JPS61293911A - 徐放化製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は徐放化された経皮投与用医薬散剤に関するもの
である。更に詳細には１本発明は特定の中空繊維の中空
部分に薬物を含有せしめた中空繊維を含む粘着剤層と、
該層を支持する支持体とから主として構成される製剤で
あって、薬物の徐放化において優れた効果を有する経皮
投与用徐放化製剤に関する。

〈従来技術〉 医薬品の開発においては、優れた薬効をもつ新規なる化
合物を開発することと同時に、これら新規化学物質や既
に医薬品として使用されている化学物質のもつ効果を、
さらに高めるために剤型を変更したり、投与形態を最適
化することが程々検討されている。

例えば、医薬品の体中における有効持続時間のパラメー
ターでもある半減期の短い医薬品の持続時間を長（する
という目的から、医薬品を最小有効濃度以上、最大安全
濃度以下の濃度即ち、有効血中濃度域で薬効成分が長時
間に亘って人体へ咄収されるようないわゆる徐放化製剤
の開発が活発に行なわれている。

徐放化シ剤の一例として、軟膏、スプレー塗布などの経
皮吸収用製剤がある。これらの製剤は偽分量で皮膚へ塗
るため、投与量が一定せず、また衣服等に軟膏などが付
看し汚れるといった問題がある。さらに軟膏中の薬物は
初期濃度と塗布した々み、軟ｆ基材中での薬物の拡散速
度、皮膚での吸収速度等に支配されて、ヒトの皮膚に吸
収されるが、使用時の不確定条件因子が多く、有効濃度
や副作用が問題となる医薬品には適用しにくいという問
題がある。

かかる欠点の改善策として薬効成分を、粘着剤中に一定
量含有させ、一定の大きさに成壓したテープ剤、貼付剤
がある（例えば特開昭５７−１１６０１１号公報、特開
昭５８−１３４０２０号公報参照）。

テープ剤、貼付剤を用いる方法によれば、軟膏やスプレ
ー塗布勢の方法で起る多くの問題点が解決できる。また
かかるテープ剤、貼付剤を使用した時に起るであろう皮
膚への刺激、皮膚への残留物、剥離時の刺激の問題につ
いても粘着剤の種類や組成を適当に組合せることにより
、改善できる（例えば特開昭４９−１８９２４号公報参
照）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 従来のテープ剤、貼付剤においては、医薬品を最小有効
濃度以上で、且つ最大安全濃度以上で、できるだけ長い
期間投与したい場合、たとえば、単に粘着剤中の薬物濃
度を高めると、初期の人体への吸収濃度が高くなったり
皮膚障害を起こしたりする。また薬物の吸収速度を下げ
ろため、粘着剤の組成を変更して薬物の拡散速度を遅く
すると薬物の初期吸収濃度が下がってしまうという問題
がある。

徐放効果を高める他の方法として、粘着剤層の厚さを大
きくする方法があるが、この場合、一般には皮膚刺激を
増大させたり、皮膚へ粘着剤の１部が残留物として残る
等の問題がある。

他の方法としては粘着剤中の薬物濃度を下げ、皮膚への
貼付する面積を大きくすることも行なわれている。しか
し貼付する面積を大きくした場合、貼付剤の取扱いがむ
づかしくなり、刺激を受ける皮膚の面積が太き（なり好
ましくな（・、あろ（・は適用部位が限られてしまう等
の問題がある。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者は、かかる欠点に鑑みて、薬効成分がｉ実に小
さい貼付ｒｉｎａで、しかも薬物の所望量が長期間に亘
って徐々に投与できる徐放化製剤を得ることを目的とし
て鋭意検討した結果、中空部分圧薬物を含有せしめた特
定の中空繊維を含む粘着剤層と、該層を支持する支持体
とから主としてなるシ剤が、これらの目的を達成し得る
ことを見出し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は外周方向Ｋｊ［通した孔を有する中
空繊維であって該中空繊維の中空部分に薬智を含有せし
めた中空繊維を含む粘着剤層と、＃層を支持する支持体
とから主としてなる経皮投４用徐放化製剤である。

本発明で用いる中空繊維は外周方向に貫通した孔を有す
ることが必須である。ここで外周方向に貫通した孔を有
する中空繊維としては、中空繊維断面全体に散在し、繊
維軸方向に配列し且つその少なくとも１部は中空部まで
連通している微細孔を有する中空繊維が好ましい。

本発明の中空繊維の横断面における外形及び中空部の形
状はいずれも任意でよい。例えば外形及び中空部がいず
れも円形の場合、外形及び中空部のいずれか一方が円形
で他方が異形の場合、外形及び中空部共に類似又は非類
似の異形の場合等であってもよい。また、外形の大きさ
については特に制限する必要はない。

本発明の中空繊維の中空率は任意でよいが。

轡に５％以上であることが好ましく、また外周方向に貫
通した孔のＭ＆維維新断面積占める割合いは、中９部分
を除いた繊維横断面積の０、ＯＱ　Ｉ〜７ＯＮが好まし
く、特に０，０１〜５０Ｘ、更に１〜５０％が好ましい
。

本発明にあっては、かかる中空繊維は繊維外径の１０倍
以上の適当な長さ忙切断して使用するのが好ましい。１
０倍以上に切断した場合、中空部に充填された薬物の多
くが横断面から放出されるよりも外周方向に貫通する孔
を通して放出されるよう忙なり、徐放化効果が高まるの
で好ましい。また１０倍以上であると、人の皮膚に触ね
た時、刺すような刺激を与えることが少ないので好まし
い。

本発明の中空繊維は、特に、繊維外径に対してはｔ子と
んと無限に長い形状となし織物。

編物、不織布等の形態で用いる時、良好な取扱い性、皮
膚に対する良好な感触、薬物の適度な徐放性となり、そ
の特徴が最大限に発揮されるので好ましい。

本発明に用いる中空繊維の材質としては、例えばポリエ
チレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリ酢醗ビニ
ルなどのポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン
などのポリオレフィン；ナイロン６、ナイロン６６など
のポリアミド；ポリウレタン！酢酸セルロース、ポリア
クリロニトリル等、任意のものを選ぶことができる。こ
れらのなかでもポリエステルが好ましく、％にポリエチ
レンテレフタレートが好ましい。

本発明で用いる中空Ｎ＆維は、例えば、！＃開昭５６−
２０６１２号公報、特開昭５６−２０６１３号公報、特
開昭５６−４３４２０号公報等釦記載された方法によっ
て製造することができる。

本発明では中空繊維は材質や形態の異なるものや中空率
の異なるものを複数組み合せて用いることもできる。

本発明においては、以上に説明した外周方向に貫通した
孔を１する中空繊維の中９部分に薬物を含有せしめた中
空繊維を用いる。薬物は、薬物単独で中空部分圧存在し
ていてもよ（、あるいは後述する粘着剤と共に存在して
いてもよく、あるいは通常使用される公知の賦形剤、溶
解助剤、拡散助剤、促進剤等と共に存在していてもよい
。

薬物は任意の方法により【中空繊維の中空部分に充填す
ることができる。例えば、薬物を溶解した溶液中へ、中
空繊維を一旦浸漬した後、取出し溶媒を除去する方法：
粘着剤溶液の中に薬物を溶解せしめ、次いで中仝線維を
浸漬する方法；あるいは薬物を、賦形剤。

溶解助剤、拡散助剤７皮膚吸収促進剤等と共忙混合した
後、溶液状、軟膚状等にし、これに中空繊維を浸漬、若
しくは接触させる方法等が用いられる。中空繊維の中空
部への薬物又は薬物混合物の浸入を助けるために加熱。

加圧、Ｘ空加圧、！！ｉ音波振動等の手段も用いること
ができる。

本発明で使用される薬物としては例えば以下のものがあ
る。

ｆｉｌ　　ニトロクリセリンチェ１２，３−プロパント
リオールモノニトレートｌ　１１２１３−プロパントリ
才−ルジニトレート及びこれらのエステル鰐導体、硝酸
インソルビド、インソルバイト−５−モノニトレート、
四硝酸ペンタエリスリトール、塩酸バパベリン、へ７’
ｌ＝ニ力−ド１モルシドミン、ニコモール。

シンフィブラート、ベラハミル、塩酸ジルチアゼムシン
ナリジン、ジビリダモール。

ニフェジピン！ニカルジピンやトラピジル。

埴酸トリメタジジンｔカルボクロメン！乳酸プレニラミ
ン、塩酸ジラゼープ、トラピジル等の冠血管拡張剤； （２）　　ピンドロール、ジンピラミド、＠酸ブプラノ
ロール、トリクロルメチアジド、フロセミド、塩酸プラ
ゾミン、酒石酸メトプロロール、塩酸カルチオロール、
塩酸オフスプレノール、塩酸プロプラノロール等の抗不
整脈剤もしくは狭心症剤； （３）　　塩酸プラゾシン、塩酸エカラジン！塩酸ヒド
ラジン等の血圧降下剤； （４）　　メチルジゴキシン、安息香酸ナトリウムカフ
ェイン、カフェイン、塩酸ドパミン。

塩酸トプタミン、塩酸オクトパミン、ジプロフイリン、
ユビデカレノン、プクラデシンナトリウム、塩酸オクス
ブレメール、ジキタリス、ジコキシン、ユビデカレノン
等の強心剤； （５）　　塩酸プロカテロール、＠酸ビリプラロール、
塩酸りロロフエダノール、硫酸サルブタモール、塩酸プ
ロプラノロール１塩酸トリメトキノール、メシル酸ヒド
ルチロール。

メプチン、ピンドロール、イソプルテノール、クエン酸
インアミニール、カルボシスティン、セフラジン、リザ
ベン、テオフィリン等の気管支喘息剤； （６）　　クロニジン、ニフェジピン、ニカルジピン、
ベラパミル等の抗高圧剤もしくはカルシウム拮抗剤； （７）　　アスピリン、サルチル酸ｔサルチル酸メチル
、サルチル酸エチル、サルチル酸コリン、サルチル酸ナ
トリウム、サリチロサリチル酸、サルチルアミド、サル
チル酸グリフール、！−メントール、アミノビリン。

アンチピリン、クロフエゾン、ケトフェニルズタゾン、
カンフル費ハツカ油、チモール、イソプロビルアンチピ
リンラフェニルプタゾン９フエプラゾン、ニコチン酸ベ
ンジルエステル、トウガラシエキスｔカブサイシン、ア
セト７ミノフヱン、オキシフェンブタシン、ペンタゾジ
ン、エプタゾシン。

ジフルニサル、フエナゾール、メビリゾール、ピロキシ
カムｔベンジダミン、フエナセチン、チアラミド、プフ
エキサマツク。

フルフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、インド
メタシン、塩酸ドラマドール。

イプブｐフ二ン、アルクロフェナック！アセメタシンｔ
スルビリンｔグアセアズレン。

ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナッ
クナトリウム、フェノプロフェン、ピルプロフェン、ナ
プロキセン、クリダナク９スリンダック、イブプロフェ
ン。

ペノキサブロフエン、インドブエン、メフェナム酸、ト
ルメチン、メチアジン酸、ブロチジン酸、クエン酸ペリ
ソキサール、プラノプロフェン！シンタール、フェニル
ブタシン、フェンブフェン、フェンチアザツク、ジフル
ニザール、チアプロフェン酸。

フェンブフェン、塩酸チノリジン、ゾメビラツク、ビメ
プロフエン、ペンダザック。

フエノブロフニンカルシウム、プレドニゾロンｔミロプ
ロフェン、アルクロフェナック、アムフエナツク、スプ
ロフエン韮びにこれらの訪導体等の消炎鎮痛剤もしくは
皮膚疾患用剤； （８）　　リドカイン、ペンシカイン、アミ７安息香酸
エチル、塩酸プロ力イン、ジブカイン。

プロカイン等の局所麻酔剤； （９）　　メフルシド、ペンフルチシド、フメタニド、
ハイドロサイアザイド、ベントロフルナサイアザイド、
レセルピン等の降圧利尿剤； ａｌ　　メタカロン、グルテチミド、フルラゼバム、プ
ロムワレリル尿素塩酸フルラゼバム。

二トラゼパム、ハロキサゾラム、トリアゾラムラフニッ
パルビタール、抱水カロン１し。

二メタゼバムナエスタゾラム等の惰眠鎮静剤； なり　レボドパ、フルフェナジン！フルタゾラム、フエ
ノバルビタールνフエノバルヒメールナトリウム、メチ
ルフエメバルビタール、チオリダジン、ジアゼパム、ベ
ンズプロマロン、レセルピン、スルピッルブラジム、塩
酸クロカブラミン、Ｐロチアゼパム！クロルプｐマシン
、バーペリドール、ニトラゼパム、炭酸リチウム等の中
枢神経作用剤； αの　３−（２−アミノブチル）インドールアセテート
等の精神活力剤； αｊ　エピネフリン、酢酸フルチゾン、酢酸ヒドロコル
チゾン、ヒドロユルチゾン、プレドニゾロン、コハク酸
ヒドロユルチゾンナトリウム、トリアムシノロンアセト
ニド。

トリ７ムシノロンジアセテート、テキサメタゾンリン酸
エステル、メチルプレドニゾロン、酢酸ダイクロリジン
、酢酸メチルプレドニゾロン！フルオシノロン７セトニ
ド。

酢酸デキサメタシン、ゲキサメタゾン、デキサメタシン
硫酸ナトリウム、デキサメタシンリン酸ナトリウム、酢
酸パラメタシン。

フルオロメソロンジエステロン、エストラジオール、エ
チニルエストラジオール、ベタメタシンリン酸ナトリウ
ム、ベタメタシフ　＋　吉草酸ヘタメタシン、ホルモニ
ルクール、ビパル酸フルメタシン、プロピオン酸ベクツ
メタゾン、フルドロキシュルチド。

酪酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベタメタシン！
ゲメプロストフルオシノニド。

プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ジフルユルトロン
、ハルジノニド、吉草酸ブレドニゾｐン、酪酸プロピオ
ン酸ヒドロユルチゾン等の副腎皮質ホルモン剤： Ｉ　スルファジメトキシンラスルフィンキサゾール、ス
ルフイソミジンのようなサルファ剤、塩酸エタンブトー
ル、インニアシト。

バラアミ／サルチル酸カルシウム等の抗結核剤； ａ５　　塩酸ホモクロルシフリジン、塩酸ジフェンヒド
ラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミタゾール
、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸、
トラニラスト、ケトチフエン等の抗ヒスタミン剤もしく
は抗アレルギー剤： αｅ　臭化ビリドスチグミン等の重症筋無力症剤； αｎ　　ｔｘａニカルジピン、マレイン酸シネパシド、
ペントキシフィリン。

酒石酸イソエンプロジル等の脳梗塞後遺症剤； ＜ｌｔ＋　ヘニシリン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、りｐロチトラサイクリン、クロラムフエ
ニフール、スルホンアマイド、オキシテトラサイクリン
、塩酸タランピシリン、硫酸フラジオマイシン、エリス
ロマイシン！塩酸テトラサイクリン、塩酸バカンビシリ
ン、フラジオマイシン、ロイコマイシン、セクロキサジ
ン、セファロスポリン、アンピシリン、セファレキシン
。

セファクロル、ネオマイシン硫ｒＲ塩、バシトラップ、
セファロチンナトリウム、硫酸カナマイシン、ホスホマ
イシンカルシウム。

ストレプトマイシン、硫酸グンダマイシン。

硫酸フラジオマイシン、グラミジンＳ、ミカマイシン、
コリスチン等の抗生物質：（ＩＩ　　ヨウ素、ポビドン
ヨード、ホウ酸雪ホウ砂、オキジドール、過マンガン酸
カリウム。

エタノール嘗イソプロパツール！ホルマリン、クレゾー
ル、塩酸シマゾールｔシソカニン、フェニルヨードウン
デジノエート。

ヘキサクロルフェン、タレオソート、レゾルシン、アク
リノール、塩化メチルロザリニン、塩化ベンゼトニウム
、ラウリル硫酸ナトｖつ４．塩化第二水銀、メチロサー
ル。

マキュロクロム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ア
ルキルポリ７ミノエチルグリシン、塩化ペンザルユニウ
ム、ニトロフラゾン、ナイスクチン、アセトフルフアミ
ン。

クロトリマゾール９スルフアメチゾール。

トルナフテート、ペンタマイシン１７ムホテリシンＢ、
ビロールニドリン、ウンデシレン酸、ミコナゾール、ト
リコマイシン。

ノ２リオチン、バープロミジン、塩酸シマゾール等の抗
菌もしくは抗真菌剤； （至）　モクタール！クリサロビン等の角質軟化剤； （２））プリミド／、パルプロ酸ナトリウム９二トラゼ
バムｔメプロバメートクロナゼバム等の抗てんかん剤： （２））　プレオマイシン、アクラシノマイシン。

アドリアマイシン、カルモフー、ビポプロマン、メルフ
アラン、カルボコン、チオイノシン、クエン酸タモキシ
フェン、ベプレオマイシン、テガフール、５−フルオロ
ウラシルおよびその誘導体、マイトマイシン等の抗悪性
膣瘍剤： （２３）　　プロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプ
ロゲステｐン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン！テスト
ステロン、二テント酸テストスフ０ン、トリエチステロ
ン、酢酸クロルマジノン！メチルエストステロン、ジメ
チステロン、ノルエチステロン、メストラ／−ル、安素
香酸エストリオール、ジプロピオン酸エストラジオール
、ジビオン酸ニストラジオール、トリプロピオン酸エス
トリオール、吉草酸エストラジオール、カプロン酸ゲス
トノロン、フル牙キシメチステロン、酢酸シブロチイン
、タナゾール、メビチオスタン、エビチオスタノール１
ジノプロストトロメタミン、ジップロスト、メシル酸フ
ロモクリプチンｔエチニルエストラジオール等の性ホル
モン剤： （−’＆１ｍｉ！ピリドキシン、コバマシド、ニコチン
酸アミド、パンテチン、パントテン酸カルシウム、フラ
ビンアデニンジヌクレオチド。

葉醗、リン酸ピリドキサール、アスユルビン酸、ビタミ
ンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、エルゴカルシフェロー
ル、アルファカルシドール、コレカルシフェロール、オ
タトチミン、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル
等のビタミン剤； （２ｊ？　　プロピオン酸ベクロメタゾン、（ｊ！酸へ
キンプレナリン、硫酸サルブタモール、あへん末、塩敢
エチルモルヒネ、塩酸モルヒネ。

塩酸あへんアルカロイド、クエン酸フエンタニル、塩酸
ベチジン、臭化水素酸フェノチロール、リン酸コディン
、リン酸ンヒドロコデイン、塩酸プロカテロール！ビン
ルピン等の鎮咳去たん剤； Ｃ２Ａｌ　　塩化リゾチーム及びその他の消炎酵素剤；
Ｑｔｓアスパラギン酸塩、オロチン酸、グルクロノラク
トン、チオクト酸アミド。

プロトホルフイリンナトリウム等の肝臓疾患用剤； ＬＱ！Ｆ＋　　グルタチオンのような屏毒剤；■５　イ
ンシュリン、グリベンクラシト、グリミジンナトリウム
等の糖尿病治療剤： τ）０＞　　ピコスルファートナトリウム、タンスロン
、七ンノシドＡ−Ｂカルシウム塩、カスカラサグラタ流
エキス等の便秘治療剤；（３１）　　Ｄ−ペニシラミン
！ベスタチン、レハミゾール、カルフェニール、プラト
ニン叫の免疫に関する薬剤： （３２）カリンダシリンナトリウム、塩酸ビプメシリン
ナトリウム、セフロギサジン、カノトフエシリンナトリ
ウム、セファクロール。

ミノキサジン、セファトルキシル、マンデル酸へキサミ
ン、スノ１ぴアメチゾール、ニトロフラントイン、マレ
イン酸エルゴメトリン、マレイン酸メチルエルゴトメト
リン。

硫酸スバルテイン、ジップｐスト、ジノプロストロメタ
シン、ジノフロストン、トリコマイシン、ナイスクチン
、ピマリシン。

エストリオール、クロトリマゾールックロラムフエニコ
ール、アムホテリシンＢ、硝酸ミコナゾール、硝酸エコ
ナゾール、　ｌ−リペノシド、塩酸フラホキサート等の
膀胱炎剤、慢性膀胱炎剤もしくは尿道炎剤； ′２３／マレイン酸デモロール、１−ヒドロキシ−ピリ
ド（３−２２）５−フエノキシ サゾンー３−カルボン酸等の眼科用剤；（瞠番　アセグ
ルタミドアルミニウム、塩散セトラキサート、塩酸ピレ
ンゼピン、シメチジン、Ｌ−グルタミン、ゲファルナー
ト等の抗潰瘍剤； ＩＪ’Ｊ　　クリノフイプラート、エラスターゼ、シン
フィブラート、フマル酸ベンジクラン。

二セリトｐ−ル等の動脈硬化用剤： （３ン　　スルフィンミジンナトリウム、スルファメト
キサゾールナトリウム、スルファジアジン銀、硫酸ゲン
ダマイシン、酢酸アフエニド等の化膿性疾患用剤； Ｚ３ハ　クロトリマゾール、シンカ二ン、エキサラシト
、ピマリシン、等の寄生性皮膚疾、＠用剤。

これらの薬物は一種又は二種以上が適宜配合されて用い
られる。

薬物としては、冠面〜′拡張剤、抗不整脈剤。

狭心症剤９強心剤、血圧降下剤等が好適であり、特に冠
崩拡張剤が好適である。薬物の使用量は、用いる薬物の
薬理作用の強さ、皮膚への吸収性などによって適宜決定
される。

本発明の製剤においては、粘着剤層に、以上に説明した
如き中空繊維が含まれる。

本発明で使用する接着剤としては、通常の感圧接着剤が
用いられ１例えばシリコーンゴム、ポリインプレンゴム
、スチレンーメタジエン共重合ゴム、アクリルゴム、天
然ゴム等を生成分とするゴム系粘性組成物；ポリビニル
アルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合のようなビニ
ル系粘性組成物；シリコン系粘着剤、ポリウレタン弾性
体、ポリエステル弾性体、ポリブタジェン弾性体などを
主成分とする粘性組底物ニアクリル系′ａｉ脂等の中か
ら選択することができる。なかでもアクリル系樹脂が好
ましく、！＃に皮膚刺激性がより少なく、適度の粘溜性
、接着性と高度の内部凝集力、かつ優れた耐溶剤性とい
う観点から、（１）炭素数４以上のアルキル基の（メタ
）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも９０〜９８
モル％、（２）アクリル酸または／及びメタクリル酸２
〜６モル％を共重合したアクリル系樹脂が特に好ましい
。炭素数４以上のフルキル基の（メタ）アクリル酸エス
テルの例としては、たとえばブチル（メタ）アクリレー
トテアミル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）７
クリレート２ヘプチル（メタ）アクリレートｒオクザー
ル（メタ）アクリレ−ドラノニル（メタ）アクリンート
、デシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（
メタ）アクリレート等が挙げられろ。これらの接着剤は
１ｔＪあるいは２種以上を複合して用いてもよい。

本発明においては、中空繊維の中空部分に薬物を含有せ
しめる以外に、更にこれらの接着剤中に薬物を含有せし
めてもよい。接着剤中にも薬物を含有する製剤の場合に
は、該製剤を投与したとき、先ず接着ハリ中に薬物が拡
散移動して皮膚へ吸収される。そうすると該接着剤中の
薬物濃度が低下するが、低下した分は中空繊維の中空部
分に充填されては高濃度の薬物により稲光される。この
ような機構により、より長い時間に亘って薬物投与量を
好ましくは１０〜５００ミクロンが好適である。

中空繊維を含む接着剤層は次のようにして製造すること
ができる。

すなわち、例えば中空繊維を後述する支持体上１ｃｍき
、中空繊維の表面へ感圧性接着剤を塗布する方法；中空
繊維を支持体上に置き。

接着剤モノマーを塗布した後、加熱若しくはｔ７Ｖ照射
、１！離線放射により反応させる方法：あるいは、あら
かじめ支持体上に接着剤の層を作っておき、次いで中空
４ｈ部分に薬物の光塙された中空繊維を、この接着剤の
層へ押しつけて、中空繊維を必要な程度まで埋没させる
方法等を採用できる。

本発明の製剤は４以上の如き粘着層を支持する支持体を
設ける。支持体としては、薬物の逃散をさまたげず、皮
膚への密着性を低下させず、皮ｎｌ増付時違和感を与え
ないという要件を満たすものが好ましく、例えばポリエ
チレン、ポリピルプレンのようなポリオレフィン、ポリ
エチレンテレフタレートのようなポリエステル、ナイロ
ン６やナイロン６６のようなポリアミド、ポリビニルア
ルコール。

塩化ヒニリｒン、ポリクレタン、エチレン−酢酸ビニル
共重合体、金ａｉｍ、ゴム等のシート、フィルム、織物
９編物、不織布、箔等を用いることができる。これらの
支持体は単体で用いてもよく、複合したりまた積層して
用いてもよい。

本発明では、必要に応じて支持体と接着剤層の間に、エ
チレン−酢酸ビニル共重合物。

ポリ酢酸ビニルなどの高分子物質層を設けてもよい。こ
の高分子物質層は、接着剤中に存在する薬物を一時的に
吸収して薬物の結晶化を防止し、また接着剤層中の薬物
が減少すると、高分子物質層の薬物が接着剤層中へ移行
し、徐放効果を高めろという作用を有するので好ましい
。

また本発明では、薬物が例えばニフェジピンのように耐
光性が悪℃・場合には、支持体と接着層の間に、あるい
は積層した支持体の中間Ｋ、黄色４号等の着色剤含有粘
着剤層を設けてもよい。

また本発明では、粘着剤層の上に剥離シートを設けても
よい。剥離シートは通常使用されるものでよく例えば表
面をコーティングした紙等が挙げられる。

粘着剤層と支持体層から生として構成される本発明の製
剤は、必要に応じて吸収助剤。

溶解助剤、拡散助剤、充填剤などを含有していてもよい
。

本発明で用いられる吸収助剤又は拡散助剤としては、例
えばラウリル硫酸ナトリウム。

ドデシルベンゼンスルフオン酸ナトリウム。

アルキルジフェニルエーテルジスルフオン酸ナトリウム
、ジオクチルスルホフハク酸塩。

ポリオキシアルギルブエニルエーテルサルフ工−トアン
モニウム塩などの界面活性剤：エタノール、グリセリン
、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、高級脂肪酸アルコールなどのアル
コール類；ジメチルスルホキシド及びアルキルメチル誘
導体；サリチル酸、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエ
チルトルアミド、ジメチルホルム７ミド、ジオクチルカ
バケート。

ラノリン、７ラントイン、スクアレン、カーポポール、
ジイソプロピルアジペート、ピログルタミン酸ラウリル
エステル、エチルラウレート、ニコチン酸メチル、ソル
ビトール及びドテシルビｐｖＦン、メチルヒロリドンの
ようなピロリドン誘導体、オリーゾ油、ヒマシ油、流動
パラフィン、ワセリン！ゼラチン。

アミノ酸、ニコチン酸ベンジル、！−メントール會カン
フ７−、トードデシルアザシクロヘブタン−２−オンな
どを用いることができる。

充填剤としては水、酸化チタン、炭酸カルシウム、カー
ボンブラック、ベンガラ、各種の染顔料、流動パラフィ
ン、ワセリン、乳糖。

香料、脱臭剤、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエ
ステル、ポリスチレン等の合成樹脂の粉末や成呈物等を
挙げることができる。

本発明においては、前述した如く外周方向に貫通した孔
を１する中空繊維の中空部分に薬物を含有せしめたもの
を用いるわけで、肢中空繊維をそのまま徐放化製剤とし
て使用することができる。従って本発明によれば、外周
方向に貫通した孔を有する中空繊維の中空部分に薬物を
含有せしめてなる徐放化製剤も同時に提供される。

ここで用いる中空繊維は前記したものと全（同様であり
、中空繊維ｖＪＩ面全体に敗在し、繊Ｍｋ軸方向に配列
し且つその少なくとも１部は中空部まで連通している微
細孔な有する中空繊維が好ましい。

薬物を中空繊維の中空部分に充填するには前記したと同
様の方法を採用することができろ。

例えば薬物を、グリセリン、ポリピロピレングリフール
、ポリエチレングリコールの溶液に溶解せしめ、該溶液
中へ中空繊維を浸漬する方法：前述した接着剤溶液の中
に薬物を溶解せしめ、次いで中空繊維を浸漬する方法；
あるいは薬物を通常使用される賦形剤、俗解助剤、拡散
助剤、皮膚吸収促進剤等と共に混合し、次いで溶液状、
軟膏状等にし、これに中空繊維を浸漬もしくは接触させ
る方法等がある。これらの方法においては、中空繊維の
中空部への薬物の浸入を助げるために加熱。

加圧、真空加圧、超音波振動等の手段を採用することも
できる。

また中空繊維は織物９編物等の形態にあるものが好まし
い。

かくして得られる中空繊維はそのままの形態で徐放化製
剤として使用することができる。

また他の医療用材料を併用して徐放化製剤として用いる
こともできる。

薬物としては、約述したものが同様に用いられるが、特
に消炎鎮痛剤、皮膚疾患用剤。

局所麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤などが好ましい対象であ
る。

以上に詳述した如（１本発明の製剤は、その接着剤層中
に薬物を含む中空繊維を設げたものであり、薬物の徐放
化効果において、著しく優れた製剤である。

〈実施例〉 以下に実施例をあげて本発明を、さらに詳細に説明する
。実施例中の部は重量部を示し、実施例中に出て（る咎
性は以下の方法で測定した。

ず） 繊維を布帛になし、この布帛を７ニオ ン性洗剤ザブ（化工石鹸社製）の０．３％水溶液で家庭
用電気洗濯機により４０℃で３０分の洗濯を所定回数く
り返し、次いで乾燥して得られる試料を水平和張り、試
料の土工αの高さから水滴を１１１１１　（０，０４ｃ
ｃ）滴下し、水が完全に試料に吸収され反射光が観測さ
れた（なるまで時間を測定する。

（１１）　　吸水率測定法 布帛を乾燥して得られる試料を水中に ３０分以上浸漬した後家庭用電気洗濯機の脱水機で５分
間脱水する。乾燥試料の重量と脱水後の試料の］！ｉｔ
から下記式により求めた。

３−の採取血液より、血漿を分離した後。

４ｖのｎ−へキサンで抽出し濃縮し【、酢酸エチルを加
えて１００μｌとし、ＧＣ−ＥＣＤにより定量した。

また、実施例で使用する中空＃＃１．維及び粘着剤溶液
は以下の方法で作成した。

テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレングリフール２
６５部、３．５−ジ（カルホメトキシ）ベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ンメチルに対して
１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．０８４部及
び酢酸す）ＩＪウム３水塩１．２２部を精留塔付ガラス
フラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行な
い、理論量のメタノールが留出した後反応生底物を精貿
塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸の
５６％水％ｆｉ０．０９０部及び］ｌａ合触媒として三
酸化アンチモン０．１３５部を加え、温！ｆ２７５℃で
、常圧下２０分＋　３０　ｍａ９の減圧下１５分反応さ
せた後高真空下で１００分間Ｉ又応させた。

最終内圧は０，３８鮒ｌｖであり、得られた共１合ポリ
マーの極限粘度は０．４０５　、軟化点は２００℃であ
った。反応終了後共重合ポリマーを常法に従いチップ化
した。

この共重合ポリマーのチップ１５部と極限粘度０．６４
０のポリエチレンテレフタレートのチップ８５部とをナ
ウタ・ミキサー（細用鉄工所表）中で５分間混合した後
、窒素気流中にて１１０℃で２時間、更に１５０℃で７
時間乾燥した後、二軸のスクリウ式押出機を用いて２９
０℃で溶融混練してチップ化した。このチップのＩＦＩ
ＪＡ限粘度は０．５２０　、軟化点は２６２℃であった
。

このチップを常法により乾燥し、紡糸口金に巾０．０５
ｍｍ＋径０．６　ｍである円形スリットの２個所が閉じ
た円弧状の開口部をもつものを使用し、常法に従って紡
糸し、外径と内径の比が２：１の中空繊維（中空率２５
　Ｃ）６）を作った。この原糸は３００デニール／２４
フイラメントであり、この原糸を用い常法に従って延伸
倍率４．２倍で延伸し、７１デニール／２４フイラメン
トのマルチフィラメントを得た。このマルチフィラメン
トをメリヤス編地になし、常法により精Ｒ，乾燥後、Ｉ
Ｘのカセイソーダ水溶液で沸騰温度にて２時間処理して
アルカリ減量率１５Ｘ１ｇ＆水速度３秒、吸水率８０％
の布帛を得た。

得られた中空繊維は、該中空Ｍ離断面全体く散在し繊維
方向に配列し、且つその少なくとも１ｓは中空部まで連
通している微細孔を有する中空繊維であった。

中空糸試料（１）の作成において得られたメリヤス編地
にアルカリ処理を行わないものであり、吸水速度は２３
０秒、吸収率は３８％の布帛である。

この中空糸は外周方向に貫通した孔を有さない。

（３）　　粘着剤溶液 ２−エチルへキシルアクリレ−）　９７．４部、メタア
クリル酸２．５部、ポリエチレンクリコール（Ｘ今度］
４）ジメタクリレート０．１部、過酸化ベンゾイル１．
０部および酢酸エチル１００部を還流冷却器、かきまぜ
機を有する反応容器に仕込み２素雰囲気下６０℃でゆっ
くり攪拌しながら９時間重合を続けた。重合添加率は９
９．９％であった。

得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部を加えて固形
分濃度を約２０９６に調節した。

実り例１ 硝酸インソルビド５０部を含むアセトン溶液１００部の
はいった容器へ中空糸試料（１）１０部を浸漬した状態
で一夜放置した後、中空糸試料＋１．ｌをひき上げ風乾
した。

この硝酸インソルビドを含有した中空糸試料を厚み５μ
のポリエチレンテレフタレートからなる支持体の上に置
き、粘着剤溶液の固形分１００部に対し硝酸インソルビ
ト５部を碓加した粘着剤溶液を塗布、乾燥して厚み約２
００μであり、且つ粘着層中に硝酸インンルビドを含有
した中空糸を埋没した粘着剤層を形成した。

この裂創を２　ｃｘ　Ｘ　４　ｃｍに裁断し、体重的２
．８　ｋｇのウサギの脱毛した背部に貼付し、所定時間
に血液を採取し、血中濃度を測定した。

結果を表−１に示す。

実施例２ 粘着剤溶液の固形分１００部に対し２０部の硝醗ソルビ
ドを含む粘着剤溶液の中Ｋ、中空糸試料（１）を攪拌浸
漬した状態で一夜放置した後、中空糸試料＋１１をひき
上げ、酢酸エチルの中を１秒以内で通過した後、６０℃
で２時間乾燥した。さらにこの粘着剤と薬物を含む中空
糸試料について再度上記の操作をくり返し、硝酸インン
ルビドを含む粘着剤を充填した中空糸試料を得た。この
中空糸試料を厚み５μのポリエチレンテレフタレートか
らなる支持体の上に置き、以下実施例１と同じ方法で製
剤し、ウサギでの血中濃度変化を測定した。

結果を表−１に示す。

比較例１ 中空糸試料（１１の代りに中空糸試料（２＋を用いた以
外は実施例１の要領で製剤をつくり、血中濃度を測定し
た。

結果を表−１に示す。

比較例２ 中空糸試料（１）を用いなかった以外は、実施例１と同
じ方法で硝酸インソルビドを含有した厚み２００μの粘
着剤層を持つ製剤をつくり、血中の度を測定した。

結果を表−１に示す。

実施ｆンリ　３ 第１図に示した如き、Ｘ発明の製剤を以下の方法により
製造した。

粘着剤溶液の固形分１００部に対し２０部のニフェジピ
ンを含む粘着剤溶液の中に、中空糸試料＋１１を攪拌浸
漬した状態で一夜放置した後、中空試料（１１をひき上
げ、酢酸エチルの中を１秒以内で通過した後、４０℃で
６時間乾燥した。さらにこのニフェジピンと粘着剤を含
む中空糸試料について再度上記の操作をくり返し、ニフ
ェジピンを含む粘着剤を充填した中空糸試料を得た。

一方、５μのポリエチレンテレフタレートフィルム〔第
１図の裏打ち部材（１）〕の片面に粘着剤溶液中の固形
分１００部に対し５部の日周黄色５号を含有した粘着剤
溶液を塗布し、６０℃で２時間乾燥し粘着層厚みｌｏｏ
μとして着色剤含有粘着剤／１ｉｃ４１図の５〕を設け
た後、裏打ち部材〔第１図の艮打ち部材（２Ｉ〕として
５Ａのポリエチレンテレフタレートフィルムを圧着した
支持体〔第１図の７〕を作った。

該支持体の上にニフェジピンを含む粘着剤を充填した中
空糸試料を置き、粘着剤の固形分１００部に対してニフ
ェジピンｘｏ部をｉ加した粘着剤溶液を塗布し４０℃で
６時間乾して厚み約２００μであり、且つ粘着層中に中
空繊維を埋没した粘着剤層〔第１図の２〕を形成した。

この製剤を２　ｃｒｎ　Ｘ　４　ｃｍ　Ｋ　＆断し、体
ｌ約２．７　′Ｋｇのウサギの脱毛した背部に貼付し、
１２時間及び２４時間後の製剤中の残存ニフェジピンを
ガスクロマトグラフィ法で測定したところ、それぞれ７
６％、５３九であった。

また同一組成の製剤を別に２αＸ４ｃｍＫ裁断し、剥離
シート〔第１図の４〕をとりつゆ室内照明下に放置した
ものの、２４時間後のニフェジピン残存量は９９．７％
であった。

表　　−１ 家兎血中濃度 （単位：　ｄ／Ｍｌ）

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の徐放化製剤で、実施例３で得られる製
剤の断面図の例示である。 １・・・裏打ち部材ｆｉ＋、２・・・粘着剤層。 ３・・・外周方向に貫通した孔を有する中空繊維。 ４・・・剥離シート、　５・・・着色剤含有粘着剤層。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、外周方向に貫通した孔を有する中空繊維であつて該
   中空繊維の中空部分に薬物を含有せしめた中空繊維を含
   む粘着剤層と、該層を支持する支持体とから主としてな
   る経皮投与用徐放化製剤。 ２、中空繊維が、織物、編物または不織布の形態にある
   特許請求の範囲第１項記載の経皮投与用徐放化製剤。 ３、中空繊維がポリエステルである特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載の経皮投与用徐放化製剤。 ４、中空繊維が、中空繊維断面全体に散在し繊維軸方向
   に配列し且つその少なくとも１部は中空部分まで連通し
   ている微細孔を有する、中空繊維である特許請求の範囲
   第１項〜第３項のいずれか１項記載の経皮投与用徐放化
   製剤。 ５、薬物が、冠血管拡張剤である特許請求の範囲第１項
   〜第４項のいずれか１項記載の経皮投与用徐放化製剤。 ６、粘着剤層がアクリル系樹脂からなる特許請求の範囲
   第１項〜第５項のいずれか１項記載の経皮投与用徐放化
   製剤。 ７、外局方向に貫通した孔を有する中空繊維の中空部分
   に薬物を含有せしめてなる徐放化製剤。