TW201726113A - 易服用性固態製劑用粒子組成物及含有該粒子組成物之易服用性固態製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有優異之成形性及滑動性等之易服用性固態製劑用粒子組成物、以及含有該粒子組成物之易服用性固態製劑等。本發明係一種粒子組成物、含有該粒子組成物之易服用性固態製劑、及該易服用性固態製劑之製造方法，上述粒子組成物係含有糖醇、及當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑、以及較佳為進而含有水不溶性高分子之易服用性固態製劑用粒子組成物，其特徵在於：該粒子組成物之表面之一部分或者整體由該凝膠化劑被覆。

Description

易服用性固態製劑用粒子組成物及含有該粒子組成物之易服用性固態製劑
本發明係關於一種粒子組成物、以及含有該粒子組成物之易服用性固態製劑等，上述粒子組成物係含有糖醇及當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑的易服用性固態製劑用粒子組成物，其特徵在於：該凝膠化劑被覆該粒子組成物之表面之一部分或者整體。再者，該粒子組成物較佳為進而含有水不溶性高分子。
自先前以來，為了吞咽困難之患者、吞咽功能較低之孩童或老人等而嘗試改善經口投予製劑之服用性。例如，出現了大量將製劑製成液劑或凝膠劑等劑形之例，但於主藥之含量較高之情形時難以掩蓋味道，進而於藥劑等之活性成分於水中不穩定之情形時，難以製成上述劑形。
因此，近年來，作為用以使固態劑之吞咽容易之手段，開發出如利用凝膠化劑塗佈錠劑之表面，當於口腔內分接觸水時表現出滑動性而黏膜之滑動變佳，從而容易吞服之錠劑。
於該等技術中，例如使用如下等步驟，即：1)使凝膠冷凍乾燥而進行錠劑化；2)將以凝膠化層夾住藥劑層而得之膜沖裁成圓形；3) 以凝膠化層膜夾住錠劑並沖裁成圓形；4)對錠劑噴霧凝膠化用塗佈液。
又，於專利文獻1中，記載有含有作為金屬交聯增黏劑之第1增黏劑、多價金屬化合物、及第2增黏劑之塗佈用組成物作為易服用性固態製劑所使用之塗佈用組成物，且藉由將分散有該塗佈用組成物之醇溶液噴塗至含有有效成分之藥物核而成之經口用組成物之製造方法、以及以如上方式而製造之經口用組成物。
進而，於專利文獻2中記載有直接壓片用赤藻糖醇球形顆粒，其特徵在於：其係以提供100%赤藻糖醇之球形顆粒為目的，將平均粒徑處於0.4μm~23μm之範圍之赤藻糖醇極微細粉末100%於乙醇之噴霧下進行造粒、乾燥、整粒而獲得。
同樣地，於專利文獻3中，作為醫藥用及食品用之用於壓縮加工之賦形劑之製造方法，記載有藉由未摻合結合劑，利用流化床造粒塗佈裝置噴霧糖醇水溶液進行造粒而獲得之糖醇造粒物集合體之製造方法。
然而，於該等任一專利文獻中均未記載與含有糖醇及當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑的固態製劑之乾式壓縮成形用粒子組成物、以及含有該粒子組成物之易服用性固態製劑等相關之發明。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第WO2011/125798號手冊
[專利文獻2]日本特開2014-210746號公報
[專利文獻3]日本專利第3491887號說明書
[專利文獻4]日本特開昭56-100801號公報
[專利文獻5]日本特開2009-203559號公報
於如上述專利文獻1中所出現之先前技術中之凝膠化劑處理中，存在製備凝膠化劑溶液等較為繁雜，進而無法使用對此時之溶劑之穩定性較低之功能性成分、有效成分等問題點。又，於塗佈凝膠化劑之情形時，存在不易形成具有一定厚度之塗佈層等問題。
專利文獻2中所記載之直接壓片用赤藻糖醇球形顆粒於造粒時需要有機溶劑，且為了使所獲得之顆粒之成形性較低且達成目標之錠劑硬度，必須添加其他添加劑。
又，於專利文獻3所記載之方法中，存在必須嚴密地控製造粒條件、由於在一般之流化床造粒中會產生糖醇之凝聚、固接故而需要轉子容器等問題點。
本發明之目的在於解決上述先前技術中之問題點，提供對固態製劑有用之具有優異之成形性(硬度)及滑動性等之易服用性固態製劑用粒子組成物、以及含有該組成物之易服用性固態製劑。再者，所謂「易服用性」，通常意指作為固態製劑等之性質、特性而容易吞服(容易吞咽)。
進而，本發明之目的在於提供一種僅包含使用該粒子組成物以乾式進行壓縮成形之步驟的該易服用性固態製劑之製造方法等。
於上述任一專利文獻中均未記載或暗示此種技術性課題。
本發明者等人為了解決上述課題而進行了努力研究，結果完成了具有以下所示之態樣之本發明。
更具體而言，本發明提供以下之態樣。
[態樣1]
一種粒子組成物，其係含有糖醇及當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑的易服用性固態製劑用粒子組成物，其特徵在於：該粒子組成物之表面之一部分或整體由該凝膠化劑被覆。
[態樣2]
如態樣1之粒子組成物，其進而含有水不溶性高分子。
[態樣3]
如態樣2之粒子組成物，其中，水不溶性高分子為微小纖維狀纖維素。
[態樣4]
如態樣3之粒子組成物，其中微小纖維狀纖維素中之平均纖維長為0.01~2mm及平均纖維直徑為0.001~1μm。
[態樣5]
如態樣2之粒子組成物，其中，水不溶性高分子為結晶纖維素。
[態樣6]
如態樣1~5中任一項之粒子組成物，其中，糖醇包含選自由赤藻糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇(lactitol)、異麥芽酮糖醇(isomalt)、及麥芽糖醇所組成之群中之一種以上。
[態樣7]
如態樣1~6中任一項之粒子組成物，其中，凝膠化劑至少含有1種水 溶性高分子。
[態樣8]
如態樣7之粒子組成物，其中，水溶性高分子係選自由羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)、三仙膠、海藻酸鈉、鹿角菜膠、瓜爾膠、及明膠所組成之群中。
[態樣9]
如態樣2之粒子組成物，其含有選自赤藻糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇或甘露糖醇中之糖醇、選自微小纖維狀纖維素或結晶纖維素中之水不溶性高分子、及羧甲基纖維素鈉。
[態樣10]
如態樣1~9中任一項之粒子組成物，其係易服用性固態製劑之外層用。
[態樣11]
一種如態樣1~10中任一項之粒子組成物之製造方法，其包含以下步驟：向至少含有糖醇之組成物噴霧含有當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑的液體。
[態樣12]
一種如態樣1~10中任一項之粒子組成物之製造方法，其包含以下步驟：藉由向至少含有糖醇之組成物以粉體之形式投入當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑，而由該凝膠化劑被覆粒子組成物之表面之一部分或整體。
[態樣13]
一種易服用性固態製劑，其含有態樣1~10中任一項之粒子組成物或利用態樣11或12之製造方法而獲得之粒子組成物。
[態樣14]
一種食品用或醫藥用之易服用性固態製劑，其係利用由態樣1~10中任一項之粒子組成物或利用態樣11或12之製造方法而獲得之粒子組成物構成之外層被覆內核而成。
[態樣15]
一種態樣第13或14項之易服用性固態製劑之製造方法，其僅包含以乾式進行壓縮成形之步驟。
根據本發明，提供一種作為易服用性固態製劑等之外層用粒子組成物有效之具有優異之成形性(硬度)之粒子組成物，於該固態製劑中，可抑制內層(內核)與外層之層間剝離。又，可使外層較厚，且藉由增加外層之厚度而可製成更容易吞服之製劑或可提高核錠味道之掩蓋效果。
進而，於本發明之易服用性固態製劑用粒子組成物中，該粒子組成物之表面之一部分或者整體由該凝膠化劑被覆，藉此可減少該粒子組成物中之凝膠化劑之分佈偏差，藉由添加相對少量之凝膠化劑，可表現出充分之滑動性，因此尤其適合應用於各種食品用之易服用性固態製劑。
進而，使用上述易服用性固態製劑用粒子組成物，可完全不經由濕潤狀態而製造出易服用性固態製劑，因此亦可使用對溶劑之穩定性較低之功能性成分、有效成分。
圖1係表示實施例15及比較例7中所獲得之錠劑之溶出試驗之結果。
本發明之第一態樣係關於一種粒子組成物，其係含有糖醇、及當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑、以及較佳為進而含有水不溶性高分子之易服用性固態製劑用粒子組成物，其特徵在於：該粒子組成物之表面之一部分或者整體由該凝膠化劑被覆。如本說明書之實施例所示，該粒子組成物具有優異之成形性及滑動性。
作為糖醇，可列舉業者公知之任意之糖醇，例如選自由赤藻糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、及麥芽糖醇所組成之群中之一種以上。
於本發明中，所謂「當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑」，意指如本說明書之實施例所記載般於不存在水之情況下服用錠劑時，於口腔內之水分環境中固態錠劑之表面形成容易滑動之膜，結果可促進錠劑本身之滑動容易性(滑動性)之物質。又，藉由促進該滑動容易性，於使用水服用之情形時錠劑亦容易吞服。
作為凝膠化劑所含有之水溶性高分子之代表性之例，例如可列舉選自由羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)(亦稱為「carmellose sodium」)、三仙膠、海藻酸鈉、鹿角菜膠、瓜爾膠、及明膠所組成之群中之水溶性高分子。再者，水溶性高分子亦可為天然物或合成物。
為了有效地提高本發明之易服用性固態製劑用粒子組成物 之成形性，較佳為進而含有水不溶性高分子。作為該水不溶性高分子，只要可達成該目的，則可使用業者公知之任意物質，亦可為天然物或合成物。
作為水不溶性高分子之較佳例，例如可列舉業者公知之微小纖維狀纖維素、結晶纖維素、粉末纖維素及各種纖維素衍生物。其中，尤佳為微小纖維狀纖維素或結晶纖維素。
所謂「微小纖維狀纖維素」，通常意指由植物纖維製造、且纖維之直徑(短徑)或粗細度為數nm~1μm左右之纖維素，其於不損害作為原料之纖維素之基本特性(物理及化學穩定性等)之情況下表面積顯著增大，作為纖維素原本之特徵之親水性顯著增強，並且形成有藉由微小纖維之交聯而形成之三維網狀結構。
此種微小纖維狀纖維素之乾燥物可藉由先前公知之任意技術、例如利用球磨機直接將乾燥狀態之纖維素纖維粉碎而直接於乾燥狀態下獲得(專利文獻4)。或者，於置換步驟中對由利用高壓均質器使纖維素纖維之水分散液進行微纖維化而成之微小纖維狀纖維素構成的水懸浮狀態之微小纖維狀纖維素進行溶劑置換後，藉由乾燥步驟去除溶劑，進而於粉碎步驟中進行粉碎，藉此可獲得微小纖維狀纖維素之乾燥物(專利文獻5)。
作為微小纖維狀纖維素之較佳例，可列舉為纖維集合體、且平均纖維長約為0.01~2mm、及平均纖維直徑約為0.001~1μm、較佳為平均纖維直徑約為0.01~0.1μm之微小纖維狀纖維素。例如，關於此種微小纖維狀纖維素(固形物成分為10~35%之含水狀態)，由Daicel FineChem股份有限公司以商品名「CELISH」系列(平均纖維直徑約0.01~0.1μm)銷售有各種等級之製品。
又，作為結晶纖維素之代表例，可列舉Avicel(FMC CORPORATION)、Ceolus(旭化成化學股份有限公司)、VIVAPUA(RETTENMAIER)等市售品，作為粉末纖維素之代表例，可列舉KC Flock(日本製紙化學)、ARBOCEL(RETTENMAIER)、Solka-Floc(木村產業)。
本發明之易服用性固態製劑用粒子組成物之特徵在於：其表面之至少一部分或整體由凝膠化劑被覆。進而，由該凝膠化劑形成之被覆層之厚度未必需要遍及被覆層整體為均勻。由該凝膠化劑形成之被覆層之內側之組成至少含有糖醇、及較佳為進而含有水不溶性高分子。另一方面，該凝膠化劑亦可含有於被覆層之內側之組成中。
於該粒子組成物中，混合比率可由業者適當選擇，糖醇、水不溶性高分子、及當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑通常分別為50~99重量%、0~30重量%、及0.01~30重量%，較佳為分別為60~99重量%、1~20重量%、及0.05~20重量%。進而，由該凝膠化劑形成之被覆層相對於易服用性固態製劑用粒子組成物整體，通常占0.01~20重量%，較佳為占0.05~10重量%。再者，該粒子組成物中亦可適當含有其他成分。
再者，該粒子組成物較佳為具有如以下之物性。
(1)平均粒徑：50~500微米、(2)水分：0.1~10.0重量%。
此種易服用性固態製劑用粒子組成物如本說明書之實施例所記載般，可使用業者公知之任意方法、手段進行製造。其結果為，該粒子組成物可採用各種結構(或層構成)。例如，如本發明之第二態樣所示，藉由向至少含有糖醇、及較佳為進而含有水不溶性高分子之組成物進一步噴霧含有當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑的液體，可製造具有由該凝 膠化劑構成之被覆層的本發明之粒子組成物。
再者，被由該凝膠化劑構成之被覆層覆蓋之內部亦可藉由業者公知之任意方法、手段進行製造。
即，如本說明書之實施例所記載般，亦可藉由向至少含有糖醇、及較佳為進而含有水不溶性高分子之粒子組成物(內部)或者含有該粒子組成物與凝膠化劑之造粒物(內部)進而噴霧含有該凝膠化劑之液體、或向含有糖醇及凝膠化劑之造粒物噴霧含有水不溶性高分子之懸浮液，而預先設置由水不溶性高分子構成之被覆層(內部)，並進而藉由向該被覆層之表面噴霧含有該凝膠化劑之液體，而於由該水不溶性高分子構成之被覆層之外側進而設置由該凝膠化劑構成之被覆層。
或者，亦可向至少含有糖醇、及較佳為進而含有水不溶性高分子之組成物一面進而噴霧水一面將該凝膠化劑以粉體之形式投入來代替噴霧含有該凝膠化劑之液體，藉此而製造表面之一部分或整體由該凝膠化劑被覆之粒子組成物。
進而，本發明之第三態樣係關於一種含有本發明之粒子組成物之易服用性固態製劑。本發明之粒子組成物能以任意之構成要素、形態含有於該固態製劑中。例如，本發明之粒子組成物係作為賦形劑而混合於此種易服用性固態製劑中。進而，可將本發明之粒子組成物用作該固態製劑之外層。即，可列舉利用本發明之粒子組成物被覆內核(錠)而成之易服用性固態製劑。
作為本發明之易服用性固態製劑之具體用途，可列舉食品用或醫藥用之易服用性固態製劑。
關於本發明之易服用性固態製劑，除業者公知之任意方法、手段以外，尤佳為使用以下所記載之製造方法進行製造。
即，可列舉如下之易服用性固態製劑之乾式壓縮成形法，該方法包括於將由本發明之粒子組成物構成之粉體與內核錠分別或同時地填充至臼內表面、上杵下端面及下杵上端面後進行壓縮成形，其利用經壓縮成形之該外層形成劑(外層)被覆該內核錠而成。內核錠可使用核用成形材料並利用業者公知之任意方法、手段進行製造，較佳為以乾式對核用成形材料進行壓縮成形而獲得者。進而，亦可於預先將由上述粒子組成物構成之粉體應用於臼內表面、上杵下端面及下杵上端面之前預先應用潤滑劑。
於上述製造方法中，所謂「粉體」，意指微小固體之集合體，例如包含較顆粒或粒體細之大小、形狀之粉末。因此，粉體狀之外層用粒子組成物及核用成形材料可直接使用該等所含有之各成分、或利用乾式造粒法及濕式造粒法等業者公知之任意方法、手段進行製造。
乾式造粒法有破碎造粒法及輥壓縮法等，例如包含如下步驟，即：對粉末狀態之各成分進行壓縮而製成小塊，適當地對該小塊進行粉碎並造粒。
另一方面，濕式造粒法係藉由於水之存在下使各成分分散並乾燥而形成複合體之方法，作為濕式造粒法之具體例，可列舉噴霧乾燥、滾動造粒、攪拌造粒、及流化床造粒等噴霧法、冷凍乾燥法、以及混練造粒等，可利用該等業者公知之任意方法進行製造。
再者，於本發明之製造方法中，所謂「臼」、「上杵」及「下杵」，係用以使自四個方向對外層形成劑及內核錠劑進行壓縮，結果經壓縮 成形之內核錠由外層用粒子組成物被覆而成之易服用性固態製劑成形之構件，只要實質上具有此種功能、特性，則於各種粉體壓縮成形機、裝置中亦包含以其他名稱稱呼之構件。
向臼內表面、上杵下端面及下杵上端面填充由外層用粒子組成物構成之粉體及內核錠等之各步驟可根據所使用之製造裝置等利用業者公知之任意手段、方法實施。例如，關於由外層用粒子組成物構成之粉體與內核錠向臼內表面、上杵下端面及下杵上端面之填充，可使用適當之手段將由外層用粒子組成物構成之粉體與內核錠同時地分開實施，或者亦可將由外層用粒子組成物構成之粉體分成複數次實施。例如，亦可藉由於填充由外層用粒子組成物構成之粉體後填充內核錠，進而填充由外層用粒子組成物構成之粉體而實施。又，亦可一次性實施內核錠之壓縮成形與由外層用粒子組成物構成之粉體之壓縮成形。
本發明之易服用性固態製劑例如具有作為輔助食品、營養功能食品及健康食品等各種食品之用途、以及作為藥品之用途。
因此，於上述製造方法中，易服用性固態製劑、尤其是核用成形材料可根據上述各用途而含有業者公知之各種成分。
例如，於食品用途之情形時，可含有：蛋白質、糖類、脂質及礦物質等各種營養成分；各種維生素類及該等之衍生物；源自微生物、植物或動物之各種萃取物等健康食品素材；以及酸味劑、甜味劑、賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、輔助劑、酸味劑、甜味劑、矯味劑、香料、著色劑、及穩定劑等收錄於基於日本食品衛生法第10條之各種指定添加物或既有添加物、一般飲食物添加物清單中允許作為食品成分(食品添加物)之其他 任意成分。
又，於醫藥用途之情形時，除藥效成分或有效成分以外，視需要可進而含有賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、輔助劑、酸味劑、甜味劑、矯味劑、香料、著色劑、穩定劑等醫藥上允許之其他任意成分。作為該等任意成分，例如可使用藥品添加物辭典(藥事日報社)、日本藥典所記載之相關成分。再者，所含有之藥效成分及助劑之用途、種類並無特別限制。又，只要實現本發明所需之效果，則該等任意成分之摻合比率並無特別限制，可由業者適當決定。
再者，作為上述藥效成分之用途、種類，例如可列舉：中樞神經系統用藥、末梢神經系統用藥、感覺器官用藥、循環器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素劑、泌尿生殖器官藥、其他各個器官系統用藥品、維生素劑、營養強化藥、血液/體液用藥、其他代謝性藥品、細胞活化用藥、腫瘤用藥、放射性藥品、過敏用藥、其他組織細胞功能用藥品、天然藥、中藥製劑、其他基於天然藥及中藥配方之藥品、抗生素製劑、化學治療劑、生物製劑、針對寄生動物之藥、針對其他病原生物之藥品、配藥用藥、診斷用藥、公共衛生用藥、體外診斷用藥品等。
再者，於上述製造方法中，包括壓縮成形時之壓力、時間、所使用之核用成形材料及外層用粒子組成物之量、內核錠之大小、形狀等製造步驟中之其他各條件可根據製造方法所使用之裝置之規模、種類、目標之易服用性固態製劑之大小、用途等而由業者適當選擇。例如，進行壓縮成形時之打錠壓力通常為2~100kN之範圍。
本發明之固態製劑之大小、形狀等並無特別限制，通常為直 徑3~20mm、重量15~2000mg之範圍，進而，內核錠通常為直徑1.8~18mm、重量10~1800mg之範圍。該等均具有角型平錠及真平錠等業者公知之任意形狀。該等可利用業者公知之任意方法進行測定。又，由外層用粒子組成物構成之被覆層(外層)之厚度為0.1~5mm左右。
再者，本說明書中所引用之所有先前技術文獻之記載內容係作為參照而組入至本說明書中。
[實施例]
以下，藉由實施例對本發明進而具體地進行說明，但本發明並不限制於該等實施例。
[平均粒徑、水分、硬度、滑動性、味道掩蓋效果、溶出時間、磨損度之評價]
針對以下之實施例及比較例中獲得之各錠劑，藉由以下之方法測定組成物之平均粒徑及水分，並且按以下之條件、方法測定錠劑之硬度、滑動性、味道掩蓋效果、溶出時間、及磨損度。
平均粒徑：使用 75mm自動振盪篩分器(M-2型，筒井理化學器械股份有限公司)對粒子組成物2g進行測定。
水分：使用鹵素水分測定器(HB43型，METTLER TOLEDO股份有限公司)對粒子組成物5g進行測定。
硬度：使用數位木屋式硬度計(藤原製作所股份有限公司)測定硬度(N)。關於硬度，分別進行6次測定，並將該等之平均值設為測定結果。
滑動性：將 8mm錠劑或者 12mm錠劑裝填至內徑7 mm、外徑10mm或者內徑10mm、外徑12mm之矽管內，於添加水而表現出滑動性後，利用治具夾住錠劑上部之矽管，將由該治具夾住之矽管以1mm/sec之速度向上方提拉，藉此於矽管內使錠劑移動。此時，使用質構分析儀(TA.XT plus，Stable Micro Systems公司製造)測定錠劑以1mmsec之速度於矽管內移動時之應力。利用該方法所測得之應力越低，意味著錠劑之滑動性越良好。
味道掩蓋效果：將5名成人男女於無水之情況下服用錠劑並感覺到維生素C之味道為止之時間之平均值設為測定結果。
溶出時間：依據日本藥典記載之「溶出試驗法」(覆液法)，使用水對溶出液進行測定。關於維生素C向溶出液之溶出率，藉由紫外可見吸光度測定法，將試驗液於波長243nm之吸光度與將維生素C(抗壞血酸，Eisai Food & Chemical股份有限公司)以成為與溶出液所含有之維生素C之濃度相同程度之濃度之方式溶解於水中而製備之標準溶液於波長243nm之吸光度進行比較並測定。
磨損度：依據日本藥典記載之「錠劑之磨損度試驗法」進行測定。
[比較例1]
[粒子組成物1之製造]
將赤藻糖醇(Erythritol T，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)368g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並利用水對微小纖維狀纖維素之濕潤體(CELISH，Daicel FineChem股份有限公司)進行稀釋並製成5重量%之CELISH懸浮液640g，以12g/min之速度噴霧上 述懸浮液，藉此進行造粒，獲得粒子組成物1。再者，所獲得之粒子組成物1具有以下之物性值。(1)平均粒徑：165微米、(2)水分：0.53重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之粒子組成物1進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[比較例2]
將比較例1中所獲得之粒子組成物9.92g、羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)0.08g進行混合。使用預先將少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)塗佈於臼及上下杵表面之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之組成物進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例1：粒子組成物2之製造]
將比較例1中所獲得之粒子組成物396.8g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成1重量%之CMC水溶液320g，以5g/min之速度噴霧上述水溶液，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物2。再者，所獲得之粒子組成物2具有以下之物性值。(1)平均粒徑：180微米、(2)水分：0.81重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之粒子組成物2進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例2：粒子組成物3之製造]
將比較例1中所獲得之粒子組成物380.0g、羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)16.8g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成1重量%之CMC水溶液320g，以5g/min之速度噴霧上述水溶液，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物3。再者，所獲得之粒子組成物3具有以下之物性值。(1)平均粒徑：307微米、(2)水分：1.45重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之粒子組成物3進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。測定所獲得之錠劑之磨損度，結果為0.02%，證實使用粒子組成物3而製作之錠劑為磨損較少且物理強度優異之錠劑。
[實施例3：粒子組成物4之製造]
將赤藻糖醇(Erythritol T，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)353.4g、羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)16.8g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並利用水對微小纖維狀纖維素之濕潤體(CELISH，Daicel FineChem股份有限公司)進行稀釋並製成5重量%之CELISH懸浮液532g，以12g/min之速度噴霧上述懸浮液後，進而以5g/min之速度噴霧將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成1重量%之CMC水溶液320g，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物4。再者，所獲得之粒子組成物4具有以下之物性值。(1)平均粒徑：323微米、(2)水分：1.37重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之粒子組成物4進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
進而，於以下之實施例4~實施例6中，除實施例3中使用之羧甲基纖維素鈉以外，進而使用其他種類之水溶性高分子製造本發明之粒子組成物。
[實施例4：粒子組成物5之製造]
將赤藻糖醇(Erythritol T，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)350.6g、ι-鹿角菜膠(Carrageenan MV512、Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)19.9g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並利用水對微小纖維狀纖維素之濕潤體(CELISH，Daicel FineChem股份有限公司)進行稀釋並製成5重量%之CELISH懸浮液558g，以12g/min之速度噴霧上述懸浮液後，進而以5g/min之速度噴霧將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成1重量%之CMC水溶液160g，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物5。再者，所獲得之粒子組成物5具有以下之物性值。(1)平均粒徑：228微米、(2)水分：1.24重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力10kN將所獲得之粒子組成物5進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例5：粒子組成物6之製造]
將赤藻糖醇(Erythritol T，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)350.6 g、瓜爾膠(Guar Gum RG100，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)19.9g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並利用水對微小纖維狀纖維素之濕潤體(CELISH，Daicel FineChem股份有限公司)進行稀釋並製成5重量%之CELISH懸浮液558g，以12g/min之速度噴霧上述懸浮液後，進而以5g/min之速度噴霧將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成1重量%之CMC水溶液160g，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物6。再者，所獲得之粒子組成物6具有以下之物性值。(1)平均粒徑：225微米、(2)水分：1.39重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力10kN將所獲得之粒子組成物6進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例6：粒子組成物7之製造]
將赤藻糖醇(Erythritol T，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)350.6g、三仙膠(Xanthan Gum XG800，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)19.9g、羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)4.4g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並利用水對微小纖維狀纖維素之濕潤體(CELISH，Daicel FineChem股份有限公司)進行稀釋並製成5重量%之CELISH懸浮液558g，以12g/min之速度噴霧上述懸浮液後，進而以5g/min之速度噴霧將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成1重量%之CMC水溶液160g，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物7。再者，所獲得之粒子組成物7 具有以下之物性值。(1)平均粒徑：259微米、(2)水分：1.19重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力10kN將所獲得之粒子組成物7進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
進而，於以下之實施例7及實施例8中，使用其他種類之水溶性高分子代替實施例1中所使用之羧甲基纖維素鈉製造本發明之粒子組成物。
[實施例7：粒子組成物8之製造]
將比較例1中所獲得之粒子組成物396.8g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並將三仙膠(Xanthan Gum XG800，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)溶解於水中並製成0.5重量%之三仙膠水溶液640g，以5g/min之速度噴霧上述水溶液，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物8。再者，所獲得之粒子組成物8具有以下之物性值。(1)平均粒徑：385微米、(2)水分：0.88重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之粒子組成物8進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例8：粒子組成物9之製造]
將比較例1中所獲得之粒子組成物396.8g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並將海藻酸鈉(KIMICA Algin，KIMICA股份有限公司)溶解於水中並製成0.5重量%之海藻酸鈉水溶液640g，以5g/min之速度噴霧上述水溶液，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組 成物9。再者，所獲得之粒子組成物9具有以下之物性值。(1)平均粒徑：381微米、(2)水分：1.01重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之粒子組成物9進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[比較例3]
將比較例1中所獲得之粒子組成物9.92g、三仙膠(Xanthan Gum XG800，Mitsubishi-Kagaku Foods股份有限公司)0.08g進行混合。使用預先將少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)塗佈於臼及上下杵表面之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之組成物進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[比較例4]
將比較例1中所獲得之粒子組成物9.92g、海藻酸鈉(KIMICA Algin，KIMICA股份有限公司)0.08g進行混合。使用預先將少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)塗佈於臼及上下杵表面之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之組成物進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例9：粒子組成物10之製造]
將木糖醇(木糖醇微粉，Mitsubishi Shoji Foodtech股份有限公司)160.2g、結晶纖維素(Ceolus KG-802，旭化成化學股份有限公司)19.8g、羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)19.8g投入至流化 床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成0.4重量%之CMC水溶液50g，以5g/min之速度噴霧上述水溶液，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物10。再者，所獲得之粒子組成物10具有以下之物性值。(1)平均粒徑：233微米、(2)水分：1.04重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力12kN將所獲得之粒子組成物10進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
於以下之實施例10中，使用甘露糖醇代替實施例9所使用之木糖醇製造本發明之粒子組成物。
[實施例10：粒子組成物11之製造]
將甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette Japan股份有限公司)150.0g、結晶纖維素(Ceolus KG-802，旭化成化學股份有限公司)30.0g、羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)20.0g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成0.4重量%之CMC水溶液250g，以5g/min之速度噴霧上述水溶液，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物11。再者，所獲得之粒子組成物11具有以下之物性值。(1)平均粒徑：183微米、(2)水分：2.33重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力12kN將所獲得之粒子組成物11進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
於以下之實施例11及實施例12中，使用作為糖醇之異麥芽酮糖醇、及作為水溶性高分子之羧甲基纖維素鈉製造本發明之粒子組成物。
[實施例11：粒子組成物12之製造]
將異麥芽酮糖醇(GalenIQ，BENEO股份有限公司)368.0g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並利用水對微小纖維狀纖維素之濕潤體(CELISH，Daicel FineChem股份有限公司)進行稀釋並製成5重量%之CELISH懸浮液640g，以12g/min之速度噴霧上述懸浮液，藉此進行造粒，獲得粒子組成物。
將所獲得之粒子組成物396.8g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成1.0重量%之羧甲基纖維素鈉水溶液320g，以5g/min之速度噴霧上述水溶液，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物12。再者，所獲得之粒子組成物12具有以下之物性值。(1)平均粒徑：372微米、(2)水分：5.82重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力6kN將所獲得之粒子組成物12進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例12：粒子組成物13之製造]
將異麥芽酮糖醇(GalenIQ，BENEO股份有限公司)396.8g投入至流化床造粒機(FL-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並將羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)溶解於水中並製成1.0重量%之羧甲基纖維素鈉水溶液320g，以5g/min之速度噴霧上述水溶液，藉此 進行造粒，獲得本發明之粒子組成物13。再者，所獲得之粒子組成物13具有以下之物性值。(1)平均粒徑：324微米、(2)水分：5.73重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力6kN將所獲得之粒子組成物13進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例13：粒子組成物14之製造]
將木糖醇(木糖醇微粉，Mitsubishi Shoji Foodtech股份有限公司)160.0g、結晶纖維素(Ceolus KG-802，旭化成化學股份有限公司)20.0g投入至離心滾動造粒機(CF-LABO，富侖產業股份有限公司)中，並於以轉子轉數300rpm開始旋轉後，一面逐次少量投入羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel FineChem股份有限公司)20.0g，一面以3g/min之速度噴霧水30g，藉此進行造粒，獲得本發明之粒子組成物14。再者，所獲得之粒子組成物14具有以下之物性值。(1)平均粒徑；431微米、(2)水分：2.12重量%。
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力12kN將所獲得之粒子組成物14進行打錠，獲得直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[實施例14：易服用性固態製劑1之製造]
將實施例2中所獲得之粒子組成物15.7g、維生素C(抗壞血酸，Eisai Food & Chemical股份有限公司)4.0g、阿斯巴甜(Aspartame，AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY股份有限公司)0.2g、硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)0.1g進行混合，獲得混合物。使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之混合物進行打錠， 獲得作為本發明之易服用性固態製劑之直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑。
[比較例5]
將比較例1中所獲得之粒子組成物15.7g、維生素C(抗壞血酸，Eisai Food & Chemical股份有限公司)4.0g、阿斯巴甜(Aspartame，AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY股份有限公司)0.2g、硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)0.1g進行混合，獲得混合物。使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將所獲得之混合物進行打錠，製作直徑8.0mm、R6.5、重量200mg之錠劑，結果產生較強之打錠障礙而未能獲得錠劑。
[硬度、滑動性之評價]
關於實施例1~14及比較例1~5中所獲得之各錠劑，將硬度與滑動性之測定結果示於表1。
根據表1所示之結果證實，使用藉由噴霧羧甲基纖維素鈉作為水溶性高分子並進行造粒而獲得之本發明之粒子組成物2~7、10~14而獲得之錠劑(實施例1~6、9~13)與使用不含羧甲基纖維素鈉之粒子組成物1而獲得之錠劑(比較例1)或使用該粒子組成物1與羧甲基纖維素鈉之混合物而獲得之錠劑(比較例2)相比，未產生打錠時之打錠障礙，且具有可獲得較高之錠劑硬度之優異成形性。再者，於比較例1及2中，於打錠壓縮力8kN產生打錠障礙，即便將打錠壓縮力上升至8kN以上，錠劑硬度亦未上升。
又，證實，該等錠劑與使用粒子組成物1及羧甲基纖維素鈉之混合物而獲得之錠劑(比較例2)相比，滑動性更優異。
另一方面，證實，於使用粒子組成物3與功能性成分之混合物而獲得之錠劑(實施例14)，與使用粒子組成物1及功能性成分之混合物而獲得之錠劑(比較例5)或使用粒子組成物1而獲得之錠劑(比較例1)相比，亦未產生打錠時之打錠障礙，具有可獲得較高之錠劑硬度之優異成形性，且滑動性亦優異。
進而，證實，使用藉由分別噴霧三仙膠及海藻酸鈉之水溶液作為水溶性高分子進行造粒而獲得之本發明之粒子組成物8及9而獲得之錠劑(實施例7及8)與僅將粒子組成物1與該等水溶性高分子混合而獲得之錠劑(比較例3及比較例4)相比，未產生打錠時之打錠障礙，具有可獲得較高之錠劑硬度之優異成形性，且滑動性更優異。
進而，即便於利用未使用水不溶性高分子而僅使用作為糖醇之異麥芽酮糖醇及作為水溶性高分子之羧甲基纖維素鈉而獲得之粒子組成物13而獲得之錠劑(實施例12)，亦未產生打錠障礙，同樣地具有優異之成形性及滑動性。
[實施例15：易服用性固態製劑2之製造]
將乳糖(FlowLac90，Meggle Japan股份有限公司)5.7g、羥丙基纖維素(HPC-SSL-SFP，日本曹達股份有限公司)2.0g、維生素C(抗壞血酸，Eisai Food & Chemical股份有限公司)12.0g、阿斯巴甜(Aspartame，AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY股份有限公司)0.2g、硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)0.1g進行混合，獲得混合物。使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力2kN將所獲得之混合物進行打錠，獲得直徑10.0mm、R14、重量400mg之內核錠。
使用預先將少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)塗佈於臼及上下杵表面之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力8kN將內核錠400mg及實施例2中所獲得之粒子組成物200mg進行打錠，獲得作為本發明之易服用性固態製劑之直徑12.0mm、R14、重量600mg之有核錠。測定所獲得之錠劑之味道掩蓋效果，結果味道掩蓋效果為48.8秒。
[比較例6]
將乳糖(FlowLac90，Meggle Japan股份有限公司)17.9g、羥丙基纖維素(HPC-SSL-SFP，日本曹達股份有限公司)2.0g、硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)0.1g進行混合，獲得混合物。使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力6kN將所獲得之混合物進行打錠，獲得直徑12.0mm、R14、重量600mg之錠劑。
[比較例7]
將乳糖(FlowLac90，Meggle Japan股份有限公司)5.7g、羥丙基纖維素(HPC-SSL-SFP，日本曹達股份有限公司)2.0g、維生素C(抗壞血酸，Eisai Food & Chemical股份有限公司)12.0g、阿斯巴甜(Aspartame，AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY股份有限公司)0.2g、硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)0.1g進行混合，獲得混合物。使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100、市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力10kN將所獲得之混合物進行打錠，獲得直徑10.0mm、R14、重量400mg之錠劑。所獲得之錠劑之硬度為96N。
[硬度、滑動性評價]
關於實施例15及比較例6中所獲得之錠劑，將硬度、滑動性之結果示 於表2。根據該結果證實，由本發明之粒子組成物3被覆之有核錠(實施例15)與相同形狀之錠劑(比較例6)相比較，具有優異之滑動性。
[溶出時間評價]
關於實施例15及比較例7中所獲得之錠劑，將溶出試驗之結果示於圖1。
根據該結果證實，由本發明之粒子組成物3被覆之有核錠(實施例15)因核錠所含有之功能性成分(維生素C)之溶出延遲而具有掩蓋功能性成分之味道之效果。如此一來，證實由本發明之粒子組成物被覆之有核錠除滑動性良好以外，亦具有掩蓋核錠味道之優異性質。
[產業上之可利用性]
本發明極大地有助於與易服用性固態製劑用粒子組成物等相關之研究、開發。

Claims (15)

  1. 一種粒子組成物，其係含有糖醇及當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑的易服用性固態製劑用粒子組成物，其特徵在於：該粒子組成物之表面之一部分或整體由該凝膠化劑被覆。
  2. 如申請專利範圍第1項之粒子組成物，其進而含有水不溶性高分子。
  3. 如申請專利範圍第2項之粒子組成物，其中，水不溶性高分子為微小纖維狀纖維素。
  4. 如申請專利範圍第3項之粒子組成物，其中，微小纖維狀纖維素之平均纖維長為0.01~2mm及平均纖維直徑為0.001~1μm。
  5. 如申請專利範圍第2項之粒子組成物，其中，水不溶性高分子為結晶纖維素。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之粒子組成物，其中，糖醇包含選自由赤藻糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇(lactitol)、異麥芽酮糖醇(isomalt)、及麥芽糖醇所組成之群中之一種以上。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之粒子組成物，其中，凝膠化劑至少含有1種水溶性高分子。
  8. 如申請專利範圍第7項之粒子組成物，其中，水溶性高分子係選自由羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)、三仙膠、海藻酸鈉、鹿角菜膠、瓜爾膠、及明膠所組成之群中。
  9. 如申請專利範圍第2項之粒子組成物，其含有選自赤藻糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇或甘露糖醇中之糖醇、選自微小纖維狀纖維素或結晶纖維素中之水不溶性高分子、及羧甲基纖維素鈉。
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之粒子組成物，其係易服用性固態製劑之外層用。
  11. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項之粒子組成物之製造方法，其包含以下步驟：向至少含有糖醇之組成物噴霧含有當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑的液體。
  12. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項之粒子組成物之製造方法，其包含以下步驟：藉由向至少含有糖醇之組成物以粉體之形式投入當接觸水時表現出滑動性之凝膠化劑，而由該凝膠化劑被覆粒子組成物之表面之一部分或整體。
  13. 一種易服用性固態製劑，其含有申請專利範圍第1至10項中任一項之粒子組成物或利用申請專利範圍第11或12項之製造方法而獲得之粒子組成物。
  14. 一種食品用或醫藥用之易服用性固態製劑，其係利用由申請專利範圍第1至10項中任一項之粒子組成物或利用申請專利範圍第11或12項之製造方法而獲得之粒子組成物構成之外層被覆內核而成。
  15. 一種申請專利範圍第13或14項之易服用性固態製劑之製造方法，其僅包含以乾式進行壓縮成形之步驟。
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