KR100354702B1

KR100354702B1 - 약학조성물의제조방법및서방형조성물

Info

Publication number: KR100354702B1
Application number: KR1019940031398A
Authority: KR
Inventors: 라널드브라운밀러; 스튜어트토마스레슬리; 산드라테레세안토이네트말코우스카; 데렉알란프라터; 트레버존노트; 조앤헤필드; 데보라챨리스
Original assignee: 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-23
Publication date: 2002-12-28
Also published as: US6162467A; US5849240A; US5965163A; US20010019725A1

Abstract

본 발명은 약물과 소수성 및/또는 친수성의 가융 담체를 함유하는 혼합물을 고속 혼합기중에서 기계적으로 가공하여 집괴물을 형성시키고, 그 집괴물을 분쇄하여 조절 방출형 입자를 산출시킨 뒤, 임의적으로 낮은 함량의 담체 또는 희석제를 선택적으로 첨가하면서 기계적 가공을 지속시키는 것으로 이루어지는 입자의 제조방법에 관한 것이다.

Description

약학 조성물의 제조 방법 및 서방형 조성물

본 발명은 인간 또는 가축의 질병을 치료하는데 사용하는 약제학적 제형(dosage form), 바람직하게는, 0.1 내지 3.0 mm의 직경을 갖는 입자와 같은 서방형(sustained release) 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 입자는 진통제(예: 모르핀) 또는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 입자들을 가공함으로써 수득되는 제형, 예컨대 정제, 좌제(suppository) 또는 질좌제(pessary) 등에 관한 것이다.

공개 번호 WO 93/18753호 하에 공개된 특허 출원 PCT/SE93/00225는 미분형의 약물과 결합제를 함유하는 혼합물을 펠렛화하는 것을 포함하는 서방형 펠렛의 제조-방법에 관하여 개시하고 있으며,이 방법은

(a) 결합제가 40℃ 이상의 융점을 가지는 1종 이상의 불수용성 또는 수용성 왁스양(wax-like) 결합제 물질(들)로 이루어진 입자 형태이며,

(b) 펠렛화 단계가 결합제의 용융 및 펠렛화에 충분한 양의 에너지의 투입하에 소위 고전단 혼합기 내에서 혼합물을 기계적으로 가공시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 한다.

특허 출원 PCT/SE92/06679도 이와 유사한 방법을 기술하고 있다.

이러한 유형의 방법은 때때로 "용융 펠렛화(melt-pelletisation)"법이라 부르기도 한다. 본 발명자들은 표준 스테인레스 강철로 내장된 시판용 제조 장치를 사용하여 상기 방법에 따라 가공한 결과, 이론치와 비교해 볼때 바람직한 범위의 크기를 지닌 펠렛이 단지 약 30 내지 60% 정도의 수율로 얻어진다는 것을 발견했으며, 상기 방법은 또한 세퍼 등[Schaefer et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(8), 1249-1277(1990)] 및 타가트 등[Taggart et al., International Journal of Pharmaceutics 19(1984) 139-148]에 의해 기재된 방법이다. 수율을 증가시키기 위하여 보다 넓은 범위의 크기를 가진 입자를 사용하면 이상한 시험관내 방출 속도와 재현 불가능한 성능이 얻어진다.

따라서, 보다 높은 수율로 얻어지는 만족할 만한 방출제어형 입자를 제조하기 위한 상업적 방법이 요구되었다. 본 발명의 제 1 목적은 수율을 증진시키고, 바람직하게는 재현가능한 방출제어 특성이 있는 제품을 생산하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 제 1 목적으로서,

(a)미립자형 약물: 35내지 150℃의 융점을 가지는 미립자형 소수성 및/또는 친수성의 가융성 담체 또는 부형제; 및 경우에 따라 수용성의 가융성 물질, 또는 미립자형 수용성 또는 불수용성 유기 물질 또는 무기 물질을 포함하는 방출제어 성분의 혼합물을, 상기 담체 또는 부형제를 용융시키거나 연화시킬 수 있는 속도 및 에너지 투입 하에 고속 혼합기내에서 기계적으로 가공하여 응집물(agglomerate)을형성시키는 단계;

(b) 상기 응집물을 분쇄하여 방출제어형 입자를 제공하는 단계;

(c) 경우에 따라, 저함량의 상기 담체 또는 부형제를 추가로 첨가하여 연속적으로 기계적 가공을 수행하는 단계; 및

(d) 경우에 따라 상기 단계(c) 및 가능하게는 단계(b)를 1회 이상(예컨대, 최대 5회) 반복하는 단계를 포함하는, 입자, 바람직하게는 서방형 입자를 제조하는 방법을 포함한다.

이 방법은 바람직한 시험관내 방출 속도와 균일한 방출 속도를 나타내는 목적하는 크기 범위의 입자를 고수율(80% 이상)로 제공할 수 있다.

결과적으로 얻어지는 입자를 체로 선별하여 임의의 크기 이상이거나 크기 이하인 물질을 제거한 다음, 예컨대 필수 용량의 활성 물질을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하거나, 또는 정제화하거나, 샤세(sachet) 내에 충전시키거나, 또는 좌제, 질좌제로 성형하거나, 또는 기타 적합한 제형으로 제제화함으로써 소정의 용량 단위로 제제화할 수 있다.

약물은 수용성이거나 불수용성일 수 있다. 수용성 약물은 보통 결과적으로 얻어지는 입자 중에 최대 약 90% w/w의 장입량을 제공하는 양으로 사용될 수 있고, 불수용성 약물은, 예컨대 결과적으로 얻어지는 입자의 최대 99% w/w인 보다 높은 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 수용성 약물의 예로는 모르핀, 히드로모르폰. 딜티아젬, 디아모르핀, 트라마돌 및 이들의 약학적 허용염을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 불수용성 약물의 예로는 나프록센, 이부프로펜, 인도메타신 및 니페디핀을 들 수 있다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 활성 성분으로는 다음과 같은 것을 들 수 있다.

진통제

디히드로코데인, 히드로모르폰, 모르핀, 디아모르핀, 펜타닐, 알프렌타닐, 수펜타닐, 펜타조신, 부프레노르핀, 네포팜, 덱스트로프로폭시펜, 플루퍼틴, 트라마돌, 옥시코돈, 메타미졸, 프로피페나존, 페나존, 니페나존, 파라세타몰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 모페부타존, 아세틸 살리실산, 티플루니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 디클로페낙, 케토프로펜, 인도메타신, 나프록센, 메프타지놀, 메타돈, 페티딘, 히드로코돈, 멜옥시캄, 펜부펜, 메페남산, 피르옥시캄, 텐옥시캄, 아자프로파존, 코데인.

항알레르기제

페니르아민, 디메틴덴, 테르페나딘, 아스테미졸, 트리토쿠알린, 로라타딘, 독실아민, 메퀴타진, 덱스클로르페니르아민, 트리프롤리딘, 옥사토미드.

혈압강하제

클로니딘, 목소니딘, 메틸도파, 독사조신, 프라조신, 우라피딜, 테라조신, 미녹시딜, 디히드르알라진, 데세르피딘, 아세부탈올, 알프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올, 부프라놀올, 펜부톨올, 프로프라놀올, 에스몰올, 비소프롤올, 시리프롤올, 소탈올, 메티프라놀올. 나돌올, 옥스프레놀올, 니페디핀, 니카디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 니모디핀, 플루나리진, 퀴나프릴, 리시노프릴, 캡토프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 실라자프릴, 에날아프릴.

항생제

데모클로시클린, 독시시클린, 리메시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 설파메토피라진, 오플록사신, 시프로플락사신, 아에로속사신, 아목시실린, 암피실린, 베캄피실린, 피페라실린, 피브암피실린, 클록사실린, 페니실린 V, 플루클록사실린, 에리쓰로마이신, 메트로니다졸, 클린다마이신, 트리메토프림, 네오마이신, 세파클로르, 세파드록실, 세픽심, 셉포독심, 세푸록신, 세팔렉신, 세프라딘.

기관지 확장제/항천식제

피르부테롤, 오르시프레날린, 테르부탈린, 페노테롤, 클렌부테롤, 살부타몰,프로카테롤, 테오필린, 콜린테오필린산염, 테오필린-에틸렌디아민, 케토펜.

항부정맥제

비퀴딜, 프로카인아미드, 멕실레틴, 토카이니드, 프로파페논, 이프라트로퓸

중추 작용 물질

아만타딘, 레보도파, 비페리덴, 벤조트로핀, 브로모크립틴, 프로시클리딘, 모클로베미트, 트라닐시프로마이드, 클로미프라민, 마프로틸린, 독세핀, 오피프라몰,아미트립틸린, 데시프라민, 이미프라민, 플루록사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 트라조돈, 빌옥사진, 플루펜아진, 퍼펜아진, 프로메타진, 티오리다진, 트리플루프로마진, 프로티펜딜, 티오틱센, 클로르프로틱센, 할로페리돌, 피팜페론, 피모자이드, 술피라이드, 펜에틸린, 메틸페닐다트, 트리플루오페라진, 티오리다진, 옥사제팜,로라제팜, 브로모아제팜, 알프라졸람, 디아제팜, 클로바잠, 부스피론, 피라세탐.

세포성장 억지제 및 전이 억제제

멜파란, 시클로포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 로무스틴, 부술판 프레드니무스틴, 플루오로우라실, 메토트레세이트, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시카르바미드, 알트레타민, 프로카르바진.

항편두통제

리수라이드, 메티세르지드, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 피조티펜.

위장약

시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 록사티딘, 피렌지핀, 오메프라졸, 미소프로스톨, 프로글루마이드, 시사프라이드, 브로모프라이드, 메토클로프라미드.

경구용 당뇨병 치료제

투부타미드, 글리벤클아미드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 글리보루라이드, 틀라자미드, 아카보스,

및 전술한 성분들의 약학적 활성 염 또는 에스테르 및 전술한 2 이상의 성분들의 배합물 또는 이것의 염이나 에스테르.

약물의 가수분해 반응은 가장 빈번한 것으로, 따라서 약물 분해의 가장 주요한 경로일 것이다. 표준 서적[Analysis of a collection of stability data jn Cornors KA, Amidon GL, Stella VJ, Chemical stability of pharmaceuticals A handbook of pharmacists, 2nd ed. New York : John Wiley & Sons, 1986]은 연구된 약물의 70% 이상이 가수분해 반응을 겪는다는 것을 시사하고 있다. 이들 중에서,61.4%는 카르복실산 유도체(에스테르, 아미드, 티올 에스테르, 락탐, 이미드)의 반응, 20%는 카르보닐 유도체(이민, 옥심)의 반응, 14.3%는 친핵성 치환 반응. 및 4.3%는 인산 유도체의 반응으로서 분류될 수 있다. 세팔로스포린, 페니실린 및 바르비투르산 염은 특히 민감한 약물류이다.

본 발명의 방법은 디아모르핀 등과 같이, 물의 존재하에서 불안정한 전술한 활성 물질을 함유하는 투여 형태를 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. 따라서, 정상 방출 또는 조절 방출 특성을 갖는 약물의 안정한 제제가 본 발명에 따라 얻어질 수 있다.

본 발명에 의한 바람직한 방법에 있어서, 황산 모르핀 또는 기타 수용성 약물(예컨대, 트라마돌)은, 예컨대 〈1% 내지 90%, 특히 고용량 제품에 대해서는 약 45% 내지 약 75% w/w의 활성 성분, 및 저용량 제품에 대해서는, 예컨대 〈1 내지 45%의 활성 성분을 함유하는 입자를 산출시키는 양으로 사용된다.

본 발명의 방법에서는, 모든 약물이 사용된 소수성 또는 친수성인 다량의 가융성 담체 또는 부형제와 함께 단계(a)에서 첨가되는 것이 바람직하다. 단계(a)에서 첨가된 가융성 담체 또는 부형제의 양은, 전체 제조 공정 중에 첨가되는 성분들의 총 양 중 10% 내지 〈99% 범위인 것이 좋다.

가용성 담체 또는 부형제는 단계 a) 또는 단계 c)에서, 기계적 가공 중에 단계저긍로 첨가될 수 있다.

단계 c)에서 첨가되는 추가의 가융성 담체 또는 부형제의 양은 바람직하게는 첨가되는 성분들의 총 양 중 5% 내지 75% w/w 범위인 것이 좋다.

본 제조 방법의 단계(a)는 표준 스테인레스 강철로 내장된 통상적인 고속 혼합기. 예컨대 콜레트 백트론(Collette Vactron) 75 또는 이에 상응하는 혼합기내에서 수행할 수 있다. 이 혼합물을 베드 온도가 40℃ 이상이 될 때까지 처리하면, 얻어지는 혼합물은 비응집된 본래 물질인 경우 미세 분말에서부터 약 1 내지 3 mm의 입자 크기 범위를 갖는 응집성의 펠렛 조직이 된다. 이런 물질은 이하 구체예에 기재된 바와 같이, 40℃ 이하로 냉각하면 손가락에 의한 분쇄에 대하여 구조적 완전성과 내성을 갖는 응집물의 외관을 나타낸다. 이 단계에서 응집물은 불규칙한 크기, 형태 및 외관을 나타낸다.

응집물은 냉각시키는 것이 바람직하다. 응집물을 냉각하는 온도는 중요하지는 않으나, 실온 내지 41℃ 범위의 온도를 사용하는 것이 편리하다.

응집물은 특대의 응집물을 미분시켜, 분말과 바람직하게는 2 mm 이하의 직경을 갖는 작은 입자들의 혼합물을 생성하는 임의의 적합한 수단으로 분쇄한다. 통상적으로, 적합한 크기의 메쉬를 사용하는 잭슨 크로카트 (Jackson Crockatt) 제립기, 또는 적당한 크기의 체를 지닌 코밀(Comil)을 사용하여 분별하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 전술한 장치에 너무 작은 메쉬 크기가 사용되는 경우, 교반기나 임펠러의 작용하에 용융하는 응집물은 메쉬를 막히게 하여 혼합물의 추가 처리를 방해하고, 따라서 수율을 감소시킨다는 것을 발견하였다.

분별된 물질은 고속 혼합기로 반송되어 계속 가공 처리되는 것이 바람직하다. 그 결과, 보다 미세한 입자들은 균일한 크기 범위의 입자로 교결되는 것으로 추정된다.

본 발명의 제조 방법에 있어서 바람직한 한 형태는 사용된 소수성 및/또는 친수성의 가융성 담체 또는 부형제 물질이 연화/융해하기 시작하고 그 다음 추가의 소수성 및/또는 친수성의 가융성 담체 또는 부형제 물질이 첨가될 때까지 분별된 물질의 가공 처리가 지속되는 것이고, 가장 바람직하게는, 단계(b)에서 생성된 임의의 미립물이 크기가 보다 큰 입자로 점결된 후에 부가적인 소수성 및/또는 친수성의 가융성 담체 또는 부형제 물질이 첨가되는 것이다. 그 혼합물이 목적하는 소정의 크기 범위의 입자로 변형될 때까지 혼합을 지속한다.

고속 혼합기 내에서 활성 성분들 중으로 균일한 에너지를 투입시키기 위해서는 적어도 에너지의 일부분을 마이크로파 에너지로 공급하는 것이 바람직하다.

에너지는 또한 가열 재킷(jacket)과 같은 다른 수단을 통해 또는 혼합기 임펠러와 단절기날에 의해 전달될 수 있다.

입자들이 형성되면 임의의 크기 이상이거나 이하인 물질을 제거하기 위해 체질한 다음 냉각시키거나 냉각되도록 한다.

결과적으로 얻어지는 입자들은 공지된 방식 그대로 정제 또는 캡슐제와 같은 제형을 제제화하는데 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에서 기계적 가공을 통한 혼합 용기의 온도는 지나친 점착을 피하고, 적합하게는 용기의 벽에 물질의 점착을 최소화할 수 있는 온도를 선택한다. 점착성을 최소화하기 위해 본 발명자들은 그 온도가 물질의 용융 온도에 대해 너무 높거나 너무 낮지 않아야 하며, 이 온도는 쉽게 최적화되어 전술한 문제점을 피할 수 있다는 것을 발견하였다. 예컨대, 하기 실시예들에 기재된 방법에서 약 50내지 60℃의 용기 온도가 만족할만한 것으로 밝혀졌고 용기에 대한 점착을 피할 수 있다. 그러나, 가공 처리되는 임의의 특정한 혼합물의 적절한 온도를 일반화시키는 것은 불가능하다. 실제, 고찰 중인 특정 혼합물에 대한 적합한 온도 및 가공 시간을 설정하는 것은 간단한 실험 및 관찰의 문제이다.

전술한 본 발명의 제조 방법은, 바람직한 형태로서 지속 방출 투여 형태로 작용하는 입자를 제공할 수 있다. 구체적으로, 1994년 4월 29일자로 출원되어 동시에 계류 중인 유럽 특허 출원 제 94303l28.6 호에 기재된 바와 같이, 조성물의 활성 성분으로서, 모르핀 또는 이것의 약학적 허용 염을 함유하는 경구 투여용 서방형 용량 단위는 투여 후 1 내지 6 시간 동안 모르핀의 최고 혈장 농도를 나타낸다.

본 발명자들은 입자를 형성하고 정제화하는데 사용된 물질과 이들이 사용된 비율을 적절히 선택함으로써 압축 정제로부터 활성 성분의 최종 해리 및 방출 속도를 유의적으로 조절할 수 있다는 것을 발견하였다.

소수성 담체 또는 희석제 물질로서 사용하기에 적합한 물질은 예컨대, 가수소화 식물유, 가수소화 피마자유, 밀랍, 카라우바 왁스, 미정질 왁스, 및 글리세롤모노스테아레이트와 같은 천연 또는 합성 왁스 또는 오일이며, 35 내지 150℃, 바람직하게는 45 내지 90℃의 융점을 갖는 것이 적합하다.

친수성 담체 또는 부형제 물질로서 사용하기에 적합한 물질은 예컨대, 분자량이 1000 내지 20,000(예: 1000 내지 6000 또는 10000)이며, 적합하게는 융점이 35 내지 150℃, 바람직하게는 45 내지 90℃인 폴리에틸렌글리콜(PEG)와 같은 천연 또는 합성 왁스 또는 오일이다.

수용성의 가융성 물질이 적절한 분자량의 PEG일 때 선택적으로 첨가되는 방출제어 성분으로서 적합한 미립자형 무기 및 유기 물질로는 예컨대, 인산이칼슘,황산칼슘, 탈크, 콜로이드질 무수 실리카, 락토오스, 폴록사머, 미정질 셀룰로오스, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 들 수 있다.

본 발명자들은 또한 PCT/SE93/00225 호에 기재된 용융 펠렛화법에 의해 생성된 입자 및 그 제조 방법이 정제형으로 가공하는데 특히 유용하다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따라 정제를 제조하기 위해, 전술한 바와 같이 생성된 입자를 경우에 따라 바람직한 부형제와 함께, 예컨대 Y-Cone 또는 빈(bin)-배합기를 사용하여 통상적인 절차에 따라 혼합하거나 배합한 다음, 결과적으로 얻어지는 혼합물은 적절한 크기의 정제화 기구를 사용하여 통상적인 정제화 절차에 따라 압착시킬 수 있다. 정제는 통상적인 정제기를 사용하여 생성할 수 있고, 이하 기재되는 구체예에서는 표준 단일 펀치 F3 Manesty 기 또는 Kilian RLE15 회전식 정제기 상에서 제조하였다.

일반적으로, 본 발명자들은 표준 방법에 따라 압축 성형된 모르핀 또는 트라마돌 정제와 같은 고도로 수용성인 활성제일지라도, 예컨대 24 시간 이상, 즉 36시간 이상 동안의 방출에 상응하는 활성 성분의 매우 낮은 시험관내 방출 속도를 제공함을 발견하였다. 또한 시험관내 방출 프로필이 여러 방식으로 조정될 수 있다는 것도 발견하였다. 예컨대 수용성 약물인 경우에, 약물의 장입량을 증가시키면 방출 속도가 증가할 것이고, 또한 입자 중의 수용성의 가융성 물질이나 정제화 조성물중의 계면 활성제를 보다 큰 비율로 사용하여도 활성 성분의 방출 속도가 증가될 것이다. 즉, 상기 성분들의 상대적인 양을 조절함으로써 활성 성분이 수용성이든지 불수용성이든지 관계없이 활성 성분의 방출 프로필을 조정하는 것이 가능하다.

본 출원의 우선권 주장일 이후에 공개된 문헌[Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(7), 1179-1197(1994), L.J Thomsen et al.]에는 PCT/SE 93/00225 호에 기재된 것과 유사한 방법이 상세히 기재되어 있다. 이 문헌의 제 1186쪽에 기재된 결과 및 토론부에서는 글리세릴 모노스테아레이트가 폴리테트라, 플루오로에틸렌으로 내장된 혼합기를 사용하는 경우에만, 가융성 결합제로서 현저한 효능을 나타내는 유일한 물질임을 설명하고 있다. 이와 반대로, 본 발명의 방법은 스테인레스 강철로 내장된 통상적인 혼합기를 사용하여 기타 결합제들로 만족할만하게 작업할 수 있다는 것을 발견하였다.

문헌[Pharmaceutical Technology Europe, 1994 년 10 월, pp 19-24]에서 엘.제이.톰센(L.J.Thomsen)은 전항에서 언급한 바와 같은 방법을 기재하고 있다. 이 문헌의 제20쪽과 제21쪽에 걸친 절에서는 보다 큰 약물 결정을 함유하는 보다 많은 약물 장입량은 펠렛화하지 않으므로, 용융 펠렛화법을 사용하는 제조업자는 출발 물질이 60㎛ 이상의 결정을 함유하지 않도록 해야하며, 다량의 정전하 및 혼합기 용기의 벽에 대한 점착성으로 인해 순수한 미정질 왁스 결합제를 사용하여 허용되는 품질의 펠렛을 제조하는 것은 불가능하기 때문에 상당량의 글리세롤 모노스테아레이트가 필요하다는 것을 시사하고 있다. 그러나, 본원에 기재된 본 발명의 제조방법에서는 약물의 결정 크기가 중요한 변수인 것으로 관찰되지 않았는데, 하기 실시예를 살펴보더라도 황산 모르핀은 일반적으로 24 내지 50㎛ 이상의 입자가 50% 이고 100 내지 140㎛ 이상의 입자가 10% 인 입자 크기 분포를 갖고 있다.

본 발명이 잘 이해되도록 하기 실시예를 단지 예시용으로 제공한다.

실시예 1 내지 4

하기 표 I에 기재된 조성의 입자는 다음과 같은 공정 단계, 즉

i) 조정 가능한 혼합 속도 및 제립화 날이 장착된 75 ℓ 용량의 콜레트 백트론(Collette Vactron) 혼합기(또는 이의 등가 기기) 용기에 성분 (a) 내지 (c)(전체 배치 중량 20 kg)를 장입하는 단계;

ii) 상기 용기의 성분들이 응집될 때까지 성분들을 가열하면서 약 150 내지 350 rpm으로 혼합하는 단계;

iii) 상기 응집된 물질을 코밀(Comil) 및/또는 잭슨 크로카트(Crockatt)를 통해 통과시켜 분별함으로써 방출제어형 입자를 수득하는 단계;

iv) 상기 분별된 물질을 75 ℓ 용량의 가열된 콜레트 백트론 용기에 첨가하고. 상기 입자를 가열 혼합한 다음, 성분 (d)를 첨가하며, 바람직한 소정 크기 범위의 균일한 입자가 80% 이상의 수율로 형성될 때까지 연속적으로 기계적 가공을 수행하는 단계;

v) 혼합기로부터 상기 입자를 얻어서 이를 체질하여 구경이 0.5 내지 2 mm인상기 체로 수집되는 입자를 분리해낸 다음, 이들을 냉각시키는 단계로 제조하였다.

실시예 1, 2 및 3의 시험관내 방출 속도는 단위 부피당 0.05 중량%의 폴리 소르베이트 80을 포함하는 900 ml 수성 완충액(pH 6.5)내에서, 유럽 약전의 바스켓(Basket) 변법에 따라 37℃에서 100 rpm하에 분석하였다(유럽 약전의 바스켓 방법에 상응하지만, 보다 미세한 메쉬, 동일한 개구부 및 다소 오목한 상부를 갖는 바스켓을 사용함). 생성물 각각에 대해서, 총 60 mg의 황산 모르핀을 각각 함유하는 6 개 샘플의 입자를 테스트하였다. 그 결과를 하기 표 Ⅱ에 수록하였으며, 각각의 값은 테스트한 6 개의 샘플 각각에 대한 평균 값이다.

실시예 3의 과정을 반복하되, 상기 분별된 입자를 콜레트 백트론 저온 용기에 첨가한 후, 성분 (d)를 첨가하고, 이어서 혼합하면서 재킷 가열 및 마이크로파로 가열하였다. 실시예 1 내지 3과 동일한 과정을 사용하여 얻은 시험관내 방출 속도는 표 Ⅱa에 기재하였고, 이 결과로부터 실시예 3 및 4의 생성물은 그 조성이 동일할지라도, 처리 과정이 상이한 경우에는 개질된 방출 속도가 변화된다는 것을 보여준다.

실시예 1 내지 4 에 따라 제조한 입자를 각각 정제 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 이것을 사용하여 경질의 젤라틴 캡슐을 충전시키되, 각각의 캡슐이 60 mg의 황산 모르핀을 함유하도록 하였다. 이와 같이 제조된 캡슐을 공개적인 무작위 교차 약력학적 연구에 사용하였다. 이 연구의 일부로서, 본 발명에 의한 하나의 캡슐 또는 하나의 MST CONTINUSR 정제 30 mg을, 하룻밤 동안 금식시킨 환자에게 투여하였다(1일 2 회), 투여한지 4 시간 후에, 액체 섭취는 제한하지 않았다. 투여한지 4 시간 후 저지방 점심을 제공하였고, 투여한지 10 시간 후 저녁을, 그리고 투여한지 13.5 시간 후 스넥을 제공하였다. 투여한지 24 시간 후 혈액 샘플을 채취할 때까지 어떠한 다른 음식도 제공하지 않았다. 혈액 샘플을 투여 후 1 시간, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 및 72 시간째에 각각 채취하였다.

이들 캡슐을 이용한 약물동력학적 연구는 상기 방식에 따라 투여 및 혈액 샘플링 이후 2 내지 6 시간 사이의 중간 정도에서 3.2 내지 29.2 ng/ml 함량의 모르핀의 최고 혈장 농도를 나타냈다.

구체적으로, 실시예 2 및 4에 따라 제조한 입자를 함유하는 캡슐은 특히 각각 중간 tmax 4 시간째 11.9 ng/ml의 평균 Cmax 및 중간 tmax 2.5 시간째 9.2 ng/ml의 평균 Cmax를 제공하였다(이들 값은 각각 Cmax 및 tmax의 평균값임). 이와 반대로, MST CONTINUSR 정제를 투여한 환자에 대한 Cmax 및 tmax 는 각각 10.6 내지 11.4 ng/ml 및 2.0 내지 2.5 시간이었다 그러나, 본 발명에 의한 캡슐을 투여한 환자의 24 시간째 혈액내 모르핀의 혈장 농도는 MST CONTINUS 정제를 투여한 환자의 12 시간째 농도 보다 더 높았다.

실시예 5

실시예 1 내지 4와 유사하게 입자를 제조하되, 황산 모르핀 55.0 중량%, 가수소화 식물유 44.7 중량% 및 폴리에틸렌글리콜 6000 0.3 중량%를 사용하였다.

이어서, 상기 샘플 입자를 Y-Cone 또는 빈-배합기를 사용하여 마그네슘 스테아레이트 및 정제된 탈크와 두 종류(1 및 2)로 혼합하였다. 이어서, 혼합한 혼합물을 단일 펀치 F3 만네스티(Manesty) 정제화기 상의 7.1 mm 직경의 일반적인 요면압열기상에서 각각 압착시켰다. 단위 투여량당 성분의 양은 다음과 같다.

전술한 변형된 유럽 약전의 바스켓 방법으로 비압착된 입자 샘플(각 샘플은 60 mg의 황산 모르핀을 함유함)의 용해율을 분석하였다. 정제의 용해율에 대해서는 상기 유럽 약전의 바스켓 방법 대신에 유럽 약전의 패들(Paddle) 방법을 사용하였다. 그 결과를 표 Ⅳ에 제시한다.

NR = 기록되지 않음.

상기 결과는 정제화 과정이 활성 성분의 방출 속도를 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다.

실시예 6

실시예 5의 과정을 반복하되, 다음과 같은 변화를 주었다. 황산 모르핀 55.0 중량%, 가수소화 식물유 44.4 중량% 및 폴리에틸렌글리콜 6000 0.6 중량%를 사용하여 입자를 제조하였다.

7.1 mm 직경의 요면 압연기를 사용하여 상기 입자로부터 2 종류(3 및 4)의정제를 제조하였다. 단위 용량 당 성분의 양은 다음과 같다.

전술한 방법으로 비압착된 입자 샘플(각 샘플은 60 mg의 황산 모르핀을 함유함) 및 정제의 용해율을 분석하였다. 그 결과를 하기 표 Ⅵ에 제시한다.

아들 결과는 또한 입자들을 압착 정제화시키는 경우 황산 모르핀 방출 속도가 급격히 감소한다는 것을 보여주며, 또한 정제 3 및 4 에 대한 방출 속도의 비교결과는 정제화 부형제로서 계면 활성제[이 경우, 플록사머 188(Poloxamer188)]를 사용하는 경우 방출 속도를 조절할 수 있으며, 계면 활성제를 함유하는 정제 4의 방출 속도는 개면 활성제를 함유하지 않는 정제 3 보다 더 높다는 것을 보여준다.

실시예 7

황산 모르핀 대신 활성 성분으로서 트라마돌 염산염을 사용하여 실시예 5와 유사한 과정을 수행하였다. 트라마돌 염산염 50 중량% 및 수소화된 식물유 50 중량%를 사용하여 입자를 제조하였다. 각각, (a) 14 mm x 6 mm, (b) 16 mm x 7 mm 및 (c) 18.6 mm x 7.5 mm의 캡슐 성형기를 사용하여 상기 입자로부터 3 종류(5, 6 및 7)의 정제를 제조하였다. 단위 용량 당 성분의 양은 다음과 같다.

상기 정제들을 유럽 약전의 패들법에 따라 0.1 N HCl 중에서 100 rpm으로 용해시켜 분석하였다. 비압착된 입자에 대해서는 유럽 약전의 패들법 대신에 변형된 유럽 약전의 바스켓법을 사용하였으며, 각각의 입자 샘플은 트라마돌 염산염 400mg을 함유하는 것을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 Ⅷ에 제시하였다.

상기 결과는 정제화가 고수용성 약물인 트라마돌의 방출 속도를 감소시키는 효과가 있음을 보여준다.

실시예 8

실시예 7의 과정을 반복하되 입자 내에 보다 높은 장입량의 트라마돌 염산염을 사용하였다. 따라서, 트라마돌 염산염 75 중량% 및 수소화된 식물유 25 중량%를 사용하여 입자를 제조하였다.

실시예 7에서 전술한 성형치 (a), (b) 및 (c) 각각을 사용하여, 상기 입자로부터 3 종류(8, 9 및 10)의 정제를 제조하였다. 단위 용량 당 성분의 양은 다음과같다.

실시예 7에 기재된 방법으로 비압착된 입자 샘플(각 샘플은 400 mg의 트라마돌 염산염을 함유함) 및 정제를 분석하였다. 그 결과를 하기 표 X에 제시하였다.

이들 결과는 고수용성의 트라마돌 염산염의 장입율을 증가(실시예 7에서는 단위 중량 당 50 중량%인데 비해, 본 실시예에서는 단위 중량당 75 중량%)시키면 활성 성분을 보다 빠르게 방출시킬 수 있다는 것을 보여준다.

실시예 9

미립의 디아모르핀 염산염 0.35 kg 및 동 중량의 미립자형 가수소화 식물유(Lubritab)를 콜레트 그랄(Collette Gral) 10 또는 동등한 혼합기의 용기에 넣고 60℃로 예열시켰다. 상기 용기 내의 내용물들이 약간 응집될 때까지 콜레트 그랄 10 - 혼합기에 대해서는 350 rpm으로, 절단기(chopper)에 대해서는 1500 rpm의 속도로 혼합을 수행하였다. 상기 응집물을 약 40℃ 로 냉각시킨 후, 용기로부터 회수하고, 코밀(Comill)내에서 분쇄하여 방출제어형 시이드(seed)를 얻었다. 이 시이드를 혼합 용기에 넣은 다음, 목적하는 크기의 다중 미립자가 얻어질 때까지 가공하였다. 이 용기의 내용물을 꺼내어, 체질하여 0.5 내지 2.0 mm의 체의 분획물을 얻었다.

전술한 과정을 반복하되, 상기 얻은 체 분획물을 통상적인 혼합기에서 탈크 0.006 kg과 5 분간 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트 0.004 kg을 첨가하고, 3분간 계속해서 혼합하였다. 이어서, 이 혼합물을 꺼내어 F3 정제기상의 4 mm x 8 mm의 캡슐 성형기를 사용하여 압착시켰다. 생성된 정제의 경도는 1.7 kp이었고,두께는 2.8 내지 3.0 mm이었으며, 견고성도는 〈1.0%이었고, 다음과 같은 조성을 가졌다.

인산염 또는 아세트산염 완충액 내에서 각각 유럽 약전의 바스켓 또는 패들방법을 사용하여 100 rpm에서 측정한 상기 생성된 다중 미립자 및 정제의 용해 속도는 다음과 같았다.

Claims

(a) 미립자형(particulate) 약물, 및 35 ℃ 내지 150℃의 융점을 가지는 미립자형 소수성, 친수성, 또는 소수성 및 친수성의 가융성 담체 또는 부형제를 포함하는 혼합물을, 상기 담체 또는 부형제를 용융시키거나 연화시킬 수 있는 속도 및 에너지 투입 하에 고속 혼합기 내에서 기계적으로 가공함으로써, 응집물(agglomerates)을 형성시키는 단계, 및

(b) 상기 응집물을 분쇄하여 방출제어형 입자를 생성시키는 단계를 포함하는 서방성(sustained release) 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 기계적 가공 중에 마이크로파 방사선에 의해 열을 공급하는 것을 특징으로 하는 방법,
제2항에 있어서, 열의 일부분만을 마이크로파 방사선에 의해 공급하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물은 모르핀, 트라마돌, 히드로모르폰, 옥시코돈, 디아모르핀 또는 이들의 약학적 허용 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 소수성의 가융성 담체 또는 부형제는 가수소화 식물유, 가수소화 피마자유, 밀랍, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 군으로부터 선택된 왁스인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물에 함유되는 수용성의 가융성 물질은 분자량 1,000 내지 20,000의 폴리에틸렌글리콜이거나 또는 폴록사머인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기계적 가공 중에 가융성 담체 또는 부형제를 단계적으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
35℃ 내지 150℃의 융점을 가지는 소수성, 친수성, 또는 소수성 및 친수성의 가융성 담체 또는 부형제의 매트릭스(matrix) 중에 약학적 활성 물질을 포함하는 입자를 압착시킴으로써 수득가능한 고형 제제(solid dosage form).
35℃ 내지 150℃의 융점을 가지는 소수성, 친수성, 또는 소수성 및 친수성의 가융성 담체 또는 부형제의 매트릭스 중에 약학적 활성물질을 함유하는 입자를 포함하는 경구 투여용 캡슐제.
제8항 또는 제9항에 있어서, 입자는 미립자형 약물, 및 35℃ 내지 150℃의 융점을 가지는 미립자형 소수성, 친수성, 또는 소수성 및 친수성의 가융성 담체 또는 부형제를 함유하는 혼합물을, 상기 담체 또는 부형제가 용융하거나 연화할 수 있고 소정의 입자경을 가지는 입자를 형성시킬 수 있는 속도 및 에너지 투입 하에 기계적으로 가공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득가능한 입자인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제8항 내치 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자는 활성 성분, 및 소수성, 친수성, 또는 소수성 및 친수성의 가융성 담체 또는 부형제를 함유하는 혼합물을, 상기 가융성 물질을 용융시키거나 연화시키기에 충분한 속도 및 에너지 투입 하에 고속 혼합기 내에서 기계적으로 가공하여 활성 성분 함유입자를 형성시킨 후, 소정의 입자경을 갖는 입자를 분리함으로써 수득되는 입자인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제8항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자는 친수성 방출 조절제, 또는 수용성이거나 불수용성인 미립자형 유기 또는 무기 물질인 방출 조절제를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제8항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 성분은 물에 불안정한 활성 성분인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제8항 또는 제9항에 있어서, 입자는 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 의해 수득가능한 입자인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서, 혼합물은 수용성의 가융성 물질, 또는 미립자형의 수용성이거나 불수용성인 유기 물질 또는 무기 물질을 함유하는 방출제어 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제15항에 있어서, 저함량의 담체 또는 부형제를 첨가하여 연속적으로 기계적 가공을 수행하는 단계 (c)를 추가로 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 단계 (c) 또는 단계 (b) 및 (c)를 1회 이상 반복하는 단계 (d)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서. 단계 (a)의 혼합물에 함유되는 수용성의 가융성 물질이 분자량 1,000 내지 6,000의 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서 통상의 정제화 부형제(tabletting excipient)를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제9항에 있어서, 통상의 캡슐화 부형제(capsuling excipient)를 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 캡슐제.
제11항에 있어서, 흔합물은 방출 조절제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.