DE60115870T3 - Niedrig dosierte entecavir-formulierung und deren verwendung - Google Patents

Niedrig dosierte entecavir-formulierung und deren verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60115870T3
DE60115870T3 DE60115870T DE60115870T DE60115870T3 DE 60115870 T3 DE60115870 T3 DE 60115870T3 DE 60115870 T DE60115870 T DE 60115870T DE 60115870 T DE60115870 T DE 60115870T DE 60115870 T3 DE60115870 T3 DE 60115870T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
entecavir
weight
povidone
crospovidone
magnesium stearate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60115870T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60115870D1 (de
DE60115870T2 (de
Inventor
Richard J. Farmington COLONNO
Omar L. Sprockel
Abizer Harianawala
Divyakant Desai
Michael G. Fakes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60115870(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of DE60115870D1 publication Critical patent/DE60115870D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60115870T2 publication Critical patent/DE60115870T2/de
Publication of DE60115870T3 publication Critical patent/DE60115870T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

  • Entecavir, [1S-(1α,3α,4β)}-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylencyclopentyl]-6H-purin-6-on
    Figure 00010001
    ist ein antivirales Mittel, das zurzeit einer klinischen Bewertung zur Behandlung einer Hepatitis-B-Virus-Infektion unterzogen wird.
  • Entecavir und seine Verwendung beim Behandeln von Hepatitis B sind durch Zahler et al. im U.S.-Patent 5,206,244 und in EP 0481754 offenbart. Dieses Patent offenbart, dass eine wirksame antivirale Dosis zur oralen oder parenteralen Verabreichung wahrscheinlich im Bereich von ungefähr 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht liegen wird und dass die gewünschte Dosis mehrere Male am Tag in angemessenen Abständen verabreicht werden kann.
  • Verbesserte Verfahren zur Synthese von Entecavir sind durch Bisacci et al. in WO 98/09964 offenbart.
  • In DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24 (11), 1173–1177, wird eine klinische Untersuchung, die mit Entecavir durchgeführt wurde, beschrieben sowie Studien, die auf die pharmakologischen Wirkungen von Entecavir abzielen, zum Beispiel eine Studie unter Verwendung des Waldmurmeltiers als Tiermodell für eine Hepatitis-B-Infektion.
  • Genovesi et al. berichten in ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY 1998, 42 (12), 3209–3217 über die Wirksamkeit von Entecavir in dem Waldmurmeltier-Modell für eine Hepatits-B-Infektion.
  • Im INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS 1999, 12, 81–95 berichtet de Clercq über Perspektiven zur Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen.
  • Zahler et al. offenbaren in BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 1997, 7 (2), 127–132 ein asymmetrisches Verfahren zur Synthese von Entecavir.
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer niedrigen Dosis von Entecavir gemäß Anspruch 1.
  • Dieses Ergebnis wird durch Anhaften von Partikeln von Entecavir an die Oberfläche eines Trägersubstrats erreicht. Das Verfahren des Aufbringens der Wirksubstanz auf das Trägersubstrat wird gesteuert, um die Agglomeration der Wirksubstanz/Trägersubstrat-Partikel zu minimieren.
  • Bevorzugte Arzneimittel enthalten von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 10 mg Entecavir und am stärksten bevorzugte Arzneimittel enthalten von ungefähr 0,01 bis ungefähr 5 mg Entecavir, insbesondere 1 mg Entecavir. Solche bevorzugten und am stärksten bevorzugten Arzneimittel werden zum Behandeln einer Hepatitis-B-Virus-Infektion bei einem erwachsenen Patienten einmal am Tag verabreicht.
  • Der Begriff erwachsener menschlicher Patient ist definiert als ein Patient im Alter von ungefähr 16 Jahren oder mehr und mit einem Gewicht gleich oder größer als ungefähr 50 Kilogramm. Arzneimittel, die Entecavir am unteren Ende der vorstehenden Bereiche enthalten, sind zur Verabreichung an kindliche Patienten oder erwachsene Patienten, die weniger als ungefähr 50 Kilogramm wiegen, geeignet.
  • Die Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis, die vorstehend zur täglichen Verabreichung beschrieben wurden, können an bestimmte Patienten auch weniger oft verabreicht werden. Zum Beispiel können Patienten, die durch tägliche Verabreichung der Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis behandelt worden sind, so dass ihre Hepatitis-B-Virus-Infektion nun unter Kontrolle ist, zum Schutz gegen eine weitere Infektion auf ein Erhaltungs-Schema gesetzt werden. Eine solche Erhaltungstherapie kann die Verabreichung des Entecavir-Arzneimittels mit niedriger Dosis auf einer weniger als täglichen Basis beinhalten. Zum Beispiel kann eine Einzeldosis, die alle drei oder vier Tage verabreicht oder auf einer wöchentlichen Basis verabreicht wird, ausreichend sein.
  • Die Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis dieser Erfindung sind zur oralen Verabreichung in der Form von Tabletten oder Kapseln formuliert. Solche Formulierungen können pharmazeutisch verträgliche Exzipienten einschließlich Füllstoffen, Gleitmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln etc., wie sie üblicherweise bei solchen Arzneimitteln eingesetzt werden, einschließen. Formulierungen zur verzögerten Freisetzung befinden sich ebenfalls im Umfang dieser Erfindung.
  • Überraschenderweise ist festgestellt worden, dass die Verabreichung der Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis dieser Erfindung einmal am Tag beim Behandeln einer Hepatitis-B-Virus-Infektion wirksam ist, ohne unerwünschte Nebenwirkungen, die von der Verabreichung des Schemas mit hoher Dosis, das im U.S.-Patent 5,206,244 beschrieben wird, herrühren können.
  • Diese Erfindung zielt auch auf die Verwendung von Entecavir-Arzneimitteln mit niedriger Dosis, wie sie vorstehend in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirksubstanzen beschrieben worden sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Hepatitis-B-Virus-Infektion ab. Geeignete pharmazeutische Wirksubstanzen zu diesem Zweck schließen ein oder mehrere antivirale Mittel, zum Beispiel Didanosin, Lamivudin, Abacavir, Adefovir, Adefovirdipivoxil, Famciclovir, (2R,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (DAPD), Hepatitis B immunmodulierende Proteine (EHT 899 von Enzo Biochem), Emtricitabin, 1-(2-Deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)thymin (FMAU), GLQ-223 (Verbindung A, α-Trichosanthin), Epavudin (L-dT), Epcitabin, (L-dC), Ribavirin, Tenofovir (PMPA), 2'‚3'-Dideoxy-2'‚3'-didehydro-β-L(–)-5-fluorcytidin [L(–)-Fd4C], ebenso ein wie andere Fluor-L- und -D-nukleoside. Geeignete pharmazeutische Wirksubstanzen zu diesem Zweck schließen auch einen oder mehrere Immunmodulatoren, zum Beispiel Interferon-α, Interferon-β, pegyliertes Interferon, Thymosin-α, und Hepatitis-B-Impfstoffe wie etwa HBV/MF59, Hepagen und Theradigm-HBV ein.
  • Wenn die andere pharmazeutische Wirksubstanz oder die anderen pharmazeutischen Wirksubstanzen zur oralen Verabreichung geeignet ist/sind, können sie mit der niedrigen Dosis von Entecavir in einer Einzeltablette oder -kapsel kombiniert werden. Wenn die andere pharmazeutische Wirksubstanz oder die anderen pharmazeutischen Wirksubstanzen nicht mit Entecavir zur gemeinsamen Verabreichung aus einer einzeldosierten Arzneiform verträglich ist/sind, zum Beispiel wenn die Art der Verabreichung unterschiedlich ist oder wenn die Häufigkeit der Verabreichung unterschiedlich ist, dann wird/werden die andere pharmazeutische Wirksubstanz oder die anderen pharmazeutischen Wirksubstanzen separat verabreicht werden. Die Menge des oder der anderen verabreichten Mittel(s) ist diejenige, die üblicherweise bei Monotherapie verwendet wird, oder eine verminderte Menge, wie durch den behandelnden Arzt bestimmt. Die separat dosierten Arzneiformen können zur selben Zeit oder nacheinander gemäß einem vorgeschriebenen Schema verabreicht werden.
  • Diese Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis, die vorstehend beschrieben wurden, sind nützlich bei der Behandlung von koinfizierten Patienten. Ein koinfizierter Patient ist einer, der außer mit Hepatitis B auch mit anderen viralen oder nicht-viralen Erkrankungen infiziert ist. Im Besonderen ist eine solche Behandlung für Hepatitis-B-Patienten, die mit Hepatitis C oder HIV koinfiziert sind, möglich. Solche koinfizierten Patienten werden vorzugsweise mit den Entecavir-Arzneimitteln mit niedriger Dosis, wie sie vorstehend beschrieben sind, in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie sie vorstehend beschrieben sind, behandelt. Zum Beispiel kann ein Patient, der mit Hepatitis B und Hepatitis C koinfiziert ist, mit dem Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis behandelt werden, zusätzlich zur Behandlung mit einem Schema von Ribavirin und einem Interferon.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung ist die Herstellung von Arzneimitteln, besonders von Tabletten und Kapseln, die Entecavir in einer Menge von weniger als oder gleich ungefähr 10 mg enthalten. Solche Arzneimittel können nicht mit guter Gleichförmigkeit des Gehalts durch einfaches Mischen der wirksamen Substanz und der Exzipienten hergestellt werden. Die traditionellen Verfahren der Granulation sind auch nicht geeignet für Produkte, die in so niedrigen Dosen wirksam sind.
  • Tabletten- und Kapsel-Formulierungen, die von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 10 mg Entecavir enthalten, werden gemäß den folgenden Verfahren hergestellt, die hohe Wirksamkeit und gute Gleichförmigkeit des Produkts sicher stellen. Die Arzneimittel werden hergestellt, indem zuerst vorsichtig das Entecavir auf die Oberfläche von Trägersubstrat-Partikeln aufgebracht wird. Dieser Schritt wird durch Bilden einer Lösung des Entecavirs in einem Lösungsmittel, nämlich Wasser oder Wasser mit eingestelltem pH-Wert, zusammen mit einer Haftsubstanz, nämlich Povidon, bei Temperaturen, die sich von ungefähr 25°C bis ungefähr 80°C erstrecken, und durch Applizieren der Lösung als ein Spray oder ein Strom, während sich die Trägersubstrat-Partikel in Bewegung befinden, ausgeführt. Die Bedingungen werden gesteuert, um die Partikel-Agglomeration zu minimieren. Anschließend wird das Lösungsmittel, nämlich Wasser oder Wasser mit eingestelltem pH-Wert, von der Trägeroberfläche entfernt, wobei die Entecavir-Partikel an der Oberfläche des Trägersubstrats haften bleiben. Dies verhindert die Trennung des Entecavirs von dem Substrat und minimiert den Verlust von Entecavir während der anschließenden Verarbeitung.
  • Nach dem Trocknen werden die mit Entecavir überzogenen Trägersubstrat-Partikel mit anderen Inhaltsstoffen gemischt, die in das Arzneimittel eingeschlossen werden sollen, wie etwa mit einem Sprengmittel und/oder einem Gleitmittel. Das so erhaltene Pulver wird dann in Tabletten verpresst oder in Kapseln gefüllt.
  • Die Trägersubstrat-Partikel werden während des Sprüh-Schritts mittels mechanischer oder Luftstrom-Umwälzung in Bewegung gehalten. Bei dem mechanischen Umwälzungs-Verfahren wird das Trägersubstrat in einen mechanischen Mischer (mit hoher Scherkraft) eingebracht und umgewälzt. Eine Lösung mit dem Entecavir und einer Haftsubstanz, nämlich Povidon, die bei einer Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 80°C gehalten wird, wird auf die Trägersubstrat-Partikel mit gesteuerter Geschwindigkeit und Zerstäubungsdruck (0 bis 2 bar) gesprüht. Um die Menge des auf den Träger aufgebrachten Entecavirs zu maximieren, wird die Position der Sprüh-Anordnung ausgerichtet, um sicher zu stellen, dass das Sprühmuster nur den Träger umschließt. Die Geschwindigkeit der Aufbringung und das Sprühmuster werden gesteuert, um die Partikel-Agglomeration zu minimieren. Wenn die Entecavir enthaltende Lösung aufgebracht ist, werden die feuchten Entecavir/Trägersubstrat-Partikel in einen Trockner überführt, entweder ein Hordentrockner oder ein Wirbelschichtttrockner ist geeignet. Das Lösungsmittel, nämlich Wasser oder Wasser mit eingestelltem pH-Wert, wird bei einer erhöhten Temperatur entfernt. Eine Temperatur von ungefähr 50°C bis ungefähr 80°C ist geeignet.
  • Bei dem Luftstrom-Umwälzungs-Verfahren wird das Trägersubstrat in eine Schale mit einem Feinmaschen-Sieb am Boden eingebracht. Der hereinkommende Luftstrom wird so eingestellt, dass die Substrat-Partikel-Bewegung konstant und strömend ist. Das Trägermaterial wird auf eine Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 80°C äquilibriert. Eine Lösung mit dem Entecavir und einer Haftsubstanz, nämlich Povidon, die bei einer Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 80°C gehalten wird, wird auf die Trägersubstrat-Partikel mit gesteuerter Geschwindigkeit und Zerstäubungsdruck gesprüht, wie vorstehend beschrieben. Wiederum wird die Position der Sprüh-Anordnung ausgerichtet, um sicher zu stellen, dass das Sprühmuster nur den Träger umschließt, und die Geschwindigkeit der Aufbringung wird gesteuert, um die Partikel-Agglomeration zu minimieren. Wenn die Entecavirlösung aufgebracht ist, wird die Temperatur erhöht, um das Lösungsmittel, nämlich Wasser oder Wasser mit eingestelltem pH-Wert, zu entfernen. Eine Temperatur von ungefähr 50°C bis ungefähr 80°C ist geeignet. Bei dem Luftstrom-Umwälzungs-Verfahren werden sowohl die Aufbringung des Entecavirs auf das Trägersubstrat als auch die Entfernung des vorstehend genannten Lösungsmittels in einer einzigen Funktionseinheit durchgeführt, während das mechanische Umwälzungs-Verfahren einen Arbeitsgang in zwei Funktionseinheiten erfordert.
  • Die vorstehenden Verfahren haben den zusätzlichen Vorteil, dass das Betriebspersonal dem Entecavir in der Atmosphäre des Werks weniger ausgesetzt sind.
  • Die Lösungsmittel in den vorstehenden Verfahren sind Wasser und Wasser mit eingestelltem pH-Wert. Die Löslichkeit von Entecavir in Wasser kann durch Erniedrigen des pH-Werts von Wasser durch die Zugabe einer Säure wie etwa Salzsäure oder durch Erhöhen des pH-Werts von Wasser durch die Zugabe einer Base wie etwa Ammoniumhydroxid gesteigert werden.
  • Die Haftsubstanz ist Povidon. Die Haftsubstanz ist in der endgültigen Zusammensetzung bevorzugt in ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Gewichtsprozenten der gesamten Zusammensetzung vorhanden.
  • Das Trägersubstrat ist eine pharmazeutisch verträgliche Substanz, die ohne weiteres durch Sprühen überzogen werden kann und zudem nicht leicht agglomeriert. Geeignete Materialien schließen Lactose, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat, Dextrin, Dextrose, Dextrate, Mannitol, Sorbitol und Saccharose und Gemische davon ein, wobei Lactose und mikro kristalline Cellulose und Gemische davon bevorzugt werden. Das Trägersubstrat ist in der endgültigen Zusammensetzung bevorzugt in ungefähr 80 bis ungefähr 95 Gewichtsprozenten der gesamten Zusammensetzung vorhanden.
  • Ein Sprengmittel ist in der endgültigen Zusammensetzung bevorzugt in ungefähr 1 bis ungefähr 7 Gewichtsprozenten der gesamten Zusammensetzung eingeschlossen. Geeignete Sprengmittel schließen Crospovidon, Croscarmellose, Natriumstärkeglycolat, vorgelatinierte Stärke und Maisstärke und Gemische davon ein, wobei Crospovidon bevorzugt wird.
  • Ein Gleitmittel ist in der endgültigen Zusammensetzung bevorzugt in ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 Gewichtsprozenten der gesamten Zusammensetzung eingeschlossen. Geeignete Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und Natriumlaurylsulfat ein, wobei Magnesiumstearat bevorzugt wird.
  • Die so erhaltene Tablette oder Kapsel kann zwecks Bequemlichkeit der Verabreichung mit einem Film überzogen werden. Geeignete Materialien zur Verwendung in dem Filmüberzug sind polymere Überzugsmittel, Pigmente, Weichmacher, Lösungsvermittler etc. Geeignete Überzugsmittel schließen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat etc. ein. Polyethylenglycol kann in der Zusammensetzung des Filmüberzugs als Weichmacher eingeschlossen sein. Zusätzliche Weichmacher wie etwa Diethylcitrat und Triethylcitrat können ebenfalls in der Zusammensetzung des Filmüberzugs eingeschlossen sein. Geeignete Lösungsvermittler schließen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, insbesondere Polysorbat 80 ein. Geeignete Pigmente schließen Titandioxid und verschiedene Eisenoxide ein.
  • Die Inhaltsstoffe der Überzugszusammensetzungen werden in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, dispergiert. Die Überzugzusammensetzung kann unter Verwendung üblicher Dragier- oder Sprühbeschichtungs-Verfahren auf die Tabletten oder Kapseln aufgebracht werden.
  • Die nachstehenden Beispiele beschreiben Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 0,5 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Inhaltsstoff Menge Gewichts-% Menge pro Tablette
    Entecavir 0,5 0,50 mg
    Lactosemonohydrat, NF 60,00 60,00 mg
    mikrokristalline Cellulose, NF 32,50 32,50 mg
    Crospovidon, NF 4,00 4,00 mg
    Povidon, USP 2,50 2,50 mg
    Magnesiumstearat, NF 0,50 0,50 mg
    gereinigtes Wasser, USP* q. s. –
    gesamt 100 100 mg
    * entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 2
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 0,1 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Inhaltsstoff Menge Gewichts-% Menge pro Tablette
    Entecavir 0,1 0,1 mg
    Lactosemonohydrat, NF 60,00 60,00 mg
    mikrokristalline Cellulose, NF 35,39 35,39 mg
    Crospovidon, NF 4,00 4,00 mg
    Povidon, USP 0,01 0,01 mg
    Magnesiumstearat, NF 0,5 0,5 mg
    gereinigtes Wasser, USP* q. s. –
    gesamt 100 100 mg
    * entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 3
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 0,01 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Inhaltsstoff Menge Gewichts-% Menge pro Tablette
    Entecavir 0,01 0,01 mg
    mikrokristalline Cellulose, NF 93,24 93,24 mg
    Crospovidon, NF 4,00 4,00 mg
    Povidon, USP 2,50 2,50 mg
    Magnesiumstearat, NF 0,25 0,25 mg
    gereinigtes Wasser, USP* q. s. –
    gesamt 100 100 mg
    * entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 4
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 10 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Inhaltsstoff Menge Gewichts-% Menge pro Tablette
    Entecavir 10 10 mg
    mikrokristalline Cellulose, NF 82,03 82,03 mg
    Crospovidon, NF 4,00 4,00 mg
    Povidon, USP 2,50 2,50 mg
    Magnesiumstearat, NF 0,25 0,25 mg
    Salzsäure 1,22 1,22 mg
    gereinigtes Wasser, USP* q. s. –
    gesamt 100 100 mg
    Kapselhülle –
    * entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 5
  • Die 100-mg-Tablette von Beispiel 1, die 0,5 mg Entecavir enthält, die 100-mg-Tablette von Beispiel 2, die 0,1 mg Entecavir enthält, und die 100-mg-Tablette von Beispiel 3, die 0,01 mg Entecavir enthält, können unter Verwendung üblicher Dragier- oder Sprühbeschichtungsverfahren mit einem Film mit der Zusammensetzung, die nachstehend dargelegt ist, überzogen werden.
    Inhaltsstoff Menge Gewichts-% Menge pro Tablette1
    Opadry® 1 bis 10 1 bis 10 mg
    Weichmacher2 0 bis 10 0 bis 10 mg
    gereinigtes Wasser, USP* q. s. –
    * entfernt durch Trocknen
  • Opadry® ist kommerziell verfügbar und enthält Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol, Polysorbat 80, synthetisches gelbes Eisenoxid und synthetisches rotes Eisenoxid.
    • 1 Die Berechnungen werden angestellt unter der Annahme, dass eine Tablette ein Gewicht von 100 mg aufweist.
    • 2 Geeignete Weichmacher sind Diethylcitrat und Triethylcitrat.
  • Beispiel 6
  • Die Sicherheit und antivirale Wirkung von Entecavir, das 28 Tage lang menschlichen Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion gegeben wird, wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, Dosis steigernden Untersuchung untersucht. Entecavir zeigte eine starke antivirale Wirkung bei allen getesteten Dosen. Die mittlere logarithmierte Verminderung der viralen Spiegel von Hepatitis-B-Virus-DNA im Blut an Tag 28 waren 2,21, 2,25, 2,81 und 2,42 für die 0,05-, 0,1-, 0,5- bzw. 1,0-mg-Dosen Entecavir einmal am Tag. Entecavir wurde gut toleriert.
  • Beispiel 7
  • Die Sicherheit und antivirale Wirkung von drei Dosen Entecavir (0,01 mg, 0,1 mg und 0,5 mg), die einmal am Tag 24 Wochen lang gegeben werden, wurden an Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B in einer randomisierten, doppelblinden, mit Lamivudin (100 mg QD) kontrollierten Untersuchung untersucht. Alle drei Dosen von Entecavir zeigten starke antivirale Wirkung. Die beiden höheren Dosen von Entecavir riefen, verglichen mit Lamivudin, signifikant größere Verminderungen der viralen Spiegel von Hepatitis-B-Virus-DNA im Blut hervor. Entecavir wurde bei allen Dosen gut toleriert.

Claims (9)

  1. Verwendung einer niedrigen Dosis von Entecavir zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung einmal am Tag, um eine Hepatitis-B-Virusinfektion bei einem erwachsenen menschlichen Patienten zu behandeln, wobei das Arzneimittel von 0,001 mg bis 10 mg Entecavir, welches an einem pharmazeutisch verträglichen Trägersubstrat durch Povidon als eine Haftsubstanz haftet, enthält, und wobei das Arzneimittel durch ein Verfahren erhältlich ist, welches die Schritte umfasst: (a) Auflösen der Entecavir- und der Povidonsubstanz in einem Lösungsmittel, um eine Lösung zu bilden, die das Entecavir und das Povidon bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 80°C enthält, wobei das Lösungsmittel Wasser oder Wasser mit eingestelltem pH-Wert ist, (b) Sprühen der Lösung von Schritt (a) auf ein Trägersubstrat, während der Träger in Bewegung ist, unter Bedingungen, die gesteuert werden, um die Partikelagglomeration zu minimieren, (c) Trocknen des mit Entecavir beschichteten Trägers von Schritt (b), um das Lösungsmittel zu entfernen, und (d) Vereinigen des getrockneten mit Entecavir beschichteten Substrats von Schritt (c) mit anderen erwünschten Bestandteilen, um das Arzneimittel zu bilden.
  2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei: das Entecavir von 0,01 mg bis 10 mg vorhanden ist.
  3. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei: das Entecavir von 0,01 mg bis 5 mg vorhanden ist.
  4. Die Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Entecavir mit 0,5 mg vorhanden ist.
  5. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel ein oder mehrere andere pharmazeutische Wirksubstanzen enthält.
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei: das Trägersubstrat aus Lactose, mikrokristalliner Cellulose, Calciumphosphat, Dextrin, Dextrose, Dextraten, Mannitol, Sorbitol und Saccharose, und ein Gemisch davon ausgewählt ist, und das Entecavir mittels Povidon, welches ein polymeres, ausreichende Klebrigkeit besitzendes Material ist, an dem Substrat haftet.
  7. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Gleitmittel und ein Sprengmittel umfasst, wobei: das Gleitmittel aus Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und Natriumlaurylsulfat, und Gemischen davon ausgewählt ist, und das Sprengmittel aus Crospovidon, Natriumcroscarmellose, Natriumstärkeglycolat, vorgelatinierter Stärke und Maisstärke, und Gemischen davon ausgewählt ist.
  8. Verwendung von Entecavir zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer Tablette, die ein Gesamtgewicht von 100 mg aufweist, wobei die niedrige Dosis der Entecavirtablettenzusammensetzung umfasst: 0,01% Entecavir, 93,24% mikrokristalline Cellulose, 4,0% Crospovidon, 2,50% Povidon, und 0,25% Magnesiumstearat, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen; oder 1,0% Entecavir, 90,0% Mannitol, 4,0% Natriumcroscarmellose, 2,50% Methylcellulose, und 2,50% Stearinsäure, wobei sich die Prozentangabe auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen; oder 0,5% Entecavir, 60,00% Lactosemonohydrat, 32,50% mikrokristalline Cellulose, 4,0% Crospovidon, 2,50% Povidon, und 0,50% Magnesiumstearat, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen; oder 0,1% Entecavir, 60,00% Lactosemonohydrat, 35,39% mikrokristalline Cellulose, 4,0% Crospovidon, 0,01% Povidon, und 0,5% Magnesiumstearat, wobei sich die Prozentangabe auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht bezieht.
  9. Verwendung von Entecavir zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer Kapsel, die ein Gesamtgewicht von 100 mg aufweist, wobei die niedrige Dosis der Entecavirkapselzusammensetzung umfasst: 10,0% Entecavir, 82,03% mikrokristalline Cellulose, 4,00% Crospovidon, 2,50% Povidon, 0,25% Magnesiumstearat, und 1,22% Chlorwasserstoffsäure, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen; oder 0,05% Entecavir, 93,20% Dicalciumphosphat, 4,00% Crospovidon, 2,50% Hydroxypropylcellulose, und 0,25% Magnesiumstearat, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen.
DE60115870T 2000-02-29 2001-01-26 Niedrig dosierte entecavir-formulierung und deren verwendung Expired - Lifetime DE60115870T3 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US185672P 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28
US221313P 2000-07-28
PCT/US2001/002630 WO2001064221A1 (en) 2000-02-29 2001-01-26 Low dose entecavir formulation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE60115870D1 DE60115870D1 (de) 2006-01-19
DE60115870T2 DE60115870T2 (de) 2006-08-17
DE60115870T3 true DE60115870T3 (de) 2010-07-29

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60115870T Expired - Lifetime DE60115870T3 (de) 2000-02-29 2001-01-26 Niedrig dosierte entecavir-formulierung und deren verwendung

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (de)
EP (2) EP1267880B2 (de)
JP (3) JP5140222B2 (de)
KR (1) KR100757155B1 (de)
AR (1) AR027965A1 (de)
AT (1) ATE312613T1 (de)
AU (1) AU2001229775A1 (de)
BG (1) BG65815B1 (de)
BR (1) BRPI0108435B8 (de)
CA (1) CA2401569C (de)
CO (1) CO5261593A1 (de)
CZ (1) CZ303395B6 (de)
DE (1) DE60115870T3 (de)
DK (1) DK1267880T4 (de)
EA (1) EA006181B1 (de)
EE (1) EE05442B1 (de)
EG (1) EG24408A (de)
ES (1) ES2253403T5 (de)
GE (1) GEP20053504B (de)
HK (1) HK1048771A1 (de)
HR (1) HRP20020649A2 (de)
HU (1) HU230698B1 (de)
IL (1) IL150447A0 (de)
MX (1) MXPA02008359A (de)
MY (1) MY127422A (de)
NO (1) NO324014B1 (de)
NZ (1) NZ520024A (de)
PE (1) PE20020770A1 (de)
PL (1) PL201411B1 (de)
RS (1) RS51561B (de)
SI (1) SI1267880T2 (de)
SK (1) SK288008B6 (de)
TW (1) TWI287988B (de)
UA (1) UA84534C2 (de)
WO (1) WO2001064221A1 (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230698B1 (hu) * 2000-02-29 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása
TWI275392B (en) * 2002-04-08 2007-03-11 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
PL212790B1 (pl) 2002-12-11 2012-11-30 Bristol Myers Squibb Co Sposób wytwarzania entekawiru, produkty posrednie, sposób wytwarzania produktu posredniego oraz pochodna metanosulfonianowa
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
DK1708690T3 (en) 2003-11-17 2016-11-07 Biomarin Pharm Inc TREATMENT OF PHENYLKETONURI WITH BH4
KR20060125805A (ko) * 2003-11-18 2006-12-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고체 약제학적 제제 형태
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
US20060127451A1 (en) * 2004-09-23 2006-06-15 Michael Augello Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
CA2778273A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
WO2011076412A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Ratiopharm Gmbh Orale darreichungsform umfassend entecavir
US9168269B2 (en) 2010-02-18 2015-10-27 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of long and very long chain fatty acid metabolism as broad spectrum anti-virals
NZ602622A (en) 2010-03-31 2015-01-30 Millennium Pharm Inc Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
WO2012048455A1 (zh) * 2010-10-12 2012-04-19 武汉大学 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法
EP2508172A1 (de) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stabile und gleichförmige Formulierungen von Entecavir und Herstellungsverfahren dafür
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
WO2013066028A1 (ko) 2011-11-01 2013-05-10 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
IN2011CH03893A (de) * 2011-11-14 2015-08-21 Hetero Research Foundation
EP2644197A1 (de) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Neue pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Entecavir
EP2644196B1 (de) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
CN106573003B (zh) * 2014-06-20 2022-04-01 西梯茜生命工学股份有限公司 含有恩替卡韦作为活性成分的药物制剂及其制备方法
US11273129B2 (en) 2015-09-30 2022-03-15 Daicel Corporation Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition
KR20230112817A (ko) 2022-01-21 2023-07-28 한림대학교 산학협력단 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
ATE243500T1 (de) * 1996-04-04 2003-07-15 Felix Specht Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
ES2579903T3 (es) * 1998-08-10 2016-08-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
HU230698B1 (hu) * 2000-02-29 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
US20010033864A1 (en) 2001-10-25
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
RS51561B (sr) 2011-08-31
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
AR027965A1 (es) 2003-04-16
NO324014B1 (no) 2007-07-30
PL201411B1 (pl) 2009-04-30
SK288008B6 (sk) 2012-10-02
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
EP1267880B2 (de) 2010-01-20
YU63002A (sh) 2005-03-15
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
EA006181B1 (ru) 2005-10-27
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
US6627224B2 (en) 2003-09-30
UA84534C2 (uk) 2008-11-10
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
IL150447A0 (en) 2002-12-01
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
BG106905A (bg) 2003-04-30
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
BR0108435A (pt) 2004-06-15
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
GEP20053504B (en) 2005-05-10
PL366102A1 (en) 2005-01-24
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
TWI287988B (en) 2007-10-11
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
EP1267880A1 (de) 2003-01-02
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
NO20024099L (no) 2002-08-28
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
EE200200484A (et) 2004-04-15
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
EP1642582A1 (de) 2006-04-05
NZ520024A (en) 2005-03-24
CA2401569C (en) 2009-08-18
MY127422A (en) 2006-11-30
EP1267880B1 (de) 2005-12-14
EG24408A (en) 2009-05-20
HU230698B1 (hu) 2017-09-28
EE05442B1 (et) 2011-08-15
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
DK1267880T4 (da) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60115870T3 (de) Niedrig dosierte entecavir-formulierung und deren verwendung
DE3880762T2 (de) Orale, acetaminophen enthaltende zusammensetzung mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3879080T2 (de) Pharmazeutische matrix mit verzoegerter freisetzung und verfahren.
DE60221691T2 (de) Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt
KR100223131B1 (ko) 서방성 약제 용량 단위
EP1658852A1 (de) Orale, pharmazeutische Zubereitung enthaltend Ibandronat
WO2000023068A2 (de) Fumarsäure-mikrotabletten
DE60315514T3 (de) Hochdosierte ibandronat-formulierung
EP2854773B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung von entecavir und verfahren zur herstellung
DE60225686T2 (de) Paracetamol enthaltende tablette
EP1140082A1 (de) Kombination von cerivastatin und fibraten
EP0427124B1 (de) Antacidatabletten
DE60313657T2 (de) Antivirale zusammensetzungen
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
EP1455801B1 (de) Ribavirin-granulat zur herstellung von filmtabletten
EP0301373A2 (de) Erzeugnisse, enthaltend Gallopamil und Prazosin
AU2006235960B2 (en) Low dose entecavir formulation and use
EP2455069A1 (de) Wirkstofffreie Darreichungsform, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings