CN108853009A - 一种儿童用氨己烯酸口服液制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种儿童用氨己烯酸口服液制剂及其制备方法。本发明以抗癫痫药氨己烯酸为有效成分，添加适宜辅料，如甜味剂、胶浆剂、芳香剂和防腐剂，配制成澄清透明、口感佳、稳定性好的液体。本发明的氨己烯酸制剂为溶液型，浓度适宜，易于精密调节给药剂量、服用方便、吸收迅速，起效快，可满足临床用药及家庭用药需求，易于被儿童患者所接受。本发明的氨己烯酸口服液体制剂可充分弥补市售片剂和颗粒剂不易精密调节剂量、对于小儿服药困难的不足。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种儿童用氨己烯酸口服液制剂及其制备方法。
背景技术
癫痫病是一种常见的小儿时期易多发病症，是中枢神经系统发作性的功能障碍。癫痫的主要病理改变为脑部神经元过度放电导致突然、反复、短暂的中枢神经系统功能失常，具有突发性、暂时性、反复性等特点，患者临床表现为意识突然丧失、肢体抽搐、精神和行为障碍。根据国内相关数据调查统计，癫痫占人群的0.8～1.5％，小儿的发病率尤高，并可能影响小儿的精神及发育，癫痫病的发生严重危害了家庭和谐和病患的身心健康。目前，药物治疗仍是癫痫的主要治疗方法，而采用药物治疗时既要防止癫痫发作，又要避免难以耐受的不良反应的产生，以达到提高癫痫患者生活质量的目的。
氨己烯酸是一种外消旋的γ-氨基丁酸(GABA)类似物，其(S)-对映体具有药理活性。它通过不可逆的抑制γ-氨基丁酸转氨酶来抑制γ-氨基丁酸的分解代谢，从而提高大脑中γ-氨基丁酸的水平，达到抗癫痫的治疗作用。其中文化学名称：4-氨基-5-己烯酸；英文化学名称：(RS)-4-amino-5-hexenoicacid；分子式：C6H11NO2；相对分子质量：129.16；CAS登记号：60643-86-9。
氨己烯酸临床上用于其他抗癫痫药无效的癫痫，特别是部分性发作，此外还可治疗婴儿痉挛症(韦斯特综合征、West综合征)。但是临床试验表明,氨己烯酸有导致患者视野缩小和永久性失明的风险；在成人患者中，常见的不良反应有嗜睡、头痛等，在婴儿患者中表现为机能亢进。
Richardson-Merrell公司在1976年6月1日获得氨己烯酸的美国专利权(US3960927)，并且至1991年1月16日在世界范围内获得了专利权，该专利对化合物的分子式及合成方法申请了相应的保护。2009年3月，H.LundbeckA/S公司收购Ovation制药公司，从而获得了氨己烯酸的专利权。且该药于2009年8月获美国FDA批准上市,是唯一获得FDA批准上市的用于治疗婴儿性痉挛的药物。
目前含氨己烯酸的上市剂型有片剂和颗粒剂。原研制剂品牌为喜保宁(SABRIL)。规格均为0.5g。推荐剂量儿童开始口服每天50mg/kg，2次分服，必要时逐渐增加到每天80～100mg/kg。体重大于50kg者可给予成人剂量。成人开始剂量为每天2g，分2次或单次服。必要时增加0.5～1g，最大剂量每天4g。
对于癫痫患者来说，特别是儿童患者，普通片剂口服顺应性较差、不易调节剂量、起效较慢；颗粒剂需要临用前加温水配置成溶液剂后使用，配置过程出现疏漏则导致剂量不易控制，且无矫味剂情况下口感不佳，不易被儿童接受。因此，开发一种即时服用且快速起效的制剂是非常必要的。口服液具有剂量调节方便、味道好、吸收迅速等优点，易为儿童患者接受，可提高患者用药的顺应性，从而提高疗效。对于小儿患者，精密调节给药剂量更有利于疾病的治疗。
发明概述
本发明的目的是提供一种氨己烯酸口服液体制剂及其制备方法。主要用于儿童癫痫患者尤其是小儿癫痫患者。市售氨己烯酸固体片剂(0.5g/片)，无法根据患者个体化差异进行精密调节给药剂量。此外，部分儿童患者尤其是小儿患者口服固体制剂困难。而市售颗粒剂(0.5g/包)需要临用前加温水配置使用，剂量不易控制且口感不加。
本发明氨己烯酸口服液体制剂具有以下特点：浓度适宜，易于灵活调节剂量，服用方便、口感好、吸收快。满足临床上小儿患者需要精密调节服药剂量的需求，弥补现有市售剂型的不足。
本发明口服液体制剂活性成分为氨己烯酸，特征在于氨己烯酸占制剂质量百分比0.5-l5％。优选地，该制剂中氨己烯酸占制剂质量百分比1-l0％。，最优选约1-5％。
本发明口服液体制剂的溶剂选用药学可接受溶剂，包括：水，丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇400或其任意组合。优选地，溶剂是水与丙二醇的混合物。
本发明通过选择适宜的甜味剂、胶浆剂和芳香剂制备出澄明度、口感好的氨己烯酸溶液剂。为了抵消氨己烯酸的苦味，使制剂可口，该制剂加入甜味剂进行矫味。甜味剂包括：蔗糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和其任意组合。甜味剂占制剂质量百分比5-60％，优选地，甜味剂占制剂质量百分比10-40％。
为了进一步改善口感，可以加入胶浆剂。胶浆剂包括：羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、明胶和其任意组合。胶浆剂占制剂质量百分比1-12％，优选地，胶浆剂占制剂质量百分比2-5％。
为了进一步增强本发明口服液体制剂的可口性，可以加入芳香剂，包括：橘子香精、菠萝香精等食用香精、薄荷醇等芳香性挥发油和其任意组合。芳香剂占制剂质量百分比0.01-2％。优选地，芳香剂占制剂质量百分比0.01-1％。
本发明通过选择适宜的防腐剂、溶剂制备出稳定性好的氨己烯酸溶液剂。本发明选择的防腐剂包括:尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、苯甲醇、苯甲酸和其任意组合。防腐剂占制剂质量百分比0.01-10％。优选地，防腐剂占制剂质量百分比0.02-5％。
具体实施方式
下述表1到表6列出了由本发明的6类优选的氨己烯酸口服液体制剂处方及制备方法。
实施例1
表1氨己烯酸(5g/100ml)口服液处方
| 成分 | 用量 | 作用 |
| 氨己烯酸 | 5g | 防治癫痫药物 |
| 蔗糖 | 30g | 甜味剂 |
| 羟丙甲基纤维素 | 2g | 胶浆剂 |
| 草莓香精 | 0.01 | 芳香剂 |
| 薄荷醇 | 0.05 | 芳香剂 |
| 尼泊金甲酯 | 0.1g | 防腐剂 |
| 尼泊金丙酯 | 0.02g | 防腐剂 |
| 丙二醇 | 20ml | 溶剂 |
| 水 | 至100ml | 溶剂 |
制备工艺：
(1)取处方量尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，加至适量70-90℃纯化水中机械搅拌20min至溶解。
(2)向上述溶液加入处方量羟丙甲基纤维素机械搅拌30min至溶解。
(3)向上述溶液加入处方量入蔗糖机械搅拌30min至溶解。
(4)将上述溶液放冷至室温加入处方量入香精、薄荷醇机械搅拌10min至溶解。
(5)向上述溶液加入丙二醇搅拌10min，纯化水定容至处方量，0.45微米滤芯过滤，质检，玻璃瓶包装。
实施例2
表2氨己烯酸(5g/100ml)口服液处方
| 成分 | 用量 | 作用 |
| 氨己烯酸 | 5g | 防治癫痫药物 |
| 甘露醇 | 25g | 甜味剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 2g | 胶浆剂 |
| 橘子香精 | 0.01 | 芳香剂 |
| 薄荷醇 | 0.05 | 芳香剂 |
| 尼泊金甲酯 | 0.1g | 防腐剂 |
| 尼泊金丙酯 | 0.02g | 防腐剂 |
| 丙二醇 | 20ml | 溶剂 |
| 水 | 至100ml | 溶剂 |
制备工艺
(1)取处方量尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，加至适量70-90℃纯化水中机械搅拌20min至溶解。
(2)向上述溶液加入处方量羧甲基纤维素钠机械搅拌30min至溶解。
(3)向上述溶液加入处方量入甘露醇机械搅拌20min至溶解。
(3)将上述溶液放冷至室温加入处方量入香精、薄荷醇机械搅拌10min至溶解。
(4)向上述溶液加入丙二醇搅拌10min，纯化水定容至处方量，0.45微米滤膜过滤，质检，玻璃瓶包装。
实施例3
表3氨己烯酸(5g/100ml)口服液处方
制备工艺：
(1)取处方量尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，加至适量70-90℃纯化水中机械搅拌20min至溶解。
(2)向上述溶液加入处方量甲基纤维素机械搅拌30min至溶解。
(3)向上述溶液加入处方量入麦芽糖醇机械搅拌30min至溶解。
(3)将上述溶液放冷至室温加入处方量入香精、薄荷醇机械搅拌10min至溶解。
(4)向上述溶液加入丙二醇搅拌10min，纯化水定容至处方量，0.45微米滤膜过滤，质检，玻璃瓶包装。
实施例4
表4氨己烯酸(5g/100ml)口服液处方
| 成分 | 用量 | 作用 |
| 氨己烯酸 | 5g | 防治癫痫药物 |
| 蔗糖 | 35g | 甜味剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 2g | 胶浆剂 |
| 菠萝香精 | 0.01 | 调味剂 |
| 薄荷醇 | 0.05 | 芳香剂 |
| 苯甲酸钠 | 2.5g | 防腐剂 |
| 苯甲醇 | 1ml | 防腐剂 |
| 丙二醇 | 35ml | 溶剂 |
| 水 | 至100ml | 溶剂 |
制备工艺：
(1)取处方量羧甲基纤维素钠，加至适量纯化水中机械搅拌40min至溶解。
(2)向上述溶液加入处方量蔗糖机械搅拌10min至溶解。
(3)向上述溶液加入处方量苯甲酸钠机械搅拌10min至溶解。
(3)将上述溶液放冷至室温加入处方量入香精、薄荷醇机械搅拌10min至溶解。
(4)向上述溶液加入丙二醇、苯甲醇搅拌10min，纯化水定容至处方量，0.45微米滤膜过滤，质检，玻璃瓶包装。
实施例5
表5氨己烯酸(5g/100ml)口服液处方
| 成分 | 用量 | 作用 |
| 氨己烯酸 | 5g | 抗癫痫药物 |
| 蔗糖 | 35g | 甜味剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 3g | 胶浆剂 |
| 菠萝香精 | 0.01 | 调味剂 |
| 薄荷醇 | 0.05 | 芳香剂 |
| 苯甲酸钠 | 2.5g | 防腐剂 |
| 苯甲醇 | 1ml | 防腐剂 |
| 甘油 | 35ml | 溶剂 |
| 水 | 至100ml | 溶剂 |
制备工艺：
(1)取处方量羧甲基纤维素钠，加至适量纯化水中机械搅拌30min至溶解。
(2)向上述溶液加入处方量蔗糖机械搅拌20min至溶解。
(3)向上述溶液加入处方量苯甲酸钠机械搅拌10min至溶解。
(3)将上述溶液放冷至室温加入处方量入香精、薄荷醇机械搅拌10min至溶解。
(4)向上述溶液加入甘油、苯甲醇搅拌10min，纯化水定容至处方量，0.45微米滤膜过滤，质检，玻璃瓶包装。
实施例6
表6氨己烯酸(5g/100ml)口服液处方
| 成分 | 用量 | 作用 |
| 氨己烯酸 | 5g | 抗癫痫药物 |
| 蔗糖 | 35g | 甜味剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 3g | 胶浆剂 |
| 菠萝香精 | 0.01 | 调味剂 |
| 薄荷醇 | 0.05 | 芳香剂 |
| 苯甲酸钠 | 2.5g | 防腐剂 |
| 苯甲醇 | 1ml | 防腐剂 |
| 聚乙二醇400 | 30ml | 溶剂 |
| 水 | 至100ml | 溶剂 |
制备工艺：
(1)取处方量羧甲基纤维素钠，加至适量纯化水中机械搅拌30min至溶解。
(2)向上述溶液加入处方量蔗糖机械搅拌10min至溶解。
(3)向上述溶液加入处方量苯甲酸钠机械搅拌10min至溶解。
(3)将上述溶液放冷至室温加入处方量入香精、薄荷醇机械搅拌10min至溶解。
(4)向上述溶液加入聚乙二醇、苯甲醇搅拌10min，纯化水定容至处方量，0.45微米滤膜过滤，质检，玻璃瓶包装。
实施例7
将实施例1、2、3的处方进行影响因素试验。
取20瓶供试品置恒温恒湿箱中，60℃下放置10天，于第5天和第10天取样。取20瓶供试品置光照箱，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。结果表明，该处方工艺下氨己烯酸(5g/100ml)口服液稳定。
表7影响因素
Claims (10)
1.一种用于治疗儿童癫痫的氨己烯酸口服液体制剂，其特征在于包括氨己烯酸，溶剂、矫味剂和防腐剂。
2.根据权利要求1所述的氨己烯酸口服液体制剂，其特征在于该制剂为溶液型。
3.根据权利要求1所述的氨己烯酸口服液体制剂，其中氨己烯酸占制剂质量百分比0.5-l5％。
4.根据权利要求1所述的氨己烯酸口服液体制剂，其特征在于所述溶剂包含至少一种选自下列的组分：纯化水、丙二醇、甘油、聚乙二醇或其任意组合。
5.根据权利要求1所述的氨己烯酸口服液体制剂，其特征在于矫味剂包含至少一种选自下列的组分：甜味剂、胶浆剂、芳香剂或其任意组合。
6.根据权利要求5所述的氨己烯酸口服液体制剂，其特征在于所述甜味剂选自蔗糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和其任意组合，且其占制剂质量百分比5-60％。
7.根据权利要求5所述的氨己烯酸口服液体制剂，其特征在于所述胶浆剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶和其任意组合，且其占制剂质量百分比1-12％。
8.根据权利要求5所述的氨己烯酸口服液体制剂，其特征在于所述芳香剂选自橘子香精、菠萝香精等食用香精、薄荷醇等芳香性挥发油和其任意组合，且其占制剂质量百分比0.01-2％。
9.根据权利要求1所述的氨己烯酸口服液体制剂，其中所述的防腐剂选自对尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、苯甲醇、苯甲酸或其任意组合，且其占制剂质量百分比0.01-10％。
10.制备权利要求5-9所述氨己烯酸口服液体制剂的方法，包括以下步骤:
(a)取处方量防腐剂溶解于适量溶剂中；
(b)取处方量胶浆剂、甜味剂、芳香剂溶解于上述液体中；
(c)取处方量氨己烯酸溶解于所述溶液中；
(d)加溶剂至处方量、过滤、质检、灌封、包装。
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