KR100223131B1 - 서방성 약제 용량 단위 - Google Patents

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Abstract

가소화제 및 점착 방지제와 함께 에틸셀룰로즈 및/또는 메타크릴산 메틸에스테르를 함유하는 서방성 제피 조성물이 기술되어 있다. 크기 분류된 약제 과립을 이 조성물로 피복시킨 후 하나 이상의 점성제를 함유하는 중합체성 조성물과 혼합하여, 환자에게투여되어 서방출시키기 위한 약제 용량 단위로 제형화한다.
기술된 서방성 약제 용량 단위는 환자에게 투여시 치료학적으로 효과적인 용량 수준으로 약제를 연속적으로 서방출시킨다.

Description

서방성 약제 용량 단위
본 발명은 서방성 약제의 제피 조성물, 서방성 제피 약제 과립, 서방성 약제 용량 단위, 및 서방성 약제 용량 단위의 제조 및 투여 방법에 관한 것이다.
환자에게 약제를 경구투여하기 위해 서방성 약제 용량 단위를 사용하는 경우 몇몇의 치료학적 잇점을 갖는다. 서방성 약제 용량 단위를 사용하면 약제를 매일 수회 투여하지 않아도 장기간에 걸쳐 약제를 치료학적으로 유효한 전신계 수준으로 유지시킬 수 있다. 몇몇 약제는 고농도에서 독성이 있거나 유해하여 환자에게 이들 약제를 저수준량으로 수회 투여해야 한다. 이렇게 투여하면 초기에는 약제의 농도가 최고의 유효 치료 수준 이상으로 상승하고 시간이 경과함에 따라 이 수준이하로 감소하게 되어, 약제의 혈중 수준이 고저로 변동되게 된다. 서방성 용량 형태는, 약제를 예정된 기간에 걸쳐 소량으로 방출하므로 약제 방출 속도와 약제의 전신계 소비간에 균형이 유지되어 혈중 약제의 수준을 좁은 치료학적 유효 범위내에서 유지시킨다.
서방성 약제 조성물을 제조하기 위한 다수의 방법 및 조성물이 공지되어 있으며, 문헌[참조: 미합중국 특허 제4,572,833호, Pedersen 등: 미합중국 특허 제4,713,248호 및 4,716,041호, Kjornaes 등: 미합중국 특허 제4,772,475호, Fukui등; 미합중국 특허 제4,756,911호, Drost 등; 미합중국 특허 제4,786,506호, Fontanelli; 미합중국 특허 제4,351,825호, Southman 등; 미합중국 특허 제4,252,786호, Weiss등; 미합중국 특허 제4,199,560호, Gyarmati등; 및 유럽 특허원 제EP 0092060호, Colombo등]에 기술되어 있는 것을 포함한다.
본 발명은 서방성 약제의 제피 조성물, 서방성 제피 약제 과립, 서방성 약제 용량 단위, 및 서방성 약제 용량 단위의 제조 및 투여방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 약제의 방출을 느리게 하는 조성물로 제피된 약제 과립에 관한 것이다. 이들 제피된 약제 과립을 중합체성 물질과 혼합하여 약제의 방출을 더욱 느리게 하는 용량 단위를 형성한다. 생성된 조성물은 환자에게 약제를 치료학적 유효 수준으로 연속적으로 서서히 방출시킨다.
본 발명의 서방성 약제의 제피 조성물은 약 2 내지 약 20중량%(x/v)의 에틸셀룰로즈 및/또는 테타크릴산 메틸에스테르, 약 0.1 내지 약 5.0중량%(w/v)의 가소화제 및 약 0.5 내지 약 20중량%(w/v)의 점착 방지제(detackifying agent)를 포함한다.
본 발명의 약제 용량 단위는 하나 이상의 점성제(예: 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀루로즈, 포비돈, 하이드록시프로필셀룰로즈 등)와 함께 서방성 제피 약제 과립을 함유한다.
본 발명의 치료 방법은 환자에게 본 발명의 약제 용량 단위를 경구투여함을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 서방성 약제 용량 단위의 제조 방법에 관한 것이다. 이방법에서는, 먼저 약제를 점착 방지제(예: 실리카겔)의 혼합한 후, 더욱 혼합시키면서 용매(예: 에탄올)로 습윤시켜 약제과립을 형성한다. 이어서 약제 과립을 건조시키고, 예를 들어 스크린을 통해 체질하여 크기에 따라 분류하여 목적하는 크기의 과립을 수득한다; 이서서 거대 과립은 분쇄시키고 크기에 따라 분류하여 목적하는 크기를 갖는 보다 많은 약제 과립을 생성시킨다. 이어서 적합한 크기의 과립을 본 발명의 서방성 약제의 제피 조성물과 혼합하여 제피 약제 과립을 생성한다. 그다음 제피 약제 과립을 하나 이상의 본 발명의 점성제와 혼합하고 정제와 같은 서방성 약제 용량 단위로 제형화한다.
본 발명은 환자에게 투여된 후 예정된 기간에 걸쳐 서방출되는 약제에 관한 것이다. 약제를 과립으로 제형화한 후, 용매(예: 에탄올 및/또는 아세톤)중에 용해되거나 분산된 가소화제 및 점착방지제와 함께 에틸셀룰로즈 및/또는 메타크릴산 메틸에스테르를 함유하는 제피 조성물로 피복시킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 제피 조성물은, 약제 과립에 적용되는 경우 불용성 제피물(이를 통하여 약제가 서방출된다)을 생성하는 특정 화합물의 혼합물을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 용어 에틸셀룰로즈 및 매타크릴산 메틸에스테르는 각각 치환된 형태 및 비치환된 형태 모두의 에틸셀룰로즈 및 메타크릴산 메틸에스테르를 언급하며, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 메타크릴산메틸에스테르, 폴리메틸메타크릴레이트 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 가소화제는 낮은 증기압을 갖고, 조성물중에 존재하는 경우 제피 조성물의 가요성 및 확산 특성을 변화시키는 제피 조성물의 성분을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 용어 점착방지제는 제피 조성물중에 존재하는 경우 제피된 약제 과립의 점착 또는 부착을 감소시키는 화합물을 언급한다.
제피 조성물에서 유용한 가소화제는 피마자유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 등을 포함한다. 가소화제는 본 발명의 제피 조성물중에 조성물의 총 중량에 대해 약 0.1 내지 약 5.0중량%(w/v)의 농도로 존재한다.
본 발명에 유용한 점착 방지제는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 이산화티타늄, 실라카겔 등을 포함한다. 점착 방지제는 본 발명의 제피 조성물의 총 중량에 대해 약 0.5 내지 약 20중량%의 농도로 존재한다.
본 발명에 유용한 약제는 경구 투여할 수 있는 약제이며, 바람직하게는 디발프로엑스 나트륨, 발프로산, 이의 염 또는 이의 유도체를 포함한다. 본 발명에 유용한 기타 약제는 테라조신(1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-((테트라하이드로-2-푸라닐)카보닐)-피페라진). 이의 염, 수화물 또는 유도체를 포함한다.
발프로산의 유도체는 이의 아미드 및 에스테르를 포함한다. 발프로산의 에스테르는 2-프로필펜탄올-디-n-프로필아세테이트 및 글리세롤 트리(디프로필아세테이트)를 포함한다.
바람직한 태양에서, 디발프로엑스 나트륨 또는 테라조신 염산염 이수화물의 과립은 용매 혼합물(예: 에탄올 및 아세톤)중의 에틸셀룰로즈, 피마자유 및 마그네슘 스테라레이트를 함유하는 조성물로 피복된다.
특히 바람직한 태양에서, 본 발명의 서방성 약제 입자 조성물은 약 62중량%의 디발프로엑스 나트륨, 약 2.6중량%의 실리카겔, 약 11.6중량%의 에틸셀루로즈, 약 1.9중량%의 피마자유, 약 11.6중량%의 마그네슘 스테아레이트, 약 0.04 내지 약 0.09중량%의 식용염료, 약 1.0중량%의 포비돈 및 약 9.7중량%의 미세결정상 셀룰로즈를 포함한다.
또다른 특히 바람직한 태양에서, 본 발명의 서방성 약제 과립 조성물은 약12.9중량%의 테라조신 일염산염 이수화물, 약 5.5중량%의 포비돈, 약 53.6중량%의 구상 당(sugar sphere), 약8.0중량%의 에틸셀룰로즈, 약 1.3중량%의 피마자유, 약 8.0중량%의 마그네슘 스테아레이트 및 약 10.7중량%의 미세결정성 셀룰로즈를 포함한다.
본 발명의 서방성 제피 약제 과립은, 조성물을 정제로 제형화하기 전에, 서방성 제피 약제 과립을 하나 이상의 점성제, 바람직하게는 2개의 점성제와 혼합하여 정제와 같은 약제 용량 단위로 제형화한다. 점성제의 예에는 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 포비돈 및 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 약제 용량 단위는 약제를 서방출시키기 위해 경구 투여될 수 있는 용량 형태를 언급한다. 약제 용량 단위의 예는 정제, 캡슐제 및 로젠지를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 점성제는 본 발명의 제피된 약제 과립을 둘러싸는 불용성 또는 비-붕해성 중합체성 매트릭스를 형성하여 이로부터의 약제의 방출이 느려지는 약제 용량 단위의 성분을 언급한다.
본 발명의 바람직한 약제 용량 단위는 약2.0 내지 약 80중량%의 서방성 제피 약제 과립, 약 0 내지 약 35중량%의 인산칼슘, 약 2내지 30중량%의 제1점성제 및 약 0내지 약 30중량%의 제2점성제를 함유한다.
특히 바람직한 태양에서, 약제 과립은 디발프로엑스 나트륨을 함유하며, 용량 단위는 약 63내지 65중량%의 디발프로엑스 나트륨의 서방성 제피 과립, 약 3.5 내지 약 4.5중량%의 메틸셀룰로즈, 약 14.2 내지 약 14.6중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 약 14.2 내지 약 14.6중량%의 이염기성 인산칼슘, 약 0.7 내지 약 0.8중량%의 스테아르산 및 약 1.5 내지 약 2.2중량%의 활석을 함유한다.
또다른 특히 바람직한 태양에서, 약제 과립은 테라조신 일염산염 이수화물을 함유하고, 용량 단위는 약 2.6 내지 약 26.4중량%의 테라조신 염산염 이수화물의 서방성 제피 과립, 약 2.5중량%의 메틸셀룰로즈, 약10.5중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 약 34.0중량%의 이염기성 인산칼슘, 약 1.1중량%의 스테아르산 및 약 1.9중량%의 활석을 함유한다.
본 발명은 또다른 디발프로엑스 나트륨 또는 테라조신과 같은 약제를 서방출시키기 위해 서방성 약제 용량 단위를 이의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 치료방법에 관한 것이다. 이 방법에서, 본 발명의 약제 용량 단위는 환자에게 경구 투여되어, 약 10 내지 약 12시간의 기간에 걸쳐 약제를 전신적으로 방출시킨다.
본 발명의 약제 용량 단위는 약제 과립을 생성하기 위해 약제(예: 디발프로엑스 나트륨 또는 발프로산, 이의 염 또는 유도체, 또는 테라조신, 이의 염, 수화물 또는 유도체)를 용매(예: 에탄올)중에서 점착 방지제(예: 실리카겔)와 혼합하여 제조한다. 이어서 약제 과립을 예를 들어 따뜻한 공기에 의해 건조시키고, 예를 들어 스크린을 통해 체질하여 크기별로 분류시켜 목적하는 크기의 과립을 수득한다. 거대 과립은 더욱 분쇄시키고 크기별로 분류시켜 목적하는 크기의 과립을 수득한다. 이어서 이들 과립을 본 발명의 제피 조성물과 혼합한 다음 하나 이상의 점성제를 함유하는 조성물과 혼합한 후, 적합한 약제 용량 단위(예: 정제)로 제형화한다.
본 명세서에서 사용된 용어 크기 분류 스크린은, 입자를 크기에 따라 분획화시키기 위해 고체 입자의 혼합물(예: 약제 과립)을 그 위에 놓는 한정된 특징 크기의 개구(opening)를 갖는 스크린을 언급한다. 개구보다 작은 입자는 스크린을 통과해 떨어지고 수집된다. 개구의 특정 크기보다 큰 입자는 스크린 위에 남아 작은 입자로부터 분리된다. 본 발명에서는 이러한 보유된 입자를 더욱 분쇄시켜 보다 작은 입자를 생성한 후 스크린상에 놓아 스크린 개구를 통과할 수 있는 추가의 입자들을 수집한다.
이러한 방법의 바람직한 태양에서, 디발프로엑스 나트륨의 과립을 실리카겔과 혼합하고 에탄올중에 현탁시킨다. 이어서 과립을 공기중에서 건조시키고, 크기 분류 스크린을 통과시켜 선택된 크기보다 더욱 작은 과립을 생성한다. 크기 분류된 과립을 에틸셀룰로즈, 피마자유, 마그네슘 스테아레이트, 아세톤 및 에탄올을 포함하는 제피 조성물과 혼합한다. 이어서 제피 약제 과립을 또다른 스크린을 통해 체로 걸러 목적하는 크기의 제피 과립을 수득하고, 다음 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 인산 칼슘, 스테아르산 및 활석과 배합하고, 정제로 압축시킨다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 태양에서, 에탄올중의 테라조신 염산염 이수화물 및 포비돈을 구상 당 상에 피복시킨다. 이어서 테라조신 입자를 에틸셀룰로즈, 피마자유, 마그네슘 스테아레이트, 에탄올 및 아세톤을 포함하는 제피 조성물과 혼합한다. 제피 약제 입자를 크기분류 스크린을 통해 체질하고, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 인산칼슘, 스테아르산 및 활석과 배합한 후 정제로 압축시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
디발프로엑스 나트륨 정제
1A. 과립상 약제 입자의 제조
디발프로엑스 나트륨(19.2㎏)을 약제학적-등급의 실리카겔(800g, Syloid 244)과 혼합하고, 혼합물을 피츠밀(Fitzmill)에서 중간 속도로 칼날들을 사용하여 2A 밴드를 통해 전방으로 5분 동안 분쇄시킨다.
이어서 분쇄된 혼합물을 과립화 혼합기에 넣고, 혼합물이 과립이 될 때까지 (약 3분) 저속으로 혼합하면서 에탄올(1.2㎏, 200proof)을 가한다. 과립 혼합물을 꺼내어 45℃ 내지 50℃의 건조기(Aeromatic Fluid Bed Dryer)에서 건조시킨다. 다음 과립화 혼합물을 12-메쉬, 이어서 24-메쉬 스크린을 통해 체질한다. 12-메쉬 스크린은 통과했으나 24-메쉬 스크린상에는 통과하지 못한 물질을 수집한다. 12-메쉬 스크린상에 남은 물질을 피츠밀(Fitzmill)에서 중간 속도로 2A 밴드를 통해 재분쇄시킨 후, 12-메쉬 및 24-메쉬 스크린을 통해 재차 체질한다.
1B. 약제 과립의 제피 조성물
에탄올(12ℓ, 200proof) 및 아세톤(40ℓ)를 함께 혼합한다. 트리에틸 시트레이트(600g) 및 에틸셀룰로즈(3600g)을 이 혼합물에 서서히 가하고 청명한 용액이 생성될 때까지 계속 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트(3600g) 및 청색 염료(12g, FD C No.2)를 혼합하면서 가한다. 이어서 아세톤을 가하여 60ℓ의 용적으로 만든다.
1C. 압축 향상 제피 조성물
에탄올(25ℓ, 200proof)을 포비돈(300g)과 배합하고, 약 1시간 동안 혼합한 후 청명한 용액을 생성한다. 미세결정상 셀룰로즈(3000g)을 계속 혼합하면서 용액에 가한다. 이어서 에탄올(2000proof)를 가하여 30ℓ의 용적으로 만든다.
1D. 약제 과립의 제피
실시예 1B의 제피 조성물을 약제 과립 1㎏당 제피 조성물 3ℓ의 농도로 실시에 1A의 약제 과립(12 내지 24메쉬)에 적용시킨다. 실시예 1C의 압축 제피 조성물(1.5ℓ/입자㎏)을 혼합물에 가한다. 입자를 30분 동안 분무시키지 않으면서 유동에 의해 건조시켜 110℃에서 건조시 손실율(L.O.D)이 0.55 이하가 되도록 한다.
제피 입자를 수집하여 10-메쉬 스크린을 통해 거르고 이 스크린을 통과한 제피 입자를 수집한다.
1E. 정제의 제조
실시예 1D에서 수득된 제피 입자(4.2㎏)를 메틸 셀룰로즈(250g. 15cps), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(950g, USP 2910, 100cps), 인산칼슘(950g), 스테아르산(50g) 및 활석(100g)과 배합하고 배합기내에서 혼합한다. 이어서 배합된 혼합물을 정제로 압축시킨다.
[실시예 2]
디발프로엑스 나트륨 정체
2A. 과립상 약제 입자의 제조
디발프로엑스 나트륨(1440㎏)을 약제학적-등급의 실리카겔(60㎏, Syloid 244)과 혼합하고, 혼합물을 피츠밀에서 중간속도로 칼날들을 사용하여 2A 밴드를 통해 전방으로 5분 동안 분쇄시킨다.
이어서 분쇄된 혼합물을 에탄올(100ℓ, 200proof)과 함께 과립화 혼합기에 넣고, 혼합물이 과립이 될 때까지 저속에서 혼합한다. 과립상 혼합물을 꺼내어 45℃ 내지 50℃건조기(Aeromatic Fluid Bed Dryer)에서 건조시켜 0.5% 이하의 건조시 손실(L.O.D)을 갖게 한다. 다음 과립화된 혼합물을 12-메쉬, 이어서 24-메쉬 스크린을 통해 체질한다. 12-메쉬 스크린은 통과했으나 24-메쉬 스크린상에는 통과하지 못한 물질을 수집한다. 12-메쉬 스크린상에 남은 물질을 피츠밀에서 중간 속도로 2A 밴드를 통해 재분쇄시킨 후, 12-메쉬 및 24-메쉬 스크린을 통해 재차 체질한다.
2B. 약제 과립 제피 조성물
에탄올(150ℓ, 200proof) 및 아세톤(450ℓ)를 함께 혼합한다. 피마자유(7.5㎏) 및 에틸셀룰로즈(45㎏)을 이 혼합물에 서서히 가하고 청명한 용액이 생성될 때까지 계속 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트(45㎏) 및 청색 염료(300g, FD C N0.2) 및 황색 염료(56.25g, D No.10)를 혼합하면서 가한다. 이어서 아세톤을 가하여 750ℓ의 용적으로 만든다.
2C. 압축 향상 제피 조성물
에탄올(150ℓ, 200proof)을 포비돈(7.6㎏)과 배합하고, 약 1시간 동안 혼합하여 청명한 용액을 생성한다. 미세결정상 세룰로즈(76㎏)을 계속 혼합하면서 용액에 가한다. 이어서 에탄올(200proof)를 가하여 380ℓ의 용적으로 만든다.
2D. 약제 과립의 제피
실시예 2B의 제피 조성물을 약제 과립 1㎏당 제피 조성물 3ℓ의 농도로 실시예 2A의 약제 과립(12 내지 24 메쉬)에 적용시킨다(유입 공기 온도: 50℃; 상대 습도: 0%: 챔버 압력 : -10㎜H2O; 자동화 공기 압력; 65 PSIG; 공정 공기 유동속도: 4000SCMH; 용액 유동속도: 310㎖/분/노즐), 실시예 2C의 압축 제피 조성물(0.75ℓ/입자 ㎏)을 혼합물에 가한다(유입 공기 온도: 48 내지 50℃; 상대 습도: 0%: 챔버 압력: -10㎜H2O; 자동화 공기 압력: 40PSIG; 공정 공기 유동 속도: 6000SCMH; 용액 유동 속도: 350㎖/분/노즐). 입자를 20분동안 분무시키지 않으면서 유동에 의해 건조시켜 110℃에서 건조시 손실(L.O.D)이 0.5 이하가 되게 한다.
제피 입자를 수거하여 10-메쉬 스크린을 통해 체질하고 이 스크린을 통과한 제피 입자를 수집한다.
2E. 정제의 제조
실시예 2D에서 수득된 제피 입자(98.04㎏)을 메틸 셀룰로즈(6.75g, 15cps), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(22.5㎏, USP 2208, 100cps), 인산칼슘(22.5g), 스테아르산(1.125㎏) 및 활석(3.375㎏)과 배합하고 배합기내에서 혼합한다. 이어서 배합된 혼합물을 정제로 압축시킨다.
[실시예 3]
생물학적 이용성 조사
정제를 단식상태 및 비-단식 상태하의 15명의 성인 남자에게 투여한다.
디발프로엑스 나트륨의 2가지 제형을 사용하여 생물학적 이용성 데이타를 측정한다.
제제 A는 정제당 500㎎의 발프로산을 함유하고 실시예 2의 일반적 방법에 의해 제조된 본 발명의 서방성 용량 형태이다.
제제 B는 정제당 250㎎의 발프로산을 함유하는 장용 제피 정제(Depakote)이다.
1000㎎의 발프로산의 단일 용량(제제 A에 대해서는 2개의 정제, 또는 제제 B에 대해서는 4개의 정제)을 각각의 피검자에게 투여한다. 각각의 피검자는 18 내지 40세 사이의 건강한 성인 남자이다. 제제 A는 단식 조건 및 비-단식 상태에하 투여한다.
피검자를 수용하고, 각각의 시험 기간에서 4.5일동안 관찰하고, 약제를 투여하기 최소한 12시간 전부터 72시간까지 혈액을 수집한다.
피검자에게는 시험기간 동안 계획된 식사 및 물 이외에는 모든 음식과 음료를 삼가시킨다. 비-단식 조건하에서는, 피검자에게 제제 A의 용량을 투여하기 30분전에 식사를 제공한다. 단식 조건하에서는, 피검자에게 각각 제제 A 및 B의 용량을 투여한지 2시간 후에 식사를 제공한다. 모든 피검자에게 약제를 투여한지 6시간 후, 이어서 11시간, 24.5시간, 및 34시간 후에 식사를 제공한다. 약제를 투여하기 전(0시간) 및 이어서 약제 투여한지 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 60 및 72 시간후에 각각의 피검자로부터 헤파린 처리된 시험관에 7㎖의 혈액 샘플을 수거하고, 혈장이 분리될 때까지(수거후 3시간 내)0℃에서 보관한 후 혈장을 -10℃에서 보관한다.
수득된 결과를 표1에 나타내었다.
[표 1] 혈장 발프로산 농도(㎍/ml)
Tmax= 피크 농도 시간(시간)
Cmax = 피크 농도(㎍/ml)
AUC = 혈장 농도-시간 곡선하의 면적
0 내지 72시간(㎍ × hr/ml)
괄호안의 값은 표준차를 나타낸다.
이 결과는 본 발명의 서방성 용량 형태가 장용 제피 정제보다 단식 피검자 및 비-단식 피검자 모두에게 있어서 혈장중에서 낮은 Cmax를 가지며, 지속적으로 발프로산의 높은 혈장 농도를 유지한다는 것을 나타낸다.
[실시예 4]
테라조신 염산염 이수화물 정제
4A. 약제 입자의 제조
테라조신 염산염 이수화물(48.2㎏)을 포비돈(16.0㎏) 및 에탄올(300ℓ, 200proof)과 혼합한다. 혼합후, 에탄올(200proof)을 가하여 400ℓ의 최종 용적으로 만든다.
구상 당(40 내지 50메쉬) 200㎏을 테라조신의 상술된 용액으로 제피한다.(유입 공기 온도: 52℃; 상대 습도: 15%; 챔버 압력: -10㎜H2O; 자동화 공기 압력: 65PSIG; 공정 공기 유동 속도 : 3000 내지 3500SCMH; 용액 유동 속도: 200 내지 215㎖/분/노즐).
4B. 약제 과립 제피 조성물
에탄올(100ℓ, 200proof) 및 아세톤(300ℓ)를 혼합한다. 에틸셀룰로즈(30㎏) 및 파마자유(5.0㎏)을 혼합물에 서서히 가하고, 계속 혼합하여 용액을 수득한다. 마그네슘 스테아레이트(30㎏)를 혼합하면서 가하고, 이어서 아세톤을 가하여 500ℓ의 최종 용적으로 만든다.
4C. 압축 향상 제피 조성물
에탄올(140ℓ, 200proof)을 포비돈(4.0㎏)과 배합하고, 약15분동안 혼합하여 청명한 용액을 수득한다. 미세결정상 셀룰로즈(40.0㎏)를 계속 혼합하면서 용액에 가한다. 에탄올(200proof)을 가하여 200ℓ의 최종 용적으로 만든다.
4D. 약제 입자의 제피
실시예 4A의 약제 입자를 실시예 4B에 입자 제피 조성물(2ℓ/논파레일 ㎏)로 제피한다. (유입 공기 온도: 48℃; 상대 습도: 15%; 챔버 압력: -10㎜H2O; 자동화 215㎖/분/노즐). 제피 입자를 20분 동안 분무시키지 않으면서 유동시켜 건조시킨다. 건조된 제피 입자를 20/60메쉬 체를 통해 체질한다.
이어서 체로 거른 입자를 실시예 4C의 압축 향상 제피 조성물(1.0ℓ/논파레일 ㎏)로 제피한다. (유입 공기 온도: 50℃; 상대 습도: 15%; 챔버 압력: -10㎜H2O; 자동화 공기 압력: 40PSIG; 공정 공기 유동 속도: 3600SCMH; 용액 유동 속도: 180㎖/분/노즐). 제피 입자를 20분동안 분무시켜지 않으면서 유동시켜 건조시 손실(L.O.D)이 15%이하가 되게 한다. 제피 입자를 20/60 메쉬 체를 통해 체질한다. 20메쉬 스크린은 통과했으나 60메쉬 스크린은 통과하지 못한 입자를 수집한다.
4E. 위약 입자 제피 조성물
에탄올(200ℓ, 200pfoof) 및 아세톤(600ℓ)를 함께 혼합한다. 에틸 셀룰로즈(60㎏) 및 피마자유(10㎏)를 이 혼합물에 서서히 가하고 계속 혼합하여 용액을 수득한다. 마그네슘 스테아레이트(60㎏)을 혼합하면서 가하고, 아세톤을 가하여 1000ℓ의 최종 용적으로 만든다.
4F. 압축 향상 제피 조성물
에탄올(300ℓ, 200proof)을 포비돈(8.0㎏)과 배합하고 약 15분동안 혼합하여 청명한 용액을 수득한다. 미세결정상 셀룰로즈(80㎏)를 계속 혼합하면서 이 용액에 가한다. 에탄올(200proof)을 가하여 400ℓ의 최종 용적으로 만든다.
4G. 위약 입자의 제피
구상 당(40 내지 50메쉬) 300㎏을 실시예 4E의 입자 제피 조성물(500ℓ)로 제피한다. (유입 공기 온도: 48 내지 50℃; 상대 습도: 30%; 챔버 압력: -10㎜H2O; 자동화 공기 압력 : 65PSIG; 공정 공기 유동 속도: 3500 내지 4000SCMH; 용액 유동 속도: 310㎖/분/노즐). 제피 입자를 15분 동안 분무시키지 않으면서 유동시켜 건조시킨다. 건조된 제피 입자를 20/60메쉬 체를 통해 체질한다.
이어서 체를 통해 거른 입자를 실시예 4F의 압축 향상 피복물 200ℓ로 제피한다. (유입 공기 온도: 50℃; 상대 습도: 30%; 챔버 압력: -10㎜H2O; 자동화 공기 압력 : 40PSIG; 공정 공기 유동 속도: 4500SCMH; 용액 유동 속도: 200㎖/분/노즐). 제피된 입자를 20분 동안 분무시키지 않으면서 유동시켜 건조시킴으로써 건조시 손실(L.O.D)이 1.5% 이하가 되게 한다. 건조된 제피 입자를 20/60 메쉬 체를 통해 체질한다. 20메쉬 스크린은 통과했으나 60메쉬 스크린은 통과하지 못한 입자를 수지한다.
4H. 정제의 제조
메틸셀룰로즈(0.875㎏), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(3.675㎏), 인산칼슘(11.9㎏), 스테아르산(0.4㎏) 및 활석(0.65㎏)을 피츠밀을 사용하여 중간 속도로 칼날들을 사용하여 1-A 밴드를 통해 전방으로 혼합한다.
이 혼합물을 실시예 4D의 제피된 테라조신 입자(2.066㎏) 및 실시예 4G의 제피된 위약 입자(15.43㎏)과 함께 배합기에 넣고 10분동안 배합한다. 이어서 배합된 혼합물을 정제로 압축시킨다.
상기 기술 및 실시예는 단지 설명하기 위한 것으로서, 본 발명을 기술된 태양으로 한정하고자 하는 것이 아니다. 당해 분야의 전문가에게 있어 자명한 변화 및 변형도 첨부된 특허청구 범위에서 정의된 본 발명의 범위 및 특성에 포함시키고자 한다.

Claims (6)

  1. 제피 조성물의 총량을 기준으로 하여 에틸셀룰로즈 또는 메타크릴산 메틸에스테르 약 2 내지 약 20중량%(w/v, 가소화제 약 0.1 내지 약 5.0중량%(w/v) 및 점착 방지제 약 0.5 내지 약 20중량% (w/v)를 포함하는 서방성 제피 조성물로 제피된 약제(여기서, 약제는 디발프로엑스 나트륨, 발프로산 또는 이의 유도체 또는 염; 및 테라조신 또는 이의 염, 수화물 또는 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다) 과립 약 2.0 내지 약 80중량%(용량 단위의 총량을 기준으로 함)과 함께, 용량 단위의 총량을 기준으로 하여 인산칼슘 약 0 내지 약 35중량%; 제1 점성제 약 2 내지 약 30중량% 및 제2 점성제 약 0 내지 약 30중량%을 포함하고; 점성제가 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 포비돈 및 하이드록시프로필셀룰로즈로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경구 투여용의 서방성 약제 용량 단위.
  2. 제1항에 있어서, 서방성 디발프로엑스 나트륨 제피 과립 약 63 내지 약 65중량%, 메틸셀룰로즈 약 3.5 내지 약 4.5중량%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 약 14.2 내지 약14.6중량%, 스테아르산 약0.7 내지 약 0.8중량%, 및 활석 약 1.5 내지 2.2중량%를 포함하는 용량 단위.
  3. a) 디발프로엑스 나트륨, 발프로산 또는 이의 유도체 또는염; 또는 테라조신 또는 이의 염, 수화물 또는 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제를 실리카겔과 혼합하는 단계.
    b) 상기 혼합물에 용매를 일정하게 혼합하면서 가하여 약제 과립을 생성시키는 단계.
    c) 약제 과립을 건조시키는 단계.
    d) 약제 과립을 체로 걸러 크기에 따라 분류하여 목적하는 크기의 과립을 수득하는단계.
    e) 목적하는 크기의 과립을, 에틸셀룰로즈 또는 메타크릴산 메틸에스테르; 피마자유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 트리부틸 시트레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 가소화제; 및 마그네슘 스테아레이트, 활석, 이산화티타늄 및 실리카겔로 이루어진 그룹중에서 선택된 점착 방지제를 포함하는 제피 조성물과 혼합하여 제피 과립을 생성시키는 단계.
    f) 제피 과립을, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 포비돈으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 점성제와 혼합하는 단계 및
    g) 상기 단계(f)에서 생성된 혼합물을 약제 용량 단위로 제형화시키는 단계들을 포함하는, 서방성 약제 용량 단위의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 서방성 테라조신 일염산염 이수화물 제피 과립 약 2.6 내지 약 26.4중량%, 메틸셀룰로즈 약 2.5중량%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 약 10.5중량%, 인산칼슘 약 34.0중량%, 스테아르산 약 1.1중량% 및 활석 약 1.9중량%를 포함하는 용량 단위.
  5. 제1항에 있어서, 가소화제가 피마자유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸 트리에틸 스트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 트리부틸 시트레이트로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 점착 방지제가 마그네슘 스테아레이트, 활석, 이산화티타늄 및 실리카겔로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용량 단위.
  6. 제1항에 있어서, 제피 조성물이 에틸셀룰로즈, 피마자유 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 약제가 디발프로엑스 나트륨 또는 테라조신 일염산염 이수화물인 용량 단위.
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