TWI669117B - 茶多酚組合物及其用於治療口腔顏面疼痛之用途 - Google Patents

Abstract

本發明係揭露一種茶多酚用於製備治療或/及減緩口腔顏面疼痛之醫藥組合物之用途。藉由投予一預定劑量之茶多酚至一罹患顏面口腔疼痛之個體，係能夠有效地舒緩或改善其疼痛。

Description

茶多酚組合物及其用於治療口腔顏面疼痛之用途

本發明係有關於一種醫藥組合物及其用途，特別係指一種茶多酚組合物及其用於治療口腔顏面疼痛之用途。

按，最近研究指出，受傷及發炎會增加同種異體物質（allogeneic substances）釋放，包含有如前列腺素、IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α之細胞激素、舒緩激肽（bradykinin）、血清素、正腎上腺素、神經肽以及用於降低口腔顏面酸鹼值之質子。口腔顏面區域係由三叉神經傳入纖維支配，而三叉神經傳入纖維係藉由三叉神經節向三叉神經根核延伸者，其中，該些傳入纖維係游離神經末梢，其係為傷害感受器，能夠反應有害之機械和/或化學刺激。該些傷害感受器具有受體，例如血清訴（5-HT3受體）、谷氨酸（NMDA受體）、辣椒素（TRPV1受體）、三磷酸腺苷（P2X受體）及神經肽，而該些受體之活化會引起周圍敏感化及口腔顏面疼痛，長期來說，對於週邊神經纖維之持續性傷害係會導致中樞敏感化（central sensitization），其即為慢性口腔顏面疼痛之結果。

事實上，根據統計，全世界約有超過26％之人口罹患口腔顏面疼痛（orofacial pain）之疾病。臨床上係常用於治療顏面疼痛之藥物，包含有抗焦慮藥，如鴉片類藥物（Opioid）、三環類抗抑鬱藥，和抗炎藥，如NSAIDs和皮質類固醇，其中，鴉片類藥物亦為最常使用於牙科治療之藥物。雖然上述藥物能夠具有減緩患者疼痛之效果，但是，該些藥物卻具有嚴重副作用，如鎮靜、眩暈、噁心、嘔吐、便秘、藥物依賴性、抗藥性及抑制呼吸等，換言之，該些藥物會對身體造成許多不良影響。因此，目前臨床上仍缺少一種能夠有效緩解口腔顏面疼痛且不具有副作用之藥物。

本發明之主要目的係在於提供一種茶多酚之第二用途，其係能夠有效地治療或緩解顏面口腔疼痛。

本發明之另一目的係在於提供一種用於治療口腔顏面疼痛之茶多酚組合物，其係不僅能夠舒緩顏面口腔疼痛外，更能減少臨床上止痛藥對於個體之副作用，以達到降低習知藥物不良副作用之功效。

緣是，為能達成上述目的，本發明係揭露一種茶多酚用於製備治療或/及減緩口腔顏面疼痛之醫藥組合物之用途。藉由投予一預定劑量之茶多酚至一罹患顏面口腔疼痛之個體，係能夠有效地舒緩或改善其疼痛。

更進一步來說，該茶多酚之劑量係為30mg/Kg以上，又以60mg/Kg為佳。

而為能獲得較佳之止痛效果，該醫藥組合物係更包含有美金剛，其中，茶多酚與美金剛之濃度比為10：1。

於本發明之另一實施例中係揭露一種茶多酚組合物，其包含有一有效量之綠茶多酚、一有效量之美金剛以及至少一藥學上能接受之載體。

其中，綠茶多酚與美金剛之濃度比為10：1，具體來說，綠茶多酚之劑量為30mg/Kg，美金剛之劑量為3mg/Kg。

此外，上述茶多酚或綠茶多酚係由綠茶經由萃取程序所製備而成者。

本發明係揭露茶多酚用於止痛之用途，特別係指顏面口腔疼痛。更進一步來說，透過投予有效量之茶多酚至一罹患顏面口腔疼痛之個體，係能夠有效地改善顏面口腔疼痛之痛感，並且，隨著投予時間增加，減緩疼痛之效果亦會隨之增加。

而本發明於一實施例中係提供一種茶多酚組合物，能夠用於減緩及改善顏面口腔疼痛，並且，當該茶多酚組合物與目前臨床上止痛藥物併用時，不僅能夠增強止痛效果，更能有效地減少止痛藥物之副作用、降低個體對於藥物之耐受性。

為能說明本發明所揭技術特徵之功效，以下將藉由若干實例並搭配圖表說明如後。

以下動物試驗係經過中山醫學大學動物照顧委員會核准，並且，以下實例所使用之動物係為來自癌症研究機構之8週齡公鼠，被飼養於溫度控制於22±1.5℃、濕度50~70%、12小時光照及12小時黑暗之環境下。

而以下實例中所使用之藥物，如美金剛、嗎啡、辣椒素、naloxone係購於美國公司(Sigma-Aldrich)，並且，嗎啡、辣椒素、naloxone僅作為用於證實本發明功效之例示，非用於限制本發明之保護範圍。

實例一：製備綠茶多酚

將100g中國龍井茶(王氏茶企業有限公司，台灣台北)懸浮於1升之75℃蒸溜水中約30分鐘，收集上清液。過濾上清液，以除去葉綠素和未溶解之顆粒，獲得一綠茶濾液。將該綠茶濾液以旋轉真空蒸發器透過減壓之方式濃縮成為體積為0.5L之濃縮液。該濃縮溶以等量氯仿進行萃取，以除去咖啡因和色素，再以等體積之乙酸乙酯進行萃取，以萃取一茶多酚，而後移除乙酸乙酯後，將殘餘物溶解在少量蒸餾水中並冷凍乾燥，獲得一呈金棕色之固體物質，其係為本發明所揭綠茶多酚。

將綠茶多酚30mg/Kg與美金剛(Memantine)3mg/Kg混合，以獲得綠茶多酚/美金剛組合物，供下列實例使用。

實例二：傷害感覺測試

將60mg/Kg綠茶多酚、10mg/Kg美金剛、實例一所得之綠茶多酚/美金剛組合物，分別溶解在於2%羧甲基纖維素中。

取若干公鼠，隨機分為4組，以每週五天，每天1次，連續4週以口服方式投予上述組合物或藥物，其中，第一組係為空白組；第二組係為綠茶多酚處理組；第三組係為美金剛處理組；第四組係為綠茶多酚/美金剛組合物處理組。而後，將辣椒素(10μg/5μl)以皮下注射方式至小鼠之下頜部(vibrissa pad)中，以引發自發性之顏面口腔疼痛反應，由於根據研究顯示，小鼠會出現下列3種不同之急性反應：前爪摩擦、下唇皮膚/面頰摩擦地板及爪子搔抓等，因此，於各小鼠被投予辣椒素之20分鐘內，紀錄小鼠出現顏面口腔疼痛反應之總次數，結果如第一圖所示。

由第一圖之結果可知，綠茶多酚或含有綠茶多酚之組合物係能有效降低小鼠出現顏面口腔疼痛反應之次數，顯示本發明所揭綠茶多酚係具有改善或減緩現顏面口腔疼痛之功效。

實例三：動物試驗

取若干公鼠，隨機分為6組，每組約5-7隻公鼠，飼養12天，而於飼養第1天至第11天分別以下列條件處理之：第一組係為空白組；第二組為美金剛組，劑量為10mg/Kg，每天早上及下午分別施予公鼠雙側頰黏膜2次；第三組係為綠茶多酚/美金剛組合物組，綠茶多酚/美金剛組合物每天早上及下午公鼠雙側頰黏膜2次；第四組係為嗎啡組，於第9至第11天，每天早上及下午分別以高劑量進行腹腔注射嗎啡；

第五組係為嗎啡及美金剛組，美金剛劑量為10mg/Kg，每天2次，並且於第9至第11天，每天早上及下午分別以高劑量進行腹腔注射嗎啡；

第六組係為嗎啡及綠茶多酚/美金剛組合物組，茶多酚/美金剛組合物每天投予2次，並且於第9至第11天，每天早上及下午分別以高劑量進行腹腔注射嗎啡。

美金剛或綠茶多酚/美金剛組合物於投予前先溶解在於2％羧甲基纖維素中。第四組至第六組之嗎啡投予劑量係如下：第9天早上7.5 mg/kg、下午15 mg/kg；第10天早上30 mg/kg、下午30 mg/kg；第11天早上7.5 mg/kg、下午22.5 mg/kg；而同時於第9至11天時，第一組至第三組公鼠係分別被注射與第四組至第六組相同體積之食鹽水。又，各該組公鼠於飼養第11天注射最後一次嗎啡/食鹽水後1小時，分別以腹腔注射之方式被投予naloxone（1mg/kg）。

各該組公鼠於飼養第1、5、10天時被給予0.2％、5μl之辣椒素，而分別紀錄各該組公鼠對於顏面口腔疼痛反應之總次數，結果如第二圖及第三圖所示。再者，於飼養第2、4、9及11天時，分別將各該組公鼠置於52±0.5℃之熱板上，紀錄各該組公鼠對於疼痛反應之總次數，倘若置放於熱板上50秒沒有反應，則將公鼠移離熱板，其中，第9天之測試時間為注射嗎啡/食鹽水後50分鐘，測試結果如第四圖至第六圖所示。

由第二圖至第六圖之結果可知，藉由投予本發明所揭綠茶多酚或含有綠茶多酚之組合物（綠茶多酚/美金剛組合物）係對於熱所造成之疼痛無法改善，但是能夠有效地改善或減緩顏面口腔疼痛之功效，並且，隨著投予時間增加，改善或減緩緩顏面口腔疼痛之效果越顯著。

更進一步來說，由第五圖及第六圖之結果可知，naloxone係能夠消除嗎啡對於熱痛感之能力，但是，本發明所揭綠茶多酚或其組合物之止痛能力係不會受到naloxone之影響，亦即於naloxone存在之環境下，本發明所揭綠茶多酚或其組合物仍能發揮其止痛能力。

此外，由第七圖之結果顯示，施打naloxone後所誘發之多動症狀，於被嗎啡處理之公鼠上持續時間較長，而對於以綠茶多酚處理之公鼠或是同時處理綠茶多酚及嗎啡之公鼠來說，能夠減少naloxone後所誘發多動症狀之時間，換言之，本發明所揭綠茶多酚係能夠有效地緩解或減少個體之嗎啡耐受性。

實例四：TruScan光束跟踪試驗

而跳躍和站立之表現係用以顯示正常小鼠之探索和好奇行為，一般來說，嗎啡副作用之一就是抑鬱情緒，導致運動活動和探索行為減少，因此， 為能觀察各該組小鼠之副作用，係以TruScan光束跟踪之方式分別於第9天注射嗎啡20分鐘後以及第11天注射naloxone 5分鐘後進行測量，結果如第八圖至第十圖所示。

由於抑鬱小鼠之追蹤活動係限於邊際區域之行走距離，正常小鼠則平均分配於邊緣和中心區域間之行走距離，亦即以TruScan光束追蹤所獲得之結果係能夠反應各該組公鼠情緒變化之行為，因此，由第八圖至第十一圖之結果可知，隨著嗎啡施打之天數及總劑量增加，個體之活動例係明顯降低，並且增加個體之休息時間，亦即嗎啡會對於個體產生不良之副作用。若同時給予個體嗎啡及美金剛，不僅無法改善嗎啡對於個體之副作用，反而使個體活動能力更為降低；而若同時給予個體嗎啡及本發明所揭綠茶多酚組合物，係能夠降低嗎啡對於個體之副作用，亦即能夠提高個體之活動力及減少休息時間。

由此可知，本發明所揭綠茶多酚組合物係能夠有效地降低臨床上止痛藥物之副作用，並且能夠同時達到止痛之效果。

無

第一圖係顯示各該組公鼠經不同條件進行處理後，對於顏面口腔疼痛之反應次數。 第二圖係顯示各該組公鼠經不同條件飼養，於飼養第1天及第5天測試其對於顏面口腔疼痛之反應次數之結果。 第三圖係顯示各該組公鼠以不同條件飼養，於飼養第10天測試其對於顏面口腔疼痛之反應次數之結果。 第四圖係顯示各該組公鼠經不同條件飼養，於第2、4、9天進行熱板測試之結果。 第五圖係顯示各該組公鼠經不同條件飼養，於第11天施打naloxone前，進行熱板測試之結果。 第六圖係顯示各該組公鼠經不同條件飼養，於第11天施打naloxone後，進行熱板測試之結果。 第七圖係顯示各該組公鼠經不同條件飼養並施打naloxone後，其分別過度活動之時間。 第八圖係顯示各該組公鼠於第9天及第11天之總行走距離。 第九圖係顯示各該組公鼠於第9天及第11天之跳躍頻率。 第十圖係顯示各該組公鼠於第9天及第11天之總休息時間。

Claims (9)

1. 一種以茶多酚用於製備治療或/及減緩口腔顏面疼痛之醫藥組合物之用途。
2. 依據申請專利範圍第1項所述用途，其中，該醫藥組合物能減緩鴉片類藥物副作用。
3. 依據申請專利範圍第1或2項所述用途，其中，該茶多酚之劑量係為30mg/Kg以上。
4. 依據申請專利範圍第3項所述用途，其中，該茶多酚之劑量係為60mg/Kg。
5. 依據申請專利範圍第1或2項所述用途，其中，該醫藥組合物更包含有美金剛。
6. 依據申請專利範圍第5項所述用途，其中，茶多酚與美金剛之濃度比為10：1。
7. 依據申請專利範圍第1或2項所述用途，其中，茶多酚係由綠茶萃取而得者。
8. 一種以茶多酚用於製備減緩鴉片類藥物副作用之醫藥組合物之用途，其中，該醫藥組合物更包含有美金剛。
9. 依據申請專利範圍第8項所述用途，其中，茶多酚與美金剛之濃度比為10：1。