CN112426408A - 一种褪黑素组合物及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种褪黑素组合物及其制备工艺。所述褪黑素组合物含有以下重量配比的原料和辅料：褪黑素1份、脂肪酸盐3～8份、微粉硅胶10～80份、纤维素衍生物4～20份。实验结果表明，本发明提供的褪黑素组合物能够在少量液体中(如口腔唾液、少量水)快速崩解水化成凝胶，在舌下凝胶状态保持5～15min，既能抵抗唾液的冲洗，同时也不会阻碍药物的释放，其药物溶出速度较快，吸收稳定、快速且充分。本发明提供的褪黑素组合物适合儿童、老人等吞咽困难人群使用，解决了褪黑素制剂领域药物溶出过慢或过快、吸收不充分的问题，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种褪黑素组合物及其制备工艺。
背景技术
褪黑素(melatonin)，又称褪黑激素或美拉托宁，化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。哺乳动物和人类的松果体产生的褪黑素，是一种诱导自然睡眠的体内激素，它通过调节人的自然睡眠而克服睡眠障碍，提高睡眠质量。褪黑素与其他安眠药的最大区别在于，它无成瘾性，无明显副作用。晚上睡前口服褪黑素1～3mg，最大量10mg左右，一般半小时内就能产生睡意，该药物半衰期短，到早晨天亮后腿黑素作用基本消失，起床后也不会有疲倦困顿、头痛的感觉。
国内外对褪黑激素的生物学功能，尤其是作为膳食补充剂的保健功能进行了广泛的研究，表明其具有促进睡眠、调节时差、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等多项生理功能。如英国、日本等国家已将褪黑素开发成药物应用于儿童、成人失眠症状。褪黑素作为一种安全性良好的促睡眠药物，可以有效解决儿童群体神经发育障碍带来的睡眠问题。同时，老年人群体由于年龄而带来的生理性或病理性的失眠症状，服用褪黑素帮助睡眠是一个不错的选择。但是，儿童、老年人在服用药物时存在吞咽或配合性方面的困难，因此，开发一种适合儿童、老年人群体的褪黑素制剂具有较好的临床需求。
褪黑激素难溶于水，其制剂容易出现溶出较慢的现象，影响其生物利用度和体内褪黑激素的释放。因此在制备褪黑激制剂时通常会将原料药进行微粉化处理以便提高溶出，或者加入大量的辅料分散原料药达到提高溶出速度的效果。目前市场上开发的褪黑素剂型包括口服制剂、舌下片剂、鼻和口腔喷雾剂、贴剂等，其中口服制剂是目前临床用药的主流方式。但是，大多数口服制剂施用后褪黑激素血药浓度到达其峰值需要超过30分钟，其原因可能是由于褪黑素在胃肠吸收有延时；此外，褪黑素的口服生物利用度差而且波动较大，文献报道褪黑激素的绝对口服生物利用度为约15％，而且个体间差异大，主要原因与其高度变异的首过效应有关。
由于舌下吸收制剂给药方式可减少首过效应的发生，大大提高药物的生物利用度和作用速度，因此，为了解决上述问题，研究者们致力于对褪黑素舌下制剂的开发。但是目前已上市的褪黑素舌下制剂质量参差不齐，对临床效果影响较大，例如褪黑素舌下制剂处方中含有较多不溶性颗粒、甜味剂、芳香剂等物质，刺激唾液大量分泌导致大量褪黑素被吞咽，或者褪黑素无法及时溶出被吸收，或者溶出过快而无法及时在口腔吸收而吞咽进入胃肠道。
CN101143135公开了一种褪黑素口腔崩解片，将褪黑素、崩解剂、泡腾剂、填充剂、矫味剂和润滑剂，经粉碎，烘干，混合，压片后制成。但是该产品6min溶出80％左右，溶出速度过快。CN110913853公开了一种具有使褪黑激素可溶于唾液的酸化剂的口腔溶解褪黑激素制剂，该剂型包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和赋予唾液pH的足量的酸。该制剂通过在处方中加入酸性物质，在唾液中可实现快速崩解，通过局部低pH值环境来提高褪黑素溶解度，实现药物的口腔粘膜吸收。但是添加酸性物质会影响制剂的口感并且会刺激唾液分泌，导致大量唾液分散药物而可能被吞咽进入胃肠道，影响药物的口腔吸收程度与一致性。
因此，亟需开发一种满足儿童和老人等吞咽困难人群的褪黑素舌下制剂，解决褪黑素溶出过慢或过快、吸收不充分的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种褪黑素组合物及其制备工艺。
本发明提供了一种褪黑素组合物，它含有以下重量配比的原料和辅料：褪黑素1份、脂肪酸盐3～8份、微粉硅胶10～80份、纤维素衍生物4～20份。
进一步地，它含有以下重量配比的原料和辅料：褪黑素1份、脂肪酸盐3～8份、微粉硅胶10～25份、纤维素衍生物4～20份。
进一步地，它含有以下重量配比的原料和辅料：褪黑素1份、脂肪酸盐7份、微粉硅胶20份、纤维素衍生物5份。
进一步地，所述脂肪酸盐为脂肪酸钠；
所述微粉硅胶的比表面积为50～500m2/g；
所述纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种。
进一步地，所述的脂肪酸钠为辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠中的一种或多种；
所述微粉硅胶的比表面积为130～380m2/g；
纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素。
进一步地，所述的脂肪酸钠为辛酸钠，所述的微粉硅胶的比表面积为200m2/g，所述的纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素K750，其重量配比为：
褪黑素1份、辛酸钠7份、微粉硅胶20份、羟丙甲基纤维素K750 5份。
进一步地，所述的褪黑素组合物还含有以下辅料中的一种或多种：甜味剂、芳香剂、崩解剂、填充剂、助悬剂、润滑剂。
进一步地，它是以褪黑素为活性成分，加入药学领域常用的辅料或辅助性成分制备而成的舌下制剂。
进一步地，所述的舌下制剂为舌下颗粒制剂、舌下胶囊剂或舌下片剂。
本发明还提供了上述褪黑素组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将褪黑素与脂肪酸盐加入溶剂，搅拌溶解或分散，再加入纤维素衍生物搅拌溶解，得到含褪黑素的液体；
(2)向含褪黑素的液体中加入微粉硅胶，混合均匀，然后将所得物料制粒、干燥、整粒，即得；
优选的，步骤(1)中所述溶剂为水或醇类溶剂，优选为质量分数10％～50％的乙醇水溶液；所述褪黑素与溶剂的质量比为1％～10％g/g，优选为1％～4％g/g；所述方法还包括步骤(3)：加入药学领域常用的辅料或辅助性成分，制备成药学上常用的制剂。
药学上常用的制剂包括颗粒制剂、片剂、胶囊剂等。
本发明乙醇水溶液的浓度为质量分数。
本发明中，甜味剂包括甘露醇、乳糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖等。
芳香剂包括草莓香精、苹果香精、香蕉香精等。
崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等。
填充剂包括甘露醇、淀粉、糊精、微晶纤维素等。
助悬剂包括黄原胶、甘油、阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、聚维酮、卡波普等。
润滑剂包括硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁等。
实验结果表明，本发明提供的褪黑素组合物在舌下给药后能够在少量液体中(如口腔唾液、少量水)快速崩解水化成凝胶，在舌下凝胶状态保持5～15min，既能抵抗唾液的冲洗，同时也不会阻碍药物的释放，其药物溶出速度较快，吸收稳定、快速且充分。该褪黑素组合物不仅能制备成颗粒制剂、片剂，还能进一步分散在水中形成溶液制剂或混悬制剂，具有分散效果良好、吸收快速的优点。本发明提供的褪黑素组合物适合儿童、老人等吞咽困难人群使用，解决了褪黑素制剂领域药物溶出过慢或过快、吸收不充分的问题，具有良好的应用前景。
本发明褪黑素组合物的制备工艺简单，条件温和，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1实施例1～4所得褪黑素制剂的溶出曲线。
图2实施例5～8所得褪黑素制剂的溶出曲线。
图3实施例9～12所得褪黑素制剂的溶出曲线。
图4实施例13～15所得褪黑素制剂的溶出曲线。
图5对比例1～2所得褪黑素制剂的溶出曲线。
图6动物实验血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
其中，微粉硅胶(Aerosil 200)比表面积为200±25m2/g，密度0.05g/cm3；微粉硅胶(Aerosil 130)比表面积为130±25m2/g，密度0.05g/cm3；微粉硅胶(Aerosil 380)比表面积为380±30m2/g，密度0.05g/cm3。
实施例1～4
实施例1～4的组方和组方中各组分重量份用量如下表1所示：
表1实施例1～4的组方和组方中各组分重量份用量
实施例1～4制备工艺步骤：
(1)将褪黑素与脂肪酸钠加入50％乙醇水溶液(褪黑素与50％乙醇水溶液的质量比为1％g/g)，在40℃～60℃条件下搅拌溶解，再加入纤维素衍生物搅拌溶解，得到浓度为1％g/g的褪黑素溶液。
(2)向褪黑素溶液中加入微粉硅胶均匀混合分散，获得含有褪黑素的微粉硅胶凝胶。
(3)将含有褪黑素的微粉硅胶凝胶在烘箱中于60℃进行干燥，干燥后所得物料再通过40目筛网进行整粒，获得褪黑素颗粒。
(4)将褪黑素颗粒按每份含褪黑素2mg分装到铝箔袋中，得到褪黑素颗粒剂。
实施例5～8
实施例5～8的组方和组方中各组分重量份用量如下表2所示：
表2实施例5～8的组方和组方中各组分重量份用量
实施例5～8制备工艺步骤：
(1)将褪黑素与脂肪酸钠加入50％乙醇水溶液(褪黑素与50％乙醇水溶液的质量比为1％g/g)，在40℃～60℃条件下搅拌溶解，再加入纤维素衍生物搅拌溶解，得到浓度为1％g/g的褪黑素溶液。
(2)向褪黑素溶液中加入微粉硅胶均匀混合分散，获得含有褪黑素的微粉硅胶凝胶。
(3)将含有褪黑素的微粉硅胶凝胶在RY-1500喷雾干燥机中进行干燥制粒，喷雾速率5g/min，雾化压力0.5MPa，空气流量0.5m3/min，进气温度80℃，干燥后获得褪黑素颗粒。
(4)将褪黑素颗粒按每份含褪黑素2mg分装到铝箔袋中，得到褪黑素颗粒剂。
实施例9～12
实施例9～12的组方和组方中各组分重量份用量如下表3所示：
表3实施例9～12的组方和组方中各组分重量份用量
实施例9～12制备工艺步骤：
(1)将褪黑素(D90为5.3μm)与脂肪酸钠加入10％乙醇水溶液(褪黑素与10％乙醇水溶液的质量比为4％g/g)，在40℃～60℃条件下充分搅拌分散，再加入纤维素衍生物搅拌溶解，得到浓度为4％g/g的褪黑素的混悬液。
(2)向褪黑素溶液中加入微粉硅胶、甜味剂、芳香剂均匀混合分散，获得含有褪黑素的微粉硅胶凝胶。
(3)将含有褪黑素的微粉硅胶凝胶在烘箱中于60℃进行干燥，干燥后所得物料再通过40目筛网进行整粒，获得褪黑素颗粒。
(4)将褪黑素颗粒按每份含褪黑素2mg分装到铝箔袋中，得到褪黑素颗粒剂。
实施例13～15
实施例13～15的组方和组方中各组分重量份用量如下表4所示：
表4实施例13～15的组方和组方中各组分重量份用量
实施例13制备工艺步骤：
(1)在所制备的褪黑素颗粒(实施例3制得)中加入崩解剂、填充剂、甜味剂，在1L混合桶中混合均匀后，再加入润滑剂混合10min，得到褪黑素总混颗粒。
(2)将褪黑素总混颗粒加入高速旋转压片机中采用直径为6mm的冲模进行压片，得到褪黑素片剂。
实施例14制备工艺步骤：
(1)在所制备的褪黑素颗粒(实施例11制得)中加入崩解剂、填充剂，在1L混合桶中混合均匀后，再加入润滑剂混合10min，得到褪黑素总混颗粒。
(2)将褪黑素总混颗粒加入高速旋转压片机中采用直径为6mm的冲模进行压片，得到褪黑素片剂。
实施例15制备工艺步骤：
(1)在所制备的褪黑素颗粒(实施例5制得)中加入填充剂、助悬剂、甜味剂，在1L混合桶中混合均匀后，得到褪黑素总混颗粒。
(2)将褪黑素总混颗粒按每份含褪黑素2mg分装到铝箔袋中，得到褪黑素颗粒剂。
对比例1～2
参考实施例3的组方，将实施例3组方中的脂肪酸钠去除，按照对比例1所示组方制得对比黑素颗粒剂1；将实施例3组方中的微粉硅胶替换为滑石粉(1500目)，按照对比例2所示组方制得对比黑素颗粒剂2.具体处方如表5所示。
表5对比例1～2的组方和组方中各组分重量份用量
参照实施例3的制备工艺，制备得到对比例1、对比例2的褪黑素颗粒剂。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1褪黑素制剂的水化时间、凝胶时间、以及溶出实验
1、实验方法
(1)水化时间和凝胶时间测试
以本发明实施例1～15制得的各褪黑素制剂、对比例1～2制得的各褪黑素颗粒剂为测试样品，参考中国药典2020年版四部通则〈0931〉第三法(小杯法)，于pH 6.8的磷酸盐缓冲液溶出介质，温度37℃，体积250ml，转速为50转/分钟的条件下，将样品加入到溶出介质中，观察、记录样品状态，平行检测6个样品。其中，水化时间指样品投样到水化至全部半透明状凝胶或完全润湿的时间，多个平行样品测定时取平均值；凝胶时间指样品投样至凝胶完全消失的时间，多个平行样品测定时取平均值。
(2)溶出实验
以本发明实施例1～15制得的各褪黑素制剂、对比例1～2制得的各褪黑素颗粒剂为测试对象进行溶出实验，具体实验步骤如下：
参考中国药典2020年版四部通则〈0931〉第三法(小杯法)，于pH 6.8的磷酸盐缓冲液溶出介质，温度37℃，体积250ml，转速为50转/分钟的条件下，将样品加入到溶出介质中，取样时间点5、10、15、20min，取样后过滤，取续滤液作为供试品溶液。按以下色谱条件进行测定，计算累积溶出度。
色谱条件：
色谱柱 Athena C18-WP，4.6*250mm，5μm，
流动相 乙腈:0.5g/L磷酸二氢钾溶液(pH3.5)＝20:80，
流速 1.0mL/min，
柱温 25℃，
进样盘控温 柱温：30℃，
进样量 50μL，
波长 222nm，
洗针液 纯化水。
2、实验结果
(1)水化时间和凝胶时间
从表1～4可以看出，本发明实施例1～15制得的褪黑素制剂可控制水化时间小于45s，凝胶时间保持在5～15min。
由表5可以看出，与实施例3所得褪黑素颗粒剂相比，对比例1处方中去除辛酸钠后，所得褪黑素颗粒剂凝胶时间明显延长(长达18.3min)，会明显降低前期药物的释放量；而对比例2将实施例3组方中的微粉硅胶替换为滑石粉后，所得褪黑素颗粒剂的水化时间显著延长(长达43s)，凝胶时间显著缩短(短至3.4min)，会导致褪黑素溶出过快。
(2)溶出实验
本发明实施例1～15制得的各褪黑素制剂的溶出曲线如图1～4所示，可以看出：实施例1～15制备的褪黑素颗粒剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶出度均得到有效控制，5min内溶出小于60％，15min内溶出度大于80％。
对比例1～2制得的褪黑素颗粒剂的溶出曲线如图5所示，可以看出：对比例1所得褪黑素颗粒剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中前期溶出速度明显偏慢；而对比例2所得褪黑素颗粒剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中前期溶出则达到80％以上，溶出过快。
所以，本发明实施例1～15制得的各褪黑素制剂通过选择合适的辅料，同时调节主药褪黑素与各辅料之间的配比，得到了溶出速度适中的褪黑素制剂，有利于褪黑素药物稳定、快速且充分的吸收。
实验例2褪黑素制剂的动物药代动力学研究
1、实验方法
选择24只健康合格Beagle犬，分成每组4组，每组分配6只，雌雄各半，体重7kg～8kg，个体之间体重不超过20％。实验前禁食12h后，于次日上午8点空腹给药，每只犬给药中含褪黑素2mg，于给药前及给药后0.083、0.167、0.25、0.33、0.5、0.67、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0h，抽取静脉血4.0ml，对血样进行提取处理后，采用高效液相色谱法检测血浆中褪黑素含量，计算各组的达峰时间Tmax、最高血药浓度(Cmax)、血药浓度曲线面积(AUC0～6)平均值，统计数据如下表6所示。
各组给药情况：1组取实施例3所得褪黑素颗粒剂舌下给药，2组取实施例3所得褪黑素颗粒剂口服给药，3组取对比例1所得褪黑素颗粒剂舌下给药，4组取对比例2所得褪黑素颗粒剂舌下给药。
2、实验结果
表6各组药代动力学实验结果
备注：Tmax为血药峰值到达的时间；Cmax为血药峰值浓度；AUC0～6为绘制的0～6h血药浓度-时间曲线下面积。
从表6和图6数据可以看到，实施例3舌下给药组的Cmax和AUC0～6均显著大于实施例3口服给药组(p＝0.03)、对比例1舌下给药组(p＝0.04)、对比例2舌下给药组(p＝0.03)；此外，实施例3舌下给药组的达峰时间Tmax为0.25h，达到较快水平。综合评价，本发明实施例3制得的褪黑素颗粒剂通过舌下给药吸收程度高，作用较快速，具备很好的临床应用潜力。
综上，本发明提供了一种褪黑素组合物及其制备工艺，该褪黑素组合物在舌下给药后能够在少量液体中(如口腔唾液、少量水)快速崩解水化成凝胶，在舌下凝胶状态保持5～15min，既能抵抗唾液的冲洗，同时也不会阻碍药物的释放，其药物溶出速度较快，吸收稳定、快速且充分。该褪黑素组合物不仅能制备成颗粒制剂、片剂，还能进一步分散在水中形成溶液制剂或混悬制剂，具有分散效果良好、吸收快速的优点。本发明提供的褪黑素制剂适合儿童、老人等吞咽困难人群使用，解决了褪黑素制剂领域药物溶出过慢或过快、吸收不充分的问题，具有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种褪黑素组合物，其特征在于：它含有以下重量配比的原料和辅料：褪黑素1份、脂肪酸盐3～8份、微粉硅胶10～80份、纤维素衍生物4～20份。
2.根据权利要求1所述的褪黑素组合物，其特征在于：它含有以下重量配比的原料和辅料：褪黑素1份、脂肪酸盐3～8份、微粉硅胶10～25份、纤维素衍生物4～20份。
3.根据权利要求2所述的褪黑素组合物，其特征在于：它含有以下重量配比的原料和辅料：褪黑素1份、脂肪酸盐7份、微粉硅胶20份、纤维素衍生物5份。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的褪黑素组合物，其特征在于：所述脂肪酸盐为脂肪酸钠；
所述微粉硅胶的比表面积为50～500m2/g；
所述纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的褪黑素组合物，其特征在于：所述的脂肪酸钠为辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠中的一种或多种；
所述微粉硅胶的比表面积为130～380m2/g；
纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素。
6.根据权利要求5所述的褪黑素组合物，其特征在于：所述的脂肪酸钠为辛酸钠，所述的微粉硅胶的比表面积为200m2/g，所述的纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素K750，其重量配比为：
褪黑素1份、辛酸钠7份、微粉硅胶20份、羟丙甲基纤维素K750 5份。
7.根据权利要求1～6任一项所述的褪黑素组合物，其特征在于：所述的褪黑素组合物还含有以下辅料中的一种或多种：甜味剂、芳香剂、崩解剂、填充剂、助悬剂、润滑剂。
8.根据权利要求1～7任一项所述的褪黑素组合物，其特征在于：它是以褪黑素为活性成分，加入药学领域常用的辅料或辅助性成分制备而成的舌下制剂。
9.根据权利要求8所述的褪黑素组合物，其特征在于：所述的舌下制剂为舌下颗粒制剂、舌下胶囊剂或舌下片剂。
10.权利要求1～9任一项所述褪黑素组合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)将褪黑素与脂肪酸盐加入溶剂，搅拌溶解或分散，再加入纤维素衍生物搅拌溶解，得到含褪黑素的液体；
(2)向含褪黑素的液体中加入微粉硅胶，混合均匀，然后将所得物料制粒、干燥、整粒，即得；
优选的，步骤(1)中所述溶剂为水或醇类溶剂，优选为质量分数10％～50％的乙醇水溶液；所述褪黑素与溶剂的质量比为1％～10％g/g，优选为1％～4％g/g；所述方法还包括步骤(3)：加入药学领域常用的辅料或辅助性成分，制备成药学上常用的制剂。
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