CN117338736A - 一种药物组合物、丹参酮ⅱa磺酸钠片剂及其制备方法、应用 - Google Patents

一种药物组合物、丹参酮ⅱa磺酸钠片剂及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物、丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法、应用。该药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠10％‑40％；填充剂20％‑60％；崩解剂5％‑25％，粘合剂0.3％‑10％，润滑剂0.1％‑1％；质量百分比表示各个物料的质量占药物组合物总质量的百分比；所述药物组合物的总重量为2‑50mg；崩解剂包括高膨胀型羧甲淀粉钠。该片剂崩解时限较短、5min内溶出度较高、生物利用度较高。此外，该片剂体积小、比表面积大、含量均匀度较佳，可实现小剂量多次精准给药。该片剂的制备工艺简单、可适合大规模生产、利于临床使用。

Description

一种药物组合物、丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法、应用
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物、丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法、应用。
背景技术
在当今临床医学领域，心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一，而冠心病、心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病，患者以中老年人居多，常发生于某种诱因存在时，其特点为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前区、左上肢、颈咽部或下颌部，严重者甚至危及生命，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，由于人们饮食结构的改变、工作压力的增大、作息不规律等多种因素的影响，导致冠心病的发病率并没有随着治疗水平的成熟而逐渐降低。相反，其发病率不仅逐步升高的同时，还更加趋于年轻化，已成为当今威胁人类健康的主要疾病。因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。常用的治疗手段是药物治疗和手术治疗，而药物治疗又有包括很多种，其中丹参酮ⅡA磺酸钠临床上常用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死，也可用于室性早搏。
丹参的化学成分为水溶性和脂溶性组分，其脂溶性成分包括：丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等，丹参酮ⅡA和丹参酮ⅡA磺酸钠临床应用较为广泛，疗效较好。
丹参酮ⅡA磺酸钠是从植物丹参中分离的脂溶性的丹参酮ⅡA，经磺化后得到的水溶性物质，能增加冠脉血流量，改善缺血区心肌的侧支循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦能增强心肌收缩力。
目前临床上使用的丹参酮ⅡA磺酸钠的产品都是注射剂，考虑到心脑血管疾病是一种常见病和多发病，需要长期服用。经过大量的药理及临床使用证明，丹参酮IIA磺酸钠带有一个强酸性基团，制成注射剂，酸性强，致使产品刺激性大，临床使用时，给患者带来一定的痛苦，因此急需寻找一种新的给药途径来满足患者的需求。
公开号为CN113456648A的中国专利文献公开了一种丹参酮ⅡA磺酸钠的新用途及其制剂，该发明提供了一种常规干法制粒的制备工艺，因原料药本身流动性较差，在压片的过程中因粉末流动性较差，片重差异较大，且该工艺制备的产品崩解时限长，生物利用度低，溶出度低等问题，不利于临床的使用。
因此，亟需一种崩解时限短、溶出度高、生物利用度高，有利于临床使用的丹参酮ⅡA磺酸钠片剂。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服现有技术中丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的崩解时限长而导致短时间内溶出度低、生物利用度低的缺陷，而提供了一种药物组合物、丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法、应用。该片剂崩解时限较短、5min内溶出度较高、生物利用度较高。此外，该片剂体积小、比表面积大、含量均匀度较佳，可实现小剂量多次精准给药。该片剂的制备工艺简单、可适合大规模生产、利于临床使用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
本发明提供了一种药物组合物，其包括下述质量百分比的组分：
丹参酮ⅡA磺酸钠10％-40％；填充剂20％-60％；崩解剂5％-25％，粘合剂0.3％-10％，润滑剂0.1％-1％；所述质量百分比表示各个物料的质量占所述药物组合物总质量的百分比；所述药物组合物的总重量为2-50mg；
其中，所述崩解剂包括高膨胀型羧甲淀粉钠。
本发明中，所述丹参酮ⅡA磺酸钠的质量百分比较佳地为20％-40％，例如30％、33.3％或35％。
本发明中，所述填充剂可为药物领域中能填充片剂的重量或体积的物质，较佳地包括糖类。所述糖类较佳地包括淀粉、糖粉、糖醇、糊精和纤维素中的一种或多种。所述淀粉较佳地包括可溶性淀粉。所述糖粉较佳地包括乳糖、蔗糖、葡萄糖和果糖中的一种或多种。所述糊精较佳地包括环糊精。所述糖醇较佳地包括甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种。所述纤维素较佳地包括微晶纤维素。所述微晶纤维素较佳地包括硅化微晶纤维素。
本发明中，所述填充剂较佳地包括糖粉和/或纤维素。
其中，当所述填充剂为糖粉和纤维素时，所述糖粉和纤维素的质量比较佳地为1：(1-5)，例如1：1.25、1：3、1：35或1：4.2。
本发明中，所述填充剂的质量百分比较佳地为30％-58％，例如41.5％、42％、45％、52％、52.7％或55.7％。
本发明中，所述崩解剂较佳地还包括海藻酸、海藻酸钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和羧甲纤维素钙中的一种或多种。所述崩解剂更佳地包括低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠。所述低取代羟丙基纤维素的羟丙氧基含量较佳地为5.0％-16.0％。所述低取代羟丙基纤维素的羟丙氧基含量的测定方法按照《中国药典》2020年版四部中低取代羟丙纤维素项下含量测定进行检测。
其中，当所述崩解剂包括低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠时，所述低取代羟丙纤维素和所述高膨胀型羧甲淀粉钠的质量比较佳地为1：(1-4)，例如1：1.5、1：2.3、1：2.375、1：3.16或1：3.3。
本发明中，所述崩解剂的质量百分比较佳地为5.5％-25％，例如6.5％、9.5％、12.5％、13.5％、16.5％、17％或22.5％。
本发明中，所述粘合剂可为药物领域中起到粘合作用的物质，较佳地包括聚乙二醇、淀粉浆、明胶、聚维酮和纤维素中的一种或多种。所述纤维素较佳地包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠中的一种或多种。
本发明中，所述粘合剂更佳地包括羟丙甲纤维素。
其中，所述羟丙甲纤维素的甲氧基含量较佳地为16.5％-30％，例如16.5％-20％、19％-24％、27％-30％、28％-30％。
其中，所述羟丙甲纤维素的羟丙氧基含量较佳地为4％-32％，例如23％-32％、4％-12％、4％-7.5％或7％-12％。
其中，所述羟丙甲纤维素的粘度较佳地为5-50mPa·s，例如5、10、15或20mPa·s。
一较佳实施例中，所述粘合剂为型号为2910，所述粘合剂的甲氧基含量为28％-30％，羟丙氧基含量为7％-12％，粘度为5mPa·s。
本发明中，所述粘合剂的质量百分比较佳地为0.5％-2％，例如0.6％或1％。
本发明中，所述润滑剂可为药物领域中能改善润滑性能的物质，较佳地包括硅化微晶纤维素、微粉硅胶、二氧化硅、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种，例如硬脂酸镁。
本发明中，所述润滑剂的质量百分比较佳地为0.2％-0.8％，例如0.3％或0.5％。
本发明中，所述药物组合物的总重量较佳地为30-50mg，例如30或40mg。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠40％；填充剂42％；崩解剂16.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠40％；填充剂42％；崩解剂16.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％；所述填充剂为硅化微晶纤维素；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠40％；填充剂45％；崩解剂13.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠40％；填充剂45％；崩解剂13.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％；所述填充剂为乳糖和硅化微晶纤维素；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠40％；填充剂36％；崩解剂22.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠40％；填充剂36％；崩解剂22.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％；所述填充剂为硅化微晶纤维素；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠40％；填充剂52％；崩解剂6.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠40％；填充剂52％；崩解剂6.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％；所述填充剂为乳糖和硅化微晶纤维素；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠33.3％；填充剂52.7％；崩解剂12.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠33.3％；填充剂52.7％；崩解剂12.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％；所述填充剂为硅化微晶纤维素；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠33.3％；填充剂55.7％；崩解剂9.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％。
一较佳实施例中，所述药物组合物包括下述质量百分比的组分：丹参酮ⅡA磺酸钠33.3％；填充剂55.7％；崩解剂9.5％，粘合剂1％，润滑剂0.5％；所述填充剂为硅化微晶纤维素；所述崩解剂为高膨胀型羧甲淀粉钠；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。
本发明还提供了一种丹参酮ⅡA磺酸钠片剂，其包括如前所述的药物组合物，所述片剂的片重为2-50mg。
本发明中，所述丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的片重较佳地为30-50mg，例如30或40mg。
本发明中，所述丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的直径较佳地为1-6m，例如2、3、4或5mm。
本发明中，所述丹参酮ⅡA磺酸钠片剂中丹参酮ⅡA磺酸钠的质量较佳地为1-20mg/片，例如10mg/片。
本发明中，所述丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的厚度较佳地为2-5mm。
本发明中，所述丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的种类可为本领域常规，例如含片、舌下片、口崩片、分散片、可溶片、速溶片和速释片中的一种或多种。
本发明还提供了一种如前所述的丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的制备方法，其包括如下步骤：将如前所述的药物组合物压片，即可。
本发明中，所述压片的操作可为本领域常规，例如在旋转压片机中进行。
本发明中，在所述压片之前，较佳地先将除所述润滑剂之外的所述药物组合物制粒。
其中，所述制粒时，所述粘合剂一般以粘合剂水溶液的形式添加。
所述粘合剂水溶液包括所述粘合剂和溶剂。所述溶剂可为能溶解所述粘合剂的溶剂，例如水。
所述粘合剂水溶液的浓度可为2-10wt％，例如3wt％或5wt％。所述wt％表示所述粘合剂的质量占所述粘合剂水溶液的质量的百分比。
其中，所述制粒的操作可为本领域常规，例如在流化床制粒机中进行。
所述制粒机的进风温度可为45-65℃，例如55℃。所述制粒机的进风风量可为500-1000m3/h，例如600m3/h。
较佳地，所述制粒机还设置有进料泵。当所述药物组合物的温度可达30-50℃时，开启所述进料泵，添加所述粘合剂水溶液。较佳地，当所述丹药物组合物的温度达42℃时，开启所述进料泵，添加所述粘合剂水溶液。
所述粘合剂水溶液的添加流速可为30-80g/min，例如40g/min。
其中，所述制粒过程中一般还进行干燥。所述干燥的操作可为本领域常规。所述干燥的温度可为45-65℃。经所述干燥后物料的水分可＜5％。
其中，所述制粒完成之后一般还进行过筛、和所述润滑剂混合的步骤。
所述过筛的目的在于整粒。所述筛的目数可为18目。
所述混合一般在总混机中进行。
本发明中，当所述崩解剂的种类为一种以上时，所述崩解剂的添加较佳地分为两步，例如包括下述步骤：
(1)将所述粘合剂、所述丹参酮ⅡA磺酸钠、所述填充剂和其中一种所述崩解剂进行制粒。
(2)将所述制粒后获得的颗粒、其他崩解剂和所述润滑剂混合。
本发明还提供了一种如前所述的药物组合物或丹参酮ⅡA磺酸钠片剂在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)通过优选配方，控制各个物料的种类和用量，制得了一种药物组合物。由该药物组合物制得的丹参酮ⅡA磺酸钠片剂，可将该片剂做到最小用药规格，对剂量进行精准控制；与常规片剂相比，该片剂大幅增加了比表面积，崩解快，5min内溶出高，大大提高了药物的生物利用度。
(2)本发明提供了一种丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的制备方法，简化了生产工艺流程，提高了生产效率，适合用于商业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例及对比例中所用物料的市售来源如下表：
实施例1药物组合物包括下述质量的组分：
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成3wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、硅化微晶纤维素、高膨胀型羧甲淀粉钠放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在600m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在40g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为50mg，直径为5mm，厚度为3mm。
实施例2药物组合物包括下述质量的组分：
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、乳糖、硅化微晶纤维素、高膨胀型羧甲淀粉钠放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在600m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在40g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为50mg，直径为5mm，厚度为3mm。
实施例3药物组合物包括下述质量的组分：
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成3wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、硅化微晶纤维素、高膨胀型羧甲淀粉钠放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在600m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在40g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为50mg，直径为5mm，厚度为3mm。
实施例4药物组合物包括下述质量的组分：
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成5wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、乳糖、硅化微晶纤维素、高膨胀型羧甲淀粉钠放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在600m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在60g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为50mg，直径为5mm，厚度为3mm。
实施例5药物组合物包括下述质量的组分：
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成3wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、硅化微晶纤维素、高膨胀型羧甲淀粉钠放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在600m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在40g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为30mg，直径为3mm，厚度为1mm。
实施例6药物组合物包括下述质量的组分：
作用 物料 质量 质量百分比
原料 丹参酮ⅡA磺酸钠 10g 33.3％
填充剂 硅化微晶纤维素 16.7g 55.7％
崩解剂 高膨胀型羧甲淀粉钠 2.85g 9.5％
粘合剂 羟丙甲纤维素 0.3g 1％
润滑剂 硬脂酸镁 0.15g 0.5％
/ 制成 1000片 100％
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成3wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、硅化微晶纤维素、高膨胀型羧甲淀粉钠放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在600m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在40g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为30mg，直径为3mm，厚度为1mm。
对比例1药物组合物包括下述质量的组分：
作用 物料 质量 质量百分比
原料 丹参酮ⅡA磺酸钠 20g 40％
填充剂 硅化微晶纤维素 21g 42％
崩解剂 低取代羟丙纤维素 8.25g 16.5％
粘合剂 羟丙甲纤维素 0.5g 1％
润滑剂 硬脂酸镁 0.25g 0.5％
/ 制成 1000片 100％
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成3wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、硅化微晶纤维素、低取代羟丙纤维素放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在800m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在40g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为50mg，直径为5mm，厚度为3mm。
对比例2药物组合物包括下述质量的组分：
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成3wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、硅化微晶纤维素、高膨胀型羧甲淀粉钠放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在600m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在40g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为200mg，直径为1cm，厚度为5mm。
对比例3药物组合物包括下述质量的组分(参考公开号为CN113456648A的中国专利文献中实施例2)：
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
取处方量的丹参酮ⅡA磺酸钠、乳糖、微晶纤维素、山梨醇、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、二氧化硅采用等量递加法混合均匀，干法制粒，混合颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，片重为991mg，直径为1cm，厚度为8mm。
对比例4药物组合物包括下述质量的组分：
作用 物料 质量 质量百分比
原料 丹参酮ⅡA磺酸钠 10g 33.3％
填充剂 硅化微晶纤维素 11.05g 36.8％
崩解剂 高膨胀型羧甲淀粉钠 8.5g 28.4％
粘合剂 羟丙甲纤维素 0.3g 1％
润滑剂 硬脂酸镁 0.15g 0.5％
/ 制成 1000片 100％
丹参酮ⅡA磺酸钠片剂及其制备方法如下：
(1)将羟丙甲纤维素制备成3wt％的粘合剂水溶液，备用。
(2)将丹参酮ⅡA磺酸钠、硅化微晶纤维素、高膨胀型羧甲淀粉钠放入流化床制粒机中，开启流化床制粒机进行预热，设置进风温度为55℃，进风风量在600m3/h，使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达42℃时，开启进液泵，设置粘合剂水溶液流速在40g/min，制粒过程喷雾粘合剂水溶液持续搅拌。待粘合剂水溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，控制物料水分小于5％，干燥结束后出料。
(3)在总混机中将过18目筛后的上述颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
(4)使用旋转压片机进行压片，片重为30mg，直径为3mm。
效果实施例1：崩解时限考察
将实施例1-6和对比例1-4制备的丹参酮ⅡA磺酸钠片，按照《中国药典》2020年版四部0921项下崩解时限检查法，依法操作，结果如表1。
表1各片剂的崩解时限
样品 崩解时限(s)
实施例1 26
实施例2 27
实施例3 24
实施例4 29
实施例5 20
实施例6 26
对比例1 35
对比例2 59
对比例3 68
对比例4 45
由表1可知，实施例5的崩解速度最快，表明体积越小，比表面积越大，崩解速度越快。通过本发明制得的片剂崩解速度迅速，均能在30s能崩解完全。
效果实施例2：含量均匀度试验
按照2020年版《中国药典》四部0941项下含量均匀度检查法，除另有规定外，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量，求其均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值
若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S＞L，则不符合规定；若A+2.2S＞L，且A+S≤L，则应另取供试品20个复试。上述公式中L为规定值，除另有规定外，L＝15.0。
参照以上方法，分别对实施例1-6及对比例1-4制得的丹参酮ⅡA磺酸钠片进行含量均匀度测定，结果见表2。
表2各组片剂的含量均匀度
样品 含量均匀度
实施例1 1.98
实施例2 2.16
实施例3 2.03
实施例4 2.49
实施例5 1.67
实施例6 1.89
对比例1 3.45
对比例2 5.23
对比例3 8.34
对比例4 6.35
由上表可知，本发明提供的制剂的含量均匀度均符合规定，且含量均匀度越小，均匀性越高，实施例1-6含量均匀性明显优于对比例1-4。
效果实施例3：休止角
测量方法：将减振台器放到仪器中央的定位孔中，再放上接料盘和休止角试样台。将仪器前门关上，准备好试样，将定时器调到3分钟左右，开振动筛盖，打开仪器，用小勺在加料口缓缓加料，物料通过筛网、出料口洒落到试样台上，形成锥体。当试样落满试样台并呈对称的圆锥体后，停止加料，关闭仪器，将测角器置于试样托盘左侧并靠近料堆，与圆锥形料堆的斜面平齐，测定实施例1-6和对比例1-4的药物组合物的休止角，试验结果见如下表3：
表3各实施例制备的药物组合物的休止角
由上表可知，实施例1-6制备的药物组合物休止角α≤35°，流动性较好，明显优于对比例2-4制备的颗粒。
效果实施例4：溶出度试验
取实施例1-6与对比例1-4所得丹参酮ⅡA磺酸钠片剂以水(900mL)为溶出介质，转速为每分钟50转，于5min、10min、15min、20min、30min时取样，并补充相同体积的介质，采用高效液相色谱仪，计算各时间点的累积溶出度。结果如下表4。
表4各实施例在水溶液中的溶出度
由表4可知，在水溶液中，实施例1-6在5min内可达到70％以上的溶出度，在15min内均能达到95％以上的溶出，溶出度高，能够服用后快速崩解全部释放，有利于在体内更好的吸收，从而提高生物利用度。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，其包括下述质量百分比的组分：
丹参酮ⅡA磺酸钠10％-40％；填充剂20％-60％；崩解剂5％-25％，粘合剂0.3％-10％，润滑剂0.1％-1％；所述质量百分比表示各个物料的质量占所述药物组合物总质量的百分比；所述药物组合物的总重量为2-50mg；
其中，所述崩解剂包括高膨胀型羧甲淀粉钠。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丹参酮ⅡA磺酸钠的质量百分比为20％-40％，例如30％、33.3％或35％；
和/或，所述填充剂的质量百分比为30％-58％，例如41.5％、42％、45％、52％、52.7％或55.7％；
和/或，所述崩解剂的质量百分比为5.5％-25％，例如6.5％、9.5％、12.5％、13.5％、16.5％、17％或22.5％；
和/或，所述粘合剂的质量百分比为0.5％-2％，例如0.6％或1％；
和/或，所述润滑剂的质量百分比为0.2％-0.8％，例如0.3％或0.5％；
和/或，所述药物组合物的总重量为30-50mg，例如30或40mg。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂包括糖粉和/或纤维素；
和/或，所述崩解剂还包括海藻酸、海藻酸钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和羧甲纤维素钙中的一种或多种；所述崩解剂较佳地包括低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠；
和/或，所述粘合剂包括聚乙二醇、淀粉浆、明胶、聚维酮和纤维素中的一种或多种；所述纤维素较佳地包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠中的一种或多种；所述粘合剂较佳地包括羟丙甲纤维素；
和/或，所述润滑剂包括硅化微晶纤维素、微粉硅胶、二氧化硅、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种，例如硬脂酸镁。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，当所述填充剂为糖粉和纤维素时，所述糖粉和纤维素的质量比为1：(1-5)，例如1：1.25、1：3、1：35或1：4.2；
和/或，当所述崩解剂包括低取代羟丙纤维素和高膨胀型羧甲淀粉钠时，所述低取代羟丙纤维素和所述高膨胀型羧甲淀粉钠的质量比为1：(1-4)，例如1：1.5、1：2.3、1：2.375、1：3.16或1：3.3。
5.一种丹参酮ⅡA磺酸钠片剂，其特征在于，其包括如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，所述片剂的片重为2-50mg。
6.如权利要求5所述的丹参酮ⅡA磺酸钠片剂，其特征在于，所述丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的片重为30-50mg，例如30或40mg；
所述丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的直径较佳地为1-6m，例如2、3、4或5mm；
所述丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的厚度较佳地为2-5mm。
7.一种如权利要求5或6所述的丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将如前所述的药物组合物压片，即可。
8.如权利要求7所述的丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的制备方法，其特征在于，在所述压片之前，先将除所述润滑剂之外的所述药物组合物制粒；
其中，所述制粒时，所述粘合剂较佳地以粘合剂水溶液的形式添加；
所述粘合剂水溶液的浓度较佳地为2-10wt％，例如3wt％或5wt％；所述wt％表示所述粘合剂的质量占所述粘合剂水溶液的质量的百分比；
所述粘合剂水溶液的添加流速较佳地为30-80g/min，例如40g/min。
9.如权利要求8所述的丹参酮ⅡA磺酸钠片剂的制备方法，其特征在于，所述制粒在流化床制粒机中进行；所述制粒机的进风温度较佳地为45-65℃，例如55℃；所述制粒机的进风风量较佳地为500-1000m3/h，例如600m3/h。
10.一种如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物或如权利要求5或6所述的丹参酮ⅡA磺酸钠片剂在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
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