CN108904501B - 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高原病的药物组合物中的用途，所述的高原病选自在海拔2000m以上的高原环境下产生的急性高原病或慢性高原病。

Description

一种化合物在治疗或预防高原病中的用途

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。

背景技术

高原反应即高原病，是人到达一定海拔高度后，身体为适应因海拔高度而造成的气压差、含氧量少、空气干燥等的变化而产生的自然生理反应。高原反应的症状一般表现为头疼、心慌、疲倦、胸闷、气短、呕吐、食欲减退、抽搐、意识恍惚、认知能力骤降等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿、口唇紫绀等。目前预防和调治高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。例如专利CN103829245A、CN103948896A、CN104274808A、CN104288262A、CN104288735A、CN104288476A、CN104721202A、CN104706771A、CN105168308A、CN105193839A等，但是这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。

本发明人惊奇的发现一类前列环素受体(PGI₂)激动剂化合物，其在治疗或预防高原病方面具有显著的疗效。

专利WO2002/88084公开了作为PGI₂受体激动剂的化合物作为活性成分的医药组合物及在抑制血小板凝集、抑制³H-Iloprost与血小板膜的结合作用、增加血小板内cAMP的作用方面的医药用途。

专利WO2010/150865公开了一种晶体，该晶体是PGI₂受体激动剂，以该晶体作用有效成分的药物组合物可以治疗或预防短暂性脑缺血发作、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环障碍、胶原病、经皮冠状动脉成形术即PTCA后的再阻塞或再狭窄、动脉硬化、血栓症、高血压、肺动脉高压、缺血性疾病、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾炎、慢性肾功能衰竭、过敏、支气管哮喘、溃疡、褥疮、经皮腔内斑块旋切术及支架置入等经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄、透析导致的血小板减少、脏器或组织的纤维化相关疾病、勃起障碍、炎性肠病、胃炎、胃溃疡、缺血性眼病、突发性聋、无血管性骨坏死、伴随非甾体类抗炎药即NSAIDs的给药而发生的肠道损伤、伴随椎管狭窄症而产生的症状等。但未公开本发明所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。

赛乐西帕(Selexipag，Uptravi)，即2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)-乙酰胺，是一款口服前列环素受体激动剂，治疗肺动脉高压用以延缓疾病进展和降低患者住院风险。迄今为止，尚未见Uptravi(Selexipag)应用于高原环境的报道。

专利CN102099026A公开了一种含有美西特田与赛乐西帕作为活性成分的药物组合物及其在治疗高血压、肺动脉高压、糖尿病性动脉病、心衰竭、勃起障碍、心绞痛或肺纤维化中的用途。专利CN107286104A公开了一种无定形赛乐西帕药物组合物的制备方法及其在制备肺动脉高压药物的用途。但均未公开本发明所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。

发明内容

本发明提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；

其中，R¹和R²分别独立的选自苯基或被取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤原子、C₁-C₄烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或硝基；

A选自NR⁴、O、S、SO或SO₂，其中R⁴选自氢原子、C₁-C₄烷基或链烯基；

G选自SO₂；

R³选自氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、C₁-C₄烷基、被取代的C₁-C₄烷基、苯基、被取代的苯基、苯氧基、被取代的苯氧基、杂环基或被取代的杂环基，所述C₁-C₄烷基、苯基、苯氧基或杂环基的取代基选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或硝基。

优选的，所述C₁-C₄烷基选自甲基、乙基、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、(CH₃)₃C-、CH₃CH₂CH(CH₃)-或(CH₃)₂CH-CH₂-。

优选的，所述卤原子选自F、Cl、Br或I。

优选的，所述卤代烷基为所述C₁-C₄烷基的任意位置被卤原子取代。

优选的，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

优选的，所述杂环基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基、唑基、异恶唑或哒嗪基。

优选的，所述链烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基或2-甲基丙烯基。

优选的，所述通式I的化合物中：

R¹和R²分别独立的选自苯基或被取代的苯基，其取代基选自卤原子、C₁-C₄烷基、羟基、羧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；

A选自NR⁴，其中，R⁴选自C₁-C₄烷基；

G选自SO₂；

R³选自C₁-C₄烷基。

在本发明的具体实施方式中，所述通式I的化合物中R¹选自苯基，R²选自苯基，A选自NR⁴，G选自SO₂，R³选自甲基；其中，R⁴选自(CH₃)₂CH-；其化学结构式如下：

本发明所述的符合通式I的化合物的制备方法，包括如下步骤：

1)通过将式II所示化合物与碘化钠在酸存在的条件下反应，制备获得式III所示化合物，其中式II所示化合物与碘化钠的摩尔比为1：(5-8)；

2)将步骤1)制备获得的式III所示化合物与式IV所示化合物在碱存在的条件下反应，制备获得式V所示化合物，其中，式III所示化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1：(2-7)。

3)将步骤2)制备获得的式V所示化合物与式VI所示化合物在碱存在的条件下反应，制备获得式I所示化合物，其中式V所示化合物与式VI所示化合物的摩尔比为1：(2.5-3.5)。

优选的，所述步骤1)中的酸为乙酸、硫酸中的一种或其组合，所述反应的溶剂选自乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合，所述反应的温度为65-100℃，所述反应的时间为10-12h。

优选的，所述步骤2)中所述反应的溶剂选自环丁砜、N,N-二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮或甲亚砜中的一种或两种以上的组合，所述碱选自碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或两种以上的组合，所述反应的温度为150-165℃，反应时间为9-11h。

优选的，所述步骤3)中所述碱为叔丁醇钾，所述反应的温度为0-15℃，所述反应时间为2.5-4h。

本发明所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。

优选的，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。

优选的，所述高原病的临床表现选自头疼、头昏、心慌、心率加快、疲倦、胸闷、气短、呼吸加深、恶心、呕吐、失眠、乏力、眼花、嗜睡、食欲减退、抽搐、意识恍惚、手足麻木、唇指发绀、颜面水肿、四肢水肿或认知能力骤降中的一种或两种以上的组合。

本发明还提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备高原环境下保护心肺功能的药物组合物中的用途。

优选的，所述通式I的化合物中：

R¹和R²分别独立的选自苯基或被取代的苯基，其取代基选自卤原子、C₁-C₄烷基、羟基、羧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；

A选自NR⁴，其中，R⁴选自C₁-C₄烷基；

G选自SO₂；

R³选自C₁-C₄烷基。

在本发明的具体实施方式中，所述通式I的化合物中R¹选自苯基，R²选自苯基，A选自NR⁴，G选自SO₂，R³选自甲基；其中，R⁴选自(CH₃)₂CH-。

本发明所述的保护心肺功能为预防或治疗高原环境下心肺损伤和/或血管损伤。优选的，所述的心肺损伤和/或血管损伤为肺动脉高压和/或右室肥厚。

本发明所述的高原环境为海拔2000m以上，具有低压、缺氧的条件。优选的，所述的高原环境为海拔2700m以上，具有低压、缺氧的条件下。

在本发明的具体实施方式中，所述的高原环境为海拔5500m以上，具有低压、缺氧的条件下。

本发明所述的药物组合物中包含作为活性成分的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药物辅料。

优选的，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的溶剂选自水、醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、亚砜或羧酸中的一种或两种以上的组合。

优选的，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、二氯甲烷丙酮或乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的乳化剂选自聚乙二醇油酸酯、聚乙烯醇、甘油硬脂酸酯或吐温-80中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的乳化剂选自聚乙二醇油酸酯或甘油硬脂酸酯中的一种或其组合。

本发明所述的增塑剂选自聚乙二醇、蓖麻油、甘油或山梨醇中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的增塑剂选自聚乙二醇或蓖麻油中的一种或其组合。

本发明所述的崩解剂选自交联聚维酮、羟甲纤维素钠、甲基纤维素钠淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的崩解剂选自羟甲纤维素钠或甲基纤维素钠淀粉中的一种或其组合。

本发明所述的填充剂选自微晶纤维素、赤藓醇、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖中的一种或两种以上的组合。优选的，所述填充剂选自山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉或乳糖中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、乙基纤维素、羟乙基纤维素、预胶凝淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚维酮、麦芽糊精或海藻酸钠中的一种或两种以上的组合。优选的，所述粘合剂选自硅酸镁铝、羟甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的甜味剂选自阿司帕坦、木糖醇、薄荷脑、薄荷香精、安塞蜜、甜菊糖苷、或三氯蔗糖中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的甜味剂选自薄荷香精、三氯蔗糖或安塞蜜中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的润滑剂选自滑石粉、氢化硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、水合硅胶钠、氢化蓖麻油、硬脂酸锌、硬脂酸镁或中的一种或两种以上的组合。优选的，所述润滑剂选自氢化蓖麻油、硬脂酸锌或氢化硬脂酸钙中的一种或两种以上的组合

优选的，通过口服、静脉内或腹膜内的途径向体内施加药物组合物。

在本发明的具体实施方式中，通过口服的途径向体内施加药物组合物。

优选的，所述的药物组合物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊中的一种或两种以上的组合。

本发明还进一步提供了一种含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括1)将含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐均匀分散到药物辅料中；2)混合压制成片剂、颗粒剂、将颗粒装入胶囊壳中制成胶囊、热熔后滴加至冷凝液中制成滴丸。

本发明进一步提供了符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备5500m高原环境下保护大鼠心肺功能的药物组合物中的用途。

优选的，所述通式I的化合物中：

R¹和R²分别独立的选自苯基或被取代的苯基，其取代基选自卤原子、C₁-C₄烷基、羟基、羧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；

A选自NR⁴，其中，R⁴选自C₁-C₄烷基；

G选自SO₂；

R³选自C₁-C₄烷基。

在本发明的具体实施方式中，所述通式I的化合物中R¹选自苯基，R²选自苯基，A选自NR⁴，G选自SO₂，R³选自甲基；其中，R⁴选自(CH₃)₂CH-。

本发明所述的“和/或”包括择一列出的项目以及任何数量的项目组合。

本发明所述的“包括”是开放式的描述，含有所描述的指定成分或步骤，以及不会实质上影响的其他指定成分或步骤。

本发明所述的“治疗”表示在疾病已开始发展后减缓、中断、阻止、控制、停止、减轻、或逆转一种体征、症状、失调、病症、或疾病的进展或严重性，但不一定涉及所有疾病相关体征、症状、病症、或失调的完全消除。

本发明所述的“或其药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性的酸或碱制备而来的盐，其中的酸或碱包括无机酸或碱或有机酸或碱。所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸或硫酸。所述的无机碱选自钙、镁、锂、钠、锌、铝或钾。所述的有机酸选自甲酸、羟基乙酸、丙酸、醋酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、顺丁烯二酸、谷氨酸、苯甲酸、硬脂酸、海藻酸、苯磺酸、葡萄糖醛酸、双羟萘酸或半乳糖醛酸。所述的有机碱选自二乙醇胺、胆碱、普鲁卡因、赖氨酸或1,2-乙二胺。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

图1：各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)的变化；

图2：各组大鼠右室射血分数(RVEF)的变化；

图3：各组大鼠右室短轴缩短分数(RVFS)的变化；

图4：各组大鼠右心室肥厚指数(RV/(LV+OS))的变化；

图5：通式I的化合物结构式。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1含有符合通式I的化合物(图5)的药物组合物的制备

一、配方

2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)-乙酰胺(武汉药明康德新药开发有限公司合成)50％，山梨醇25％、滑石粉3％，聚乙烯吡咯烷酮21％，薄荷脑1％。

二、制备方法

将2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)-乙酰胺、山梨醇、滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，薄荷脑搅拌均匀，以20mg每份压制成片。

实施例2 2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)-乙酰胺对高原病的治疗作用

1、材料与方法

1.1动物

健康SD大鼠36只(200g左右，雄性，清洁级)，购自北京维通利华实验动物有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0006。低压氧舱饲养，定时给予全价营养饲料喂食，室温22-25℃，湿度50％-70％。

1.2试剂与样品

2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)-乙酰胺粉剂(Selexipag)由武汉药明康德新药开发有限公司合成，HP-β-CD购买自solaxbio。

2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)-乙酰胺试剂的配置方法：20％HP-β-CD+80％双蒸水，pH＝8。

1.3仪器

多因素复合环境模拟医学科学实验舱(型号DYC-3285，北京军事医学科学院仪器中心)；小动物呼吸机(kent scientific,美国)；多功能生理仪(Millar,美国)；小动物超声(Visual Sonics Inc,加拿大)。

1.4实验设计与过程

将36只大鼠随机分为3组，每组12只，其中2组置于实验舱(低压低氧舱)中，调节舱内压力至380mmHg，模拟海拔5500米的高原环境，每天打开实验舱1小时，以便给动物添加饲料和水及给予相应的药物处理，同时保持大鼠所处的环境：12小时昼夜交替，14天后分别灌胃给予溶剂(Model组)或Selexipag(5mg/kg)+溶剂(Selexipag组)，每日两次并持续14天。第3组大鼠放在同一房间中常压常氧环境下饲养(control组)。

1.5指标检测方法

3％的戊巴比妥钠，0.2mL/100g腹腔注射麻醉大鼠，行超声检测。记录超声数据如下：右室射血分数(EF)；右室短轴缩短分数(FS)。

将麻醉好的大鼠仰卧位固定于手术台上，气管切管，连接呼吸机，开胸，暴露心脏，导管插入右心室，行右心导管检查，记录右心室收缩压。再缓慢向前推进，可经右心室流出道到达肺动脉，观察监视器的压力波形，并记录平均肺动脉压(mPAP)。处死大鼠，取出心脏及肺组织，去除心房组织及附着脂肪，分离左右心室，滤纸吸干水分，分别称取右心室(RV)、左心室及房室膈(LV+OS)的重量。按公式计算如下：右心室肥厚指数＝RV/(LV+OS)。

1.6统计学方法

所有数据用x±s表示，组间比较为单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义，采用SPSS19.0软件包进行统计学处理。

2、实验结果

2.1对大鼠mPAP的影响

对大鼠mPAP的影响结果见图1，大鼠在低压低氧环境饲养14天后，模型组大鼠的mPAP明显升高，差异具有显著性(P＜0.01)。在低压低氧环境下，与溶剂对照组相比，Selexipag组大鼠的mPAP明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2对大鼠RVEF和RVFS的影响

对大鼠RVEF和RVFS的影响结果见图2、图3。大鼠在低压低氧环境饲养14天后，模型组大鼠的RVEF和RVFS明显降低，差异具有显著性(P＜0.05)。在低压低氧环境下，与溶剂对照组相比，Selexipag组大鼠的RVEF和RVFS明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3对大鼠RV/(LV+OS)的影响

对大鼠RV/(LV+OS)的影响结果见图4，大鼠在低压低氧环境饲养14天后，模型组大鼠的RV/(LV+OS)明显升高，差异具有显著性(P＜0.01)。在低压低氧环境下，与模型对照组相比，Selexipag组大鼠的RV/(LV+OS)明显降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。

上述结果表明，本发明所述的化合物对高原环境下产生的高原病具有较好的治疗和预防作用，对治疗模拟5500米高原环境大鼠的肺动脉高压、右心肥厚等具有显著效果，可以开发成对抗高原环境产生的高原病的药物。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (7)

1.符合式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；

所述的药物组合物中包含作为活性成分的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药物辅料；

所述的药物组合物升高右室射血分数、升高右室短轴缩短分数，降低右心室肥厚指数。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的高原环境为海拔2000m以上，具有低压、缺氧的条件。

4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑肺异常症状同时存在的混合型疾病；所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病红细胞增多症同时存在的混合型疾病。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。

6.根据权利要求1-5任一所述的用途，其特征在于，通过口服、静脉内或腹膜内的途径向体内施加药物组合物。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊中的一种或两种以上的组合。