CN105663152A - 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备改善胰岛素抵抗及相关疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式(I)所示的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及相关疾病中的应用，其中，胰岛素抵抗相关疾病包括2型糖尿病、糖耐量异常、高胰岛素血症、空腹血糖受损、高血压、冠心病、肥胖和非酒精性脂肪肝。具体而言，本发明公开了三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以提高外周组织胰岛素敏感性和机体葡萄糖耐量，降低血胰岛素含量，从而改善胰岛素抵抗。

Description

三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备改善胰岛素抵抗及相关疾病中的应用

技术领域

本发明涉及三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及含有其的药物组合物在制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及相关疾病药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

胰岛素抵抗是指为了在细胞、器官、个体水平获得胰岛素的各种作用而需要的胰岛素为常规量以上的状态，即对胰岛素的感受性降低的胰岛素作用不全状态，是2型糖尿病的主要病理生理基础。目前的免疫学研究结果认为，高血压、糖尿病、冠心病、肥胖和非酒精性脂肪肝等均伴有胰岛素抵抗。

目前临床上针对胰岛素抵抗的口服药物主要有二甲双胍和噻唑烷二酮等传统抗糖尿病药物，前者主要是通过抑制肝、肾过度的糖原异生而控制血糖水平，并且通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用。后者是转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的激动剂，通过促进脂肪细胞的分化降低肝脏、骨骼肌组织中甘油三酯含量而改善胰岛素抵抗。但是双胍类药物会引起胃肠障碍或偶尔引起乳酸性酸中毒，噻唑烷衍生物则会引起体液贮留或体重增加、肝功能障碍等严重副作用，因此在使用时必须谨慎。此外对于非糖尿病或高血糖状态下的胰岛素抵抗，实际很难使用糖尿病药。

三乙酰基-3-羟基苯基腺苷(专利号ZL200980101131.6，公告号CN101874036B，公告日2012.01.25)是中国医学科学院药物研究所在虫草素衍生物中筛选出具有显著调血脂活性的新结构类型化合物，并且具有毒副作用小、药代动力学良好等特性，目前处于临床前研究阶段。目前尚无该化合物在胰岛素抵抗及相关疾病中应用的报道。

发明内容

本发明提供了如式(Ⅰ)所示的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及相关疾病药物中的应用

所述的胰岛素抵抗相关疾病包括2型糖尿病、糖耐量异常、高胰岛素血症、空腹血糖受损、高血压、冠心病、肥胖和非酒精性脂肪肝。

本发明所述的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷通过提高外周组织胰岛素敏感性和机体葡萄糖耐量，降低血胰岛素含量，从而改善胰岛素抵抗或其相关疾病。

本发明提供了一种含三乙酰基-3-羟基苯基腺苷的药物组合物在制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及相关疾病药物中的应用。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。优选的药物组合物的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

有益的技术效果

三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以提高外周组织胰岛素敏感性和机体葡萄糖耐量，降低血胰岛素含量，改善胰岛素抵抗，可以应用于制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及其相关疾病的药物。

附图说明

图1.高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠造模情况。A.体重(正常对照组n＝6，模型组n＝42)；B.胰岛素抵抗实验(正常对照组n＝6，模型组n＝7)。

备注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与正常组相比。

图2.三乙酰基-3-羟基苯基对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠胰岛素负荷后血糖的影响

备注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与模型组相比(n＝7)。

图3.三乙酰基-3-羟基苯基对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠葡萄糖负荷后血糖的影响

备注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与模型组相比(n＝7)。

图4.三乙酰基-3-羟基苯基对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠葡萄糖负荷后血胰岛素的影响

备注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与模型组相比(n＝7)。

图5.三乙酰基-3-羟基苯基对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠胰岛素敏感性的影响

备注：**P<0.01,***P<0.001与模型组相比(n＝7)。

具体实施方式

下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。

实施例1：三乙酰基-3-羟基苯基(IMM-H007)对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠的影响

材料和方法

1.1动物和实验设计

C57BL/6J小鼠8周龄适应性饲养1周后，采用高脂饲料(ResearchDiets，D12451)喂养16周，采用胰岛素抵抗实验(ITT)筛选出造模成功小鼠，按体重随机分为6组，分别为模型对照组，阳性对照组(罗格列酮对照组15mg/kg和AICAR对照组375mg/kg)，IMM-H007低剂量组(50mg/kg)，IMM-H007中剂量组(100mg/kg)和IMM-H007高剂量组(200mg/kg)，每组7只，并且设置正常饮食对照组(6只)。每天灌胃给药1次，正常对照组及模型组给予同体积溶媒(0.1ml/10g体重)。

1.2检测指标

1)胰岛素抵抗实验：小鼠给药2周后进行胰岛素抵抗实验。禁食4h，尾尖取血测基础血糖，随后皮下注射0.4U/kg体重胰岛素，分别于胰岛素注射后30min，60min，90min和120min取血，采用血糖仪测定血中葡萄糖浓度。

2)葡萄糖耐量实验：小鼠给药3周后进行葡萄糖耐量实验。禁食16h，尾尖取血测基础血糖，随后灌胃给予20％葡萄糖溶液(剂量为2g/kg)，分别于葡萄糖负荷后15min，30min，60min，90min取血，采用血糖仪测定血中葡萄糖浓度。同时采用ELISA试剂盒检测0min，15min，30min血胰岛素。

3)体重、摄食、血糖和血胰岛素监测：小鼠给药4周后检测体重和摄食，而后禁食过夜，眼眶静脉取血，常规制备血清，采用血糖仪测定血中葡萄糖浓度，以ELISA试剂盒检测血中胰岛素含量。

1.3数据分析

数据以平均值±标准误来表示，所有数据采用GraphpadPrism5.0软件进行ONEWAY-ANOVA统计分析。曲线下面积AUC(血葡萄糖1mmol/l＝1cm，血胰岛素1ng/ml＝1cm，时间60min＝1cm)，OGTT-胰岛素抵抗指数计算公式：样品(AUC血葡萄糖×AUC血胰岛素)/模型(AUC血葡萄糖×AUC血胰岛素)×100％。

结果1：IMM-H007对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠空腹血糖和血胰岛素的影响

结果表明，与正常饮食C57小鼠相比，高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠体重、血糖和血胰岛素含量明显升高，给予IMM-H007治疗后小鼠体重、摄食和血糖水平未见明显影响，而血胰岛素含量呈剂量依赖性降低(结果见表1)，表明IMM-H007在50mg/kg剂量下可以显著改善高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠高胰岛素血症。

表1.IMM-H007对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠体重、摄食、血糖和血胰岛素的影响

*P<0.05,***P<0.001与正常组比；^#P<0.05,^##P<0.01,^###P<0.001与模型组比。

结果2：胰岛素抵抗实验(ITT)

结果表明，与正常饮食喂养C57小鼠相比，高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠体重随时间推移显著增加，而全身胰岛素敏感性显著下降(结果见表2和图1)。给予IMM-H007治疗后，小鼠全身胰岛素敏感性明显升高，表明IMM-H007可以改善高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠胰岛素抵抗(结果见表2和图2)。

表2.IMM-H007对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠胰岛素负荷后血糖的影响

*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001与正常组比；^#P<0.05,^##P<0.01,^###P<0.001与模型组比。

结果3：口服糖耐量实验(OGTT)

结果表明，给予高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠IMM-H007治疗后，小鼠口服糖耐量明显提高(结果见表3和图3)，并且血胰岛素水平显著下降(结果见表4和图4)，表明IMM-H007可以改善高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠糖不耐受和胰岛素抵抗(结果见图5和表5)。

表3.IMM-H007对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠葡萄糖负荷后血糖的影响

*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001与模型组比。

表4.IMM-H007对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠葡萄糖负荷后血胰岛素的影响

*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001与模型组比。

表5.IMM-H007对饮食诱导胰岛素抵抗小鼠胰岛素抵抗指数的影响

*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001与模型组比。

综上所述，三乙酰基-3-羟基苯基腺苷(代号IMM-H007)具有明显增加高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠胰岛素敏感性的作用，提示三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可用于制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及其相关疾病的药物。

Claims (6)

1.如式(Ⅰ)所示的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及其相关疾病药物中的应用

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的胰岛素抵抗相关疾病包括2型糖尿病、糖耐量异常、高胰岛素血症、空腹血糖受损、高血压、冠心病、肥胖和非酒精性脂肪肝。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物通过提高外周组织胰岛素敏感性和机体葡萄糖耐量，降低血胰岛素含量，从而改善胰岛素抵抗或其相关疾病。

4.一种药物组合物在制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及其相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含式(Ⅰ)所述的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷和药学上可接受的载体，

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物为缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。