CN108721296B - 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途 - Google Patents

一种化合物在治疗或预防高原病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高原病的药物组合物中的用途，所述的高原病选自在海拔2000m以上的高原环境下产生的急性高原病或慢性高原病。

Description

一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
背景技术
高原反应即高原病，是人到达一定海拔高度后，身体为适应因海拔高度而造成的气压差、含氧量少、空气干燥等的变化而产生的自然生理反应。高原反应的症状一般表现为头疼、心慌、疲倦、胸闷、气短、呕吐、食欲减退、抽搐、意识恍惚、认知能力骤降等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿、口唇紫绀等。目前预防和调治高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。例如专利CN103829245A、CN103948896A、CN104274808A、CN104288262A、CN104288735A、CN104288476A、CN104721202A、CN104706771A、CN105168308A、CN105193839A等，但是这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。
本发明人惊奇的发现一类可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)调节剂，其在治疗或预防高原病方面具有显著的疗效。
专利CN103313976A公开了一类sGC刺激物，其用于治疗、预防或控制心脏血管病症、肝硬化、泌尿生殖系统病症、高血压、冠状动脉血流量减小相关病症或动脉粥样硬化等。专利CN106117194A公开了一类2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类，可用作sGC的刺激剂，尤其是非NO依赖性、血红素依赖性刺激剂，用于治疗、预防或管理高血压和冠状血流量降低相关的所述障碍，所述高血压和冠状血流量降低相关的所述障碍为急性和慢性冠脉血压升高、动脉高血压以及由心脏和肾并发症导致的血管障碍。但未公开本发明所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
Vericiguat即{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲基酯，是一款口服可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)调节剂，用于治疗恶心慢性心力衰竭和左心室射血分数降低的患者。迄今为止，尚未见Vericiguat应用于高原环境的报道。
专利CN103038232A公开了一类单独的或与PDE抑制剂相结合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于预防和治疗纤维化疾病中的用途，其中sGC刺激剂包括Vericiguat，所述的纤维化疾病选自系统性硬化症、硬皮病和伴随的内脏器官纤维化。但未公开本发明所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
发明内容
本发明提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；
其中，R1选自苯基或被取代的苯基，C1-C4的烷基或被取代的C1-C4的烷基，所述苯基或C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1、2或3个；
R2选自氢或卤原子；
R3选自氢，C1-C4的烷基或被取代的C1-C4的烷基，所述C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1、2或3个；
R4选自C1-C4的烷基。
本发明所述的C1-C4的烷基选自甲基、乙基、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)3C-、CH3CH2CH(CH3)-或(CH3)2CHCH2-。
本发明所述的卤原子选自F、Cl、Br或I。
优选的，所述通式I的化合物中R1选自被取代的苯基或被取代的C1-C4的烷基，所述苯基或C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1或3个；进一步优选的，所述R1选自被F原子取代的苯基或-CH2CH2CF3。
在本发明的具体实施方式中，所述R1为被1个F原子取代的苯基。
优选的，所述通式I的化合物中R2选自卤原子；进一步优选的，所述R2为F原子。
优选的，所述通式I的化合物中R3选自氢，甲基或-CH2CF3；进一步优选的，所述R3为氢原子。
优选的，所述R4为甲基。
在本发明的具体实施方式中，所述通式I的化合物中R1为被1个F原子取代的苯基，R2为F原子，R3为氢原子，R4为甲基。其具体结构式如下：
本发明还提供了一种符合通式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在式II所示化合物中先后加入三氟化硼乙醚配合物、亚硝酸异戊酯获得重氮盐，将此重氮盐加入碘化钠中获得式III所示化合物，其中，式II所示化合物：三氟化硼乙醚配合物：亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:(2-5):(1-3)；
(2)在式III所示化合物中加入R1-CH2-Br、碳酸铯，室温下搅拌3h，获得式IV所示化合物，其中，按照摩尔比式III所示化合物：R1-CH2-Br：碳酸铯＝1：(0.5-1)：(1-1.5)；
(3)在氩气下，将式IV所述化合物加入到1,4-二噁烷中，反应10min后加入六丁基二锡和2-氯-5-硝基嘧啶-4,6-二胺，获得式V所示化合物，其中式IV所述化合物与2-氯-5-硝基嘧啶-4,6-二胺按照摩尔比为1:(0.5-1)；
(4)将式V所示化合物与钯(10％在碳上)混合制备混合液，将混合液在标准氢气压力下氢化过夜，而后乙醇洗涤，获得式VI所示化合物，其中式V所示化合物与钯的摩尔比为1：(0.1-0.8)；
(5)在氩气下，向吡啶中加入式VI所示化合物，冷却，随后加入氯甲酸甲酯在二氯甲烷中的溶液，搅拌2h，制备获得式VII所示化合物，其中式VI所示化合物与氯甲酸甲酯的摩尔比为1：(0.5-0.8)；
(6)在式VII所示化合物中加入R3-Br、碳酸铯，室温下搅拌3h，获得式I所示化合物，其中，按照摩尔比式VII所示化合物：R1-Br：碳酸铯＝1：(0.5-1)：(1-1.5)。
优选的，所述步骤(1)中反应溶剂为四氢呋喃或丙酮或其组合，反应温度为-9--1℃。
优选的，所述步骤(2)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。
优选的，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。
优选的，所述高原病的临床表现选自头疼、头昏、心慌、心率加快、疲倦、胸闷、气短、呼吸加深、恶心、呕吐、失眠、乏力、眼花、嗜睡、食欲减退、抽搐、意识恍惚、手足麻木、唇指发绀、颜面水肿、四肢水肿或认知能力骤降中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备高原环境下保护心肺功能的药物组合物中的用途。
优选的，所述通式I的化合物中R1选自苯基或被取代的苯基，C1-C4的烷基或被取代的C1-C4的烷基，所述苯基或C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1、2或3个。进一步优选的，R1选自被取代的苯基或被取代的C1-C4的烷基，所述苯基或C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1或3个。再进一步优选的，所述R1选自被F原子取代的苯基或-CH2CH2CF3。最优选的，所述R1为被1个F原子取代的苯基。
优选的，所述通式I的化合物中R2选自氢或卤原子。进一步优选的，R2选自卤原子。更进一步优选的，所述R2为F原子。
优选的，所述通式I的化合物中R3选自氢，C1-C4的烷基或被取代的C1-C4的烷基，所述C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1、2或3个。进一步优选的，R3选自氢，甲基或-CH2CF3。更进一步优选的，所述R3为氢原子。
优选的，所述通式I的化合物中R4选自C1-C4的烷基。进一步优选的，所述R4为甲基。
本发明所述的保护心肺功能为预防或治疗高原环境下心肺损伤和/或血管损伤。优选的，所述的心肺损伤和/或血管损伤为肺动脉高压和/或右室肥厚。
本发明所述的高原环境为海拔2000m以上，具有低压、缺氧的条件。优选的，所述的高原环境为海拔2700m以上，具有低压、缺氧的条件下。
在本发明的具体实施方式中，所述的高原环境为海拔5500m以上，具有低压、缺氧的条件下。
本发明所述的药物组合物中包含作为活性成分的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药物辅料。
优选的，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。
本发明所述的溶剂选自水、二氯甲烷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇-200、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮或乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的溶剂选自水、二甲基亚砜(DMSO)或聚乙二醇-200中的一种或两种以上的组合。
本发明所述的乳化剂选自聚乙二醇油酸酯、聚乙烯醇、甘油硬脂酸酯或吐温-80中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的乳化剂选自聚乙烯醇或吐温-80中的一种或其组合。
本发明所述的增塑剂选自聚乙二醇、蓖麻油、甘油或山梨醇中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的增塑剂选自甘油或山梨醇中的一种或其组合。
本发明所述的崩解剂选自交联聚维酮、羟甲纤维素钠、甲基纤维素钠淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的崩解剂选自交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种或其组合。
本发明所述的填充剂选自微晶纤维素、赤藓醇、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖中的一种或两种以上的组合。优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、碳酸钙或赤藓醇中的一种或两种以上的组合。
本发明所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、乙基纤维素、羟乙基纤维素、预胶凝淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚维酮、麦芽糊精或海藻酸钠中的一种或两种以上的组合。优选的，所述粘合剂选自预胶凝淀粉、羟甲基纤维素钠、麦芽糊精或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。
本发明所述的甜味剂选自阿司帕坦、木糖醇、薄荷脑、薄荷香精、安塞蜜、甜菊糖苷、或三氯蔗糖中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的甜味剂选自甜菊糖苷、三氯蔗糖或薄荷脑中的一种或两种以上的组合。
本发明所述的润滑剂选自滑石粉、氢化硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、水合硅胶钠、氢化蓖麻油、硬脂酸锌、硬脂酸镁或中的一种或两种以上的组合。优选的，所述润滑剂选自硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉、或氢化硬脂酸钙中的一种或两种以上的组合。
优选的，通过口服、静脉内或腹膜内的途径向体内施加药物组合物。
在本发明的具体实施方式中，通过口服的途径向体内施加药物组合物。
优选的，所述的药物组合物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊中的一种或两种以上的组合。
本发明还进一步提供了一种含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括1)将含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐均匀分散到药物辅料中；2)混合压制成片剂、颗粒剂、将颗粒装入胶囊壳中制成胶囊、热熔后滴加至冷凝液中制成滴丸。
本发明进一步提供了符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备5500m高原环境下保护大鼠心肺功能的药物组合物中的用途。
优选的，所述通式I的化合物中R1选自苯基或被取代的苯基，C1-C4的烷基或被取代的C1-C4的烷基，所述苯基或C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1、2或3个。进一步优选的，R1选自被取代的苯基或被取代的C1-C4的烷基，所述苯基或C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1或3个。再进一步优选的，所述R1选自被F原子取代的苯基或-CH2CH2CF3。最优选的，所述R1为被1个F原子取代的苯基。
优选的，所述通式I的化合物中R2选自氢或卤原子。进一步优选的，R2选自卤原子。更进一步优选的，所述R2为F原子。
优选的，所述通式I的化合物中R3选自氢，C1-C4的烷基或被取代的C1-C4的烷基，所述C1-C4的烷基的取代基选自卤原子，所述取代基个数选自1、2或3个。进一步优选的，R3选自氢，甲基或-CH2CF3。更进一步优选的，所述R3为氢原子。
优选的，所述通式I的化合物中R4选自C1-C4的烷基。进一步优选的，所述R4为甲基。
本发明所述的“和/或”包括择一列出的项目以及任何数量的项目组合。
本发明所述的“包括”是开放式的描述，含有所描述的指定成分或步骤，以及不会实质上影响的其他指定成分或步骤。
本发明所述的“治疗”表示在疾病已开始发展后减缓、中断、阻止、控制、停止、减轻、或逆转一种体征、症状、失调、病症、或疾病的进展或严重性，但不一定涉及所有疾病相关体征、症状、病症、或失调的完全消除。
本发明所述的“或其药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性的酸或碱制备而来的盐，其中的酸或碱包括无机酸或碱或有机酸或碱。所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸或硫酸。所述的无机碱选自钙、镁、锂、钠、锌、铝或钾。所述的有机酸选自甲酸、羟基乙酸、丙酸、醋酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、顺丁烯二酸、谷氨酸、苯甲酸、硬脂酸、海藻酸、苯磺酸、葡萄糖醛酸、双羟萘酸或半乳糖醛酸。所述的有机碱选自二乙醇胺、胆碱、普鲁卡因、赖氨酸或1,2-乙二胺。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1：各组大鼠mPAP的变化结果；
图2：各组大鼠RV/(LV+OS)的变化结果；
图3：各组大鼠EF的变化结果；
图4：各组大鼠FS的变化结果；
图5：各组大鼠PAT/PET的变化结果；
图6：通式I的化合物的结构式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1含有符合通式I的化合物(图6)的药物组合物的制备
一、配方(以重量百分比计算)
{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲基酯10％，三氯蔗糖2％，微晶纤维素40％，聚乙烯吡咯烷酮35％，甘油10％，氢化硬脂酸钙3％。
二、制备方法
按照配方称取各成分，将其混合搅拌均匀，以200mg每份压制成片。
实施例2Vericiguat对高原病的治疗作用
1、材料与方法：
1.1动物
SD大鼠40只，雄性，体重180-220g，清洁级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0006。低压氧舱饲养，定时给予全价营养饲料喂食，室温22-25℃，湿度50％-70％。
1.2试剂与样品
Vericiguat粉剂由武汉药明康德新药开发有限公司合成；
二甲基亚砜(DMSO)购买自selleck；
聚乙二醇200购买自国药集团材料试剂有限公司。
Vericiguat的配置方法：10％的DMSO溶解药物+50％的聚乙二醇200+40％的双蒸水。1.3仪器
低压氧舱(贵州风雷航空军械有限公司)；小动物呼吸机(kent scientific，美国)；多功能生理仪(Millar，美国)；全自动动物血液细胞分析仪(迈瑞公司)；小动物超声(Visual Sonics Inc，加拿大).
1.4实验设计与过程
将40只大鼠随机分成两组，每组20只，随机将一组大鼠放入低压氧舱，调节氧舱压力至380mmHg，模拟5500米高原环境，每天打开低压低氧舱1小时，以便给动物添加食物和水及给予相应的药物处理，同时保持大鼠所处的环境：12小时昼夜交替。饲养14天后将20只大鼠随机分为模型组(给予溶剂)，Vericiguat(30mg/kg)+溶剂(Vericiguat组)，分别给予相应药物。另外20只大鼠放在同一房间正常环境中饲养，作为对照组。持续14天后测量各实验组大鼠的肺动脉内径(PV diam(mm))；肺动脉血流加速时间/右室射血前期(PAT/PET)；右室射血分数(EF)；右室缩短分数(FS)，平均肺动脉压力(mPAP)；右心室肥厚指数(RV/(LV+OS))，其中右心室(RV)、左心室及房室膈(LV+OS)。1.5指标检测方法
3％的戊巴比妥钠，0.2mL/100g腹腔注射麻醉大鼠，应用超声心动图检测PAT/PET、EF、FS、PV。将麻醉好的大鼠仰卧位固定于手术台上，气管切管，连接呼吸机，开胸，暴露心脏。导管插入右心室，记录右心室收缩压。再缓慢向前推进，可经右心室流出道到达肺动脉，应用血流动力学评价平均肺动脉压力mPAP。取出心脏，去除心房组织及大动脉根部，在PBS冲洗净血迹，滤纸吸干水分，称量全心重及右心室重，计算右心室肥厚指数RV/(LV+OS)。
1.6统计学方法
所有数据用x±s表示，组间比较为单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义，采用SPSS19.0软件包进行统计学处理。
2、实验结果
2.1对大鼠肺动脉压的影响
各组大鼠mPAP的变化结果见图1。由图1可知，大鼠在低压低氧环境饲养14天后，模型组大鼠的mPAP明显升高，差异具有显著性(P＜0.05)。在低压低氧环境下，与模型组相比，Vericiguat组大鼠的mPAP明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.2对大鼠RV/(LV+OS)的影响
各组大鼠RV/(LV+OS)的变化结果见图2。由图2可知，大鼠在低压低氧环境饲养14天后，模型组大鼠的RV/(LV+OS)明显升高，差异具有显著性(P＜0.05)。在低压低氧环境下，与模型组相比，Vericiguat组大鼠的RV/(LV+OS)明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.3对大鼠EF的影响
各组大鼠EF的变化结果见图3。由图3可知，大鼠在低压低氧环境饲养14天后，模型组大鼠的EF明显降低，差异具有显著性(P＜0.05)。在低压低氧环境下，与模型组相比，Vericiguat组大鼠的EF明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.4对大鼠FS的影响
各组大鼠FS的变化结果见图4。由图4可知，大鼠在低压低氧环境饲养14天后，模型组大鼠的FS明显降低，差异具有显著性(P＜0.05)。在低压低氧环境下，与模型组相比，Vericiguat组大鼠的FS明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.5对大鼠PAT/PET的影响
各组大鼠PAT/PET的变化结果见图5。由图5可知，大鼠在低压低氧环境饲养14天后，模型组大鼠的PAT/PET明显降低，差异具有显著性(P＜0.05)。在低压低氧环境下，与模型组相比，Vericiguat组大鼠的PAT/PET明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。
上述结果表明，本发明所述的化合物对高原环境下的肺动脉高压、右心肥厚等具有治疗作用，可以开发成对抗高原环境下产生反应的药物，尤其对于心肺功能的保护作用最显著。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (8)

1.符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的高原环境为海拔2000m以上，具有低压、缺氧的条件。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中包含作为活性成分的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药物辅料。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。
7.根据权利要求1-6任一所述的用途，其特征在于，通过口服、静脉内或腹膜内的途径向体内施加药物组合物。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊中的一种或两种以上的组合。
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