CN112691102A - 黄芩素在防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状中的应用 - Google Patents

黄芩素在防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了黄芩素在制备防治帕金森病及帕金森综合征抑郁症状药物中的应用，帕金森病及帕金森综合征抑郁症状为原发性及继发性帕金森病患者在临床前期，前驱期及临床期出现的抑郁情绪障碍，主要表现为情绪低落，注意力集中困难，疲乏程度严重。本发明发现，黄芩素能显著改善鱼藤酮诱导的帕金森病/帕金森综合征小鼠抑郁情绪模型的症状，显著增加脑内DA、NE、5‑HT等神经递质及其代谢产物水平，降低血浆和中脑内的神经炎症因子水平。因此，黄芩素可用于制备防治帕金森病及帕金森综合征抑郁症状的药物。

Description

黄芩素在防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状中的应用
技术领域
本发明涉及黄芩素在制备药物中的新应用，主要涉及黄芩素在制备防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
帕金森病/帕金森综合征(Parkinson's disease or Parkinson's syndrome)是一种好发于中老年人群的中枢神经系统慢性退行性疾病，主要病理特征包括黑质致密部的多巴胺神经元缺失，残存神经元内出现路易小体，纹状体内神经末梢发生退行性变。临床症状包括运动症状和非运动症状。非运动症状通常远早于运动症状的出现，多开始于前驱期并在整个病程中不断加重，对患者的日常生活质量产生非常严重的影响。
帕金森病/帕金森综合征抑郁症状(Depression in Parkinson's disease orParkinson's syndrome)是帕金森病/帕金森综合征患者中出现的情感障碍性疾病，是帕金森病/帕金森综合征病人的非运动症状之一。帕金森病/帕金森综合征抑郁症状影响着50％以上的帕金森病/帕金森综合征患者，既不同于常见的运动症状病理表现，也与原发性抑郁在症状表现和病理机制中有本质区别。帕金森病/帕金森综合征抑郁症状表现为内源性抑郁、反应性抑郁、剂末抑郁。与原发性抑郁相比，帕金森病/帕金森综合征抑郁症状患者较少出现主观体验自责、罪责感、自杀等症状，但其情绪低落，注意力集中困难、疲乏程度严重更为明显。从发病机制来看，帕金森病/帕金森综合征抑郁症状不仅与5-羟色胺(5-HT)系统相关，与多巴胺(DA) 和去甲肾上腺素(NE)系统的病变关联也非常密切。
帕金森病/帕金森综合征抑郁症状的治疗是目前临床药物治疗的难题。到目前为止，还没有针对该病的治疗药物。在目前上市的抗帕金森药物中，只有D3受体激动剂Pramipexole对帕金森病/帕金森综合征抑郁症状表现出一定的治疗作用，但肾功能损伤和睡眠发作等副作用不容忽视。用于治疗原发性抑郁症的SSRI类抗抑郁药等，对于帕金森病/帕金森综合征抑郁症状的治疗效果不佳，甚至有加重运动障碍，引起“羟色胺综合征”的风险。因此对新药研发具有重要意义。
黄芩素(Baicalein)又名百可利，属于黄酮类化合物。化学名：5，6，7-三羟基黄酮，分子式为C15H10O5。纯品为黄色结晶粉末，可溶于甲醇、乙醇、DMSO 等有机溶剂。黄芩素多来源于黄芩根茎，具有抗菌抗病毒，抗氧化，解热镇痛，抗肿瘤，心血管保护等多个方面的药理学作用。其化学结构如下：
Figure RE-GDA0002385330730000021
近年来，黄芩素对神经系统疾病的药理作用相关文献报道和专利申请增多。有研究认为，黄芩素通过保护线粒体功能，减弱氧化应激和神经炎症损伤，调控自噬和凋亡，发挥神经保护作用。但对其在制备防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状药物中的作用尚未见报道。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供黄芩素在制备抗帕金森病/帕金森综合征抑郁症状药物中的应用，从而为帕金森病/帕金森综合征抑郁症状的治疗提供一种不良反应轻微的解决办法。
为此，本发明提供了如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面提供了黄芩素及其药学上可接受的盐在制备抗帕金森病/帕金森综合征抑郁症状药物中的应用。
所述帕金森病抑郁症状为原发性帕金森病患者在临床前期，前驱期及临床期出现的抑郁情绪症状。
所述帕金森综合征抑郁症状为继发性帕金森病患者，继发于其他神经系统疾病后的帕金森样抑郁情绪症状。
所述帕金森病/帕金森综合征抑郁症状为原发性或继发性帕金森病患者在临床前期，前驱期及临床期出现的抑郁情绪障碍，主要表现包括但不限于单一或多种症状，如情绪低落，注意力集中困难，疲乏程度严重。
本发明技术方案的第二方面提供了一种药物组合物在制备防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括如式I所示的黄芩素及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。进一步的，所述的药物组合物还包含药学上可接受的防治帕金森病/帕金森综合征药物或其他相关活性物质。
本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过发明所述黄芩素与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅料组合，制成与人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-99％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可以为胃肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
所述的药物组合剂型包括口服制剂，注射给药剂型，皮肤黏膜途径给药剂型。
所属的口服制剂包括片剂、缓释剂、胶囊剂、控释剂、滴丸剂、液体制剂，所述的注射给药剂型包括肌肉注射、静脉注射、静脉滴注。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂 (包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、酷酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-400mg/kg 体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的有益效果在于：本发明采用系统性注射鱼藤酮诱导的C57小鼠帕金森病/帕金森综合征模型，对黄芩素抗帕金森病/帕金森综合征抑郁症状作用，尤其是改善行为学表现，升高脑内单胺类神经递质水平，抑制神经炎症的作用进行了考察。结果显示，通过口服给药黄芩素可显著改善帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在运动能力和抑郁情绪相关行为学评价中的表现，升高其脑内DA、NE、5-HT等单胺类神经递质水平，降低多种炎症因子水平，为帕金森病/帕金森综合征抑郁症状的治疗预防与治疗提供了一种安全、有效、经济的解决办法。
附图说明
图1.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在转棒测试中掉落潜伏期的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000051
n＝12-8。
图2.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在悬尾测试中挣扎时间比例的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000052
n＝12-8。
图3.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在蔗糖偏好测试中蔗糖偏好率的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000053
n＝12-8。
图4.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在旷场测试中跨格次数(A)，总活动距离(B)，中央区域活动距离(C)的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000054
n＝12-8。
图5.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后大脑皮层内单胺类神经递质水平的影响。单胺类神经递质包括：多巴胺(A)，二羟基苯乙酸(B)，高香草酸(C)，5-羟色胺(D),5-羟吲哚乙酸(E)和去甲肾上腺素(F).
Figure RE-GDA0002385330730000055
n＝5-6。
图6.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后纹状体内单胺类神经递质水平的影响。单胺类神经递质包括：多巴胺(A)，二羟基苯乙酸(B)，高香草酸(C)，5-羟色胺(D)和5-羟吲哚乙酸(E).
Figure RE-GDA0002385330730000056
n＝6。
图7.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后脑干内单胺类神经递质水平的影响。单胺类神经递质包括：去甲肾上腺素(A)，5-羟色胺(B) 和5-羟吲哚乙酸(C).
Figure RE-GDA0002385330730000057
n＝6。
图8.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠血浆内炎症因子水平的影响。炎症因子包括：IL-2(A),IL-5(B),IL-10(C)和IL-12p70(D).
Figure RE-GDA0002385330730000058
n＝6。
图9.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠中脑内炎症因子水平的影响。炎症因子包括：IFN-γ(A),IL-4(B),IL-6(C)和IL-12p70(D).
Figure RE-GDA0002385330730000059
n＝6。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述。
实验例1.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在转棒测试中掉落潜伏期的影响。
实验材料：C57BL/6N雄性小鼠，20-22g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。饲养于中国医学科学院药物研究所实验动物中心，自由摄食饮水，室温22 ±1℃，相对湿度55-65％，12h光照周期。鱼藤酮购自Sigma-Aldrich公司。黄芩素β晶型由中国医学科学院药物研究所晶型中心提供(专利申请号： 200710177330.8)，纯度>98％。美多芭购自上海罗氏制药公司。其它试剂均为国产，并符合实验要求。
实验分组：小鼠随机分为4组。模型组，黄芩素组和美多芭组每天腹腔注射鱼藤酮2.5mg/kg(溶于葵花油中)，空白组小鼠腹腔注射给予相同体积的葵花油。两周后，通过悬尾试验评价小鼠抑郁症状发病程度，选取5min内悬尾挣扎时间比例小于65％的个体进行后续实验研究。第3-6周，黄芩素组和美多芭组每日分别给予黄芩素300mg/kg和美多芭50mg/kg治疗(均溶于1％羧甲基纤维素钠溶液中)，空白组和模型组给予相同体积的1％羧甲基纤维素钠溶液。最终完成全部实验研究过程，并获取有效行为学实验数据的动物数量为：空白组12只，模型组8只，黄芩素组和美多芭组各10只。
行为学检测：药物治疗4周后进行转棒试验。使用DXP-3转棒仪检测小鼠的转棒行为。具体操作如下：将小鼠置于转棒上，转速设定为6s/r，预先学习3天。正式测定时记录掉落潜伏期，即从转棒开始旋转到离开转棒的时间间隔，测试时间上限为120s，每只小鼠测3次取平均值，每次间隔约30min。
实验结果：实验结果显示(附图1)，黄芩素和美多芭对鱼藤酮损伤后的转棒掉落潜伏期缩短均有显著的治疗作用。
表1.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在转棒测试中掉落潜伏期的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000061
n＝12-8。
Figure RE-GDA0002385330730000071
与对照组比较，####：P<0.0001，与模型组相比，*:P<0.05。
实验例2.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在悬尾测试中挣扎时间比例的影响。
实验材料及实验分组同实验例1.
行为学检测：药物治疗4周后进行悬尾试验。使用YLS-18A小鼠悬尾仪进行测试。将小鼠尾部距末端约1cm处用橡皮膏固定，使其倒吊于悬尾仪器的横杆上。预适应1min后，记录2-6min内的挣扎时间时间。
实验结果：实验结果显示(附图2)，黄芩素对鱼藤酮损伤后的悬尾挣扎时间减少有显著的治疗作用，美多芭未显示出治疗作用。
表2.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在悬尾测试中挣扎时间比例的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000072
n＝12-8。
Figure RE-GDA0002385330730000073
与对照组比较，#：P<0.05，与模型组相比，*:P<0.05。
实验例3.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在蔗糖偏好测试中的蔗糖偏好率的影响。
实验材料及实验分组同实验例1.
行为学检测：药物治疗4周后进行蔗糖偏好试验。小鼠预适应2个饮水瓶的饲养条件两周。测试时，一个瓶内含有普通饮用水，另一瓶内含有1％的蔗糖溶液。测试时长为18h。下午2时开始，称重记录水瓶和糖水瓶初重。晚上10时调换饮水瓶位置以减少误差。第二日早上8时，称重记录水瓶和糖水瓶的末重。蔗糖偏好率计算方法为蔗糖摄取量相对于流体摄入总体积的百分比。蔗糖偏好率＝V(蔗糖溶液)/[V(蔗糖溶液)+V(水)]×100％。
实验结果：实验结果显示(附图3)，黄芩素对鱼藤酮损伤后的饮水偏好率降低有显著的治疗作用，美多芭未显示出治疗作用。
表3.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在蔗糖偏好测试中蔗糖偏好率的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000081
n＝12-8。
Figure RE-GDA0002385330730000082
与对照组比较，##：P<0.01，与模型组相比，*:P<0.05。
实验例4.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在旷场测试中跨格次数(A)，总活动距离(B)，中央区域活动距离(C)的影响
实验材料及实验分组同实验例1.
行为学检测：药物治疗4周后进行旷场试验。将小鼠放入旷场仪器设备中(50 ×50×50厘米的正方体箱子，底面被划分成25个正方形区域)。将小鼠轻轻放置在旷场中央，视频记录5分钟，使用Supermaze软件分析统计动物运动轨迹。在行为测试之前，用95％的乙醇溶液消除仪器中残留的气味以减少可能偏差。
实验结果：实验结果显示(附图4)，黄芩素对鱼藤酮损伤后的跨格次数减少，总活动距离和中央区域活动距离的减少都具有显著的治疗作用。美多芭对中央区域活动距离显示出显著治疗作用，对于跨格次数和总活动距离有改善趋势。
表4.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在旷场测试中跨格次数的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000083
n＝12-8。
Figure RE-GDA0002385330730000084
与对照组比较，####：P<0.0001，与模型组相比，*:P<0.05。
表5.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在旷场测试中总活动距离的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000085
n＝12-8。
Figure RE-GDA0002385330730000086
与对照组比较，####：P<0.0001，与模型组相比，**:P<0.01。
表6.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠在旷场测试中中央区域活动距离的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000091
n＝12-8。
Figure RE-GDA0002385330730000092
与对照组比较，##：P<0.01，与模型组相比，*:P<0.05。
实验例5.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后大脑皮层内单胺类神经递质水平的影响。单胺类神经递质包括：多巴胺(A)，二羟基苯乙酸(B)，高香草酸(C)，5-羟色胺(D),5-羟吲哚乙酸(E)和去甲肾上腺素(F)
实验材料及实验分组同实验例1.
单胺类神经递质检测：药物治疗4周，在最后一次给药24h后取脑组织，分离大脑皮层保存于-80℃冰箱。测量前取皮层组织，称重并记录，加入0.3-0.5mL匀浆液并于低温条件下匀浆，4℃12000rpm离心15min，吸取上清后再次于4℃，12000rpm条件下离心15min。取上清液30μL进样。色谱条件如下：流动相为0.1M NaH2PO4水溶液含0.85mM OSA、0.5mM EDTANa2和11％甲醇，用浓磷酸调pH 至3.25，0.22μm微孔滤膜抽滤脱气；固定相为ColumnMD-150，3μm填充不锈钢柱。工作电压400mV，柱温35℃，流速0.6mL/min。以异丙肾上腺素(IP)为内标对单胺类神经递质进行定量，并计算单位重量脑组织中的神经递质含量。
实验结果：实验结果显示(附图5)，黄芩素治疗后对鱼藤酮损伤后小鼠皮层内5-吲哚乙酸和去甲肾上腺素的降低有明显的治疗作用。美多芭治疗对鱼藤酮损伤后的小鼠皮层内5-吲哚乙酸的降低有明显的治疗作用。
表7.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后大脑皮层内多巴胺水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000093
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000094
与对照组比较，##：P<0.01。
表8.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后大脑皮层内二羟基苯乙酸水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000095
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000101
与对照组比较，###：P<0.001。
表9.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后大脑皮层内高香草酸水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000102
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000103
与对照组比较，##：P<0.01。
表10.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后大脑皮层内 5-羟色胺水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000104
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000105
与对照组比较，###：P<0.001。
表11.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后大脑皮层内 5-羟吲哚乙酸水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000106
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000107
与对照组比较，####：P<0.0001，与模型组相比，**:P<0.01,*:P<0.05。
表12.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后大脑皮层内去甲肾上腺素水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000108
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000109
与对照组比较，####：P<0.0001，与模型组相比，*:P<0.05。
实验例6.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后纹状体内单胺类神经递质水平的影响。单胺类神经递质包括：多巴胺(A)，二羟基苯乙酸(B)，高香草酸(C)，5-羟色胺(D)和5-羟吲哚乙酸(E)
实验材料及实验分组同实验例1.
单胺类神经递质检测：药物治疗4周，在最后一次给药24h后取脑组织，分离纹状体组织保存于-80℃冰箱。测量前取纹状体组织，称重并记录，加入0.3匀浆液并于低温条件下匀浆，4℃12000rpm离心15min，吸取上清后再次于4℃， 12000rpm条件下离心15min。取上清液30μL进样。色谱条件如下：流动相为0.1M NaH2PO4水溶液含0.85mM OSA、0.5mM EDTANa2和11％甲醇，用浓磷酸调pH 至3.25，0.22μm微孔滤膜抽滤脱气；固定相为ColumnMD-150，3μm填充不锈钢柱。工作电压400mV，柱温35℃，流速0.6mL/min。以异丙肾上腺素(IP)为内标对单胺类神经递质进行定量，并计算单位重量脑组织中的神经递质含量。
实验结果：实验结果显示(附图6)，黄芩素治疗后对鱼藤酮损伤后小鼠纹状体内高香草酸和5-羟色胺的降低有明显的治疗作用。美多芭治疗对鱼藤酮损伤后的小鼠纹状体内二羟基苯乙酸的降低有明显的治疗作用。
表13.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后纹状体内多巴胺水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000111
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000112
与对照组比较，##：P<0.01。
表14.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后纹状体内二羟基苯乙酸水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000113
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000114
与对照组比较，#：P<0.05；与模型组相比，*:P<0.05。
表15.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后纹状体内高香草酸水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000115
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000116
与对照组比较，##：P<0.01；与模型组相比，**:P<0.01。
表16.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后纹状体内5- 羟色胺水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000121
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000122
与对照组比较，##：P<0.01；与模型组相比，*:P<0.05。
表17.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后纹状体内5- 羟吲哚乙酸水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000123
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000124
实验例7.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后脑干内单胺类神经递质水平的影响。单胺类神经递质包括：去甲肾上腺素(A)，5-羟色胺(B)和5-羟吲哚乙酸(C).
实验材料及实验分组同实验例1.
单胺类神经递质检测：药物治疗4周，在最后一次给药24h后取脑组织，分离脑干组织保存于-80℃冰箱。测量前取脑干组织，称重并记录，加入0.3-0.5mL匀浆液并于低温条件下匀浆，4℃12000rpm离心15min，吸取上清后再次于4℃， 12000rpm条件下离心15min。取上清液30μL进样。色谱条件如下：流动相为0.1M NaH2PO4水溶液含0.85mM OSA、0.5mM EDTANa2和11％甲醇，用浓磷酸调pH 至3.25，0.22μm微孔滤膜抽滤脱气；固定相为ColumnMD-150，3μm填充不锈钢柱。工作电压400mV，柱温35℃，流速0.6mL/min。以异丙肾上腺素(IP)为内标对单胺类神经递质进行定量，并计算单位重量脑组织中的神经递质含量。
实验结果：实验结果显示(附图7)，黄芩素治疗后对鱼藤酮损伤后小鼠脑干内5-羟色胺的降低有明显的治疗作用。美多芭治疗对鱼藤酮损伤后的小鼠脑干内去甲肾上腺素的降低有明显的治疗作用。
表18.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后脑干内去甲肾上腺素水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000131
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000132
与对照组比较，##：P<0.01，与模型组相比，*:P<0.05。
表19.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后脑干内5-羟色胺水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000133
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000134
与对照组比较，#：P<0.05，与模型组相比，*:P<0.05。
表20.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠末次给药24h后脑干内5-羟吲哚乙酸水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000135
n＝5-6。
Figure RE-GDA0002385330730000136
与对照组比较，#：P<0.05。
实验例8.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠血浆内炎症因子水平的影响。炎症因子包括：IL-2(A),IL-5(B),IL-10(C)和IL-12p70(D).
实验材料及实验分组同实验例1.
神经炎症因子检测：药物治疗4周，在最后一次给药24h后，取血于预制肝素管中。4℃，5000rpm条件下离心10min，吸取上层血浆保存于-80℃冰箱，检测前于冰上融化。MSD小鼠10因子96孔板平衡至室温。用150μL/孔洗涤缓冲液(含 0.2％Tween-20的PBS溶液)洗板3次，每孔加入50μL血浆样品。封板膜密封后，在室温下振荡30min并在4℃条件下孵育过夜。用150μL/孔洗涤缓冲液洗板3次，每孔加入25μL检测抗体。封板膜密封后，在室温下振荡孵育2小时。用150μL/ 孔洗涤缓冲液洗板3次，每孔加入150μL读板液，在超敏多因子电化学发光分析仪上读取测量值。使用BCA法标定血浆样品中的蛋白含量。
实验结果：实验结果显示(附图8)，黄芩素治疗后对鱼藤酮损伤后小鼠血浆内IL-5,IL-10和IL-12p70的升高有显著的治疗作用。美多芭治疗对鱼藤酮损伤后的小鼠血浆内IL-5的升高有显著的治疗作用。
表21.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠血浆内炎症因子IL-2水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000141
n＝6。
Figure RE-GDA0002385330730000142
与对照组比较，#：P<0.05；与模型组相比，*:P<0.05。
表22.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠血浆内炎症因子IL-5水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000143
n＝6。
Figure RE-GDA0002385330730000144
与对照组比较，###：P<0.001；与模型组相比，**:P<0.01。
表23.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠血浆内炎症因子IL-10水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000145
n＝6。
Figure RE-GDA0002385330730000146
与对照组比较，##：P<0.01；与模型组相比，***:P<0.001。
表24.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠血浆内炎症因子IL-12p70水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000147
n＝6。
Figure RE-GDA0002385330730000148
与对照组比较，##：P<0.01；与模型组相比，**:P<0.01。
实验例9.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠中脑内炎症因子水平的影响。炎症因子包括：IFN-γ(A),IL-4(B),IL-6(C)和IL-12p70(D).
实验材料及实验分组同实验例1.
神经炎症因子检测：药物治疗4周，在最后一次给药24h后取脑组织，分离中脑组织保存于-80℃冰箱，检测前于冰上融化。组织样本中加入200μL匀浆液 (PBS溶液)，低温条件下匀浆。4℃，12000rpm条件下离心15min，吸取上清后再次于4℃，12000rpm条件下离心15min，吸取上清液作为样品。MSD小鼠10 因子96孔板平衡至室温。用150μL/孔洗涤缓冲液(含0.2％Tween-20的PBS溶液) 洗板3次，每孔加入50μL样品。封板膜密封后，在室温下振荡30min并在4℃条件下孵育过夜。用150μL/孔洗涤缓冲液洗板3次，每孔加入25μL检测抗体。封板膜密封后，在室温下振荡孵育2小时。用150μL/孔洗涤缓冲液洗板3次，每孔加入150μL读板液，在超敏多因子电化学发光分析仪上读取测量值。使用BCA法标定中脑组织样品中的蛋白含量。
实验结果：实验结果显示(附图9)，黄芩素治疗后对鱼藤酮损伤后小鼠血浆内IFN-γ,IL-4，IL-6和IL-12p70的升高有显著的治疗作用。
表25.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠中脑内炎症因子IFN-γ水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000151
n＝6。
Figure RE-GDA0002385330730000152
与对照组比较，###：P<0.001；与模型组相比，*:P<0.05。
表26.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠中脑内炎症因子IL-4水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000153
n＝6。
Figure RE-GDA0002385330730000154
与对照组比较，###：P<0.001；与模型组相比，**:P<0.01。
表27.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠中脑内炎症因子IL-6水平的影响。
Figure RE-GDA0002385330730000155
n＝6。
Figure RE-GDA0002385330730000156
与对照组比较，##：P<0.01；与模型组相比，*:P<0.05。
表28.黄芩素对帕金森病/帕金森综合征模型小鼠中脑内炎症因子IL-12p70水平的影响
Figure RE-GDA0002385330730000161
与对照组比较，##：P<0.01；与模型组相比，**:P<0.01。
综上所述，本发明采用鱼藤酮诱导的C57小鼠模型对黄芩素抗帕金森病/帕金森综合征抑郁症状的作用进行了考察。结果显示，通过口服给药，黄芩素能显著改善小鼠的抑郁情绪症状，显著提高皮层内5-吲哚乙酸和去甲肾上腺素的含量，提高纹状体内高香草酸和5-羟色胺的含量，提高脑干内5-羟色胺的含量，显著降低血浆中IL-5,IL-10和IL-12p70水平，降低中脑内IFN-γ,IL-4,IL-6和IL-12p70 的水平。因此，黄芩素有抗帕金森病/帕金森综合征抑郁症状的作用。同时，与美多芭相比，黄芩素对于抑郁情绪情绪，以及对全身性和中脑内的神经炎症具有更为突出的治疗和改善作用。以黄芩素为活性物质，单独使用或/与其他具有药理学活性的化合物和/或提取物组成复方使用，按照药学领域的常规制剂方法制成各种剂型的抗帕金森病/帕金森综合征抑郁症状药物，或与其他多巴胺补充剂等制成复方制剂，用于在保持疗效的情况下减少药物作用中的不良反应，可为帕金森病/帕金森综合征抑郁症状的治疗预防与治疗提供了一种安全、有效、经济的解决办法。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本非发明的优选实施例已对本发明进行了描述，但本领域普通技术人员应当理解，可以在实行上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求说明书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.如式Ⅰ所示的黄芩素及其药学上可接受的盐在制备防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状药物中的应用，
Figure FDA0002243579320000011
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述帕金森病抑郁症状为原发性帕金森病患者在临床前期，前驱期及临床期出现的抑郁情绪症状。
3.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述帕金森综合征抑郁症状为继发性帕金森病综合征患者临床前期，前驱期及临床期出现的抑郁情绪症状，而继发性帕金森综合征则是继发于其他神经系统疾病后的帕金森样症状。
4.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述帕金森病/帕金森综合征抑郁症状为原发性或继发性帕金森病患者在临床前期，前驱期及临床期出现的抑郁情绪障碍，主要表现为包括情绪低落、注意力集中困难、疲乏程度严重在内的单一或多种症状。
5.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述黄芩素包括具有如式1的化学结构的不同晶型状态的黄芩素。
6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述的不同晶型状态的黄芩素包括晶α晶型和β晶型。
7.一种药物组合物在制备防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有如式Ⅰ所示的黄芩素及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，
Figure FDA0002243579320000012
8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述的药物组合物还含有药学上可接受的防治帕金森病/帕金森综合征药物或其他相关活性物质。
9.根据权利要求7-8任一项的应用，其特征在于，所述的药物组合物选自口服制剂，注射给药剂型，皮肤黏膜途径给药剂型。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的口服制剂包括片剂、缓释剂、胶囊剂、控释剂、滴丸剂、液体制剂，所述的注射给药剂型包括肌肉注射、静脉注射、静脉滴注。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115486415A (zh) * 2022-08-11 2022-12-20 中国农业大学 蜂帕金森模型的建立方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1393224A (zh) * 2001-07-03 2003-01-29 中国人民解放军第二军医大学 黄芩总黄酮治疗抑郁症的新用途
CN101856350A (zh) * 2009-04-13 2010-10-13 中国医学科学院药物研究所 黄芩素在制备预防和治疗帕金森病药物中的应用
CN106822098A (zh) * 2017-03-23 2017-06-13 河北医科大学 牛蒡子苷元在制备抗抑郁症产品中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1393224A (zh) * 2001-07-03 2003-01-29 中国人民解放军第二军医大学 黄芩总黄酮治疗抑郁症的新用途
CN101856350A (zh) * 2009-04-13 2010-10-13 中国医学科学院药物研究所 黄芩素在制备预防和治疗帕金森病药物中的应用
CN106822098A (zh) * 2017-03-23 2017-06-13 河北医科大学 牛蒡子苷元在制备抗抑郁症产品中的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115486415A (zh) * 2022-08-11 2022-12-20 中国农业大学 蜂帕金森模型的建立方法及应用

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