CZ303395B6 - Farmaceutický prostredek s nízkou dávkou entekaviru - Google Patents
Farmaceutický prostredek s nízkou dávkou entekaviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303395B6 CZ303395B6 CZ20022902A CZ20022902A CZ303395B6 CZ 303395 B6 CZ303395 B6 CZ 303395B6 CZ 20022902 A CZ20022902 A CZ 20022902A CZ 20022902 A CZ20022902 A CZ 20022902A CZ 303395 B6 CZ303395 B6 CZ 303395B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- entecavir
- povidone
- pharmaceutical composition
- crospovidone
- magnesium stearate
- Prior art date
Links
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 19
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- -1 dextrates Natural products 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 2
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 17
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- KGYXYKHTHJPEBX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-3-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(=O)OCC KGYXYKHTHJPEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-CHKWXVPMSA-N 4-amino-1-[(2s,4r,5s)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-CHKWXVPMSA-N 0.000 description 1
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010021501 Theradigm-HBV Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940051166 synthetic yellow iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Použití nízké dávky entekaviru pro výrobu farmaceutického prostredku ve forme tablety nebo kapsle pro orální podávání jednou denne pro lécení infekce virem hepatitidy B u dospelého lidského pacienta, kde uvedený prostredek obsahuje od 0,001 do 10 mg entekaviru, který je prilnut k farmaceuticky prijatelnému nosnému substrátu pomocí povidonu jako adhezivní látky a kde uvedený farmaceutický prostredek je získatelný zpusobem, který je uveden v popisu. Další farmaceuticky úcinné látky mohou být obsaženy v prostredku s entekavirem nebo je lze podat oddelene pro lécení infekce virem hepatitidy B nebo pro lécení pacientu s koinfekcí.
Description
Farmaceutický prostředek s nízkou dávkou entekaviru
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití nízké dávky entekaviru pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě tablety nebo kapsle pro orální podávání jednou denně pro léčení infekce virem hepatitidy B u dospělého lidského pacienta, kde uvedený prostředek obsahuje entekavir, který je přilnut k farmaceuticky přijatelnému nosnému substrátu pomocí povidonu jako adhezivní látky a kde uvedený farmaceutický prostředek je získatelný konkrétně popsaným způsobem.
Dosavadní stav techniky
Entekavir, [ 1S—(1 alfa,3alfa,4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9~[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)2-methylencyklopentyl]-6H-purin-6-on vzorce
který má antivirové účinky.
Entekavir a jeho použití v léčbě hepatitidy B popsal Zahler a kol. v patentu US 5 206 244. V tomto patentuje popsáno, že účinná antivirová dávka pro perorální nebo parenterální podání je pravděpodobně v rozmezí od přibližně 1,0 do 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a že požadovanou dávku lze podávat několikrát denně ve vhodných intervalech.
Zlepšené způsoby syntézy entekaviru popsal Bisacchi a kol. v dokumentu WO 98/09964.
V současné době entekavir prochází klinickým hodnocením pro léčbu infekce virem hepatitidy B. To vede k hledání nového a optimálního farmaceutického prostředku pro léčení infekce nebo koinfekce dospělého člověka jako dospělého pacienta virem hepatitidy B.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití nízké dávky entekaviru pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě tablety nebo kapsle pro orální podávání jednou denně pro léčení infekce virem hepatitidy B u dospělého lidského pacienta, kde uvedený prostředek obsahuje od 0,001 do 10 mg entekaviru, který je přilnut k farmaceuticky přijatelnému nosnému substrátu pomocí povidonu jako adhezivní látky a kde uvedený farmaceutický prostředek je získatelný způsobem, který zahrnuje tyto kroky:
(a) rozpuštění entekaviru a povidonové substance v rozpouštědle obsahujícím entekavir a povidon za teploty v rozmezí od asi 25 do asi 80 °C, přičemž uvedeným rozpouštědlem je voda nebo voda s upravenou hodnotou pH,
-1 CZ 303395 B6 (b) nasprejování uvedeného roztoku z kroku (a) na n osný substrát, zatímco uvedený nosný substrát je v pohybu, za podmínek, které jsou řízeny pro minimalizaci aglomerace částic, (c) vysušení uvedeného entekavirem potaženého nosiče z kroku (b), aby se odstranilo rozpouštědlo a (d) spojení uvedeného vysušeného entekavirem potaženého nosného substrát z kroku (c) s jinými vhodnými složkami, aby se vytvořil uvedený farmaceutický prostředek.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedením použití, kde entekavir je přítomen v množství od 0,01 do 10 mg.
Ještě výhodnější provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném použití, kde entekavir je přítomen v množství od 0,01 do 5 mg, obzvláště výhodně v použití, kde entekavir je přítomen v množství 0,5 mg.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá také v použití, kde prostředek obsahuje jednu nebo více jiných farmaceuticky účinných látek.
Specifické výhodné pro vedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde uvedený nosný substrát je zvolen z laktózy, mikrokrystalické celulózy, fosforečnanu vápenatého, dextrinu, dextrózy, dextrátů, mannitolu, sorbitolu a sacharózy a jejich směsi a entekavir je přilnut na uvedený substrát pomocí povidonu, kterým je polymemí materiál, který má dostatečnou přilnavost.
Jiné specifické provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde farmaceutický prostředek obsahuje mazadlo a rozvolňovadlo, přičemž uvedené mazadlo je zvoleno ze stearanu hořečnatého, kyseliny stearové, stearylfumaranu sodného a laurylsíranu sodného a jejich směsí a uvedené rozvolňovadlo je zvoleno z krospovidonu, sodné soli kroskarmelózy, sodné soli glykolátu škrobu, pregelatinizovaného škrobu a kukuřičného škrobu a jejich směsí.
Konkrétní provedení tohoto vynálezu spočívá v použití entekaviru pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě tablet majících celkovou hmotnost 100 mg, kde uvedená tabletová kompozice s nízkým obsahem entekaviru obsahuje:
0,01 % hmotn. entekaviru,
93,24 % hmotn. mikrokrystalické celulózy,
4,0 % hmotn. krospovidonu,
2,50 % hmotn. povidonu a
0,25 % hmotn. stearanu hořečnatého, nebo l ,0 % hmotn. entekaviru,
90,0 % hmotn. manitolu,
4,0 % hmotn. sodné soli kroskarmelózy,
2,50 % hmotn. methyl celulózy a
2,50 % hmotn. kyseliny stearové nebo
0,5 % hmotn. entekaviru,
60,00 % hmotn. monohydrátu laktózy,
32.50 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, 4,0 % hmotn. krospovidonu,
2.50 % hmotn. povidonu a
0,50 % hmotn. stearanu hořečnatého,
-2CZ 303395 B6 nebo
0,1 % hmotn. entekaviru,
60,00 % hmotn. monohydrátu laktózy,
35,39 % hmotn. mikrokrystalické celulózy,
4,0 % hmotn. krospovidonu,
0,01 % hmotn. povidonu a
0,5 % hmotn. stearanu horečnatého.
io Ještě jiné konkrétní provedení tohoto vynálezu spočívá v použití entekaviru pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě kapsle mající celkovou hmotnost 100 mg, kde uvedená kapslová kompozice s nízkým obsahem entekaviru obsahuje:
10,0 % hmotn. entekaviru,
82,03 % hmotn. mikrokrystalické celulózy,
4,00 % hmotn. krospovidonu,
2,50 % hmotn. povidonu,
0,25 % hmotn. stearanu hořeěnatého a 1,22 % hmotn. kyseliny chlorovodíkové, nebo
0,05 % hmotn. entekaviru,
93,20 % hmotn. hydrogenfosfátu vápenatého,
4,0 % hmotn. krospovidonu,
2,50 % hmotn. hydroxypropylcelulózy a 0,25 % hmotn. stearanu hořeěnatého.
Dále jsou uvedeny podrobnější údaje o předmětném vynálezu, stejně jako údaje, které mají dokreslit tento vynález v širších souvislostech.
Tento vynález umožňuje získat farmaceutické prostředky, které obsahují nízkou dávku entekaviru a tak při použití takového farmaceutického prostředku o nízké dávce entekaviru dojít k bezpečnému a účinnému léčení infekce virem hepatitidy B.
Farmaceutické prostředky pro perorální podání, které obsahují nízké dávky farmaceuticky účinné látky jsou dosahovány pomocí zachycení částic farmaceuticky účinné látky na povrchu nosného substrátu. Způsob depozice účinné látky na nosném substrátu je řízen, aby se minimalizovalo shlukování částic účinné látky a nosného substrátu.
Farmaceutické prostředky obsahují nízkou dávku od přibližně 0,001 do přibližně 25 mg účinné antivirové látky entekaviru pro podání jednou denně k léčení infekce virem hepatitidy B u dospělých lidských pacientů. Výhodné farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 0,01 do přibližně 10 mg entekaviru a velmi výhodné farmaceutické prostředky obsahujíc od přibližně 0,01 do přibližně 5 mg entekaviru. Tyto výhodné a velmi výhodné farmaceutické prostředky se rovněž podávají jednou denně k léčení infekce virem hepatitidy B u dospělých lidských pacientů.
Pojem dospělý lidský pacient se definuje jako pacient ve věku asi 16 let nebo starší a o hmotnosti přibližně 50 kilogramů nebo větší. Farmaceutické prostředky, které obsahují entekavir blíže ke spodní hranici rozmezí hodnot uvedených výše jsou vhodné pro podání pediatrickým pacientům nebo dospělým pacientům o hmotnosti nižší než přibližně 50 kilogramů.
Farmaceutické prostředky o nízké dávce entekaviru popsané výše pro podání denně lze rovněž podat určitým pacientům méně často. Například pacienti, kteří byli dosud léčeni denním podává-3CZ 303395 B6 ním farmaceutických prostředků s nízkou dávkou entekaviru tak, že jejich infekce virem hepatitidy B je v současnosti pod kontrolou mohou být léčeni udržovacím dávkovým režimem, aby se ochránili před další infekcí. Takové udržovací léčení může zahrnovat podávání prostředku s nízkou dávkou entekaviru méně Často než denně. Dostačující může být například jednotlivá dávka podávaná jednou za tři nebo čtyři dny nebo za týden.
Farmaceutické prostředky s nízkou dávkou entekaviru podle tohoto vynálezu lze připravit pro podání jakýmkoli vhodným způsobem. Například prostředky pro perorální podání, které jsou výhodné, mohou být ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků nebo ve formě tinktur, roztoků nebo suspenzí. Farmaceutické prostředky s nízkou dávkou entekaviru lze rovněž připravit pro podání parenterální, rektální, transdermální nebo nasální podle způsobů dobře známých odborníkovi v oboru. Takové prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná excipiencia včetně plnidel, mazadel, rozvolňovadel, pojiv atd., která jsou často v takových prostředcích používána. Rovněž prostředky s řízeným uvolňováním jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Překvapivě se zjistilo, že podání farmaceutických prostředků s nízkou dávkou entekaviru podle tohoto vynálezu jednou denně je účinné v léčení infekce virem hepatitidy B, aniž by přitom docházelo k nežádoucím vedlejším účinkům, ke kterým může dojít v důsledku podání vyššího dávkovacího režimu, jak je popsán v patentu US 5 206 244.
Léčení infekce virem hepatitidy B farmaceutickými prostředky s nízkou dávkou entekaviru, jak je popsáno výše, je také možné v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky účinnými látkami. Vhodné farmaceuticky účinné látky pro tento účel zahrnují jednu nebo více antivirových látek, například didanosín, lamivudin, abakavir, adefovir, adefovir dipivoxil, famciklovir, (2R,4R>-4(2,6-diamino-9H-purin-9-yl)-2-hydroxymethyl-I,3-díoxolan (DAPD), imunomodulační proteiny hepatitidy Β (EHT 899 od Enzo Biochem), emtricitabin, 1 -<2-deoxy-2-fluor-beta-Darabinofumarosyl)thymin (FMAU), GLQ-223 (sloučenina A, alfa-trichosanthin), epavudin (L-dT), epcitabin (L-dC), ribavirin, tenofovir (PMPA), 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro~beta-L(}~5-fluorcytidin [L-(-)-Fd4C], stejně jako jiné fluorované L- a D-nukleosidy. Vhodné farmaceuticky účinné látky pro tento účel zahrnují jeden nebo více imunomodulátorů, například interferon alfa, interferon beta, pegylovaný interferon, thymosin alfa a vakcíny proti hepatítidě B, jako jsou HBV/MF59, Hepagene a Theradigm-HBV.
V případě, že jiná farmaceuticky účinná látka nebo látky jsou vhodné pro perorální podání, lze je kombinovat s nízkou dávkou entekaviru do jedné tablety nebo kapsle. Pokud jiná farmaceuticky účinná látka nebo látky nejsou kompatibilní sentekavirem pro společné podání v jedné dávkové formě, například pokud je způsob podání odlišný nebo pokud je odlišná frekvence podání, pak lze příslušnou jinou farmaceuticky vhodnou látku nebo látky podat odděleně. Množství příslušné jiné látky nebo látek podat odděleně. Množství příslušné jiné látky nebo látek je takové, které se běžně používá v monoterapii nebo je snížené podle toho, jak určí ošetřující lékař. Samostatné dávkové formy lze podat současně nebo postupně podle předepsaného schématu.
Léčení pacientů s koinfekcí farmaceutickými prostředky s nízkou dávkou entekaviru, jak je popsáno výše, lze u koinfikovaného pacienta, který je infikován jinou virovou nebo nevirovou chorobou spolu s hepatitidou B, je výhodné provádět zejména u pacientů s koinfekcí hepatitidou C nebo HIV. Takoví pacienti s koinfekcí se výhodně léčí prostředky s nízkou dávkou entekaviru, jak je popsáno výše v kombinaci s jednou nebo více jinými farmaceuticky účinnými látkami, jak je popsáno výše. Například pacienta koinfikovaného hepatitidou B a hepatitidou C lze léčit prostředkem s nízkou dávkou entekaviru kromě léčení ribavirinem a interferonem.
Při přípravě farmaceutických prostředků, zejména tablet a kapslí, obsahujících entekavir v množství menším nebo rovném přibližně 10 mg, je třeba mít na mysli, že takové prostředky nelze připravit s dobrou stejnorodostí obsahu pouhým smísením účinné látky s excipienty. Tradiční způsoby granulace rovněž nejsou vhodné pro výrobky účinné v takto nízkých dávkách.
-4CZ 303395 B6
Farmaceutické prostředky, představované tabletami nebo kapslemi s obsahem od přibližně 0,001 do přibližně 10 mg entekaviru se připravují způsoby uvedenými dále, které zajišťují vysokou účinnost a dobrou stejnorodost výrobku. Prostředky se připravují nejdříve pečlivou depozicí entekaviru na povrchu částic nosného substrátu. Tohoto kroku se dosahuje vytvořením roztoku ente5 kaviru v rozpouštědle s adhezivní látkou při teplotách v rozmezí od přibližně 25 do přibližně 80 °C a aplikací tohoto roztoku jako spreje nebo proudu, zatímco částice nosného substrátu jsou v pohybu. Podmínky se řídí s cílem minimalizovat shlukování částic. Následně se rozpouštědlo odstraní z povrchu nosiče a částice entekaviru zůstanou přilnuté k povrchu nosného substrátu. Takto se zabrání oddělení entekaviru od substrátu a minimalizují ztráty entekaviru během io následného zpracování.
Potom následuje vysušení, částice nosiče pokryté entekavirem se smíchají sjakýmikoli jinými součástmi, jako rozvolňovadly a/nebo mazadly, aby se zahrnuly do prostředku. Výsledný prášek se poté slisuje do tablet nebo se naplní do kapslí.
Částice nosného substrátu se udržují v pohybu během fáze sprej ování způsoby mechanickými nebo proudem vzduchu. Při způsobu pomocí mechanického pohybu se nosný substrát umístí v mechanickém mixeru (s vysokým střihem) a promíchává se. Roztok obsahující entekavir a adhezivní látku udržovaný při teplotě od přibližně 25 do přibližně 80 °C se nasprejuje na částice nosného substrátu pri kontrolované rychlosti a rozprašovacím tlaku (0 až 2x105 Pa). Aby se maximalizovalo množství entekaviru deponovaného na nosiči, pozice sprejovacího zařízení se nastaví tak, aby se zajistilo, že sprejování směřuje pouze na nosič. Rychlost depozice a nastavení sprejování se kontroluje, aby se minimalizovalo shlukování částic. Poté, co dojde k depozici roztoku obsahujícího entekavir, vlhké částice, entekaviru/nosného substrátu se přemístí do sušárny, vhod25 ná je buď sušárna bez proudícího vzduchu, nebo fluidní sušárna. Rozpouštědlo se odstraní za zvýšené teploty. Pokud je rozpouštědlem voda nebo voda s upraveným pH, je vhodná teplota od přibližně 50 do přibližně 80 °C.
Ve způsobu uvádění do pohybu pomocí proudu vzduchu se nosný substrát umístí do misky s přepážkou s jemným sítem na dnu. Přiváděný proud vzduchu se upraví tak, aby pohyb částic substrátu byl stálý a plynulý. Nosná látka se udržuje pri teplotě v rozmezí od přibližně 25 do přibližně 80 °C. Roztok obsahující entekavir a adhezivní látku, jehož teplota se udržuje při teplotě v rozmezí od přibližně 25 °C do přibližně 80 °C, se rozprašuje na částice nosného substrátu řízenou rychlostí a rozprašovacím tlakem, jak je popsáno výše. Pozice sprejovacího zaří35 zení se nastaví tak, abý se zajistilo, že sprejování směřuje pouze na nosič a rychlost depozice se řídí, aby se minimalizovalo shlukování částic. Poté, co dojde k depozici roztoku entekaviru, se zvýší teplota, aby se odstranilo rozpouštědlo. Pokud je rozpouštědlem voda nebo voda s upraveným pH, je vhodná teplota od přibližně 50 do přibližně 80 °C. Ve způsobu uvádění do pohybu pomocí proudu vzduchu se jak depozice entekaviru na nosný substrát, tak odstranění rozpouštěd40 la provádí v jednom stupni, zatímco způsob pomocí mechanického pohybu vyžaduje dvě operace.
Způsoby popsané výše mají další výhodu, spočívající vtom, že se snižuje expozice výrobního personálu entekaviru v prostředí výrobního vybavení.
Zatímco výše uvedené způsoby jsou popsány pro přípravu farmaceutických prostředků s obsahem od přibližně 0,005 do přibližně 10 mg entekaviru, lze je rovněž využít pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících nižší dávky jakékoli rozpustné farmaceuticky účinné látky.
Výhodnými rozpouštědly ve způsobech popsaných výše jsou voda a voda s upraveným pH. Roz50 pustnost entekaviru ve vodě lze zvýšit snížením pH vody přidáním kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo zvýšením pH vody přidáním báze, jako je hydroxid amonný.
Adhezivní látkou je výhodně polymemí materiál, který má vysoký stupeň přilnavosti. Vhodné materiály zahrnují povidon, methylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, hydroxypropylmethyl55 celulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, želatinu, guarovou gumu a xanthanovou
-5CZ 303395 B6 gumu a výhodné jsou jejich směsi s povidonem. Adhezivní látka je v konečném prostředku výhodně přítomna od přibližně 0,01 do přibližně 10 % celkové hmotnosti prostředku.
Nosným substrátem je farmaceuticky vhodná látka, kterou lze snadno potáhnout nasprejováním a která se přitom nesnadno shlukuje. Vhodné materiály zahrnují laktózu, mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, dextrin, dextrózu, dextráty, manitol, sorbitol a sacharózu a výhodné jsou jejich směsi s laktózou a mikrokrystalickou celulózou a jejich směsi. Nosný substrát je v konečném prostředku výhodně přítomen od přibližně 80 do přibližně 95 % celkové hmotnosti prostředku,
Rozvolňovadlo je v konečném prostředku výhodně přítomno od přibližně 1 do přibližně 7 % celkové hmotnosti prostředku. Výhodná rozvolňovadla zahrnují krospovidon, kroskarmelózu, sodnou sůl glykoíátu škrobu, pregelatinizovaný škrob, kukuřičný škrob a výhodné jsou jejich směsi s krospovidonem.
Mazadlo je v konečném prostředku výhodně přítomno od přibližně 0,1 do přibližně 5 % celkové hmotnosti prostředku. Výhodná mazadla zahrnují stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, stearylfumaran sodný a laurylsíran sodný, přičemž stearan hořečnatý je upřednostňován.
Výslednou tabletu nebo kapsli lze potáhnout filmem, aby se usnadnilo podání. Vhodnými materiály pro potažení filmem jsou polymemí potahovací látky, pigmenty, změkčovadla, solubilizační činidla atd. Vhodné potahovací látky zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethy(celulózu, hydroxypropylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy atd. Polyethylenglykol lze zahrnout do potahovací směsi tvořící film jako změkčovadlo. Další změkčovadla, jako je diethylcitrát a triethylcitrát lze rovněž zahrnout do potahovací směsi tvořící film. Vhodná solubilizační činidla zahrnují estery mastných kyselin s polyoxylensorbitanem, zejména polysorbát 80. Vhodné pigmenty zahrnují oxid titaničitý a různé oxidy železa.
Složky potahovacích směsí se dispergují ve vhodném rozpouštědle, výhodně ve vodě. Potahovací směs lze aplikovat na tablety nebo kapsle za použití konvenčních způsobů potahování v bubnu nebo potahování sprejováním.
Následující příklady popisují prostředky s nízkou dávkou entekaviru, které jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
-6CZ 303395 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Za použití způsobů uvedených výše se připraví tableta o síle 0,5 mg entekaviru.
| 1 | -,- Složka | 1% 1 1 | -n Množství ] imotn./hmotn.1 | -1 Množství v tabletě |
| Entekavir | I l 0,5 | - - l | 0,50 mg | |
| Monohydrát laktózy, NF | 60,00 I 1 | | 60,00 mg | |
| Mikrokrystalická celulóza, NF | 1 32,50 ] 1 L. | 32,50 mg | |
| Krospovidon, NF | i 4,00 | I | 4,00 mg | |
| Povidon, USP | 1 2,50 | 1 | 2,50 mg | |
| Stearan hořečnatý, NF | 1 0,50 | 1 I | 0,50 mg | |
| Čištěná voda, USP* | 1 q.s. | 1 1 | — | |
| L | Celkem | 100,00 I 1 1 | 100,00 mg 1 |
* odstraněna vysušením
-7—CZ 303395 B6
Příklad 2
Za použití způsobů uvedených výše se připraví tableta o síle OJ mg entekaviru.
| 1 I- | Složka | | -j— Množství | imotn./hmotn.| | Množství | v tabletě | | |
| 1¾ i 1 | |||
| L | Entekavir | I t 0,1 1 L | 0,1 mg | |
| 1 | Monohydrát laktózy, NF | 1 60,00 | 1 1 | 60,00 mg | |
| Mikrokrystalická celulóza, NF | 1 35,39 | 1 1 | 35,39 mg | | |
| Krospovidon, NF | 1 4,00 | 1 | 4,00 mg | | |
| Povidon, USP | i 0,01 1 1 | 0,01 mg | | |
| stearan horečnatý, NF | i 0,5 ! 1 - . I . | 0,50 mg | | |
| Čištěná voda, OSP* | 1 q.s. | 1 | 1 | |
| 1 | Celkem | í 100,00 I 1_L | 100,00 mg | 1 |
* odstraněna vysušením
-8CZ 303395 B6
Příklad 3
Za použití způsobů uvedených výše se připraví tableta o síle 0,01 mg entekaviru.
| 1-1- | složka | 1 1 % 1 1 I | i Množství | ímotn./hmotn.| | Množství v tabletě | |
| 1---- ! | i 1 | ||
| | Entekavir | ο,οι 1 | | 0,01 mg | |
| | Mikrokrystalická | celulóza, NF | 1 93,24 | 1 1 | 93,24 mg | |
| | Krospovidon, NF | 1 4,00 | ..... | | 4,00 mg | |
| | Povidon t USP | 1 2,50 | ... 1 | 2,50 mg | |
| | Stearan ] horečnatý, NF | 1 0,25 | 1 1 | 0,25 mg | |
| | Čištěná voda , | USP* | 1 q.s. | 1 ... 1 | — | ! |
| | Celkem I- | t 100,00 1 J_L | 100,00 mg | 1 |
odstraněna vysušením
-V- ”
Příklad 4
Za použití způsobů uvedených výše se připraví kapsle o síle 10 mg entekaviru.
| 1 | Γ-- Složka | |% 1 i | 1 Množství | ímotn./hmotn.| | 1 Množství v tabletě |
| Entekavir | i T 10,00 | u. - 1 | 10,00 mg | |
| Mikrokrystalická | r 1 82,03 | | 82,03 mg | |
| celulóza, NF | i L- | ||
| Krospovidon, NF | i 4,00 | . I | 4,00 mg | |
| Povidon, USP | 1 2,50 | l. . 1 | 2,50 mg | |
| Stearan | 1 0,25 | | 0,25 mg | |
| horečnatý, NF | 1 ...... I | ||
| 1 | Kyselina | 1 1 | |
| chlorovodíková | 1,22 | i | 1,22 mg | |
| čištěná voda, | r q.s. | | — | |
| USP* | 1 I | i | |
| Celkem | 1 100,00 I | 1 100,00 mg | |
Obal kapsle ---* odstraněna vysušením
- 10CZ 303395 B6
Příklad 5
Za použití způsobů uvedených výše se připraví kapsle o síle 0,05 mg entekaviru.
| i-'-r— | složka | | -j— Množství | nmotn./hmotn.| | -, Množství | v tabletě | | |
| 1% 1 | |||
| Entekavir | 1 f 1 0,05 I í 1 | 0,05 mg | | |
| Hydrogenfosfát vápenatý, NF | 1 i | 93,20 1 1 1 I 1 | 93,20 mg | | |
| Krospovidon, NF | 1 1 1 4,00 1 1 - 4- | 4,0 0 mg | | |
| r | Hydroxypropyl“ celulóza, NF | 1 2,50 I 1 1 | 2,50 mg | |
| Stearan horečnatý, NF | 1 1 , 0/25 | 1 1 1 1- | 0,25 mg | _I | |
| čištěná voda, USP* | 1 Γ i q.s. | 1 1 I -I | Ί | |
| L | Celkem | Ιιοο,οο | J_1— | 100,00 mg | _1 |
Obal kapsle ---* odstraněna vysušením
- IVCZ 303395 B6
Příklad 6
Za použití způsobů uvedených výše se připraví tableta o síle 1 mg entekaviru.
| 1 | -,- Složka J 1 % . _ 1 | ----Ί- Množství | hmotn./hmotn.| f | Množství v tabletě | —1 |
| Entekavir | i 1 1 1,00 1 i | | 1,00 mg | ||
| Manitol, NF | 1 1 I 90,00 | 1 1 | .90,00 mg | 1 | |
| Sodná sůl kros- karmelózy, NF | 1 1 1 4,00 i 1 ..1 | 4,00 mg | —1 | |
| Methylcelulóza, NF | 1 1 1 2,50 1 1 í 1 . . i | 2,50 mg | ||
| Kyselina stearová, NF | 1 r i 2,50 I i i I ...... 1 | 2,50 mg | ||
| Čištěná voda, □SP* | 1 1 1 q-s. 1 1 1 1 f | — | ||
| Γ [ 1 | Celkem | 1 1 [100,00 [ L_1 | 100,00 mg | I | |
* odstraněna vysušením
Příklad 7 io 100-miligramové tablety z příkladu 1 obsahující 0,5 mg entekaviru, 100-miligramové tablety z příkladu 2 obsahující 0,1 mg entekaviru, 100-miligramové tablety z příkladu 3 obsahující 0,01 mg entekaviru a 100-miligramové tablety z příkladu 6 obsahující 1,0 mg entekaviru lze potáhnout filmem se soupravou, jak je uvedena níže za použití konvenčních způsobů potahování v bubnu nebo potahování sprejováním.
| 1- 1 Složka 1 1 | 1 1 | Množství 1 }% hmotn./hmotn.j i t | --( Množství | v tabletě1 j 1 |
| í [ OpadryR | | i 1 ) 1 až 10 [ 1 i | -j 1 až 10 mg | t |
| 1 [ Změkčovadlo2 1 | 1 1 [ 0 až 10 | 1 1 | -1 o až 10 mg | 1 |
| 1 j Čištěná voda, | USP* 1 | I | ) q.s. [ f [ -1_L | 1—1 1 -----i |
* odstraněna vysušením
- 12CZ 303395 B6
OpadryR je komerčně dostupný a obsahuje hydroxypropylmethy (celulózu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, polysorbát 80, syntetický žlutý oxid železa a syntetický červený oxid železa.
’ Výpočet je proveden za předpokladu, že hmotnost tablety je 100 mg 2 Vhodná změkčovadla jsou diethylcitrát a triethylcitrát
Příklad 8
Bezpečnost a antivirová aktivita entekaviru, podávaného po dobu 28 dnů lidem s chronickou infekcí virem hepatitidy B se studuje v nahodilém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném pokusu se zvyšujícími se dávkami, Entekavir vykazuje silnou antivirovou aktivitu ve všech testovaných dávkách. Průměrné snížení hladin (log) virové DNA viru hepatitidy B v krvi 28. den jsou 2,21, 2,25, 2,81 a 2,42 pro dávky entekaviru podané jednou denně v pořadí 0,05, 0,1, 0,5 a 1,0 mg. Entekavir je dobře tolerován.
Příklad 9
Bezpečnost a antivirová aktivita tří dávek entekaviru (0,01 mg, 0,1 mg a 0,5 mg) podávaného jednou denně po dobu 24 týdnů dospělým s chronickou hepatitidou B se studuje v nahodilém, dvojitě zaslepeném, lamivudinem kontrolovaném (100 mg čtyřikrát denně) pokusu. Všechny tři dávky entekaviru vykazují silnou antivirovou aktivitu. Dvě vyšší dávky entekaviru působí signifikantně vyšší redukci hladin virové DNA viru hepatitidy B v krvi ve srovnání s lamivudinem. Entekavir ve všech dávkách je dobře tolerován.
Claims (10)
1. Použití nízké dávky entekaviru pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě tablety nebo kapsle pro orální podávání jednou denně pro léčení infekce virem hepatitidy B u dospělého lidského pacienta, kde uvedený prostředek obsahuje od 0,001 do 10 mg entekaviru, který je přilnut k farmaceuticky přijatelnému nosnému substrátu pomocí povidonu jako adhezivní látky a kde uvedený farmaceutický prostředek je získatelný způsobem, který zahrnuje tyto kroky:
(a) rozpouštění entekaviru a povidonové substance v rozpouštědle obsahujícím entekavir a povidon za teploty v rozmezí od 25 do 80 °C, přičemž uvedeným rozpouštědlem je voda nebo voda s upravenou hodnotou pH, (b) nasprejování uvedeného roztoku z kroku (a) na nosný substrát, zatímco uvedený nosný substrát je v pohybu, za podmínek, které jsou řízeny pro minimalizaci aglomerace částic, (c) vysušení uvedeného entekavirem potaženého nosiče z kroku (b), aby se odstranilo rozpouštědlo a (d) spojení uvedeného vysušeného entekavirem potaženého nosného substrát z kroku (c) s jinými vhodnými složkami, aby se vytvořil uvedený farmaceutický prostředek.
2. Použití podle nároku 1, kde:
entekavir je přítomen v množství od 0,01 do 10 mg.
- 13 CZ 303395 B6
3. Použití podle nároku 1, kde:
entekavir je přítomen v množství od 0,01 do 5 mg.
4. Použití podle nároku 3, kde entekavir je přítomen v množství 0,5.
5. Použití podle nároku 1, kde prostředek obsahuje jednu nebo více jiných farmaceuticky účinných látek.
6. Použití podle nároku 1, kde:
uvedený nosný substrát je zvolen z laktózy, mikrokrystalické celulózy, fosforečnanu vápenatého, dextrinu, dextrózy, dextrátů, mannitolu, sorbitolu a sacharózy a jejich směsí a entekavir je přilnut na uvedený substrát pomocí povidonu, kterým je polymerní materiál, který má dostatečnou přilnavost.
7. Použití podle nároku 1, kde farmaceutický prostředek obsahuje mazadlo a rozvolňovadlo, přičemž:
uvedené mazadlo je zvoleno ze stearanu horečnatého, kyseliny stearové, stearylfumaranu sodného a laurylsíranu sodného a jejich směsí a uvedené rozvolňovadlo je zvoleno z krospovidonu, sodné soli kroskarmelózy, sodné soli glykolátu škrobu, pregelatinizovaného škrobu a kukuřičného škrobu a jejich směsí.
8. Použití entekaviru pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě tablet majících celkovou hmotnost 100 mg, kde uvedená tabletová kompozice s nízkým obsahem entekaviru obsahuje:
0,01 % hmotn. entekaviru,
93,24 % hmotn. mikrokrystalické celulózy,
4,0 % hmotn. krospovidonu,
2,50 % hmotn. povidonu a
0,25 % hmotn. stearanu hořečnatého, nebo
1,0 % hmotn. entekaviru,
90,0 % hmotn. manitolu,
4,0 % hmotn. sodné soli kroskarmelózy,
2,50 % hmotn. methylcelulózy a
2.50 % hmotn. kyseliny stearové nebo
0,5 % hmotn. entekaviru,
60,00 % hmotn. monohydrátu laktózy,
32.50 % hmotn. mikrokrystalické celulózy,
4,0 % hmotn. krospovidonu,
2.50 % hmotn. povidonu a
0,50 % hmotn. stearanu hořečnatého, nebo
0,1 % hmotn. entekaviru,
60,0 % hmotn. monohydrátu laktózy,
35,39 % hmotn. mikrokrystalické celulózy,
4,0 % hmotn. krospovidonu,
0,01 % hmotn. povidonu a
0,5 % hmotn, stearanu hořečnatého.
9. Použití entekaviru pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě kapsle mající celkovou hmotnost 100 mg, kde uvedená kapslová kompozice s nízkým obsahem entekaviru obsahuje:
-14CZ 303395 B6
10,0 % hmotn. entekaviru,
82,03 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, 4,00 % hmotn. krospovidonu,
2,50 % hmotn. povidonu,
5 0,25 % hmotn. stearanu hořeěnatého a
1,22 % hmotn. kyseliny chlorovodíkové, nebo io 0,05 % hmotn. entekaviru,
93,20 % hmotn. hydrogenfosfátu vápenatého, 4,0 % hmotn. krospovidonu,
2,50 % hmotn. hydroxypropylcelulózy a 0,25 % hmotn. stearanu horečnatého.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18567200P | 2000-02-29 | 2000-02-29 | |
| US22131300P | 2000-07-28 | 2000-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303395B6 true CZ303395B6 (cs) | 2012-08-29 |
Family
ID=26881354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022902A CZ303395B6 (cs) | 2000-02-29 | 2001-01-26 | Farmaceutický prostredek s nízkou dávkou entekaviru |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627224B2 (cs) |
| EP (2) | EP1267880B2 (cs) |
| JP (3) | JP5140222B2 (cs) |
| KR (1) | KR100757155B1 (cs) |
| AR (1) | AR027965A1 (cs) |
| AT (1) | ATE312613T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001229775A1 (cs) |
| BG (1) | BG65815B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0108435B8 (cs) |
| CA (1) | CA2401569C (cs) |
| CO (1) | CO5261593A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303395B6 (cs) |
| DE (1) | DE60115870T3 (cs) |
| DK (1) | DK1267880T4 (cs) |
| EA (1) | EA006181B1 (cs) |
| EE (1) | EE05442B1 (cs) |
| EG (1) | EG24408A (cs) |
| ES (1) | ES2253403T5 (cs) |
| GE (1) | GEP20053504B (cs) |
| HK (1) | HK1048771A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020649A2 (cs) |
| HU (1) | HU230698B1 (cs) |
| IL (1) | IL150447A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008359A (cs) |
| MY (1) | MY127422A (cs) |
| NO (1) | NO324014B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520024A (cs) |
| PE (1) | PE20020770A1 (cs) |
| PL (1) | PL201411B1 (cs) |
| RS (1) | RS51561B (cs) |
| SI (1) | SI1267880T2 (cs) |
| SK (1) | SK288008B6 (cs) |
| TW (1) | TWI287988B (cs) |
| UA (1) | UA84534C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001064221A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS51561B (sr) * | 2000-02-29 | 2011-08-31 | Bristol-Myers Squibb Co. | Formulacija male doze entekavira i upotreba |
| TWI275392B (en) * | 2002-04-08 | 2007-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| CA2508811C (en) | 2002-12-11 | 2014-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing the antiviral agent [1s-(1.alpha., 3.alpha., 4.beta.)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6h-purin-6-one |
| KR20090053867A (ko) * | 2003-01-14 | 2009-05-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| DK1708690T3 (en) | 2003-11-17 | 2016-11-07 | Biomarin Pharm Inc | TREATMENT OF PHENYLKETONURI WITH BH4 |
| AU2004290520A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid pharmaceutical preparation form |
| US7511139B2 (en) | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| JP4756153B2 (ja) * | 2004-08-27 | 2011-08-24 | 富士製薬工業株式会社 | 低成分含量の錠剤の製造方法 |
| WO2006034397A2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Fmc Corporation | Coating composition |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| BR112012010170A2 (pt) | 2009-10-28 | 2016-04-12 | Mcneil Ppc Inc | composições de revestimento para desintegração/dissolução rápida |
| DE102009060194A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | ratiopharm GmbH, 89079 | Orale Darreichungsform umfassend Entecavir |
| WO2011076412A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Orale darreichungsform umfassend entecavir |
| US9168269B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-10-27 | The Trustees Of Princeton University | Inhibitors of long and very long chain fatty acid metabolism as broad spectrum anti-virals |
| US8513218B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-08-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid |
| EP2606895A4 (en) * | 2010-10-12 | 2014-04-02 | Univ Wuhan | TRANSDERMAL ABSORPTION STAMP OF ANTIVIRAL DRUG AND METHOD FOR PREPARING THE SAME |
| EP2508172A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Zentiva, a.s. | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof |
| KR101594820B1 (ko) * | 2011-06-16 | 2016-02-17 | 건일제약 주식회사 | 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법 |
| WO2013066028A1 (ko) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | 대원제약주식회사 | 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법 |
| US20140315930A1 (en) * | 2011-11-14 | 2014-10-23 | Hetero Research Foundation | Fast release solid oral compositions of entecavir |
| EP2644196B1 (en) * | 2012-03-26 | 2019-09-18 | Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of Entecavir |
| EP2644197A1 (en) * | 2012-03-26 | 2013-10-02 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir |
| KR101285008B1 (ko) * | 2012-04-18 | 2013-07-10 | 제일약품주식회사 | 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법 |
| CA2779052A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing |
| CN103908436B (zh) * | 2012-12-29 | 2016-02-10 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种速释型恩替卡韦组合物 |
| KR101512895B1 (ko) | 2013-08-09 | 2015-04-16 | 대화제약 주식회사 | 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법 |
| EP3158998A4 (en) * | 2014-06-20 | 2018-02-14 | CTC Bio, Inc. | Pharmaceutical preparation containing entecavir as active ingredient, and preparation method therefor |
| CN108348616B (zh) * | 2015-09-30 | 2022-12-23 | 株式会社大赛璐 | 易服用性固体制剂用颗粒组合物和包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂 |
| KR20230112817A (ko) | 2022-01-21 | 2023-07-28 | 한림대학교 산학협력단 | 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0481754A2 (en) * | 1990-10-18 | 1992-04-22 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl)Purines and Pyrimidines |
| WO2001030329A2 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Glaxo Group Limited | Combinations of lamivudine and entecavir for treatment of hepatitis b virus infuction |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3836618A (en) * | 1971-12-23 | 1974-09-17 | American Home Prod | Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base |
| US4513008A (en) * | 1982-07-30 | 1985-04-23 | The Vinoxen Company, Inc. | Virucidal compositions and therapy |
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| US4631284A (en) * | 1984-11-19 | 1986-12-23 | Mallinckrodt, Inc. | Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom |
| JPH08208478A (ja) * | 1994-10-14 | 1996-08-13 | Japan Energy Corp | 抗エイズ薬製剤およびその製造方法 |
| ES2201298T3 (es) * | 1996-04-04 | 2004-03-16 | Felix Specht | Procedimiento para la obtencion de sistemas pulverulentos de libre fluencia con baja dosificacion y/o directamente compactables. |
| WO1998009964A1 (en) | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE |
| CA2340156C (en) * | 1998-08-10 | 2007-10-23 | Novirio Pharmaceuticals Limited | .beta.-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis b |
| US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
| GB9820417D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| GB9820416D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| GB9820420D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| RS51561B (sr) * | 2000-02-29 | 2011-08-31 | Bristol-Myers Squibb Co. | Formulacija male doze entekavira i upotreba |
-
2001
- 2001-01-26 RS YU63002A patent/RS51561B/sr unknown
- 2001-01-26 EA EA200200812A patent/EA006181B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 EP EP01955090A patent/EP1267880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 AT AT01955090T patent/ATE312613T1/de active
- 2001-01-26 AU AU2001229775A patent/AU2001229775A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-26 DK DK01955090.4T patent/DK1267880T4/da active
- 2001-01-26 EP EP05020938A patent/EP1642582A1/en not_active Withdrawn
- 2001-01-26 GE GE4868A patent/GEP20053504B/en unknown
- 2001-01-26 EE EEP200200484A patent/EE05442B1/xx unknown
- 2001-01-26 SK SK1165-2002A patent/SK288008B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 HU HU0500558A patent/HU230698B1/hu unknown
- 2001-01-26 DE DE60115870T patent/DE60115870T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 CA CA002401569A patent/CA2401569C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 BR BRPI0108435 patent/BRPI0108435B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 JP JP2001563118A patent/JP5140222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 CZ CZ20022902A patent/CZ303395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 PL PL366102A patent/PL201411B1/pl unknown
- 2001-01-26 ES ES01955090T patent/ES2253403T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 UA UA2002097732A patent/UA84534C2/uk unknown
- 2001-01-26 WO PCT/US2001/002630 patent/WO2001064221A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-26 SI SI200130502T patent/SI1267880T2/sl unknown
- 2001-01-26 IL IL15044701A patent/IL150447A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-26 NZ NZ520024A patent/NZ520024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 MX MXPA02008359A patent/MXPA02008359A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 KR KR1020027011143A patent/KR100757155B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-02-07 MY MYPI20010532A patent/MY127422A/en unknown
- 2001-02-22 TW TW090104020A patent/TWI287988B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 US US09/792,576 patent/US6627224B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 EG EG20010191A patent/EG24408A/xx active
- 2001-02-28 AR ARP010100961A patent/AR027965A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 CO CO01015910A patent/CO5261593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-12 PE PE2001000552A patent/PE20020770A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-05 BG BG106905A patent/BG65815B1/bg unknown
- 2002-08-01 HR HRP20020649 patent/HRP20020649A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-28 NO NO20024099A patent/NO324014B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 HK HK03101080.6A patent/HK1048771A1/zh unknown
-
2012
- 2012-08-22 JP JP2012183484A patent/JP2012255017A/ja not_active Revoked
-
2015
- 2015-05-27 JP JP2015107778A patent/JP5921746B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0481754A2 (en) * | 1990-10-18 | 1992-04-22 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl)Purines and Pyrimidines |
| WO2001030329A2 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Glaxo Group Limited | Combinations of lamivudine and entecavir for treatment of hepatitis b virus infuction |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41 (7) 1997 str. 1444-1448 (abstrakt) * |
| Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 (12) 1998 str.3209-3217 (abstrakt) * |
| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 7 (2) str.127-132 (1997) * |
| InternationalJournal of Antimicroboial Agents 12 (1999) s. 81-95 (levy sl. str. 93) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100757155B1 (ko) | 저용량의 엔테카비르 제제 및 그의 용도 | |
| EP1802315A2 (en) | Combination therapy for treating viral infections | |
| EP2854773B1 (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
| ZA200205900B (en) | Low dose entecavir formulation and use. | |
| CN111759850A (zh) | 草酸替诺福韦的药物组合物 | |
| AU2006235960B2 (en) | Low dose entecavir formulation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210126 |