HU230698B1 - Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása - Google Patents

Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása Download PDF

Info

Publication number
HU230698B1
HU230698B1 HU0500558A HUP0500558A HU230698B1 HU 230698 B1 HU230698 B1 HU 230698B1 HU 0500558 A HU0500558 A HU 0500558A HU P0500558 A HUP0500558 A HU P0500558A HU 230698 B1 HU230698 B1 HU 230698B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ásával
iii
entecavir
ítva ítva
titi
Prior art date
Application number
HU0500558A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard J. Colonno
Omar L Sprockel
Abizer Harianawala
Divyakant Desai
Michael G Fakes
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230698(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland filed Critical Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland
Publication of HUP0500558A2 publication Critical patent/HUP0500558A2/hu
Publication of HUP0500558A3 publication Critical patent/HUP0500558A3/hu
Publication of HU230698B1 publication Critical patent/HU230698B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

(57) Kivonat
Entecavir alacsony dózisát tartalmazó készítményeket, hepatitis B vírusfertőzés és/vagy társfertőzések kezelésére napi egyszeri alapon adják be. Alacsony dózisú entecavirnak orális beadásra szolgáló formulációit biztosítják. Egyéb gyógyszer hatóanyagokat is bele lehet tenni az entecavir készítménybe, vagy azokat külön be lehet adni a hepatitis B vírusfertőzéses betegek kezelésére vagy a társfertőzéses betegek kezelésére.
* * * * /BE
Β· 1067: A;?<í:'SS?>V O Ut
AkÓm AktAi Sas: éSadb
Alacsony dózisö entecauir formulád© és alkalmazása
?.z entscavir, az ilS-yia, 3α, 4fó) 1 -z-amine-l, 9-d.ihidro“9~ [4~ - h i droxi-3~ (hl d r o x i -sie t i 1} - 2 - me t 1 1 é η ~ c 1 k .1 op e π t .1.1. ] ~ 6 H ~ p u r .í n - 6 ~ ο n:
ö
jelenleg klinikai értékelés alatt álló, hepatitis B vírus fertőz é s k e z e 1 é s é r e s z ο 1 g á I ó v i r u s e 1.1 e n e s s z e r,
Az entecavíri és hepatitis B kezelésében való alkalmazását Zahier és munkatársai az U.S.F. 5,2öő,244 számú szabadalmi leÍrásban közük. Ez a szabadalmi leírás közli, begy az orális vagy·' parenterális beadásra való hatékony víruselleni dózis valószínűleg körűibe Ilii I, O-őO mg/testtömeg kg közötti, és a kívánt dózist megfelelő időközökkel, napú néhány alkalommal adhatjuk be,
En t e c a v í r s z 1 n t é z i s é r e va 1 6 j a v 11 o 11 e 1 j á r á s o k a t B1 s a c c h i e v. a.l. , a WO 98/09964 számú szabadalmi leírásban közölnek,
A találmány tárgyát alacsony dozisú enteeevírt tartalmazó gyógyszerkészítmények és az ilyen készítménynek hepatitis B vírus; fért őzé5 s biztonságos és hatékony kezeléséire való alkalmazása képezi,
A találmány tárgyát képezik orális beadásra szolgáló, gyógyás za ti lag hatékony anyag alacsony dózisait tártalmazö gyógyszerkészítmények is. Ezt az eredményt a gyógyászatiIng hatékony
ΦΛ * * « * ♦Λ» « ♦ * « ♦ · anyagnak a vivőanyag felületére tapasztásával érjük el. A hatóanyagnak a vivöanyagra való tapasztásí eljárását úgy szabályozzuk, hogy a hatóarryag/vi vöanyag részecskék agglomerációja minimális legyen.
A találmány tárgyát az entecavir aktív vírusellenes anyagnak körülbelül 0,001-25 mg közötti alacsony dózisát tartalmazó, napi egyszeri beadásra való, felnőtt humán betegben hepatitis 3 vírusfertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény képezi, Az előnyös gyógyszerkészítmény körülbelül 0,01-10 mg közötti entecavirt tartalmaz, és a legelőnyösebb gyógyszerkészítmény körülbelül 0,01-5 mg közötti entecavirt tartalmaz. Az ilyen előnyös és legelőnyösebb gyógyszerkészítményeket, felnőtt humán betegben hepatitis B vírusfertőzés kezelésére, szintén naponta egyszer adjuk be.
A felnőtt humán beteg kifejezést körülbelül 16 éves vágyidősebb, és körülbelül 50 kg tömegű vagy nehezebb betegként definiáljuk. Az entecavirt, az előző tartományok alsó végénél, tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak gyermekgyógyászati betegeknek vagy körülbelül. 50 kg~nál kisebb tömegű felnőtt betegeknek beadásra.
Az előzőekben napi beadásra közeit a hepatitis B vírusfertőzés kezelésére szolgáló alacsony dózisú entacavlr gyógyszerkészítményeket bizonyos betegeknek beadhatjuk kisebb gyakorisággal is. Azokat a betegeket például, akiket hepatitis B vírusfertőzésükre már kezeltek az alacsony dózisú entecavir gyógyszerkészítmények napi beadásával, így jelenleg kontroll alatt állnak, a töváhbi fertőzés elleni védelmül fenntartó kezelésre tehetjük. Az ilyen , Z&K κ*« » « φ « X * » ♦· ·♦· * X * * φ * X * Φ ♦ φ φ * * * fenntartó terápia az alacsony dózisú entecavir gyógyszerkészítmény napinál ritkább beadását tartalmazhatja. Elégséges lehet például 3-4 naponként vagy hetente egyetlen dózis beadása,
A találmány szerinti alacsony dózisú entecavir gyógyszerkészítményeket beadáshoz bármilyen megfelelő eszközzel megformálhatjuk. Az orális beadásra szolgáló készítmény - amely előnyös — például tabletták, kapszulák, granulák vagy porok formájában vagy elixírek, oldatok vagy szuszpenziók, formájában lehet. Az alacsony dózisú entecavir gyógyszerkészítményeket, a szakterületen ismert eljárások szerint, parenterális, végbélen keresztüli, bőrön keresztüli vagy nazális beadáshoz is megformálhatjuk. Az ilyen készítmények gyógyászatilag elfogadható kötőanyagokat, beleértve testesítő anyagokat, kenőanyagokat, dezintegráló szereket, kötőanyagokat, stb., az ilyen készítményekben közönséges alkalmazás szerint tartalmazhatnak. A késleltetett kibocsátású készítmények szintén a találmány oltalmi körén belül vannak.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy az alacsony dózisú entecavir gyógyszerkészítmények napi egyszeri beadása hatékony a hepatitis B vírusfertőzéseknek azon nemkívánatos mellékhatások nélküli kezelésében, amelyeket az U.S.P. 5,206,244 számú szabadalmi leírásban közölt nagy dózisú kezelési rend eredményezhet,
A találmány tárgyát képezi a hepatitis 8 vírusfertőzésnek az. előzőekben közölt alacsony dózisú entecavir gyógyszerkészítményekkel, egy vagy több egyéb gyógyászati hatóanyaggal kombináltan való kezelése is. Erre a célra megfelelő gyógyászati hatóanyagok egy vagy több vírusellenes hatóanyagot, például drdanosínt, lámi vudint, afoaöavxrt, ad.efovi.rt, adef ovit-dipívoxí ít,
7S.C>5«/&g ♦ * famciclovirfc, (2R, 4R) -4- (2, 6-diamino~9R-purin~9~i.1.) -2- {hidroxi-meti I-1,3-dioxolánt (DAPD), hepatitis B ironiunmoduláló fehérjéket (EHT 899 az Enzo Biochem-től5 f emtricitabínt, 1-(2-dezoxi-2~f luor-B-D-arabinof uranozil) -tíamint (PMAUj, GLQ-223-at (A vegyület, α-trichosanthin) f epavudint (L-dT) , epcitabint (L-dC), ribavirínt, tenofovírt (PMPA) , 2f , 3' -didezoxí-2'', 3' -didehidro-β-L(---} ~5~fluor-cítidín[L{} Fd4C]-t, valamint egyéb fluor-L- és ~D~nukI eozidokat tartalmaznak. Az ezen célra megfelelő gyógyászat ilag hatékony anyagok egy vagy több ímmunmodulátort, például «-interferont, fö-interferont, pegilezett. (poliefciiénglikolial kapcsolt.) interferont, α-timozint és hepatitis B vakcinákat, például HBV/MF59~et, Hepagene~t. és Theradigm-HBV-t is tartalmaz.
Amikor a másik gyógyászatilag hatékony anyag alkalmas orális beadásra, akkor azokat az entecavir alacsony dózisával, egyetlen tablettába vagy kapszulába egyesíthetjük. Amennyiben a másik gyógyászati hatóanyag vagy hatóanyagok, nem kompatibilisek az entecavir.ra.1 egyetlen adagolási formából való együttes beadásra, például, amennyiben a beadási mód eltérő vagy amennyiben a beadás gyakorisága különböző, akkor a másik gyógyászati hatóanyagot vagy hatóanyagokéit külön adjuk be. A beadott másik anyag vagy anyagok mennyisége a monoterápiában szokványosán alkalmazott, vagy csökkentett mennyiségű, ahogyan a kezelőorvos meghatározza. A különálló adagolási formákat egy időben vagy előirt rend szerint. egymást követően adhatjuk, be,
A találmány a társfertőzéses betegeknek az előzőekben közölt alacsony dózisé entecavir készítményekkel való kezelését is tartalmazza. A fársferfőzéáes beteg a hepatitis B-h kívül eavéh ví« * ♦ X :*
X « X * '♦ * x ♦« * x * * « Μ* * « rusos vagy nera vírusos betegségekkel fertőzött. Az ilyen kezelés különöseit, a hepatitis Övei vagy HÍV vírussal társfertőzött hepatitís 8···s bet e geknél lehetséges. Az i 1 yen társíertő z ö 11 betegeket előnyösen az alacsony dózisú entecavír készítményekkel — ahogyan az előzőekben közöltük - egy vagy több egyéb gyógyszer hatóanyaggal, az előzőekben közöltek szerint kezeljük. A hepatitis B-vei és hepatitis C-vel társfertözött beteget például a ribavirín és egy
Interferon kezelési összeállítással való kezelésen kívül kezelhetjük az alacsony dózisé entecavír készítménnyel.
A találmány másik vonatkozása az entecavirt körülbelül 10 mg vagy annál kisebb mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítmények ..... különösen, tabletták, és kapszulák ···· előállítása. Az ilyen készítményeket a hatóanyagnak és a kötőanyagoknak egyszerű összekeverésével, egyöntetű anyagtartalommal nem tudjuk előállítani. A hagyományos granulálási eljárások sem megfelelők az ilyen alacsony dózisoknál hatékony termékeknél.
A körülbelül 0,001-10 mg entecavirt tartalmazó tabletta és kapszula készítményeket a következő eljárások szerint állítjuk elő, amelyek a terméknek nagy hathatóságot és jó egyöntetűséget biztosítanak. A készítményeket, az entecavirnak először a vivőanyag részecskék felületére való gondos lerakásával állítjuk elő. Ezt a műveletet, az oldószerben entecavír oldatnak egy ra~ g a. s z t ó a n y a g me 11 e 11., körű 1 b e 1 ü 1 2 5 - 8 0 ” C közötti hőmérsékleten való képzésével, és az oldatnak permekként vagy folyadékáramként való alkalmazásával végezzük, mialatt a vivőanyag részecskék mozgásban vannak. A részecske agglomeráció minimálisra csökkentéséhez a körülményeket szabályozzuk. Az oldószert ezt követően fc
X * » » * * « ♦« ♦ · · * * ♦ ♦* eitávolítva a vivőanyag felületről, az entecavir részecskék a vívőanyag felületéhez tapadva maradnak, Biz megakadályozza, hogy az entecavir elváljon az anyagtól, és a következő kezelés alatt az entecavir veszteséget minimálisra csökkenti.
Szárítást követően az entecavírral bevont vivőanyag részecskéket a készítménybe beleteendő bármilyen egyéb alkotórészekkel, például dezintegráió szerrel és/vagy kenőanyaggal összekeverjük. A nyert port azután tablettákká préseljük vagy kapszulákba töltjük.
A vívőanyag részecskéket a permetezési művelet alatt mechanikai vagy levegőáramos keveréssel mozgásban tartjuk. A mechanikai keverési eljárásnál a vívőanyagot mechanikai ínagy nyitású) keverőbe helyezzük és keverjük. Az entecavirt tartalmazó oldatot és a ragasztóanyagot körülbelül 25-ÖO°C közötti hőmérsékleten tartva, szabályozott sebességgel és porlasztási nyomással {ö-2xlíP ka) a vivőanyag részecskékre permetezzük. A vívőanyagra lerakódé entecavir mennyiség maximálissá tételére a permetezőszerkezet helyzetét úgy állítjuk be, hogy bizonyossá tegyük, a permet mintázat csak a vívőanyagot éri. A részecske agglomeráció minimálisra csökkentéséhez a lerakódás sebességét és a permet mintázatot szabályozzak. Ha az entecavir tartalmú oldatot már leraktak, a nedves entecavir/vivőanyag részecskéket szárítóberendezésbe visszük át, akár tálcás szárító, akár f.luídizáit ágyas szárító megfelelő. Az oldószert, emelt hőmérsékleten eltávolítjuk. Amikor víz vagy beállított pH értékű víz az oldószer, akkor körülbelül 50-80°C közötti hőmérséklet a megfelelő.
A levegőáramos keverési eljárásnál a vívőanyagot a fenekén finom sűrűségű szítával rendelkező tálba helyezzük, A bejövő le~ ?£·.,- íjbi/BS
X * » » ♦♦» * » ♦. .* * .»♦ ♦ X * * *♦♦♦ ♦♦*· χ ♦♦ * * vegőáramot. úgy állítjuk be, hogy az anyagrészecske állandóan, raozgásfoan legyen és lebegjen, A. vivőanyagot körülbelül 25-80*C közötti hőmérsékleten kiegyenlítjük. Sntecavlrt és ragasztóanyagot tartalmazó, körülbelül 25-8ö*C közötti hőmérsékleten tartott, oldatot permetezünk a vivőanyag részecskékre, szabályozott sebességgel és porlasztási nyomással, ahogyan az előzőekben közöltük. Ismételten, a permetezőszerkezet helyzetét úgy állítjuk be, hogy bizonyossá tegyük, a psmet mintázat csak a vivőanyagot éri, és a részecske agglomeráció minimálisra csökkentéséhez a lerakódás! sebességet szabályozzuk. Ha az entecavir oldat már lerakodott, akkor az oldószer eltávolításához emeljük a hőmérsékletet. Amikor víz vagy beállított pH értékű víz az oldószer, akkor körülbelül 50~80°C közötti, hőmérséklet a megfelelő. A levegőáramos keverési eljárásnál mind az entecavirnak a vivőanyagra. való lerakását, mind az oldószer eltávolítást egyetlen egységben vitelezzük ki, míg a mechanikai keverési eljárás kétegységes műveletet igényel,
Az előző eljárások további előnye, hogy a gyártó személyzet kevésbé van kitéve a berendezés légterében levő entecavirnak,
Bár az előző eljárásokat körülbelül 0,005-10 mg entecavirt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához közöljük, Ezeket alkalmazhatjuk bármilyen oldható gyógyszer hatóanyag alacsony d ó z i s a í t t a r t a 1 ma z ó g y6 g y s z e r k é s z í. t mén y e k e 1 ö á 11 i t á s á r a i s ,
Az előző eljárásoknál előnyös oldószerek a víz és a beállított pH értékű víz. Az entecavir vízben való oldódását növelhetjük a víz pH értékét sav, például sósav oldat, adagolásával csökkentésével vagy a víz pH értékét egy bázis, például ammónium-:hidrö.k±d, adagolásával növelve.
* 4 ♦ 4* * * *
s. ♦ . * ' » ♦ 4 * « » « »·<. «4
A ragasztóanyag előnyösen nagy mértékben tapadó polimer anyag. Megfelelő anyagok a povidon, met.il-cellulóz, (hidroxi-metil5-cellulóz, {hídroxi-propil) -met 1.1-cellulóz, {hídroxi-propil) -cellulóz, (hidroxi-etí 1) -cellulóz, zselatin, guar mézga és xantán mézga, és előnyösek ezek keverékei povídonnal. A ragasztóanyag a végső készítményben, a teljes készítmény tömegére előnyösen körülbelül 0,1-10% mennyiségben van jelen.
A vivöanyag gyógyászatiiag elfogadható vivőanyag, amely gyorsan permetezhető bevonat lehet, és mégsem agglomei'áiódik. könynyen. Megfelelő anyagok a laktóz, mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfát, dextrin, dextróz, dextrátok, manr.it, szerbit és szacharóz, és előnyösek ezek keverékei laktőzzal és mikrokristályos cellulózzal. A vivőanyag a végső készítményben, a teljes készítmény tömegére előnyösen körülbelül 80-65% mennyiségben van jelen.
A dezintegrá.ló szert a teljes készítmény tömegére, a végső készítménybe előnyösen körülbelül 1-7% mennyiségben tesszük bele. Megfelelő dezíntegráiő szerek, a kroszpovidon, kroszkarmelóz, nátrium-keményítc-glikólát, előcslrizesltett keményítő, és előnyös a kukoricakeményítő és annak keverékei crospovidonnal. A kenőanyagot a teljes készítmény tömegére, a végső készítménybe előnyösen körülbelül 0,1-5% mennyiségben tesszük bele. Megfelelő kenőanyagok a magnézium-sztearát, sztearinsav, nátrium-sztear.il-fumarát, és előnyös a nátríum-laurí1-szulfát magnézium-sztearáttal.
A nyert tabletta, vagy kapszula a könnyű beadáshoz film bevonatos lehetx A fílift bévonáthah való alkalmazáshoz megfelelő anyagok a polimer bevonó anyagok, pigmentek, Xágyífészerek, oldódást elősegítő anyagok, stb, Megfelelő bevonó anyagok a (hidrcxi-propil)- me111 -cel 1 u lőZ? (hidroxi-eti 1) - ce 11 u 1 6z, {hldrοχ 1 ··· p rop í1 j -ce 11 u?V. óVí/BS ; „ ««« « * ν * * £ ♦1* j> * *. ♦ ·♦·*<» *·♦{» ex*»* * * lóz, (hídroxí-propil}-metil-cellulóz~.ftálát, stb. A polietilénglikolt 1 ágyitőszerként be let ehet j ük. a f ilmbevonat készítménybe. További, lágyítószereket, például díetxl-citrátot és trietil-cítrátot, szintén beletehetunk. a filmbevonat készítménybe. A megfelelő oldódást elősegítő anyagok polioxi-etilén-szox'bitán zsírsav-észterek, különösen a polysorbate 80. Megfelelő pigmentek. a titán-dioxid és a különböző vas-oxidok.
A bevonat készítmények alkotórészeit megfelelő oldószerben — előnyösen vízben — tíiszpergáljnk. A bevonat készítményt a tablettákra vagy kapszulákra hagyományos üstön bevonási vagy permetezéses bevonási technikák alkalmazásával alkalmazhatjuk.
A következő példák a találmány oltalmi körén elül található alacsony dózisú entecavir készítményeket közölnek.
Az előző eljárásokat alkalmazva 0,5 mg hatóanyag!artsimú entecavir tablettát állítunk elő.
?S.Ü54/SE
2. példa:
Az előző eljárásokat alkalmazva 0,1 mg hatóanyagtartalmú entecavir tablettát állítunk elő,
Alkotórész
Entecavir
La k t óz......-ví z {1 /1) f NF
Mikrokristályos cellulóz, NF' Crospovidőn, NF Pονidon, győg ys z er kö nyv1 Ma gn é z i unt-s z t e a r a t, N F Tisztított víz, gyógyszerkönyv!* Örs szegen * szárítással eltávolítja
Mennyiség tömeg%/tömeg
Mennyiség per tabletta
0, 1 0,1,0 mg
60,00 60,00 mg
35, 33 35,39 mg
4,00 4,00 mg
0, 01 0,01 mg
0,5 0, 5 mg
szükség szerint
100,00
100,00 mg
3, példa:
Az előző eljárásokat alkalmazva 0,01 mg hatóanyagtartalraű entecavir tablettát állítunk elő.
Ént ecav.1 r
Alkotórész
Mikrokristályos cellulóz, NF C r ospövidön, N F
Povidőn, gyógyszerkönyvi
Magnézium~sztearát, KF
T i s z t i t o 11 v i z f g y őg y s z e r kö n y v i *
Összesen * szárítással el.távolitva
Mennyiség tömeg%/tömeg 0,1
93,24 4 , 00 2,50
0,25 szűk seg szerini
100,00
Mennyiség per tabletta 0,1.0 mg
93,24 mg 4,00 mg 2,5 0 mg 0,2 5 mg
100,00 mg
1.1 » A X*· * x ♦ ♦ ♦**< »**♦ * »« X* * *
Az előző eljárásokat alkalmazva 10 mg hatóanyagtartalmú eniecavír kapszulát állítunk ele.
Alkotórész Mennyiség tösseg%/tömeg Mennyiség por tabletta
Entecavir 10, 00 10,00 mg
Mikrokristályos cellulóz, NF 82,ü3 82,03 mg
Crospovídon, NE 4, 00 4,0 0 mg
Povádonf gyógyszerkönyv.! 2,50 2,50 mg
........' ' ' ' ’rrr ‘ '''.''rfrrr.wjm, ........... , λ .-s·.·,.....
Magnézin.m~sztsarát, NE 0,25 0,25 mg
Sósav 11 22 1,22 mg
Tisztított víz, gyógyszerkönyvi* szükség szerint ------
Összesen 100,00 100,00 mg
Kapszula burok — — —
s z á r í t a s s a 1 e .1t á vo 1 í t v a * pé lda:
Az előző eljárásokat alkalmazva 0,05 mg hatóanyagtartalmú entecavir kapszulát állítunk alő.
* szárítással eltávolitva „ 05a/í>.E
9« * ·„ « * »·»Λ * * s « ¥·♦*»
6. példa;
Ά'ζ előző eljárásokat alkalmazva 1 mg hatőanyagtartalmú enteeavlr tablettát állítunk elő.
Az 1. példa szerinti, 0,5 mg entecavirt tartalmazó 100 mg-os tablettát, a 2. példa szerinti, 0,1 mg entecavirt tartalmazó .100 mg—os tablettát, & 3. példa szerinti, 0,01 mg entecavirt tartalmazó 100 mg-os tablettát és a 6, példa szerinti, 1,0 mg entecavirt tartalmazó 100 mg-os tablettát, a következőkben közölt készítménynyel, hagyományos üstös bevonási vagy permetezései; bevonási technikák alkalmazásával filmbevonattal láthatunk el.
Alkotórész Mennyiség fcömegi/tömeg 1-10 Mennyiség per tetolefcta^
öpadry® .1.-10 mg
lágyítószer2 0-10 0-10 rag
Tisztított víz, gyógyszerkönyvi sztikség szerint
* s z á r í t ás s a 1 e 11 á vo 1 i t va ?S,0S4/m3 x * « * « *.«Λ*
Az Opadry® beszerezhető a kereskedelemben,, és (hidroxí-prop i 1 - me t11}- ce .1.1 u 1 ó z t , t i t á n- dl o xi dót , po .1i etilé ng 1 í ko 11 f po .1 y sorbate 80-at, szintetikus sárga vas-oxidot és szintetikus vörös va s-ox idő t tart a ima z, •I· A számításokat 100 mg tablettatömeg .feltételezésével végezzük, z Megfelelő lágyífészerek a dietil-citrát és trietil-cítrát.
Az entecavÍrnak krónikus hepatitis B vírus fertőzése® humán betegek számára, 28 napra nyújtott biztonságosságát és vírusellenes aktivitását random.izáit (véletlenszerű), kétszeresen vak, plaeebóvai ellenőrzött, dózisnövelő kísérletben tanulmányozzuk. Az. entecavír minden vizsgált dózisnál hatékony vírusellenes aktivitást mutat, A vérben levő hepatitis B vírus DNS vitális szintek átlagos lóg csökkenése a 28, napon 2,21, 2,25, 2,81 és 2,42, napi egyszeri 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, illetve .1,0 mg entecavír dózisokra, Az enteeavirt a betegek jól tolerálják.
A naponta egyszer, 2 4 héten át beadott, három entecavír dózis <ö,Ö'l mg, ö, 1 mg és 0,5 mgj nyújtott biztonságosságát és vírusellenes aktivitását randomizált, kétszeresen vak, lamivudinnei (100 mg QD1 ellenőrzött, dózisnövelő kísérletben, krónikus hepatitis B fertőzéstől szenvedő felnőtteknél tanulmányozzuk. Az enteca.vir mindhárom: dózisa hatékony viruseiléhés aktivitást mutat. Az entecavír két nagyobbik dózisa, a vérben levő hepatitis 8 vírus DNS vitális szinteknek a lamivudinhoz képest szignifikánsan nagyobb csökkenését mutatja- Az enteeavirt a betegek minden dőzíshái jói tolerálják.
ywsm
SZTNH-100008140
S z a b &. d a 1 » x Igén y p «» n fc o k lltl: ,1 ddbOrtlxb: · Btitititititititititi: 1 tiabltitiitit: ββ ii:i:d.illl:ti:lltid:dÍjAildatttitidi>ít:: l»< d:dditid:Bi::ltB-d:ül.:4:d^t:::itiiidtid:ti:t|ddda::til:-t
Old .....1 :tiBtititi::::.....iBitititltiiti:::::.....0 ti:ltitraltiti:tiiai:tinti:ti::: rtgy··.....:iii:Aliilaiti >z®5<Od:4n r .altod: ®- KW:titi:ltiititid< i:7::dtititilti:' AB tiiaAitii t atiti®<ÍOtiO< 0:1 Ow®wlstó V Βό<Β< ·οΒ:Οοβ<ΒΒ:titi<: : 0<Í<BO<tort: AtBUtititi Bdtititititid: : tiBtio fádOdi^ a:a:stldB.BidBya-i4t|:oa. :ββ:Ο®::0: Bdtio20o<O<ó0í. ia OBsi: -ti ®WS<d®Báíía|BBÍi<O«y tiddt· dót Atitii&ti. lAaBAtitititi atititiitilf itiiXrtiA.i dl. ti A:® titititi ti titiAtitiistiti·. «Α>: r
Idtl di- edddbBBdWiO Ad <1: ti:ddti.itidita:d: did· tititi:ti:ilti:ti. duóit ieit>f il dd,' lidl AddiSa 10'oAi®: didid dl : iidÍ:|íBÍd;lti:d:<dti.dÍdltitidltii:ty audilAddA <bd: «idiaabiai· la: .dbtiiidii ititititiitidtii βΙΙβοβι ΟρβαΙΙ:. dbad. ati: Btiiiddart tititi· tititid diád ti ddíaaty tititiAtltitittirrti :yidir

Claims (4)

|i1 dd: lati. Aidiaiii tididdddi: dildlddit -Bl aidiadaaddit dali BdaaBtiadiaaz: tiAtilatil: a iiaiaddaai adddd jiaaiibiBaddt lididd aad BBBAidiBa,/ titititi titii: A. ti:titi:ltititiitiatiti:® :titititititiA:|t di ABBAld-Bill a aa dl iaialiaa liaid αιβ:®ΟΑΟ<λ ti X ti. Ai X :titiiti Aitit f |β||® f ititititiia Ad dalt: .titidda ti :til:tid ti:tiAti d a.a^AAtBBtitidtí, atitiidttitii. < a:z: .iti:tiitititititi·::Bi:tifctitiB:tiiísB :ti :: tidtiitid.3iát::: :t:......Alit lat......AO dO|iditÍdÍ'd:lti'ltl:lÍ:s:d:l:|iÍ:ati:|tttitiatii::ild:l:d::ll:ti:ld:iddÍÍtit: iAtd :tiiáttl!il :lOAtititiAtititi:: didtA:lA:li4AÍAI:i<A::liÍ:ididdtitiidli? tiABÍiiil:AlidÍ:Í:ii :titii:ttiti:: :titiBltitititi iaitidBdti:ddi::|:d:|tld:titi:datt:..... K ;......... 11......1::; t ... id. :.dti O ddfiadidat'i Btititiititil· ti:iaitiAitititi:,.: :dtiti:l:dititil| Alti :tid:i:|:t :ti:.:iti:®4 1 mti itititititid :..Ü<i.· ·; ; V Álíi -J O a :3:,, titi titititidtitititi :titi:ti:tiltiti:ti. ti Ha Itititititi: í:: tititiititistiB titi vo/stdtdd liététilit tt:iiéiiíyjiltiiiiytiiiil: itttiytiétl,: ' t ' i ;...........® litfi: :i 11: j ; 1titill:iylli:t;: ......Ítéltél ti :iiitÍiAtyéé 1:11:,...........;;; ΑΙίΙίΑΙΙ; :1:1 1111111:11' l,ii;ii lé ''iéétAétéétéi- t: K: i .......t .............. :11::1: ti; tf ttiétéii llt Ilii ti;; 11 Alttal Ál:;,--: i ::ant;ylil;i t i ifeAtiléi mtty egy \ i-tt 1:1ιΐ:ί;1ιΐ: ;iyAéyA:AiA:AiiAiiiAé;A:yAiitli Il i illéltii®lit: i ii......;; ti:; :; ;; ......... -tt :;;;;; ét....... iii-litéltiyti;; A:tléiét;i;iiiAiAéitéaiAAét;;:: lééiyéitit ::: :::: i ' sii 11111111111: é tétilé,: 'iAiiiééiiélléyét:; téiittAl:, 1111111-; AtAtiii:;, y iaííiii:·, él ily ti;, > -Alt órái >ι; A;,; ily Ilii;,; ;Attiéii......és i sft i -Itt,:; ti: itté; AttlAééii: ylittf^titiAiiiliiyAftitit;.,: Jói; ' ι-l -léAttltitt n itititétti itiitiAiitt-ii iypyyyyyBk étit;!,; ítéli: léAltit 11; léttAt 11 A Att itt ti dió ytibéli tiA --0:0::10250:0- syy11; , ' tr: éli 1 < lyéyypyy/y iiéyiitiA :yo.li'l:yyyyy·:, 11 tilt éti ι léiyyyy yyiiéylityiw tAiiiiitiii így; vtyiiyyigyy· 11- ily: yiilyiiyilll 11:011:,: οι!!- :K 1 :: 1; Ili 1:1111111: :l étéAiélltléltléélt,: -1:11:111-1:1:11:1:,: ittlliié-11111111..;'-: 1 llltll: 11':; ::1-11:11. in:1111:11-1111 Ili;, : ll; Ilii::: 11 y 111111: télit 'lliaillili: 11:,: iéé- é; AlilllllíAAl: ét éléi 11111111111,: y;tllll;tiy;yi:ll--:l;l:f;tit:ll;, i2yii5;lll5^;lllÍlf;ttiy:l:lllll:S:l::, llltlliAllli:·iitlti lliltiilll: ét ::1ΐ1ιιι1:ΐ1ι1ιιAlt 1;,; :11 iiili téééitAéi lllll lillliiAll ti i :K ;; ....... :......... i .................:; 1. titiliayli til Alit Alii A ti SÍI iltli lé littitilyi:: -ΙαΙΑΙιΑι; Iliit 111 Ili int 1ΐΑΐ111ΐ1ΑΐΑ;ΐΐΑΐΑ:11 iliiSéti.if Álltait; iillyl: Ilii-iiljltItitii liliiilllll; iliill:illltl5ttti;i:ii ti;; ti' i ......itt' ;;.............Ij-l ji: ji-ii ii'ii-iiiiiiiiiiiii .....ii: A tilt:: tttttttiyItt ........ ' :f tt i t ' ' ' i t i j ii' itt 11:,; lAt; itattéltitiiiiitt; 'ItiélAtiAt;,:; ....... .............i i : 'ii' i..................................tiii Air iÁl 111111 y ttlit:,:;
1,:21 322222322333ík~:222123211:22,: :3:2:22:2: 3:23 32222232 :2323212:1:122233 32:fi2—
A2323t2ü2:22: 323132:2223 33332 2 231:232:2232323:21:131:2,: :
1,:1223 ®sAáwt, /la :2:-,:2:2-2 maaaeatam-allaarllit, pl©:!· :a-: ::222:212: pplzatllöl·: jtl-»22tliiWy al ©3»2: :ν:ενθΟ·2:2:©::Ζΐ::«1:θ1:1«:2 2 : SW 2,223: :»:ty©aet©t, :12,:22:13 3ΐ:®112ζ3-·-ΡίΡ3’ΐ©:212:£::ΐ2:©1:-,
12:,3-21:1:3212:22221222130302 ilttat-llk:,::
:1-,:10: l^ilsllllk::!:,: : :
- illőit3 :il:lkll::l:lo:l: t ::0:-ΐ:,:11-^::β1:1::111:11:1:11Ζ:'--β1:11:Ο11::,.....: :2:,71:11:-::0:11:1:10:0:011::1:11:01:,::::1:0::3:::::::: 33 : ::2,: ΙΙΑ s-ztlllllAlzat, ©felt a 21®t aeeeatiillt Almagltlmeg ekap < 'e©ae22©a2©2©esí©2::><: ©au
1,:111- 11111111:, ily;
tttit:
Ahol
22:222:2222:: slBgrfe lölilkli 22:121222:31 is:
2::,:21 212322223122232, : 23:^::32:11:3 302:2:12222,· -/ti 3
2,.:11: <: aeéeeeetet,
11:,:22::2 :Í:a2f:2z:-mu::S:o2::22:r22::Si:2:, :Eí·,:22:1:mlItllrlsla ty·©© < eatletilt:,>
'. < ' , ·' . μ
3 3 2,: 3l2:2:32323l3ll:l3 :23l3223t321:23-|33lít s2©32 US 3:322: ::2232:2l2P322S; 12322 let©
3t2222:t-Sfe3232: lílll: lliSlll:©!!©:©:©:!!!!:©! 3t:t2|:il:Í2:|22:22:,: 32:1:232: 33323: :22231223131 :2:232:323l3l:3ml3232 223113:21122:-::
232,3312: xeeleeev let, l:!,:©:!! :e llreletoti il^ías? 3 aetl ellet
4.; r a ? S.'SXZ i4
:s4<í ··
HU0500558A 2000-02-29 2001-01-26 Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása HU230698B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US60/185,672 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28
US60/221,313 2000-07-28
PCT/US2001/002630 WO2001064221A1 (en) 2000-02-29 2001-01-26 Low dose entecavir formulation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0500558A2 HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
HUP0500558A3 HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
HU230698B1 true HU230698B1 (hu) 2017-09-28

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500558A HU230698B1 (hu) 2000-02-29 2001-01-26 Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (hu)
EP (2) EP1267880B2 (hu)
JP (3) JP5140222B2 (hu)
KR (1) KR100757155B1 (hu)
AR (1) AR027965A1 (hu)
AT (1) ATE312613T1 (hu)
AU (1) AU2001229775A1 (hu)
BG (1) BG65815B1 (hu)
BR (1) BRPI0108435B8 (hu)
CA (1) CA2401569C (hu)
CO (1) CO5261593A1 (hu)
CZ (1) CZ303395B6 (hu)
DE (1) DE60115870T3 (hu)
DK (1) DK1267880T4 (hu)
EA (1) EA006181B1 (hu)
EE (1) EE05442B1 (hu)
EG (1) EG24408A (hu)
ES (1) ES2253403T5 (hu)
GE (1) GEP20053504B (hu)
HK (1) HK1048771A1 (hu)
HR (1) HRP20020649A2 (hu)
HU (1) HU230698B1 (hu)
IL (1) IL150447A0 (hu)
MX (1) MXPA02008359A (hu)
MY (1) MY127422A (hu)
NO (1) NO324014B1 (hu)
NZ (1) NZ520024A (hu)
PE (1) PE20020770A1 (hu)
PL (1) PL201411B1 (hu)
RS (1) RS51561B (hu)
SI (1) SI1267880T2 (hu)
SK (1) SK288008B6 (hu)
TW (1) TWI287988B (hu)
UA (1) UA84534C2 (hu)
WO (1) WO2001064221A1 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230698B1 (hu) * 2000-02-29 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása
TWI275392B (en) * 2002-04-08 2007-03-11 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
PL212790B1 (pl) 2002-12-11 2012-11-30 Bristol Myers Squibb Co Sposób wytwarzania entekawiru, produkty posrednie, sposób wytwarzania produktu posredniego oraz pochodna metanosulfonianowa
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
DK1708690T3 (en) 2003-11-17 2016-11-07 Biomarin Pharm Inc TREATMENT OF PHENYLKETONURI WITH BH4
KR20060125805A (ko) * 2003-11-18 2006-12-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고체 약제학적 제제 형태
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
US20060127451A1 (en) * 2004-09-23 2006-06-15 Michael Augello Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
CA2778273A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
WO2011076412A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Ratiopharm Gmbh Orale darreichungsform umfassend entecavir
US9168269B2 (en) 2010-02-18 2015-10-27 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of long and very long chain fatty acid metabolism as broad spectrum anti-virals
NZ602622A (en) 2010-03-31 2015-01-30 Millennium Pharm Inc Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
WO2012048455A1 (zh) * 2010-10-12 2012-04-19 武汉大学 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
WO2013066028A1 (ko) 2011-11-01 2013-05-10 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
IN2011CH03893A (hu) * 2011-11-14 2015-08-21 Hetero Research Foundation
EP2644197A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
EP2644196B1 (en) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
CN106573003B (zh) * 2014-06-20 2022-04-01 西梯茜生命工学股份有限公司 含有恩替卡韦作为活性成分的药物制剂及其制备方法
US11273129B2 (en) 2015-09-30 2022-03-15 Daicel Corporation Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition
KR20230112817A (ko) 2022-01-21 2023-07-28 한림대학교 산학협력단 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
ATE243500T1 (de) * 1996-04-04 2003-07-15 Felix Specht Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
ES2579903T3 (es) * 1998-08-10 2016-08-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
HU230698B1 (hu) * 2000-02-29 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
US20010033864A1 (en) 2001-10-25
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
RS51561B (sr) 2011-08-31
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
AR027965A1 (es) 2003-04-16
NO324014B1 (no) 2007-07-30
PL201411B1 (pl) 2009-04-30
SK288008B6 (sk) 2012-10-02
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
EP1267880B2 (en) 2010-01-20
YU63002A (sh) 2005-03-15
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
EA006181B1 (ru) 2005-10-27
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
US6627224B2 (en) 2003-09-30
UA84534C2 (uk) 2008-11-10
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
IL150447A0 (en) 2002-12-01
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
BG106905A (bg) 2003-04-30
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
BR0108435A (pt) 2004-06-15
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
DE60115870T3 (de) 2010-07-29
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
GEP20053504B (en) 2005-05-10
PL366102A1 (en) 2005-01-24
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
TWI287988B (en) 2007-10-11
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
EP1267880A1 (en) 2003-01-02
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
NO20024099L (no) 2002-08-28
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
EE200200484A (et) 2004-04-15
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
EP1642582A1 (en) 2006-04-05
NZ520024A (en) 2005-03-24
CA2401569C (en) 2009-08-18
MY127422A (en) 2006-11-30
EP1267880B1 (en) 2005-12-14
EG24408A (en) 2009-05-20
EE05442B1 (et) 2011-08-15
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
DK1267880T4 (da) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230698B1 (hu) Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása
US6117453A (en) Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
RU2424805C2 (ru) Стабильные фармацевтические композиции, включающие пиримидинсульфамид
NZ254314A (en) Controlled release morphine preparation having a diffusion membrane coated core
CA2218054C (en) Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
WO2006002032A1 (en) Sustained release neutralized divalproex sodium
CA2874779C (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
US4370313A (en) Nitrofurantoin dosage form
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
Deshmukh et al. Delivery of didanosine from enteric-coated, sustained-release bioadhesive formulation
JPH0236571B2 (ja) Jizokuseiseizai
AU2006235960B2 (en) Low dose entecavir formulation and use
CN111759850A (zh) 草酸替诺福韦的药物组合物
RU2464018C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения сердца пролонгированного действия

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G.& K. SZABADALMI UEGYVIV, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU

GB9A Succession in title

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US

HC9A Change of name, address

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US; BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

HC9A Change of name, address

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMITE, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US; BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH; BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH