CN106573029B - 用于治疗睡眠障碍的缬草根提取物和薰衣草油的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及缬草根提取物和薰衣草油的组合物在治疗睡眠障碍中的应用，以及包含缬草根提取物和薰衣草油的复合药物。

Description

用于治疗睡眠障碍的缬草根提取物和薰衣草油的组合物
技术领域
本发明涉及用于口服治疗睡眠障碍的缬草根提取物(干燥缬草根提取物)和薰衣草油(薰衣草花的油)的组合物。
本发明涉及薰衣草油和缬草根提取物的组合物作为高效的睡眠诱导试剂的应用。所述组合物对于睡眠的诱导和安稳性导致协同叠加活性。
背景技术
薰衣草油出于不同的目的而被制备，并且用于例如芳香疗法。特别地，传统上据称具有镇静作用。在德国用于口服给药的特别的制剂已被批准数年，作为用于治疗不安和焦虑抑郁状况的药剂(
Figure GDA0001210639580000011
Dr.Willmar Schwabe GmbH&Co.KG)。缬草根提取物传统上用于与睡眠障碍相关的神经状况，并且还作为药物而存在(例如“
Figure GDA0001210639580000012
Stark für dieNacht”，Pfizer Consumer Healthcare GmbH)。
尽管已经报道薰衣草油对治疗睡眠障碍存在可能的生物或药物作用，但是对于这种应用并未出现可靠的临床研究。用于改善睡眠的与缬草根提取物组合的组合物尚未被公开。因此，发现薰衣草油尽管其自身具有非常弱的作用，但能够显著地增强缬草根提取物的作用，或者使其成倍增强，均为更加意外的。在不同个体的试验框架内，鼠的远程-立体-EEG检测揭示了存在这样的叠加的、成倍增强的作用。
目前用于治疗睡眠障碍的常用药剂显示出广泛的副作用(对苯二氮杂类药物成瘾并且耐受性提高)。
由此，对用于睡眠障碍的改善的治疗可能性存在显著的需求，无论是作为药剂还是作为食品，具有良好的效力和低副作用。这种低副作用被期望是更可能在天然化合物或者天然化合物的组合物的给药中。
该问题已意外地通过使用薰衣草油和缬草根提取物的组合物来解决。
发明内容
本发明涉及用于口服治疗或预防睡眠障碍的缬草根提取物(干燥缬草根提取物)和薰衣草油(薰衣草花的油)的组合物，其中缬草根提取物通过使用含水乙醇或含水甲醇提取来制备，其中在提取时使用的乙醇和水的体积比为30/70至90/10或甲醇和水的体积比为40/60至55/45。所述组合物可以任选地包含其它源自植物或提取物的天然化合物，然而，优选不包含任意其它源自植物的提取物，和/或源自植物的油，和/或其它药学活性剂(药物)。用于治疗或预防睡眠障碍的包含缬草根提取物和薰衣草油的组合物可以是剂型，即药物或食品的形式，并且可以作为两个单独的剂型而存在，即两个单独药物或食品的形式，其中的每一个分别包含缬草根提取物或薰衣草油。对于缬草提取物和薰衣草油以单独剂型存在的情况，例如以药物或食品的形式，其可被同时地或者以任意次序相继地给药，即首先给予缬草根提取物，随后给予薰衣草油，或者首先给予薰衣草油并随后给予缬草根提取物。给药的时间顺序应当不超过一小时，优选不超过30分钟，并特别优选不超过10分钟。优选地，同样在单独给药的情况中，缬草根提取物和薰衣草油被同时地或者几乎同时地给予，即在数分钟内(长至10分钟)。
下文的说明涉及分别以药物或食品的包含本发明的缬草根提取物和薰衣草油，以及任选的药学上可接受助剂或者食品法可接受助剂的组合物的口服应用。
大鼠的体内试验所示出的结果确认了薰衣草油和缬草根提取物的组合物的优越性。已经意外地发现叠加和协同作用已在大鼠的体内试验中被证明，并随后在具有睡眠障碍的个体患者中证实。
附图说明
图1对于大鼠，对比单独组分(80mg/kg缬草根提取物；80mg/kg薰衣草油)给药与缬草根提取物和薰衣草油的组合物(80mg/kg+80mg/kg)给药之后5小时内的θ波的时间进程。y轴示出与在给药之前45分钟预置值相比变化的功率密度(％)。注意到当在第一小时内单独给药的时候，两种组分对该频率并不具有任何作用，然而，在组合物的情况中，它们是有效的。协同作用是叠加的。
图2对于大鼠，对比单独组分(80mg/kg缬草根提取物；80mg/kg薰衣草油)给药与缬草根提取物和薰衣草油的组合物(80mg/kg+80mg/kg)给药之后5小时内的α2波的时间进程。y轴示出与在给药之前45分钟预置值相比变化的功率密度(％)。如已对θ波所描述的，从口服给药之后的1小时开始，就出现了叠加作用。
图3对于大鼠，对比单独组分(80mg/kg缬草根提取物；80mg/kg薰衣草油)给药与缬草根提取物和薰衣草油的组合物(80mg/kg+80mg/kg)给药之后5小时的β1波的时间进程。y轴示出与在给药之前45分钟预置值相比变化的功率密度(％)。如已对θ和α2波所描述的，从口服给药之后的1小时开始，就出现了叠加作用。
图4在额皮质、海马体、纹状体和网状结构四个脑部区域中给药载体(甲基纤维素)之后的5小时内，所有频率范围的电功率时间进程。在x轴上记录了六个频率范围：δ，θ，α1，α2，β1和β2。
图5在额皮质、海马体、纹状体和网状结构四个脑部区域中仅给药80mg/kg的缬草根提取物之后的5小时内，所有频率范围的电功率时间进程。在x轴上记录了六个频率范围：δ，θ，α1，α2，β1和，β2。与对照组(载体)相比的统计数据由星号记录：*＝p<0.05；**＝p<0.01。
图6在额皮质、海马体、纹状体和网状结构四个脑部区域中仅给药80mg/kg的薰衣草油之后的5小时内，所有频率范围的电功率时间进程。在x轴上记录了六个频率范围：δ，θ，α1，α2，β1和β2。与对照组(载体)相比的统计数据由星号记录：*＝p<0.05；**＝p<0.01。
图7在额皮质、海马体、纹状体和网状结构四个脑部区域中仅给药80mg/kg的缬草根提取物和80mg/kg的薰衣草油的组合物之后的5小时内，所有频率范围的电功率时间进程。在x轴上示出六个频率范围：δ，θ，α1，α2，β1和β2。与对照组(载体)相比的统计数据由星号记录：*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。
具体实施方式
在检测大鼠的EEG频率变化时，意外地发现与单独给药缬草根提取物相比，给药与薰衣草油组合的组合物之后实现光谱性能显著更强的增加，其在治疗睡眠障碍时是有效的，因为上述频率的增加是与睡眠的稳定性相关的。单独给药载体并不会致使电功率的任何变化(图4)。
图1示出在单独口服给药不同剂量的薰衣草油或者缬草根提取物，以及作为组合物给药之后θEEG频率随时间的变化。在之前的试验中，可示出特别是EEG的θ和β1波表示睡眠的稳定性(Dimpfel W,Hofmann H-C Mehrdimensionale Dokumentation des Schlafesauf der Grundlage der Frequenzanalyse.In:Mayer G(ed.).Jahrbuch SchlafmedizinDeutschland1994:MMV Verlag,Munich)。尽管当单独给药薰衣草油时仅导致θ频率的升高，但是可以看出，尽管剂量高，缬草根提取物的小效应是优异的，并且由此，实现更高稳定性的睡眠。α2频率也以类似的方式变化(图2)。将相同的方法的应用于β1频率，其对于睡眠稳定性是重要的。如在图3中所示的，组合物的作用显著地优于两个单独制剂，单独的缬草根提取物和薰衣草油仅示出微弱的影响。对于具有睡眠障碍的个体患者这种协同作用可被确认。这些结果证明了缬草根提取物和薰衣草油的组合物使得用于治疗睡眠障碍的高效天然药物具有低副作用。
根据优选的实施方式，睡眠障碍选自开始睡眠和维持睡眠障碍(G47.0，根据ICD-10)，昼夜节律性睡眠障碍(G47.2，根据ICD-10)，睡眠呼吸暂停(G47.3，根据ICD-10)，非器质性失眠(F51.0，根据ICD-10)，非器质性昼夜节律性紊乱(F51.2，根据ICD-10)，梦游(梦游症，F51.3，根据ICD-10)，夜惊(F51.4，根据ICD-10)，以及噩梦(焦虑梦，F51.5，根据ICD-10)。
根据本发明薰衣草油与缬草根提取物联合使用。这两种组分，薰衣草油和缬草根提取物，可以作为混合物以剂型(复合制剂)使用，或者作为单独剂型使用。在两种情况中，其它的药学上可接受助剂和/或食品法可接受试剂可被分别包含。根据另一优选的实施方式，在组合物中不包含其它植物提取物和/或源自植物的油和/或其它药学活性试剂(药物)。
在根据本发明使用的组合物中包含的缬草根提取物优选由缬草的干燥根部来制备。提取物的制备使用含水乙醇或含水甲醇作为提取剂来实施，其中采用体积比为30/70至90/10的乙醇和水，或者体积比为40/60至55/45的甲醇和水。
根据优选的实施方式，作为缬草根提取物，使用缬草根干燥提取物。(根据欧洲药典，干燥提取物在干燥时或者含水时损失分别小于5％)。干燥的缬草提取物优选包含至少0.25wt％的倍半萜烯酸(缬草烯酸、羟基缬草烯酸和乙酰氧基缬草烯酸的总称，以缬草烯酸来计算)，并由此符合第八版欧洲药典的要求。根据另一优选的实施方式，缬草烯酸或乙酰氧基缬草烯酸的重量比为至少2/1。
在根据本发明的上述组合物中使用的薰衣草油优选通过薰衣草花的蒸汽蒸馏来制备，并任选地通过进一步的蒸馏来提纯，根据第八版欧洲药典专论，“薰衣草油”。根据优选的实施方式，薰衣草油包含20.0wt％至45.0wt％的芳樟醇和25.0wt％至47.0wt％的乙酸芳樟酯，以及最多1.0wt％的柠檬烯，最多2.5wt％的1,8-桉油醇，0.1wt％至5.0wt％的3-辛酮，最多1.2wt％的樟脑，0.1wt％至8.0wt％的萜品-4-醇，至少0.2wt％的乙酸薰衣草酯，至少0.1wt％的薰衣草醇和最多2.0wt％的α-萜品醇，并由此符合第八版欧洲药典的要求。
根据本发明，薰衣草油和缬草根提取物还可以以高纯制剂的形式来使用。这种制剂的制备本身是已知的。
分别为药物或食品，即复合制剂，以及仅包含薰衣草油或缬草根提取物作为活性组分的单独剂型，分别口服给药。
对于给药，包含缬草根提取物和薰衣草油的组合物，或者仅分别包含缬草根提取物和薰衣草油的药物或食品，例如可以作为固体制剂(例如片剂、胶囊、糖衣片、小球、颗粒)或者液体制剂(溶液、乳液、悬浮液)而被配制，其中活性试剂可以任选地与药学上可接受的助剂或载体组合。
在药物或食品的情况中，分别以可口服给药的形式存在，其优选包含缬草根提取物和薰衣草油的组合物，重量比为12.5:1至1:2.5，优选7:1至1:1。其它混合比也是可行的。
包含薰衣草油和缬草根提取物作为活性组分的药物或食品根据常规方法来制备，并以药学上适用的形式来给药。
除了活性药物(活性组分)，固体制剂可以包含在制药和食品技术中常见的添加剂。例如，常见的赋形剂为糖(乳糖、蔗糖)，糖醇(甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽醇)，淀粉或纤维素。此外，可以存在其它技术上所必要的添加剂，例如增稠剂(胶质、阿拉伯胶、纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮)，助流剂(高分散硅石，沉淀硅石)，崩解剂(交联甲羧纤维素、交联聚维酮)，润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯)。
为了改善摄取并遮盖任何令人不愉悦的味道或气味，固体形式(例如片剂)可以涂覆常用的包衣剂。对于包衣来说，可以使用糖或糖醇的溶液，即可制备糖衣。可替换地，固体形式可以提供有聚合物包衣膜，即可制备包衣片剂。这些膜通常由涂覆聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)、软化剂(例如聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯)、防粘剂(例如滑石、单硬脂酸甘油酯)、防泡剂(聚二甲硅氧烷)、以及有机或无机颜料(例如氧化铁、二氧化钛、胭脂红)组成。
为了防止固体剂型在摄取之后过快的分解、以及令人不愉悦的味道或气味的感觉和随后的打嗝，固体剂型可提供有包衣，其防止在胃内分解，并影响在肠道内释放活性试剂。为此，通常使用在胃液内不溶解，而在乳糜内溶解的涂覆聚合物，例如聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)或者虫胶。
本发明的另一优选的实施方式为使用胶囊作为剂型。胶囊提供这样的优点，即固体或液体形式的大量不同的化合物可以以不同的用量而被包含。对于如上所述的胶囊的情况，存在两种不同的实施方式，即由两部分构成的硬胶囊，其在填充之后插在一起，和软胶囊，其在一步中形成、填充和密封。在后者的情况中，胶囊的接合处在密封之后设置有封条，从而防止产品的泄露。软胶囊通常由明胶或者卡拉胶和改性淀粉的混合物制成，并填充有溶液、乳液或悬浮液形式的液体产品。
用于口服给药的液体分散液例如可以是糖浆、乳液或悬浮液。
除了水，糖浆可以包含糖(例如蔗糖)，糖醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)作为溶剂，助溶剂(甘油、丙二醇)，以及其它添加剂(防腐剂、酸化剂、调味剂)。
药物或食品的给药方案分别优选每单次剂量为80-600mg，特别优选250-500mg的缬草根提取物，与40-200mg，特别优选40-80mg的薰衣草油的组合。单次剂量每天可以给药例如一至三次，优选一至二次。优选的组合物每单次剂量包含250-500mg干燥的缬草根提取物，以及40-80mg薰衣草油。特别优选的组合物分别包含500mg干燥的缬草提取物和80mg薰衣草油，或者250mg干燥的缬草根提取物和40mg薰衣草油。
若使用其它提取物，使用量必须以本领域技术人员已知的方式进行相应地调整。
根据本发明的组合物可被用作为药物和食品。在这方面，术语食品特别地包括饮食食品、食品补充剂以及医疗食品和膳食补充剂。
测试方法
1.小鼠的戊巴比妥诱导的睡眠时间
为了检测薰衣草油(根据实施例2制备的)、缬草根提取物(根据实施例1制备的)、以及两种物质的组合物分别对小鼠的睡眠的影响，选择戊巴比妥诱导睡眠时间的模型。在该方面，使用测试物质处理动物，并且随后，施加戊巴比妥以测量诱导睡眠时间是否发生变化。镇静性测试试剂延长了由戊巴比妥诱导的睡眠时间。
在分别给药琼脂糖凝胶(对照组)和薰衣草油、缬草根提取物、或者薰衣草油和缬草根提取物的组合物之后，测定睡眠时间的变化。
源自法国饲养员Janvier,LaGenest的32只雄性NMRI小鼠在至少一周的驯化时间之后被用于测试。试验本身开始于使用对照组和测试物质(薰衣草油或缬草根提取物，或者两种物质的组合物)口服治疗所述小鼠。一小时后，所有的测试动物接受腹膜内给药45mg/kg的戊巴比妥以诱导睡眠。随后，定期观察小鼠，并在确认动物的镇静状态之后，测试位置反射(动物被仰卧放置，并且如果它们依然保持躺着，将其定义为睡眠/镇静)，并且记录入睡的时间。如果镇静作用下降并且动物苏醒，那么它们会转向腹位，并记录被定义为苏醒时间的时间点。入睡直至苏醒的时间段为睡眠时间。在个体开始睡眠两个小时后，终止试验。睡眠更长时间的动物被定义为具有2小时的睡眠时间。
缬草根提取物或者薰衣草油的单独给药并不会导致由戊巴比妥诱导的睡眠时间的变化。然而，缬草根提取物和薰衣草油的给药导致睡眠时间的极大延长(参见表1)。
表1：在分别给药琼脂糖凝胶(对照组)以及薰衣草油、缬草根提取物或者薰衣草油和缬草根提取物的组合物之后，由戊巴比妥诱导的睡眠时间
物质 剂量mg/kg 睡眠时间(分钟)
对照组 46.9±21
缬草根提取物 80 38.4±27
薰衣草油 80 57.4±23
缬草根提取物+薰衣草油 80+80 90.8±32<sup>#</sup>
#p<0,01t检验
2.大鼠的远程-立体-EEG
在分别给药甲基纤维素(对照组)、薰衣草油(根据实施例2制备)、缬草根提取物(根据实施例1制备)、或者薰衣草油和缬草根提取物的组合物之后，测定EEG频率变化。
以与W.Dimpfel(Dimpfel W:Preclinical data base of pharmaco-specificrat EEG fingerprints(Tele-Stereo-EEG).Eur J Med Res(2003)8:199-207)所描述的相类似方法进行如下的检测：
将在共同基板上的同心电极和微插头一起植入至六个月龄的八只雄性成年Fischer-344大鼠(日夜转换的)。插头用于接收4通道发射器，用于遥测传输源自额皮质、海马体、纹状体和网状结构的场电位。信号在计算机系统上进行实时快速傅里叶变换(软件:“EEG-Analyse”,操作系统:OS Science,实验室计算机：MediSyst的“LabTeam”,林登，德国)，并且性能密度光谱平均每60分钟一次。6个不同频率范围的光谱细分允许记录关于在给药之前测定的频率带内的预置数值的药物特异性变化。
在开始测量之后的45分钟，制剂被口服给药(存储值)。测试在5分钟之后重新开始，并在至少接下来的5个小时继续进行分析，并在60分钟的时间内进行统计。测试物质以不同的组合物而被给药。试验系列以给药甲基纤维素(对照组)开始，其并不会导致任何显著的变化。
基于在所有脑部区域中各个频率带内的变化作为变量，根据Wilcoxon,Mann和Whitney进行与在给药甲基纤维素之后测量的结果相关的试验的统计对比。
与阶段预置值相比，给药甲基纤维素很难产生任何电功率(μV2)变化(图4)。单独给药缬草根提取物或薰衣草油的影响是非常弱的，几乎测量不到光谱性能的变化，其仅在给药之后的第二小时才可识别(参见图1、2、3以及5和6)。
相反地，给药薰衣草油和缬草根提取物的组合物导致非常早的和稳定的性能密度变化，已在给药之后的第一小时内产生，特别地皮质内，以及给药之后的第三至第五小时期间产生(参见图1、2、3和图7)。
口服给药单次剂量的缬草根提取物和薰衣草油的组合物导致测试动物脑电活动极其清楚和统计学上显著的变化，相当于在睡眠过程中。这是特别意外的，因为制剂是在早上给药的，即在晚上睡觉之后(不活跃阶段)。
实施例1：根据欧洲药典制备缬草根提取物
使用按重量计为七倍量的70％(v/v)乙醇在60℃下提取干燥的缬草根部两次，持续1h。过滤已冷却的混合物。浓缩滤液，并在60℃和25毫巴下干燥8h：干燥提取物收率为24％。
实施例2：根据欧洲药典制备薰衣草油
对薰衣草的鲜花进行蒸汽蒸馏，根据欧洲药典。由此获得的精油通过在最高120℃和10至20毫巴下进行蒸馏来进一步提纯。
实施例3：包衣片剂形式的复合制剂
表2：包含500mg缬草根提取物和80mg薰衣草油的包衣片剂的组合物
Figure GDA0001210639580000111
为了制备包含500mg的固体干燥缬草根提取物和80mg的液体薰衣草油的片剂，将15kg的干燥缬草根提取物(项目1)与3kg的沉淀硅石(项目2)强烈混合。随后，将2.4kg的薰衣草油(项目3)添加至该混合物，随后再次充分混合。获得不含液体成分的粉末混合物。若制备不包含沉淀硅石的干燥缬草根提取物和薰衣草油的混合物，薰衣草油以液体形式分离，并且混合物不适用于进一步加工成片剂。
对于干燥的缬草根提取物、硅石和薰衣草油的混合物，添加微晶纤维素(赋形剂和粘合剂；项目4)、交联羧甲基纤维素钠(分解加速剂，项目5)、沉淀硅石(助流剂；项目6)，并混合。最后，添加硬脂酸镁(润滑剂；项目7)再混合5分钟。
使用旋转式压片机，将所获得的混合物压成椭圆形片剂，每片质量为945mg。为了制备包衣，将包衣的成分，即羟丙甲纤维素(成膜剂，项目8)，聚乙二醇1500(软化剂，项目9)，二氧化钛和氧化铁(颜料，项目10和11)以及滑石(防粘剂，项目12)分散于水中，并使用鼓式涂布机涂覆在片剂上。作为产品，获得包含500mg干燥缬草根提取物和80mg薰衣草油的用于口服给药的均匀涂覆黄色薄膜的片剂。
实施例4：软胶囊形式的复合制剂
表3：使用250mg干燥缬草根提取物和40mg薰衣草油来填充软或硬胶囊的混合物的组合物
Figure GDA0001210639580000121
为了制备用于填充胶囊的组合物，氢化脂肪(项目1)、氢化大豆油(项目2)和精炼菜籽油(项目3)分别在50℃下熔融或溶解。干燥缬草根提取物均匀地分散于熔体中，并且随后，添加并均匀地分散薰衣草油。所获得的用于填充胶囊的组合物在搅拌下存储于可紧密密封的可调和容器中，并在约30-40℃下填充至固体胶囊中，或者用于填充软胶囊。500mg干燥缬草根提取物和80mg薰衣草油的目标用量可以通过摄取两个胶囊进行口服给药。

Claims (9)

1. 一种包含缬草根干燥提取物和薰衣草油的组合物在制备口服治疗或预防睡眠障碍药物中的应用，其中缬草根干燥提取物通过使用含水乙醇提取来制备，其中在提取时使用的乙醇的体积分数为70%（v/v），其中每单次剂量使用40至200 mg薰衣草油和80至600 mg缬草根干燥提取物。
2.根据权利要求1所述的应用，所述组合物进一步包含药学上可接受的或者食品法可接受的添加剂。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述组合物不包含其它植物提取物和/或植物油和/或其它药学上有效的成分。
4.根据权利要求1所述的应用，其中缬草根干燥提取物包含至少0.25wt%的倍半萜烯酸。
5.根据权利要求4所述的应用，其中缬草根干燥提取物中的缬草烯酸与乙酰氧基缬草烯酸的重量比为至少2/1。
6.根据权利要求1所述的应用，其中薰衣草油包含20.0wt%至45.0wt%的芳樟醇和25.0wt%至47.0wt%的乙酸芳樟酯。
7.根据权利要求6所述的应用，其中薰衣草油还包含最多1.0wt%的柠檬烯，最多2.5wt%的1,8-桉油醇，0.1wt%至5.0wt%的3-辛酮，最多1.2wt%的樟脑，0.1wt%至8.0wt%的萜品-4-醇，至少0.2wt%的乙酸薰衣草酯，至少0.1wt%的薰衣草醇和最多2.0wt%的α-萜品醇。
8. 根据权利要求1所述的应用，其中每单次剂量使用40至80 mg薰衣草油和250至500mg缬草根干燥提取物。
9.根据权利要求1所述的应用，其中睡眠障碍选自开始睡眠和维持睡眠障碍，昼夜节律性睡眠障碍，非器质性失眠，非器质性昼夜节律性紊乱，梦游，夜惊，以及噩梦。
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