CN111759849B - 一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111759849B
CN111759849B CN202010774249.3A CN202010774249A CN111759849B CN 111759849 B CN111759849 B CN 111759849B CN 202010774249 A CN202010774249 A CN 202010774249A CN 111759849 B CN111759849 B CN 111759849B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aspirin
granules
ranolazine
parts
collecting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010774249.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111759849A (zh
Inventor
陈用芳
胡延贵
刘行鹏
郑勇
郭小龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202010774249.3A priority Critical patent/CN111759849B/zh
Publication of CN111759849A publication Critical patent/CN111759849A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111759849B publication Critical patent/CN111759849B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种药物组合物包括雷诺嗪和阿司匹林，二者合用可明显降低二者使用剂量，该药物组合物可产生明显的协同增效作用，用于心绞痛的预防和治疗，起效迅速，使用期间还可降低头晕、头痛、乏力等不良反应发生率；制成口腔崩解片，压片过程不会出现黏冲现象，产品崩解迅速，20秒内可完全崩解，成品稳定性好，货架期长达24个月，货架期内，产品含量几乎无变化，有关物质增量小，仅0.12%，安全性好，值得市场推广应用。

Description

一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
心绞痛为冠心病最常见的临床类型，是由冠状动脉供血不足，心肌急剧、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征。主要表现为胸骨后或心前区疼痛，常放射至左臂内侧或咽喉、颈项。廉见胸闷、呼吸不畅、汗出等症。流行病学统计表明，我国冠心病患者有逐年上升的趋势，因心脑血管病死亡的人数排至第2及第3位，平均年死亡率为2％至3％。
典型心绞痛发作是突然发生的位于胸骨体上段或中段之后的压榨性、闷胀性或窄息性疼痛，亦可能波及大部分心前区，可放射至左肩、左上肢前内侧，达无名指和小指，偶可伴有濒死的恐惧感觉，往往迫使病人立即停止活动，重者还出汗。疼痛历时1-5分钟，很少超过15分钟；休息或含有硝酸甘油片，在1-2分钟内(很少超过5分钟)消失。不典型的心绞痛，疼痛可位于胸骨下段、左心前区或上腹部，放射至颈、下颌、左肩胛部或右前胸，疼痛可很快或仅有左前胸不适发闷感。
心绞痛也易导致心力衰竭，心脏因疾病、过劳、排血功能减弱，以致排血量不能满意器官及组织代谢的须要。主要心绞痛的症状是呼吸困难、喘息、水肿等。心力衰竭分为左心衰竭和右心衰竭。左心衰竭主要表现为倦怠乏力，心绞痛患者会有呼吸困难，初起为劳力性呼吸困难，终而演变为休息时呼吸困难，只能端坐呼吸。阵发性呼吸困难是心绞痛的典型表现，心绞痛患者多于熟睡之中发作，有胸闷、气急、咳嗽、哮叫，格外严峻的可演变为急性肺水肿而表现强烈的气喘、端坐呼吸、极度焦虑和咳吐含泡沫的粘液痰(典型为粉红色泡沫样痰)、紫绀等肺部郁血症状。所以，这也是导致心绞痛的危害表现。很多人在患病的时候，都易忽视。许多的心绞痛患者也是如此。心绞痛也是较为棘手的一种心脏疾病，因此及时治愈是非常重要的。
雷诺嗪[ranolazine]是2006年1月由美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗慢性心绞痛新药，由CV Ther2apeutics公司开发研制，商品名Ranexa，该药为口服缓释片，作为一个新型的心血管治疗药物，临床研究表明，雷诺嗪的作用机制与经典药物不同，其作用机制是抑制心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流，减轻细胞内钙超载而实现的；另一方面，雷诺嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷诺嗪可以帮助维持缺血期的心功能，并最小程度的影响血压和心率，从而改善心脏的工作效能。Ⅱ期临床试验中使用Ranolazine最常见的不良反应是头痛、眩晕、疲乏。
阿司匹林(Aspirin,乙酰水杨酸)是一种白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。本品为水杨酸的衍生物，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等。近年来发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，由于口服后易吸收，在全身组织分布广，作用强，阿司匹林在临床上被广泛用于发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿热、急性风湿性关节炎等的治疗。随着阿司匹林的广泛应用，其不良反应也逐渐增多，其中较为常见的为恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、过敏反应、头痛、眩晕、耳鸣等。
公开号为CN108096219A的中国发明专利申请公开了一种雷诺嗪速释微丸制剂、制备方法，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的雷诺嗪水溶液为上药溶液，所述的雷诺嗪用量，按照重量比，雷诺嗪用量为所述丸芯的0.01％～0.3％；雷诺嗪的口服剂量不高于100微克。所述雷诺嗪速释微丸制剂具有上药率高、含量均匀性好，释药迅速、镇痛作用起效快等特点。该制剂单独使用雷诺嗪用于治疗抗心绞痛，试验表明存在有不良反应。
发明内容
本发明目的在于提供一种副作用少，抗心绞痛效果好的药物组合物。
本发明目的通过如下技术方案实现：
一种药物组合物，包括雷诺嗪和阿司匹林。阿司匹林联合雷诺嗪使用，可明显降低二者使用剂量，该药物组合物可产生明显的协同增效作用，用于心绞痛的预防和治疗，起效迅速，服用期间还可降低头晕、头痛、乏力等不良反应发生率。
优选的，本发明提供的药物组合物中，雷诺嗪与阿司匹林的质量比为25～160:1～2。
上述任一方案优选的是，所述雷诺嗪与阿司匹林的质量比为30～50:1。
上述任一方案优选的是，还包括药学上可接受的辅料。
上述任一方案优选的是，所述药物组合物可制备为舌下含片、口腔崩解片、咀嚼片、口服溶液、口服片剂、胶囊剂。
上述任一方案优选的是，所述药物组合物制备为口腔崩解片，所述口腔崩解片包括主成分雷诺嗪与阿司匹林，其质量比为30～50:1，还包括药剂学所能接受的填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂；所述填充剂为甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、葡萄糖、淀粉中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、食用香精、阿斯巴甜、安赛蜜中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种。
上述任一方案优选的是，所述口腔崩解片包括下列重量配比的原辅料，雷诺嗪30～50份、阿司匹林1份、木糖醇20～30份、山梨醇12～16份、微晶纤维素10～15份、阿斯巴甜0.5～0.9份、交联羧甲基纤维素钠2～4份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～3份、硬脂富马酸钠0.9～1.3份。在研究过程中发现，辅料种类和用量选择不好，制备过程中会出现黏冲、片重差异大，无法正常生产。
上述任一方案优选的是，所述口腔崩解片包括下列重量配比的原辅料，雷诺嗪35～45份、阿司匹林1份、木糖醇25～28份、山梨醇13～15份、微晶纤维素12～15份、阿斯巴甜0.5～0.7份、交联羧甲基纤维素钠2～4份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～3份、硬脂富马酸钠0.9～1.3份，乙基纤维素2～3份。
本发明提供的所述药物组合物应用于抗心绞痛药物的制备。
本发明还提供一种所述药物组合物口腔崩解片的制备方法，按如下步骤制得：
A.原辅料处理：将雷诺嗪以及辅料包括药剂学所能接受的填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂分别过100目筛，收集过筛粉末，备用；另取阿司匹林溶解于体积分数为30％～50％的乙醇溶液中，然后保温40～50℃并搅拌，缓慢加入乙基纤维素，加入完毕继续保温搅拌10～20分钟，形成浆料，然后进行喷雾干燥，收集阿司匹林喷雾颗粒，即得；所述乙醇溶液质量相当于乙基纤维素的10～15倍；制备过程阿司匹林处理不好，会使得有关物质大幅度增加，产品稳定性差，货架期短，为了提高阿司匹林稳定性，延长货架期，需先将阿司匹林溶解于体积分数为30％～50％的乙醇溶液中，然后保温40～50℃并搅拌条件下，缓慢加入乙基纤维素，加入完毕，继续保温搅拌10～20分钟，形成浆料，进行喷雾干燥，收集喷雾颗粒，即得；所述乙醇溶液质量相当于乙基纤维素的10～15倍。
B.预混：将雷诺嗪、阿司匹林喷雾颗粒以及辅料包括填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂置于高效湿法制粒机中，开启低转速搅拌，预混20～30分钟，得预混粉末，备用；
C.配制粘合剂：配制体积分数为30％～50％的乙醇溶液作为粘合剂，备用；所述粘合剂用量为预混粉末总质量的15％～20％；
D.制粒：启动高效湿法制粒机，开启低转速，加入配制好的粘合剂，低速继续搅拌3～5分钟，出料，置于摇摆制粒机中，以18目筛制粒，得湿颗粒；
E.干燥：将湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中，设置进风温度80～90℃，进风频率40～50Hz，使颗粒呈流化状态，干燥至水分1.0％～3.0％停止干燥，收集干颗粒；
F.整粒：以18目筛过筛整粒，收集整粒后的颗粒，备用；
G.总混：将整粒后的干颗粒置于三维运动混合机中，加入配方量的硬脂富马酸钠，混合5～10分钟，即可，收集总混颗粒；
H.压片：将总混颗粒加入旋转压片机进行压片，硬度3～5kg，压片即得。
优选的，所述辅料包括填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂；所述填充剂为甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、葡萄糖、淀粉中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、食用香精、阿斯巴甜、安赛蜜中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种。
上述任一方案优选的是，步骤A中所述辅料为木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠。
上述任一方案优选的是，步骤B中所述辅料为木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。
本发明具有如下的有益效果：
本发明一种抗心绞痛的药物组合物，二者合用可明显降低二者使用剂量，该药物组合物可产生明显的协同增效作用，用于心绞痛的预防和治疗，起效迅速，使用期间还可降低头晕、头痛、乏力等不良反应发生率；制成口腔崩解片，压片过程不会出现黏冲现象，产品崩解迅速，20秒内可完全崩解，成品稳定性好，货架期长达24个月，货架期内，产品含量几乎无变化，有关物质增量小，最高仅0.12％，安全性好，值得市场推广应用。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
一种抗心绞痛的口腔崩解片：
处方：雷诺嗪400g、阿司匹林10g、木糖醇260g、山梨醇140g、微晶纤维素130g、阿斯巴甜6g、交联羧甲基纤维素钠30g、交联聚乙烯吡咯烷酮20g、硬脂富马酸钠12g，乙基纤维素25g；制成2000片，每次服用1片。
制备方法：
1.原辅料处理：将雷诺嗪、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠分别过100目筛，收集过筛粉末，备用；另取阿司匹林溶解于体积分数为40％的乙醇溶液中，然后保温40～50℃并搅拌，缓慢加入乙基纤维素，加入完毕继续保温搅拌15分钟，形成浆料，然后进行喷雾干燥，收集阿司匹林喷雾颗粒，即得；所述乙醇溶液质量相当于乙基纤维素的13倍；
2.预混：将雷诺嗪、阿司匹林喷雾颗粒、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮置于高效湿法制粒机中，开启低转速搅拌，预混25分钟，得预混粉末，备用；
3.配制粘合剂：配制体积分数为40％的乙醇溶液作为粘合剂，备用；所述粘合剂用量为预混粉末总质量的18％；
4.制粒：启动高效湿法制粒机，开启低转速，加入配制好的粘合剂，低速继续搅拌4分钟，出料，置于摇摆制粒机中，以18目筛制粒，得湿颗粒；
5.干燥：将湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中，设置进风温度80～90℃，进风频率40～50Hz，使颗粒呈流化状态，干燥至水分2.6％停止干燥，收集干颗粒；
6.整粒：以18目筛过筛整粒，收集整粒后的颗粒，备用；
7.总混：将整粒后的干颗粒置于三维运动混合机中，加入配方量的硬脂富马酸钠，混合8分钟，即可，收集总混颗粒；
8.压片：将总混颗粒加入旋转压片机进行压片，硬度3～5kg，压片即得。
实施例2
一种抗心绞痛的口腔崩解片：
处方：雷诺嗪450g、阿司匹林10g、木糖醇280g、山梨醇130g、微晶纤维素150g、阿斯巴甜7g、交联羧甲基纤维素钠40g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g、硬脂富马酸钠13g，乙基纤维素30g；制成2000片，每次服用1片。
制备方法：
1.原辅料处理：将雷诺嗪、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠分别过100目筛，收集过筛粉末，备用；另取阿司匹林溶解于体积分数为30％的乙醇溶液中，然后保温40～50℃并搅拌，缓慢加入乙基纤维素，加入完毕继续保温搅拌20分钟，形成浆料，然后进行喷雾干燥，收集阿司匹林喷雾颗粒，即得；所述乙醇溶液质量相当于乙基纤维素的15倍；
2.预混：将雷诺嗪、阿司匹林喷雾颗粒、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮置于高效湿法制粒机中，开启低转速搅拌，预混20分钟，得预混粉末，备用；
3.配制粘合剂：配制体积分数为30％的乙醇溶液作为粘合剂，备用；所述粘合剂用量为预混粉末总质量的20％；
4.制粒：启动高效湿法制粒机，开启低转速，加入配制好的粘合剂，低速继续搅拌3分钟，出料，置于摇摆制粒机中，以18目筛制粒，得湿颗粒；
5.干燥：将湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中，设置进风温度80～90℃，进风频率40～50Hz，使颗粒呈流化状态，干燥至水分2.1％停止干燥，收集干颗粒；
6.整粒：以18目筛过筛整粒，收集整粒后的颗粒，备用；
7.总混：将整粒后的干颗粒置于三维运动混合机中，加入配方量的硬脂富马酸钠，混合10分钟，即可，收集总混颗粒；
8.压片：将总混颗粒加入旋转压片机进行压片，硬度3～5kg，压片即得。
实施例3
一种抗心绞痛的口腔崩解片：
处方：雷诺嗪350g、阿司匹林10g、木糖醇250g、山梨醇150g、微晶纤维素120g、阿斯巴甜5g、交联羧甲基纤维素钠20g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g、硬脂富马酸钠9g，乙基纤维素20g；制成2000片，每次服用1片。
制备方法：
1.原辅料处理：将雷诺嗪、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠分别过100目筛，收集过筛粉末，备用；另取阿司匹林溶解于体积分数为30％的乙醇溶液中，然后保温40～50℃并搅拌，缓慢加入乙基纤维素，加入完毕继续保温搅拌10分钟，形成浆料，然后进行喷雾干燥，收集阿司匹林喷雾颗粒，即得；所述乙醇溶液质量相当于乙基纤维素的10倍；
2.预混：将雷诺嗪、阿司匹林喷雾颗粒、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮置于高效湿法制粒机中，开启低转速搅拌，预混20分钟，得预混粉末，备用；
3.配制粘合剂：配制体积分数为30％的乙醇溶液作为粘合剂，备用；所述粘合剂用量为预混粉末总质量的15％；
4.制粒：启动高效湿法制粒机，开启低转速，加入配制好的粘合剂，低速继续搅拌3分钟，出料，置于摇摆制粒机中，以18目筛制粒，得湿颗粒；
5.干燥：将湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中，设置进风温度80～90℃，进风频率40～50Hz，使颗粒呈流化状态，干燥至水分2.8％停止干燥，收集干颗粒；
6.整粒：以18目筛过筛整粒，收集整粒后的颗粒，备用；
7.总混：将整粒后的干颗粒置于三维运动混合机中，加入配方量的硬脂富马酸钠，混合5分钟，即可，收集总混颗粒；
8.压片：将总混颗粒加入旋转压片机进行压片，硬度3～5kg，压片即得。
实施例4
一种抗心绞痛的口腔崩解片：(以实施例1的处方为基础，不加入乙基纤维素制得的产品)
处方：雷诺嗪400g、阿司匹林10g、木糖醇260g、山梨醇140g、微晶纤维素130g、阿斯巴甜6g、交联羧甲基纤维素钠30g、交联聚乙烯吡咯烷酮20g、硬脂富马酸钠12g。
制备方法：
1.原辅料处理：将雷诺嗪、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠分别过100目筛，收集过筛粉末，备用；另取阿司匹林溶解于体积分数为40％的乙醇溶液中，然后保温40～50℃并搅拌溶解得阿司匹林溶液，备用；所述乙醇溶液质量相当于阿司匹林的10倍；
2.预混：将雷诺嗪、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮置于高效湿法制粒机中，开启低转速搅拌，预混25分钟，得预混粉末，备用；
3.配制粘合剂：配制体积分数为40％的乙醇溶液作为粘合剂，备用；所述粘合剂用量为预混粉末总质量的18％；
4.制粒：启动高效湿法制粒机，开启低转速，加入配制好的阿司匹林溶液和粘合剂，低速继续搅拌4分钟，出料，置于摇摆制粒机中，以18目筛制粒，得湿颗粒；
5.干燥：将湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中，设置进风温度80～90℃，进风频率40～50Hz，使颗粒呈流化状态，干燥至水分2.2％停止干燥，收集干颗粒；
6.整粒：以18目筛过筛整粒，收集整粒后的颗粒，备用；
7.总混：将整粒后的干颗粒置于三维运动混合机中，加入配方量的硬脂富马酸钠，混合8分钟，即可，收集总混颗粒；
8.压片：将总混颗粒加入旋转压片机进行压片，硬度3～5kg，压片即得。
实施例5
一种抗心绞痛的口腔崩解片：(以实施例1的处方为基础，阿司匹林不经过特殊处理制得的产品)
处方：雷诺嗪400g、阿司匹林10g、木糖醇260g、山梨醇140g、微晶纤维素130g、阿斯巴甜6g、交联羧甲基纤维素钠30g、交联聚乙烯吡咯烷酮20g、硬脂富马酸钠12g，乙基纤维素25g。
制备方法：
1.原辅料处理：将雷诺嗪、木糖醇、阿司匹林、乙基纤维素、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠分别过100目筛，收集过筛粉末，备用；
2.预混：将雷诺嗪、阿司匹林喷雾颗粒、阿司匹林、乙基纤维素、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮置于高效湿法制粒机中，开启低转速搅拌，预混25分钟，得预混粉末，备用；
3.配制粘合剂：配制体积分数为40％的乙醇溶液作为粘合剂，备用；所述粘合剂用量为预混粉末总质量的18％；
4.制粒：启动高效湿法制粒机，开启低转速，加入配制好的粘合剂，低速继续搅拌4分钟，出料，置于摇摆制粒机中，以18目筛制粒，得湿颗粒；
5.干燥：将湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中，设置进风温度80～90℃，进风频率40～50Hz，使颗粒呈流化状态，干燥至水分2.3％停止干燥，收集干颗粒；
6.整粒：以18目筛过筛整粒，收集整粒后的颗粒，备用；
7.总混：将整粒后的干颗粒置于三维运动混合机中，加入配方量的硬脂富马酸钠，混合8分钟，即可，收集总混颗粒；
8.压片：将总混颗粒加入旋转压片机进行压片，硬度3～5kg，压片即得。
实施例6：实施例1、2、3、4、5制得的产品进行长期稳定性实验
1.试验方法：参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验考察
2.试验条件：
长期试验温度：25±2℃；长期试验湿度：RH60％±10％
长期试验考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
3.试验结果：
长期试验稳定性记录如表1所示：
表1长期试验结果
Figure BDA0002617807030000101
Figure BDA0002617807030000111
备注：“--”表示未进行检测。
长期试验表明：本品实施例1、2、3长期试验24个月性状、崩解时限、鉴别、含量、有关物质、微生物限度等各项指标均无显著变化，并且有关物质长期24个月最高增量仅0.12％(实施例1样品)，增量较小，故本品长期试验24个月质量稳定。而实施例4、5制得的样品，性状、崩解时限、鉴别、含量、微生物等均无明显变化，但有关物质增量较大，较小的一个增量为0.18％(实施例5)，杂质增量较大，故本发明选择主要成分阿司匹林的特殊处理，可明显降低有关物质货架期内的增量；综上，本发明制得的产品(实施例1、2、3)稳定期放置过程中质量稳定，货架期长达24个月。
实施例7：一种抗心绞痛的药物组合物联合使用临床疗效观察
产品来源：
产品名称：雷诺嗪缓释片；购至美国RANEXA；商品名RANEXA；规格：500mg/片。
产品名称：阿司匹林肠溶片；购至上海信谊百路达药业有限公司；规格：25mg/片。
方法：对500例心绞痛患者进行临床疗效观察，给予口服雷诺嗪缓释片和阿司匹林肠溶片，每天一次，口服2周。
结果：其中469例心绞痛患者有所缓解，表明其有效率为93.8％，发生头痛的不良反应2例，其发生率为0.4％，发生眩晕的患者0例，发生疲乏的患者3例，其发生率为0.6％。故雷诺嗪与阿司匹林连用，可产生明显协同增效作用，使用期间可降低眩晕、头痛、乏力等不良反应发生率。

Claims (2)

1.一种抗心绞痛的药物组合物口腔崩解片的制备方法，其特征在于，按如下步骤制得：
A.原辅料处理：包括下列重量配比的原辅料，雷诺嗪35~45份、阿司匹林1份、木糖醇25~28份、山梨醇13~15份、微晶纤维素12~15份、阿斯巴甜0.5~0.7份、交联羧甲基纤维素钠2~4份、交联聚乙烯吡咯烷酮1~3份、硬脂富马酸钠0.9~1.3份，乙基纤维素2~3份；将雷诺嗪、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂富马酸钠分别过100目筛，收集过筛粉末，备用；另取阿司匹林溶解于体积分数为30%~50%的乙醇溶液中，然后保温40~50℃并搅拌，缓慢加入乙基纤维素，加入完毕继续保温搅拌10~20分钟，形成浆料，然后进行喷雾干燥，收集阿司匹林喷雾颗粒，即得；所述乙醇溶液质量相当于乙基纤维素的10~15倍；
B.预混：将雷诺嗪、阿司匹林喷雾颗粒、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮置于高效湿法制粒机中，开启低转速搅拌，预混20~30分钟，得预混粉末，备用；
C.配制粘合剂：配制体积分数为30%~50%的乙醇溶液作为粘合剂，备用；所述粘合剂用量为预混粉末总质量的15%~20%；
D.制粒：启动高效湿法制粒机，开启低转速，加入配制好的粘合剂，低速继续搅拌3~5分钟，出料，置于摇摆制粒机中，以18目筛制粒，得湿颗粒；
E.干燥：将湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中，设置进风温度 80~90℃，进风频率40~50Hz，使颗粒呈流化状态，干燥至水分1.0%~3.0%停止干燥，收集干颗粒；
F.整粒：以18目筛过筛整粒，收集整粒后的颗粒，备用；
G.总混：将整粒后的干颗粒置于三维运动混合机中，加入配方量的硬脂富马酸钠，混合5~10分钟，即可，收集总混颗粒；
H.压片：将总混颗粒加入旋转压片机进行压片，硬度3~5kg，压片即得。
2.一种抗心绞痛的药物组合物口腔崩解片，其特征在于，采用权利要求1所述的方法进行制备。
CN202010774249.3A 2020-08-04 2020-08-04 一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用 Active CN111759849B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010774249.3A CN111759849B (zh) 2020-08-04 2020-08-04 一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010774249.3A CN111759849B (zh) 2020-08-04 2020-08-04 一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111759849A CN111759849A (zh) 2020-10-13
CN111759849B true CN111759849B (zh) 2021-10-01

Family

ID=72729337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010774249.3A Active CN111759849B (zh) 2020-08-04 2020-08-04 一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111759849B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112675139B (zh) * 2021-01-11 2023-04-07 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种阿司匹林卡维地洛片及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1154476C (zh) * 1998-11-06 2004-06-23 爱的发 改进的迅速崩解片剂
CN1634082A (zh) * 2004-10-01 2005-07-06 北京阜康仁生物制药科技有限公司 阿司匹林肠溶口腔崩解片
CN106511348A (zh) * 2016-11-02 2017-03-22 中山大学 石杉碱甲骨架微粒、口崩片及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1154476C (zh) * 1998-11-06 2004-06-23 爱的发 改进的迅速崩解片剂
CN1634082A (zh) * 2004-10-01 2005-07-06 北京阜康仁生物制药科技有限公司 阿司匹林肠溶口腔崩解片
CN106511348A (zh) * 2016-11-02 2017-03-22 中山大学 石杉碱甲骨架微粒、口崩片及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王高频等.盐酸雷诺嗪缓释片治疗稳定型心绞痛的临床观察.《中国药房》.2012,第23卷(第26期), *
盐酸雷诺嗪缓释片治疗稳定型心绞痛的临床观察;王高频等;《中国药房》;20120711;第23卷(第26期);摘要 *
雷诺嗪口崩片的制备及质量评价;李伟伟等;《黄山学院学报》;20151020;第17卷(第05期);全文 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111759849A (zh) 2020-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103961469B (zh) 中药组合物及其应用、保健品及其制备方法
JP5105685B2 (ja) 甲状腺ホルモンの製薬化
CN109223725A (zh) 用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物
JP2004532863A (ja) モダフィニルを含んで成る固体製剤
EP1562555A2 (en) Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
CN110898025A (zh) 阿卡波糖缓释制剂及其制备方法
US20240156740A1 (en) Novel ibuprofen and acetaminophen composition
CN111759849B (zh) 一种抗心绞痛的药物组合物及其制备方法和应用
WO2011088715A1 (zh) 芍药内酯苷的抗帕金森症用途
WO2005035001A1 (en) Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
CN100386071C (zh) 一种治疗咳喘、慢性支气管炎的药物
WO2020135491A1 (zh) 普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途
CN113018271B (zh) 一种坦度螺酮药物组合物及其制备方法和用途
CN111150713B (zh) 一种吲达帕胺胶囊及其制备方法
CN111481519A (zh) 单硝酸异山梨酯片的生产工艺
WO2021036230A1 (zh) 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法
CN114306263B (zh) 一种复方降压药物组合物及其制备方法
US8470363B2 (en) Antihypertensive pharmaceutical composition
CN109432082B (zh) 一种防治化学性肝损伤的药物组合物
CN112245401A (zh) 一种用于治疗高血压、冠心病的药物片剂及其制备方法
CN115501194A (zh) 一种单硝酸异山梨酯片的制备方法
WO2024055984A1 (zh) 奈必洛尔与氨氯地平组合物、其制备方法及应用
EP2374457B1 (en) Antihypertensive pharmaceutical composition
CN117338736A (zh) 一种药物组合物、丹参酮ⅱa磺酸钠片剂及其制备方法、应用
CN116712453A (zh) 一种降尿酸组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 101, Jinyu Avenue, jingkaiyuan, North New District, Yubei District, Chongqing

Applicant after: Chongqing kangkere Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: No. 101, Jinyu Avenue, jingkaiyuan, North New District, Yubei District, Chongqing

Applicant before: CHONGQING CONQUER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant