KR102231129B1 - 수면 장애 치료용 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물 - Google Patents

수면 장애 치료용 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 발레이안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일을 포함하는 제제의 조합물과 더불어 수면 장애를 치료하기 위한 발레이안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물에 관한 것이다.

Description

수면 장애 치료용 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물{Combination of Valerian Root Extract and Lavender Oil for Use in the Treatment of Sleep Disorders}
본 발명은 수면 장애의 경구 치료를 위한 발레리안 뿌리 추출물(valerian root extract)(발레리아나 오피시날리스(Valerianan officinalis)의 건조된 뿌리의 추출물) 및 라벤더 오일(lavender oil)(라벤더 오피시날리스(Lavandula officinalis) 꽃의 오일)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 매우 강한 수면 유도제(sleep-inducing agent)로 라벤더 오일과 발레리안 뿌리 추출물을 사용하는 것에 대한 것이다. 상기 조합물은 수면의 유도 및 안정성(soundness)에 대해 더 상승 작용을 하는 활성을 나타낸다.
라벤더 오일은 상이한 목적들을 위해 제조되는데 예를 들면 아로마 테라피(aroma therapy)에 사용된다. 특히 진정효과가 있는 것으로 보통 알려져 있다. 독일에서는 수년 간 걱정 및 불안 우울감 등의 상태를 치료하기 위해 경구 투여를 위한 특별 제제는 약제(medical agent)로 승인되어왔다(Lasea® of Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG). 발레리안 뿌리 추출물은 일반적으로 긴장과 관련된 수면장애에 사용되며 또한 의약(medicament)으로 존재한다. (예를 들어, "Baldiparan® Stark f
Figure 112020106830835-pct00001
r die Nacht" of Pfizer Consumer Healthcare GmbH)
수면 장애를 치료하기 위해 라벤더 오일이 생물학적 또는 약학적 효과에 가능하다는 보고가 있음에도 본 응용에 대한 신뢰할 만한 임상 연구는 존재하지 않는다. 수면을 향상시키기 위해 발레리안 뿌리 추출물과 조합하는 것은 아직 보고된 적이 없었다. 그러므로 라벤더 오일 자체의 효과는 미미하지만 라벤더 오일이 각각 발레리안 뿌리 추출물의 효과를 상당히 강화시키거나 그 효과를 증대시킬 수 있다는 것은 그만큼 놀라운 결과다. 다른 대상의 실험 프레임 안에서 쥐를 가지고 하는 텔레-스테레오-뇌파(Tele-Stereo-EEG) 실험은 앞서 언급한 더 증대시키는 효과의 존재에 대해 암시했다.
대한민국 등록특허공보 제10-1296920호(2013.08.14.)
현재 수면 장애 치료를 위한 통상의 약제들은 광범위한 부작용(중독 및 벤조디아제핀(benzodiapines)에 대한 내성 강화)을 나타낸다.
따라서 부작용은 적고 효과는 좋은 약제 또는 식품처럼 수면 장애를 위해 개선된 치료 개발에 대한 요구가 많다. 이렇게 부작용 비율이 적은 것을 기대할 수 있는 것은 천연 화합물 또는 천연 화합물들의 조합물을 투여하는 것이다.
이러한 문제점은 놀랍게도 발레리안 뿌리 추출물과 조합된 라벤더 오일을 사용하여 해결되었다.
본 발명은 수면 장애의 경구 치료 또는 예방에 사용하기 위한 발레리안 뿌리 추출물(발레리아나 오피시날리스의 건조된 뿌리의 추출물) 및 라벤더 오일(라벤더 오피시날리스 꽃의 오일)의 조합물에 관한 것으로서 발레리안 추출물은 수성 에탄올(aqueous ethanol) 또는 수성 메탄올(aqueous methanol)을 통한 추출에 의해 제조되고 추출 시 에탄올과 물의 함유율은 30 대 70 내지 90 대 10, 메탄올과 물의 함유율은 40 대 60 내지 55대 45로 사용된다. 상기 조합물은 선택적으로 식물 또는 추출물의 추가적인 천연 화합물들을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 추가적인 식물 추출물 및/또는 식물의 오일 및/또는 기타 약리학적 활성제(pharmaceutically active agent) (약물(drug))를 포함하지 않는다. 수면 장애의 치료 또는 예방용인 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일을 포함하는 상기 조합물은 투여형(dosage form) 즉, 의약 또는 식품의 형태일 수 있고 두 개의 분리 투여형(separate dosage forms) 즉, 두 개의 분리된 의약 또는 식품의 형태로 존재할 수 있으며 각각 발레리안 뿌리 추출물 또는 라벤더 오일을 포함한다. 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일이 분리된 투여 형태, 예를 들어 의약 또는 식품의 형태인 경우, 동시에 또는 어떠한 순서에 따라 차례로 투여될 수 있는데 즉, 발레리안 뿌리 추출물 먼저 투여되고 라벤더 오일이 투여되거나 라벤더 오일이 먼저 투여된 후에 발레리안 뿌리 추출물이 투여될 수 있다. 투여 시간 순서는 한 시간 이내여야 하며, 바람직하게는 30분 이내 그리고 더 바람직하게는 10분 이내다. 또한 분리 투여의 경우, 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일은 동시에 또는 거의 동시에, 즉 몇 분 이내(최대 10분)에 투여되는 것이 바람직하다.
다음 설명은 본 발명에 따른 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일을 포함하는 조합물을 사용하는 발명과 선택적으로 의약 또는 식품의 형태인 약리학적으로 승인된 보조제 또는 식품법에 따라 승인된 보조제를 언급한다.
삭제
쥐를 이용한 생체 실험(in vivo trial)은 라벤더 오일과 발레리안 뿌리의 추출물의 조합물이 가진 우월성을 확인시켜주는 결과를 나타낸다. 놀랄 만한 결과인 부가 상승 효과는 쥐를 활용한 생체 실험에서 기록되었고 이후에 수면 장애가 있는 각각의 환자들의 사례를 통해 확인되었다.
도 1. 쥐를 대상으로 한 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물(80mg/kg+80mg/kg) 대비 각각의 성분(발레리안 뿌리 추출물 80mg/kg; 라벤더 오일 80mg/kg) 투여 후 5시간 동안의 세타파(theta wave)의 시간 경로(time course). y축은 투여 전 45분 동안의 예비 수치로부터의 변화 비율(%)의 출력 밀도를 나타낸다. 처음 시간 내에 단독으로 투여된 경우 두 성분 모두 주파수에 대한 어떠한 결과도 없지만 조합물의 경우에는 이미 효과가 있다는 점을 알 수 있다. 상승효과가 더해진 것이다.
도 2. 쥐를 대상으로 한 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물(80mg/kg+80mg/kg) 대비 각각의 성분(발레리안 뿌리 추출물 80mg/kg; 라벤더 오일 80mg/kg) 투여 후 5시간 동안의 알파 2파(alpha 2 wave)의 시간 경로. y축은 투여 전 45분의 예비 수치로부터의 변화 비율(%)의 출력 밀도를 나타낸다. 세타파에 대해 이미 설명한 바와 같이 많이 부가된 효과가 경구 투여 이후 첫 시간에서 시작하여 상승된다.
도 3. 쥐를 대상으로 한 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물(80mg/kg+80mg/kg) 대비 각각의 성분 (발레리안 뿌리 추출물 80mg/kg; 라벤더 오일 80mg/kg) 투여 후 5시간 동안의 베타 1파(beta 1 wave)의 시간 경로. y축은 투여 전 45분의 예비 수치로부터의 변화 비율(%)의 출력 밀도를 나타낸다. 세타파 및 알파 2파에서 이미 설명한 바와 같이 많이 부가된 효과는 경과 투여 이후 첫 시간에서 시작하여 상승된다.
도 4. 뇌의 네 개의 영역: 전두 피질(frontal cortex,), 해마(hippocampus), 선조체(striatum) 및 망상체(formatio reticularis) 내 비히클(vehicle)(메틸 셀룰로오스(methyl cellulose)) 투여 후 5시간 동안 모든 주파수 대역의 전력 시간 경로. 델타(d), 세타(q), 알파1(a1), 알파2(a2), 베타1(b1) 및 베타2(b2)인 6개의 주파수 대역은 x 축에 기록된다.
도 5. 뇌의 네 개의 영역: 전두 피질, 해마, 선조체 및 망상체 내 발레리안 뿌리 추출물 80mg/kg만 투여 후 5시간 동안 모든 주파수 대역의 전력 시간 경로. 델타, 세타, 알파1, 알파2, 베타1 및 베타2인 6개의 주파수 대역은 x 축에 기록된다. 대조군(control)(비히클) 대비 통계적 의미는 별표로 기록된다. *=p<0.05; **=p<0.01.
도 6. 뇌의 네 개의 영역: 전두 피질, 해마, 선조체 및 망상체 내 라벤더 오일 80mg/kg만 투여 후 5시간 동안 모든 주파수 대역의 전력 시간 경로. 델타, 세타, 알파1, 알파2, 베타1 및 베타2인 6개의 주파수 대역은 x 축에 기록된다. 대조군(비히클) 대비 통계적 의미는 별표로 기록된다. *=p<0.05; **=p<0.01.
도 7. 뇌의 네 개의 영역: 전두 피질, 해마, 선조체 및 망상체 내 80mg/kg의 발레리안 뿌리 추출물 및 80mg/kg의 라벤더 오일의 조합물 투여 후 5시간 동안 모든 주파수 대역의 전력 시간 경로. 델타, 세타, 알파1, 알파2, 베타1 및 베타2의 6개인 주파수 대역은 x 축에 기록된다. 대조군(비히클) 대비 통계적 의미는 별표로 기록된다. *=p<0.05; **=p<0.01; ***=p<0.001.
쥐의 뇌파(EEG frequency) 변화 실험에서 놀랍게도 발레리안 뿌리 추출물의 단독 투여 대비 라벤더 오일과 조합된 후의 성능 범위(spectral performance)가 상당히 증가하였고 그러한 주파수의 증가는 수면의 안정성과 연관이 있기 때문에 수면 장애 치료에 유용하다는 것을 알 수 있었다. 전달체의 단독 투여는 전력에 어떠한 변화도 발생시키지 않았다. (도 4)
도 1은 투여량이 다양한 라벤더 오일 또는 발레리안 뿌리 추출물 단독 그리고 조합물의 경구 투여 이후 세타 뇌파(EEG frequency)의 시간 경과 변화를 나타낸다. 초창기 실험에서는 특히 뇌파의 세타파 및 베타1파가 수면의 안정성(Dimpfel W, Hofmann H-C Mehrdimensionale Dokumentation des Schlafes auf der Grundlage der Frequenzanalyse. In: Mayer G (ed.). Jahrbuch Schlafmedizin Deutschland 1994: MMV Verlag, Munich))을 나타내는 것으로 보여질 수 있었다. 단독 투여 시, 라벤더 오일은 단지 세타파의 증가를 발생시키지만 발레리안 뿌리 추출물의 미미한 효과는 높은 투여량에도 불구하고 더 좋은 결과를 도출하여 수면의 더 적절한 안정성이 실현되는 것으로 이해될 수 있다. 알파2파 또한 유사한 방식으로 변화한다(도 2). 수면의 안정성에 중요한 베타1파에도 동일하게 적용된다. 도 3에 도시된 바와 같이 조합물의 효과는 각각의 제제들의 효과를 크게 상회하고 발레리안 뿌리 추출물과 라벤더 오일 모두 단독으로는 미미한 효과밖에 나타내지 못한다. 이러한 상승효과는 수면 장애를 가진 각각의 환자의 사례를 통해 확인될 수 있었다. 이러한 결과는 발레리안 뿌리 추출물과 라벤더 오일의 조합물이 부작용이 적은 수면 장애 치료를 위한 매우 강한 천연 약물(medicine)이 된다는 것을 설명한다.
바람직한 실시예에 따라 수면 장애는 악몽(불안한 꿈, ICD-10에 따른 F 51.5)뿐만 아니라 수면 착수(initiating) 및 수면 유지(maintaining) 장애(ICD-10에 따른 G47.0), 일주기 리듬(circadian rhythm) 수면 장애(ICD-10에 따른 G47.2), 수면 무호흡증(apnoea)(ICD-10에 따른 G47.3), 비기질적 불면증(nonorganic insomnia)(ICD-10에 따른 F 51.0), 일주기 리듬의 비기질적 장애(ICD-10에 따른 F 51.2), 몽유병(sleepwalking)(수면보행증(somnambulism), ICD-10에 따른 F 51.3), 야경증(pavor nocturnus)(ICD-10에 따른 F 51.0)에서 선택된다.
본 발명에 따라 라벤더 오일은 발레리안 뿌리 추출물과 조합하여 사용된다. 두 가지 성분인 라벤더 오일과 발레리안 뿌리 추출물은 투여형의 혼합물(조합물 제제) 또는 분리 투여형으로 적용될 수 있다. 두 경우에서 각각의 추가적인 약학적으로 승인된 보조제 및/또는 식품법에 따라 승인된 약제가 포함될 수 있다. 추가적인 바람직한 실시예에 따라 추가적인 식물 추출물 및/또는 식물 오일 및/또는 기타 약리학적 활성제(약물)가 상기 조합물에 포함될 수 없다.
본 발명에 따라 사용되는 상기 조합물에 포함되는 발레리안 뿌리 추출물은 바람직하게는 발레리아나 오피시날리스(Valeriana officinalis)의 건조된 뿌리로부터 제조된다. 추출물의 제조는 바람직하게는 수성 에탄올(aqueous ethanol) 또는 수성 메탄올(aqueous methanol)을 추출액으로 활용하여 실시되고 에탄올과 물은 30 : 70 내지 90 : 10의 부피비, 메탄올과 물은 40 : 60 내지 55 : 45의 부피비로 이용된다.
바람직한 실시예에 따라 발레리안 뿌리 추출물로서, 발레리안 뿌리 건조 추출물이 사용된다. (유럽 약전(European Pharmacopeia)에 따라 건조 추출물은 건조에 따른 감량 또는 각각 5% 미만의 수분 함량을 가진다). 건조 발레리안 뿌리 추출물은 바람직하게는 적어도 0.25wt.-%의 세스퀴터펜 산(sesquiterpene acids)(발레렌산(valerenic acid), 하이드로 발레렌산(hydroxyvalerenic acid) 및 아세톡시 발레렌산(acetoxyvalerenic acid) 전체를 발레렌산(valerenic acid)으로 산출함.) 을 포함하므로 유럽 약전 8.0호(European Pharmacopeia, Edition 8.0)의 조건에 부합한다. 추가적인 바람직한 실시예에 따라 발레렌산 또는 아세톡시 발레렌산의 중량비는 적어도 2 대 1이다.
본 발명에 따른 상기 조합물에 사용되는 라벤더 오일은 유럽 약전 논문 8.0호(European Pharmacopeia Monograph, Edition 8.0) "라벤더 오일"("Lavender Oil")에 따라 바람직하게는 라벤더 오피시날리스(Lavendula officinalis) 꽃의 증기 증류(steam distillation)에 의해 제조되고 선택적으로 추가 증류에 의해 정제된다. 바람직한 실시예에 따라 라벤더 오일은 최대 1.0wt.-%의 리모넨(limonen), 최대 2.5wt.-%의 1,8-시네올(1,8-cineol), 0.1wt.-% 내지 5.0wt.-%의 3-옥타논(3-octanone), 최대 1.2wt.-%의 캠퍼(camphor), 0.1wt.-% 내지 8.0wt.-%의 테르피넨-4-올(terpinen-4-ol), 적어도 0.2wt.-%의 라반둘일 아세테이트(lavandulyl acetate), 적어도 0.1wt.-%의 라반둘롤(lavandulol) 및 최대 2.0wt.-%의 알파 테르피네올(alpha-terpineol)뿐만 아니라 20.0wt.-% 내지 45.0wt.-% 의 리날로올(linalool) 및 25.0wt.-% 내지 47.0wt.-%의 초산 리나롤(linalyl acetate)을 포함하므로 유럽 약전 8.0호의 조건에 부합한다.
본 발명에 따라 라벤더 오일 및 발레리안 뿌리 추출물은 또한 매우 정제된 제제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 제제의 생산은 그 자체로 주지되어 있다.
각각의 의약 또는 식품, 즉 조합물 제제 그리고 오직 각각의 라벤더 오일 또는 발레리안 뿌리 추출물을 활성 요소로 포함하는 분리 투여형은 각각 바람직하게는 경구 투여된다.
투여를 위해 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물 또는 발레리안 뿌리 추출물과 라벤더 오일을 분리하여 함유하는 약물 또는 식품은 각각 예를 들어 고형제제(solid preparation)(즉, 정제(tablet), 캡슐, 당의정(drag
Figure 112020106830835-pct00002
e), 펠릿(pellet), 과립(granule), 좌약(suppository)) 또는 액상제제(liquid preparation)(용액, 에멀젼(emulsion), 현탁액(suspension))처럼 형성될 수 있고 활성제는 약리학적으로 승인되는 보조제 또는 담체(carrier)와 함께 선택적으로 조합될 수 있다.
의약 또는 식품의 경우 각각 경구 투여할 수 있는 형태로 존재하고 중량비가 12.5:1 내지 1:2.5, 바람직하게는 7:1 내지 1:1인 발레리안 추출물 및 라벤더 오일의 조합물을 바람직하게 포함한다. 그 외 혼합 비율(mixing ratio)이 가능하다.
라벤더 오일 및 발레리안 뿌리 추출물을 활성 성분으로 함유하는 의약 또는 식품은 통상적인 방법에 따라 제제되고 약리학적으로 적절한 형태로 투여된다.
활성 약물(활성 성분) 외에 고형제제는 약학 및 식품 기술에서 일반적인 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어 일반적인 첨가물은 당(락토스(lactose), 수크로오스(sucrose)), 당알코올(sugar alcohol)(마니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol), 크실리톨(xylitol), 이소말톨(isomaltol)), 녹말(starch) 또는 셀룰로오스(cellulose)이다. 더 나아가 증점제(thickener)(젤라틴(gelatine), 아라비아 고무(gum arabic), 셀룰로스, 메틸 셀룰로스(methyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)), 유동화제(flow agent)(고분산 실리카(highly dispersed silica), 침강 실리카(precipitated silica)), 붕해제(disintegrating agent)(크로스카멜로스(croscarmellose), 크로스포비돈(crospovidone)), 윤활제(스테아린산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산칼슘(calcium stearate), 스테아르산(stearic acid), 글리세릴베헤네이트(glyceryl behenate))와 같은 기타 기술적으로 요구되는 첨가제가 있을 수 있다.
흡입 개선 및 불쾌한 맛이나 냄새를 커버하기 위해 고상 형태(즉, 정제(tablet))가 일반적인 피막제(coating agent)를 통해 코팅될 수 있다. 코팅에는 당액 또는 당알코올이 사용될 수 있는데, 즉, 당의정으로 제조될 수 있다. 대안으로 고분자 코팅막(polymer coating film)에 고형이 제공될 수 있는데, 즉 코팅된 정제가 제조될 수 있다. 이러한 막은 보통 코팅 고분자(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(hydroxypropyl methyl cellulose)), 유연제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 글리세롤(glycerol), 시트르산트리에틸(triethyl citrate), 글리세롤 트리아세테이트(glyceroltriacetate)), 점착 방지제(anti-sticking agent)(예를 들어, 탤컴(talcum), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate)), 기포 방지제(anti-foaming agent)(폴리디메틸 실록산(polydimethylsiloxane)) 및 유기 또는 무기 착색 안료(colouring pigment)(예를 들어, 산화철, 이산화티탄, 카민(carmine))로 구성된다.
불쾌한 맛 또는 냄새의 감각 및 이후 트림과 관련하여 흡입 이후 고체 투여형의 지나치게 빠른 분해를 방지하기 위해 고체 투여형은 위 내에서의 분해를 방지하고 장에서 활성제가 퍼지도록 코팅층이 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해 보통 위액에서 용해되지 않지만 폴리(poly)(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트(methacrylic acid-co-ethylcrylate)) 또는 셸락(shellac)과 같이 유미(chyle)에서 용해되는 코팅 고분자가 사용된다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시예는 투여형으로서 캡슐의 사용이다. 캡슐은 액상 또는 고체 형태의 매우 상이한 화합물이 다양한 함량(amount)으로 포함될 수 있다는 이점을 제공한다. 앞서 언급한 캡슐의 경우 서로 다른 두 실시예가 있는데 즉, 충진 이후 서로 막히는(plugged) 두 부분으로 구성된 하드 캡슐(hard capsule)과 하나의 단계에서 형성, 충진 및 봉합되는 소프트 캡슐(soft capsule)이다. 후자의 경우 캡슐의 연결(joint)은 약품의 누출 방지를 위해 봉합 이후 밴더롤(banderole)과 함께 제공된다. 소프트 캡슐은 보통 젤라틴 또는 카라기닌(carrageenan)과 변성 녹말(modified starch)의 혼합물로 만들어지고 용액, 에멀젼 또는 현탁물 형태의 액상 제품으로 충진된다.
경구 투여를 위한 분산액(liquid dispersion)은 예를 들어 시럽, 에멀젼 또는 현탁물일 수 있다.
물 외에도 시럽은 기타 첨가제(보존제, 산성화 작용제(acidifying agent), 착향료)뿐만 아니라 용매로서 당(예를 들어, 수크로스), 당알코올(예를 들어, 소르비톨, 마니톨, 크실리톨), 용매 보조제(글리세롤, 프로필렌 글리콜)를 함유할 수 있다.
의약 또는 식품의 투여량법(dosage regimen)은 일회량 마다 각각 바람직하게는 80 내지 600mg, 더 바람직하게는 250 내지 500mg의 발레리안 뿌리 추출물을 40 내지 200mg, 더 바람직하게는 40 내지 80mg의 라벤더 오일과 조합하는 것이다. 일회량은 예를 들어 한 번 내지 세 번, 바람직하게는 하루에 한 번 내지 두 번 투여될 수 있다. 바람직한 조합물은 일회량마다 250 내지 500mg의 건조 발레리안 뿌리 추출물과 40 내지 80mg의 라벤더 오일을 포함한다. 더 바람직한 조합물은 각각 500mg의 건조 발레리안 뿌리 추출물과 80mg의 라벤더 오일 또는 250mg의 발레리안 뿌리 추출물과 40mg의 라벤더 오일을 포함한다.
추가 추출물을 사용하는 경우에는, 사용량이 통상의 기술자에게 주지된 방식으로 상응하게 적용되어야 한다.
본 발명에 따른 조합물 제제는 의약 및 식품으로 사용될 수 있다. 이와 관련하여 특히 용어 식품은 의료용 식품 및 식이 보충제 뿐만 아니라 식이요법 식품, 식품 보충제를 포함한다.
실험방법
1. 쥐의 펜토바르비탈 유도(Pentobarbital-induced) 수면시간
각각의 라벤더 오일(실시예 2에 따라 제조됨), 발레리안 뿌리 추출물(실시예 1에 따라 제조됨) 그리고 두 물질의 조합물이 쥐의 수면에 미치는 영향을 실험하기 위해 펜토바르비탈 유도 수면시간 유형이 선택되었다. 이와 관련하여 동물은 테스트 물질로 치료되며 이후에 유도된 수면시간의 변화 여부를 측정하기 위해 펜토바르비탈이 적용된다. 테스트 진정제(sedating test agent)는 펜토바르비탈에 의해 유도된 수면 시간을 연장한다.
각각의 아가로오스 겔(agarose gel)(대조군) 및 라벤더 오일, 발레리안 뿌리 추출물 또는 조합된 라벤더 오일 및 발레리안 뿌리 추출물을 투여한 이후 수면 시간의 변화가 판단되었다.
프랑스 LaGenest의 사육자 Janvier에게서 받은 32마리의 NMRI 쥐들은 적어도 일주일의 적응시간을 거친 후에 실험에 활용되었다. 실험 자체는 대조군 또는 테스트 물질(라벤더 오일 또는 발레리안 뿌리 추출물 또는 둘의 조합물)을 쥐들을 경구로 치료하면서 착수되었다. 1시간 뒤 수면을 유도하기 위해 실험 동물들의 복강내 펜토바르비탈 45mg/kg이 투여되었다. 그 후에 주기적인 간격으로 쥐들이 관찰되었고 동물의 진정 상태인 것을 확인하면서 위치적 반응(positional reflex)이 테스트 되고(동물들을 반듯하게 놓고 이렇게 누워 있는 상태를 유지하는 경우 수면/진정 상태로 판단되었다.) 잠드는 시간이 기록되었다. 진정 상태가 감소하고 동물들이 깨어나면 그들을 복부 위치로 뒤집고 기상 시간으로 정의된 이 시점 또한 기록되었다. 잠드는 것부터 기상할 때까지의 시간이 수면 시간이다. 각자 수면 시작 이후 2시간으로 실험은 종료되었다. 더 긴 시간 동안 수면을 취한 동물들은 수면 시간을 2시간으로 정의했다.
발레리안 뿌리 추출물 또는 라벤더 오일의 단독 투여는 펜토바르비탈에 의해 유도되는 수면 시간의 변화를 일으키지 않는다. 그러나 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 투여는 수면 시간을 상당히 연장시키는 결과를 가져온다(표 1 참조).
각각의 아가로오스 겔(대조군), 라벤더 오일, 발레리안 뿌리 추출물 또는 라벤더 오일과 발레리안 추출물의 조합물 투여 후 펜토바르비탈에 의해 유도된 수면 시간
물질 투여량 mg/kg 수면 시간(분)
대조군 46.9 ± 21
발레리안 뿌리 추출물 80 38.4 ± 27
라벤더 오일 80 57.4 ± 23
발레리안 뿌리 추출물 + 라벤더 오일 80+80 90.8 ± 32 #
# p<0,01 T-Test
2. 쥐의 텔레-스테레오-뇌파(Tele-Stereo-EEG)
각각의 메틸 셀룰로스(대조군) 또는 라벤더 오일(실시예 2에 따라 제조됨), 발레리안 뿌리 추출물(실시예 2에 따라 제조됨) 또는 라벤더 오일과 발레리안 뿌리 추출물의 조합물을 투여한 후 뇌파의 변화가 판단되었다.
실험은 W. 딤펠(W. Dimpfel)(Dimpfel W: 약학적-특이적(pharmaco-specific) 쥐 뇌파 지문의 임상 전 데이터베이스(텔레-스테레오-뇌파). Eur J Med Res (2003) 8:199-207))에 의해 기술된 방법과 유사하게 다음과 같이 실시되었다:
일반적인 기판 위에 있는 마이크로플러그(microplug)와 함께 동심 전극(concentric electrodes)들을 6개월 된 8마리의 수컷 fischer-344 쥐(주야 전환)에게 주입했다. 플러그는 전두 피질, 해마, 선조체 및 망상체에서 파생된 필드 포텐셜(field potential)의 원격 전달을 위한 4 채널 전파체(4-channel transmitter)를 수신하는 역할을 수행했다. 신호는 실시간으로 컴퓨터 시스템에 있는 고속 푸리에 변환(fast Fourier transformation)(소프트 웨어: "뇌파 분석", 작동 시스템: OS 과학, 연구실 컴퓨터 독일 Linden, MediSyst의 "LabTeam")을 받았고 성능 밀도 스펙트럼은 각각 평균적으로 60분 이상이었다. 서로 다른 6개의 주파수 대역의 스펙트럼의 세분화된 부분은 투여 전 측정된 주파 대역 내의 이전 수치에 대하여 약학적-특이적(pharmaco-specific) 변화를 기록할 수 있도록 했다.
측정 착수 후 45분 간 제제가 경구 투여되었다(저장 수치). 측정은 5분 뒤 재개되어 지속적으로 적어도 이후 5시간 이상 분석되고 60분 간격으로 진행되었다. 테스트 물질은 상이한 조합으로 투여되었다. 실험 시리즈는 메틸 셀룰로스(대조군)의 투여와 함께 착수되었고 눈에 띄는 변화를 발생시키기 않았다.
메틸 셀룰로스의 투여 이후 측정된 결과와 관련된 실험의 통계적 비교는 변수로서 뇌의 전 영역의 각각의 주파수 대역 내 변화를 기초로 하여 윌콕슨(Wilcoxon), 만(Mann), 휘트니(Whitney)에 따라 작성되었다.
메틸 셀룰로스의 투여는 이전 수치단계(phase pre-values)에 비해 전력의 어떠한 변화도 거의 발생시키지 않았다(도 4). 발레리안 뿌리 추출물 또는 라벤더 오일의 단독 투여는 아주 약한 거의 측정하기 힘든 정도의 스펙트럼 성능의 변화를 발생시켰고 투여 후에 두 번째 시간부터 겨우 인식할 수 있었다(도 1, 2, 3, 5 및 6 참조).
반대로 라벤더 오일과 발레리안 뿌리 추출물의 조합물을 투여한 것은 투여 이후 첫 시간에 이미 초기에 안정적인 성능 밀도의 변화가 일어났고 특히 피질에서 적용 이후 세 번째 시간 내지 다섯 번째 시간 동안에도 변화가 나타났다(도 1, 2, 3 및 7 참조).
일회양으로 발레리안 뿌리 추출물 및 라벤더 오일의 조합물을 경구 투여한 경우 실험 동물들의 매우 명백하고 통계적으로 중요한 전기적 뇌 활성(electrical brain activity)의 변화를 일으켰는데 이는 수면 중 뇌 활성의 변화와 상응한다. 특히 놀라운 이유는 제제를 아침에, 즉 야간 수면 이후에(비활성 단계) 투여했기 때문이다.
실시예 1: Ph. Eur.에 따른 발레리안 뿌리 추출물의 제조
발레리아나 오피시날리스의 건조된 뿌리는 1시간 동안 60에서 7배에 해당하는 에탄올 70% 중량(v/v)을 가지고 두 번 추출된다. 냉각된 혼합물은 여과된다. 여과액은 8시간 동안 60 및 25mbar에서 농축되고 건조된다: 건조 추출물 24% 수율로 제조됨.
실시예 2: Ph. Eur.에 따른 라벤더 오일의 제조
라벤더 오피시날리스의 신선한 꽃을 Ph. Eur.에 따라 증기 증류한다. 따라서 확보된 에센셜 오일(essential oil)은 최대 120 및 10 내지 20mbar에서 증류에 의해 추가 정제된다.
실시예 3: 코팅된 정제 형태의 조합물 제제
표 2: 500mg의 발레리안 뿌리 추출물과 80mg의 라벤더 오일이 함유된 코팅된 정제의 조성
항목 성분 정제 당 성분량 [mg] 30,000개의 정제를 위한 생산 규모 당 성분량[kg]
1 발레리안 뿌리 추출물 500.0 15.00
2 침강 실리카 100.0 3.00
3 라벤더 오일 80.0 2.40
4 마이크로크리스탈린 셀룰로스(microcrystalline cellulose) 200.0 6.00
5 크로스카르멜로오스나트륨(croscarmellose sodium) 40.0 1.20
6 침강 실리카 20.0 0.60
7 스테아린산마그네슘(magnesium stearate) 5.0 0.15
8 하이프로멜로스(hypromellose) 40.0 1.20
9 마크로겔 1500(Macrogol 1500) 8.0 0.24
10 이산화티타늄 E171(titanium dioxide E 171) 6.0 0.18
11 황색 산화철 E172 (iron oxide yellow E 172) 3.0 0.09
12 탤컴 3.0 0.09
1005.0 30.15
500mg의 고형 건조 발레리안 뿌리 추출물 및 80mg의 액상 라벤더 오일을 포함하는 정제를 생산하기 위해 15kg의 건조 발레리안 뿌리 추출물(항목 1)은 집중적으로 3kg의 침강 실리카와 혼합된다. 이후에 라벤더 오일(항목 3) 2.4kg을 상기 혼합물에 첨가하고 다시 전체적으로 혼합한다. 액체 성분이 없는 가루형 혼합물이 확보된다. 건조 발레리안 뿌리 추출물과 라벤더 오일의 혼합물이 침강 실리카 없이 제제되는 경우 라벤더 오일은 액상 형태에서 분리하고 상기 혼합물은 추가적으로 정제로 만드는 데 부적절하다.
건조 발레리안 추출물, 실리카 그리고 라벤더 오일의 혼합물에 마이크로크리스탈린 셀룰로스(첨가제 및 결합제; 항목 4), 크로스카르멜로오스 나트륨(분리 가속기(disintegrating accelerator, 항목 5), 침강 실리카(유도제; 항목 6)가 첨가되어 혼합된다. 마지막으로 스테아린산마그네슘(윤활제; 항목 7)이 첨가되고 별도로 짧게 5분 간 혼합된다.
회전 정제 압축기(rotary tablet press)를 사용하여 최종 혼합물이 각각 질량이 945mg인 타원형 정제로 압축된다. 코팅 제제를 위해, 탤컴(접착 방지제, 항목 12)뿐만 아니라 코팅 성분 즉 하이프로멜로스(막 형성제, 항목 8), 마크로겔 1500(유연제, 항목 9), 이산화티탄 및 산화철(착색 안료, 항목 10 및 11)이 물에 분산되어 드럼 제피기(drum coater)를 사용하여 정제에 코팅된다. 제품으로서, 경구 투여를 위해 500mg의 고형 건조 발레리안 뿌리 추출물 및 80mg의 액상 라벤더 오일을 포함하는 균일하게 코팅된 황색 막 정제(yellow coloured film tablet)가 제조된다.
실시예: 4 소프트 캡슐 형태의 조합물 제제
표 3: 건조 발레리안 뿌리 추출물 250mg과 라벤더 오일 40mg으로 소프트 또는 하드 캡슐을 충진하는 혼합물의 조성
항목 성분 캡슐 당 성분량[mg] 100,000개의 정제를 위한 생산 규모 당 성분량[kg]
1 경화 유지(hydrogenated fat) 230.0 23.0
2 경화 대두유(hydrogenated soybean oil) 60.0 6.0
3 정제된 유채유
(refined rapeseed oil)		 40.0 4.0
4 건조 발레리안 뿌리 추출물 250.0 25.0
5 라벤더 오일 40.0 4.0
620.0 62.0
캡슐 충진 조성물을 생산하기 위해 수첨 유지(항목 1), 수첨 대두유(항목 2) 및 정제된 유채유(항목 3)는 각각 50에서 녹거나 용해된다. 건조 발레리안 뿌리 추출물은 용해(molten mass)된 속에서 균일하게(homogeneously) 분산되고 이후에 라벤더 오일이 첨가되어 균일하게 분산된다. 캡슐 충진을 위한 최종 조성물은 교반하에서 단단하게 밀봉 가능한 임시 용기 안에 저장되고 약 30 내지 40에서 고체 캡슐 안에 충진되거나 소프트 캡슐 충진에 사용된다. 500mg의 발레리안 뿌리 추출물과 80mg의 라벤더 오일인 요구량은 경구로 캡슐 두 개를 섭취하여 적용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 발레리아나 오피시날리스의 건조 뿌리 추출물인 발레리안 뿌리 추출물과 라벤더 오피시날리스의 꽃 오일인 라벤더 오일을 포함하며,
    상기 발레리안 뿌리 추출물은 수성 에탄올 또는 수성 메탄올로 추출되어 제조되며,
    상기 수성 에탄올은 에탄올과 물의 혼합 부피비가 30:70 내지 90:10이고, 상기 수성 메탄올은 메탄올과 물의 혼합 부피비가 40:60 내지 50:45인, 수면 장애의 치료 또는 예방을 위한 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    추가 식물 추출물, 식물 오일 및 다른 약제학적으로 유효한 성분이 함유되지 않은 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    건조 발레리안 뿌리 추출물이 발레리안 뿌리 추출물로서 사용되는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 건조 발레리안 뿌리 추출물은 적어도 0.25wt-%의 세스쿼터펜 산을 함유하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 건조 발레리안 뿌리 추출물의 아세톡시 발레렌산에 대한 발레렌산의 중량비는 적어도 2:1인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 라벤더 오일은 20.0wt-% 내지 45.0wt-%의 리날롤 및 25.0wt-% 내지 47.0wt-%의 초산 리나롤을 함유하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 라벤더 오일은 추가적으로 최대 1.0wt-%의 리모넨, 최대 2.5wt-%의 1,8-시네올, 0.1wt-% 내지 5.0wt-%의 3-옥타논, 최대 1.2wt-%의 캠퍼, 0.1wt-% 내지 8.0wt-%의 테르피넨-4-올, 적어도 0.2wt-%의 라반둘일 아세테이트, 적어도 0.1wt-%의 라반둘롤 및 최대 2.0wt-%의 알파 테르피네올을 함유하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 약학 조성물은 일회 투여량 당 40 내지 200mg의 라벤더 오일 및 80 내지 600mg의 발레리안 뿌리 추출물이 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 일회 투여량은 당 40 내지 80mg의 라벤더 오일 및 250 내지 500mg의 발레리안 뿌리 추출물이 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 수면 장애는 악몽(불안한 꿈), 수면 착수 및 수면 유지 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 수면 무호흡증, 비기질적불면증, 일주기 리듬의 비기질적 장애, 몽유병(수면보행증), 야경증에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 발레리아나 오피시날리스의 건조 뿌리 추출물인 발레리안 뿌리 추출물과 라벤더 오피시날리스의 꽃 오일인 라벤더 오일을 포함하며,
    상기 발레리안 뿌리 추출물은 수성 에탄올 또는 수성 메탄올로 추출되어 제조되며,
    상기 수성 에탄올은 에탄올과 물의 혼합 부피비가 30:70 내지 90:10이고, 상기 수성 메탄올은 메탄올과 물의 혼합 부피비가 40:60 내지 50:45인, 수면 장애의 개선 또는 예방을 위한 경구용 식품조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    식품법에 따라 허용되는 첨가제를 추가로 포함하는 경구용 식품 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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