JP3053913B2 - ビンポセチン類含有貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脳梗塞後遺症、脳出血後
遺症、脳動脈後遺症に基づく諸症状の改善等、脳血管系
の異常や老人性痴呆症等に対し有用なビンポセチン類含
有貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】脳血管
系、脳循環系に異常がおこると意識障害、神経症状、精
神症状、日常生活動作障害等重大な障害が起こる。この
ような障害の治療の目的で脳血管拡張薬や向知能剤等が
使用される。ビンポセチンも脳血管拡張薬の１つとして
経口剤の製型で広く使用されている。経口剤で経口投与
されたビンポセチンのほとんどは消化管を経由し、小腸
で吸収されて肝臓を通過した後全身血管系へと入って行
くとされている。

【０００３】ところでビンポセチンは肝代謝を非常に受
けやすい薬物であり、投与されたビンポセチンの大半は
この段階で代謝物であるアポビンカミン酸となる。代謝
物であるアポビンカミン酸もビンポセチンの数十分の一
程度の薬効は有するが、脳血管の拡張作用についてみる
と、ビンポセチンはより選択的に脳血管を拡張するのに
対し、アポビンカミン酸はこのような選択性が少なく、
全身の血管を拡張する。即ちアポビンカミン酸が多い
と、本来の目的である脳血管の拡張ばかりでなく全身の
血圧低下を引き起すという副作用を生じるのである。

【０００４】さらに、投与された薬が肝臓で代謝を受け
やすいことは、肝臓に対する負担が大きくなるというこ
とでもあり、ビンポセチンを経口で投与することは肝機
能への副作用にもつながる。

【０００５】このような経口剤の問題を解決する方法と
して、薬を経皮的に投与する剤型が注目されている。

【０００６】しかしながら、全身性薬物の経皮投与剤型
でこれまでに実用化されたものは世界的にみても１０種
類程度である。

【０００７】このように経皮投与剤型の開発が困難であ
る理由の第一は、製剤のサイズや型を患者から受け入れ
られるものとしつつ、薬効を十分に発現する量（薬用量
あるいは臨床用量）の薬物を吸収させるのが非常に困難
である点にある。理由の第二は、経皮投与剤型である貼
付剤では皮膚刺激が起こりやすく、結局経口剤に比較し
て剤型を変更するだけの利益がないという点である。

【０００８】理由の第三は、一般に薬効を有する薬物は
熱、光、水分等に対して不安定であるという傾向があ
り、安定性を維持しつつ貼付剤化するにはその製造や保
存が難しい点である。

【０００９】ビンポセチンも、その薬用量は通常の経口
剤の場合で約１５mg／日であり、薬効に十分な量を経皮
吸収させるには薬用量がかなり多い、ということにな
る。しかもビンポセチンは熱や光に対してやや不安定で
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来技術
のかかる欠点に鑑みて脳血管拡張作用の強いビンポセチ
ン、特にその代謝物であるアポビンカミン酸に対してビ
ンポセチンの比率が高く、しかも経皮吸収された場合に
安定した薬物中濃度を維持することができ、皮膚カブレ
が少なく、且つ経時安定性の高いビンポセチン含有貼付
剤を開発すべく鋭意検討した結果、本発明に到達したも
のである。

【００１１】すなわち本発明は、気体不透過性又は半透
過性膜の裏打ち部材と、厚みが１０〜１００μｍで、感
圧性粘着剤と該感圧性粘着剤に対してビンポセチン類を
３〜２０重量％と有機酸を０．２〜５重量％含有する粘
着層とからなるビンポセチン類含有貼付剤である。

【００１２】本発明におけるビンポセチン類とは下記式
（１）

【００１３】

【化１】 で示されるビンポセチン及びその誘導体をいう。本発明
のビンポセチンの誘導体とは、ビンポセチンの脳梗塞後
遺症、脳出血後遺症、脳動脈後遺症に基づく諸症状の改
善等、脳血管系の異常や老人性痴呆症等の症状に有効な
主として脳血管拡張作用の薬理作用又は薬効を変えない
範囲のビンポセチン誘導体をいい、例えばビンポセチン
のエステルを作るエチル基及び／又は骨格についている
エチル基を他の官能基に変えたもの、及び／又は骨格の
中に他の置換基を入れたものを言う。これらビンポセチ
ン及びその誘導体の中でも特にビンポセチンが好まし
い。以下、かかるビンポセチン類をＶＰと称する。

【００１４】本発明においては、上記ＶＰを感圧性粘着
剤中に含有させる。

【００１５】感圧性粘着剤としては通常の感圧性粘着剤
が用いられ、例えばシリコーンゴム、ポリイソプレンゴ
ム、スチレン−ブタジエン共重合ゴム、アクリルゴム、
天然ゴム等を主成分とするゴム系粘性組成物；ポリビニ
ルアルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合のようなビ
ニル系粘性組成物；シリコン系粘着剤、ポリウレタン弾
性体、ポリエステル弾性体、ポリブタジエン弾性体など
を主成分とする粘性組成物；及びアクリル系樹脂等の中
から選択することができる。なかでもアクリル系樹脂が
好ましく、特に皮膚刺激性がより少なく、適度の粘着
性、接着性と高度の内部集力、かつ優れた耐溶剤性とい
う観点から、(1) 炭素数４以上のアルキル基の（メタ）
アクリル酸アルキルエステルを少なくとも９０〜９８モ
ル％、(2)アクリル酸及び／又はびメタクリル酸２〜６
モル％を共重合したアクリル系樹脂が特に好ましい。炭
素数４以上のアルキル基の（メタ）アクリル酸エステル
の例としては、たとえばブチル（メタ）アクリレート、
アミル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリ
レート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メ
タ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシ
ル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）
アリレート等が挙げられる。これらの粘着剤は１種ある
いは２種以上を複合して用いてもよい。

【００１６】本発明においては、粘着層中にかかる感圧
性粘着剤とともに感圧性粘着剤に対してＶＰを３〜２０
重量％含有させる。

【００１７】ここで、「感圧性粘着剤に対して」とは、
感圧性粘着剤の固形分に対しての意である。

【００１８】一般に感圧性粘着剤中の薬物濃度が高くな
る程、貼付剤からの薬物放出性は高まる。しかしながら
ＶＰの場合、感圧性粘着剤中の濃度が１〜１４重量％で
はＶＰの放出性は高まるが、約１４％を越えると逆にＶ
Ｐ放出性は低下する傾向にある。このため濃度が３重量
％未満又は２０重量％を越える場合では、ヒトで十分な
薬効を発現するＶＰ血中濃度を得るためには製剤の貼付
面積が大きくなり、皮膚刺激の増大や使用性の低下等が
起こり、ＶＰの他の投与剤型に対する優位性が薄れるこ
とが分った。

【００１９】皮膚刺激を少く保つために好ましい貼付剤
のサイズは約１００cm² 以下である。かかる観点から特
に好ましい感圧粘着剤中のＶＰ濃度は５〜１５重量％で
ある。

【００２０】本発明の感圧性粘着剤中のＶＰ濃度とは感
圧性粘着剤がヒト皮膚に粘着する面の近傍での濃度を言
う。貼付剤中のＶＰの使用量を少くする方策として、貼
付剤を構成する粘着層を２層以上とすることを挙げるこ
とができる。例えば、ヒト皮膚に直接粘着する層（Ａ層
と称す）と、該粘着層上にヒト皮膚には直接粘着しない
が、Ａ層のヒト皮膚に粘着する面とは反応の面に粘着し
ている層（Ｂ層と称す）に分けて製造し、Ａ層にのみＶ
Ｐを含有させたり、Ａ層により高濃度にＶＰを含有させ
たりすることを行うことができる。本発明で言う感圧性
粘着剤中のＶＰ濃度とは、Ａ層とＢ層とがある場合はＡ
層中のＶＰ濃度をさす。

【００２１】本発明の粘着層中にＶＰを含有させる方法
としては、例えば、まず感圧性粘着剤を感圧性粘着剤を
溶解する溶媒又は溶媒混合物に溶解した溶液（ドープと
称す）にＶＰを溶解する。次いで公知のコーティング技
術により適当な厚みに塗布し、乾燥してＶＰを含有する
所定の厚みの粘着層を得る。あるいはＶＰを含有しない
感圧性粘着剤を用いて粘着層を得ておき、かかる粘着層
にメタノール、エタノール、クロロホルム等の溶媒に溶
解したＶＰを含有する溶液を接触させたのち溶媒を除
き、加熱処理してＶＰを粘着層中に分散させる方法等が
採用できる。

【００２２】本発明において使用する粘着層の厚みは１
０〜２００μｍであるのが好ましい。粘着層の厚みが大
きくなると粘着層を作るときに用いた溶媒を除去するの
が難しくなり残留溶媒として残る。かかる残留溶媒は皮
膚刺激の大きな要因となる。したがって本発明において
粘着層の厚みを６０μｍ以上とするときには、６０μｍ
以下の粘着層を何枚か作っておき、これらを積層して所
定の厚さとすることが好ましい。

【００２３】本発明においては、かかる粘着層中にＶＰ
と共に有機酸を含有せしめる。ＶＰの経口での臨床用量
は１日約１５mgである。しかしながら本発明者らの検討
によればＶＰを経皮的に投与した場合の臨床的に有効と
なる１日当りの経皮吸収量（製剤中に含有されるＶＰの
量ではなく、製剤中から放出されて経皮的にヒト体内に
吸収されていくＶＰの量）は、約０．３〜１０mg、特に
１〜５mgと大幅に少くできることが分った。医療用の医
薬品に使用できる薬物は、その化学的組成が大切である
ことは当然であるが、その臨床用量も非常に重要であ
る。ほとんどの薬物が使いすぎると深刻な副作用を起こ
し、医薬品というより毒物となるのであり、その量が少
なすぎる場合、全く治療効果を持たないことはよく知ら
れている。即ち、経口投与で１日約１５mg必要なＶＰを
経皮投与でどれだけ吸収させれば臨床的に有効なのかを
見い出すことは、全く新しい医薬品を開発するのと同じ
試験評価を必要とするのである。

【００２４】本発明らは経皮投与での臨床的に有効なＶ
Ｐの吸収量は約０．３〜１０mg、特に好ましくは１〜５
mgであることを知見した。この値は経口投与量の約半分
乃至２０分の一以下であり、したがって経皮吸収しにく
い薬物であるＶＰを経皮投与する上からは有利である。
にもかかわらず、本発明らの検討では、通常の貼付剤の
貼付面積からは十分に安定してＶＰを経皮吸収しないこ
と、所定量の有機酸を含有せしめると通常の貼付剤の貼
付面積からも十分安定してＶＰを経皮吸収させられるこ
と、即ち所定量の有機酸に吸収促進効果があることが分
った。そこで本発明の貼付剤においては、ＶＰを含有す
る感圧性粘着剤中にこの感圧性粘着剤に対して有機酸を
０．２〜５重量％含有せしめる。

【００２５】かかる有機酸としては、炭素数２〜１５の
脂肪族カルボン酸、安息香酸、及びそれらの誘導体から
選ばれる１種又は２以上の有機酸を挙げることができ
る。炭素数２〜１５の脂肪族カルボン酸であれば、飽和
・不飽和のカルボン酸や１価・２価カルボン酸、その誘
導体も含まれる。具体的には以下の有機酸が挙げられ
る。

【００２６】（１）酢酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、
ヘプタン酸、オクタン酸、ウンデカン酸、ミリスチン酸
等の炭素数２〜１５の脂肪族の飽和又は不飽和の１価カ
ルボン酸、（２）シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グル
タル酸、アジピン酸、ピメリン酸、リンゴ酸等の炭素数
２〜１５の脂肪族の飽和又は不飽和の２価カルボン酸、
（３）グリコール酸、乳酸等の脂肪族のヒドロキシカル
ボン酸、（４）安息香酸やベンゼン環にメチル基、ヒド
ロキシ基、メトキシ基、及び／又はハロゲン等を置換基
として有する安息香酸の誘導体である。それらの誘導体
とは、これらの有機酸の酸強度を大幅に変えない範囲で
アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子等が置換され
ているものを挙げることができる。かかる有機酸の中で
も特に安息香酸が好ましい。

【００２７】かかる有機酸は感圧性粘着剤に対して０．
２〜５重量％含有せしめる。０．２重量％未満あるいは
５重量％を越える場合には吸収促進効果が十分に得られ
ない。また、皮膚刺激を少なくして効果を最大にする意
味から、特に０．５〜３重量％が好ましい。

【００２８】かかる有機酸は単独で用いてもよく、１種
又は２種以上を混合して用いてもよい。このときは混合
した有機酸の量を感圧性粘着剤に対して０．２〜５重量
％とする。

【００２９】本発明においては、かかる有機酸は粘着層
に含有せしめる。その方法としては、例えば感圧性粘着
剤とＶＰとを溶解又は懸濁させた溶液中に前記有機酸を
介在させておき、ＶＰ、有機酸を含む所定の粘着層を得
る方法が最も一般的な方法として挙げられる。また、Ｖ
Ｐを含む粘着層を後加工、例えば有機酸を含む揮発性の
溶液をＶＰを含有する粘着層に接触させた後溶媒を除く
方法等、により粘着層に有機酸を含ませる方法を挙げる
こともできる。

【００３０】本発明においては、さらに公知の他の溶解
補助剤や吸収促進剤を併用してもよい。かかる、溶解補
助剤や吸収促進剤の例としてはポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油１０（以下ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を
ＨＣＯと略す）、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ
−６０、ポリソルベート４０（以下ポリソルベートをツ
インと略す）、ツイン−６０、ツイン−６５、ツイン−
８０、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン
（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールモ
ノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタ
ン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリ
セリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴー
ル、セスキオレイン酸ソルビタン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム等の非イオン性界面活性剤、両
性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面
活性剤等の界面活性剤、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノ
ールアミン、トリイソプロパノールアミン等のアミン
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機のアルカリ性化合
物、ポリビニールピロリドン、プロピレングリコール、
ベンジルアルコール、メントール、硝酸イソソルビド、
ニトログリセリン、ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン、エタノール等がある。

【００３１】本発明においてはかかる粘着層のヒト皮膚
に粘着しない面に、裏打ち部材として気体不透過性又は
半透過性膜を圧着する。かかる膜は本発明の貼付剤に適
当な密封性を与え、本発明の貼付剤からＶＰがヒト皮膚
に薬効を示す十分な量吸収されるのに有効であるため、
好ましい。

【００３２】本発明の貼付剤に使用する気体不透過性膜
又は気体半透過性膜としては、薬物の飛散をさまたげ、
皮膚への密着性を低下させず、皮膚取付時に違和感を与
えないという要件を満たすものが好ましく、例えばポリ
エチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン；ポ
リエチレンテレフタレートのようなポリエステル；ナイ
ロン６やナイロン６６のようなポリアミド；ポリビニル
アルコール、塩化ビニリデン、ポリウレタン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、ゴム等のフィルムを用いること
ができる。これらのフイルムは単体で用いてもよく、複
合したりまた積層して用いてもよい。

【００３３】これらの膜の中でも特に厚みが４．９μｍ
以下の極薄のポリエチレンテレフタレートフィルムが、
熱や光に対する安定性がよく、薬物の吸着や、薬物との
相互作用がないので好ましい。

【００３４】本発明の目的は薬物血中濃度が安定した安
全性の高いＶＰの貼付剤を与えることにある。上述の裏
打ち部材と、特定の厚みで、感圧性粘着剤中に特定量の
ＶＰと有機酸を含有する粘着層とを、両者を一体として
貼付剤とすることにより、本発明のＶＰ含有貼付剤が提
供される。ところで貼付剤においては安定した血中濃度
を長時間持続するが、薬物を含有する粘着層と裏打ち部
材としての膜だけからなる場合、投与時、即ち患部に貼
付するとき、その取扱い性が問題になることが多い。特
に皮膚刺激を少くするために使用する膜を薄くし、粘着
層を薄くすると、貼付剤を患部に貼付するために離型紙
から取り外すと円筒状に巻き上がったりすることがある
ため正常に貼付するためには熟練を要する等不便であ
る。

【００３５】また別のより大きな恒常的な貼付剤の問題
は貼付部位の皮膚カブレの発生である。貼付剤の使用に
おいて最も問題となる皮膚カブレを防ぐためには、少な
くとも貼付剤中に製造工程で使用する有機溶媒が残留し
ないか／またはほとんど残留しないこと、使用する粘着
剤の皮膚刺激性が少ないことに加えて、貼付部位が過剰
に蒸れないことが重要であり、また貼付部位に酸素が適
度に供給され、皮膚生理によって貼付部位で発生する炭
酸ガスやアンモニアガスを透過させることが必要であ
る。特に酸素、炭酸ガス、アンモニア等の透過の困難性
とも関連していると考えられる貼付部位の過剰な蒸れを
防ぐことが重要である。しかしながら貼付剤の本来の目
的である薬物を経皮的に十分な量吸収させるとという点
からは貼付部位を密封して適度の蒸れを与えることも必
要である。

【００３６】本発明者らは、皮膚カブレの起る蒸れ状態
と薬物が経皮吸収されるために必要とされる蒸れの状態
について鋭意検討した結果、薬物の経皮吸収は貼付部位
皮膚の角層が飽和水分率となる以上に蒸れを多くしても
（このとき余分な水分は皮膚と貼付剤の界面で液滴状と
なる）速くならないこと、逆に皮膚カブレは角層の水分
率が飽和点を越えると増大するという事実を知見した。
このことから貼付剤として好ましい密封性とは貼付部位
皮膚の角層が常に飽和水分率近傍に維持せしめることで
あるとも言える。

【００３７】そこで、本発明においては、気体不透過性
又は気体半透過性膜（Ｆ）と該膜の一面に積層された粘
着層、例えば２層からなる場合には、ＶＰ及び有機酸を
含有する粘着層（Ｂ）とＶＰを含有しヒト皮膚に直接粘
着する粘着層（Ａ）、その間に織物、編物、不織布等か
らなる繊維面状体を積層することも好ましい態様の１つ
である。

【００３８】かかる繊維面状体は目付が１０〜１００ｇ
／ｍ² であるのが好ましい。目付が１０ｇ／ｍ² 未満で
は貼付剤の取扱い性を改善する効果も少なく、また皮膚
カブレを減少する効果も少ない。

【００３９】また１００ｇ／ｍ² を越えると貼付剤の密
封効果が薄れ経皮吸収性が悪くなる。繊維面状体を構成
する繊維の材質としてはナイロン、ポリエステル、アク
リル、ウレタン等の合成繊維、綿等の天然繊維、レーヨ
ン、アセテート等の半合成繊維等を単一にてまたは複合
して用いることができる。

【００４０】特に繊維面状体が外周方向に貫通した孔を
有する中空繊維からなる編物であるとき、好ましい結果
を与える。ここで外周方向に貫通した孔を有する中空繊
維としては、中空繊維断面全体に散在し、繊維軸方向に
配列し且つその少なくとも一部は中空部まで連通してい
る微細孔を有する中空繊維が好ましい。

【００４１】本発明の中空繊維の横断面における外形及
び中空部の形状はいずれも任意でよい。例えば外形及び
中空部がいずれもほぼ円形の場合、外形及び中空部のい
ずれか一方がほぼ円形で他方が異形の場合、外形及び中
空部共に類似又は非類似の異形の場合等であってもよ
い。また、外形の大きさについては特に制限する必要は
ない。

【００４２】かかる中空繊維の太さは直径４〜４５μｍ
が望ましい。太さが４５μｍを越えると皮膚刺激が大き
すぎる。また４μｍ未満のものは取扱い性が悪い。

【００４３】本発明の中空繊維の中空率は任意でよい
が、特に５％以上であることが好ましく、また外周方向
に貫通した孔の繊維横断面積に占める割合は、中空部分
を除いた繊維横断面積の０．０１〜７０％が好ましく、
特に０．０１〜５０％、更に１〜５０％が好ましい。

【００４４】本発明においては、かかる中空繊維は編物
の形態であることを要する。かかる編物は、主として前
述の中空繊維から構成されていればよく、本発明の目的
とする効果が損なわれない限りにおいてそのような中空
繊維以外の繊維が一部混入されていもよい。

【００４５】ところで繊維の形態としては大きく分けて
織物、編物、不織布があり、従来医療用に使用されてい
るガーゼ、絆創膏等の基材は織物である。これは織物は
寸法安定性がよく、取扱い易いことが主な理由と考えら
れる。しかし織物は貼付剤にしたとき皮膚刺激が編物よ
り大きい。薄い編物は刺激がより少なく、特に外周方向
に貫通した孔を有する中空繊維からなる薄い編物は極め
て柔軟でありほとんど皮膚刺激を生じない。驚くべきこ
とにこの編物に伸縮性の少ない薄いフイルムを積層して
も柔軟性はほとんど失われない。これは編物のもつ微妙
な繊維組織内の余裕が外部応力を吸収するためと考えら
れる。

【００４６】中空繊維を構成する材質としてはＶＰや有
機酸との相互作用がなく、安定性に優れ、安全性上も優
れたポリエチレンテレフタレートが特に望ましい。

【００４７】本発明で用いるポリエチレンテレフタレー
トの中空繊維は、例えば、特開昭５６−２０６１２号公
報、特開昭５６−２０６１３号公報、特開昭５６−４３
４２０号公報等に記載された方法によって製造すること
ができる。

【００４８】驚くべきことに本発明の貼付剤を特定の繊
維面状体を積層した貼付剤とすると、かかる貼付剤を貼
付した患者の置かれる外的環境や運動状態により皮膚発
汗の程度が多少変化しても貼付部位の皮膚角層の水分率
をほとんど同じ値に保つことができる。すなわち皮膚刺
激を大幅に減少し得たのである。しかも皮膚角質層の水
分率は十分なレベルに保つことができ、ＶＰの経皮吸収
性は低下しなかったのである。

【００４９】上記の態様では粘着層（Ｂ）と粘着層
（Ａ）を使用しているが、ＶＰの使用量を少くするため
に粘着層（Ｂ）中のＶＰ濃度を少くしたり、全く零とす
ることも可能である。逆にＶＰ経皮吸収の徐放性効果を
高めるために、この濃度を粘着層（Ａ）中の濃度より高
くすることも可能である。

【００５０】また本発明においては、気体不透過性又は
気体半透過性膜（Ｆ）と該膜の一面に積層されたＶＰ及
び有機酸を含有する粘着層（Ｂ）において、この膜
（Ｆ）の粘着層（Ｂ）が積層されている面とは反対の面
に厚み５〜６０μｍの他の粘着層（Ｃ）を形成し、該粘
着層（Ｃ）の自由となっている面に前述の繊維面状体を
積層してなる剤型も好ましい態様として挙げることがで
きる。この剤型も取扱性に優れ、また皮膚刺激性が少な
く好ましい。

【００５１】本発明の貼付剤には、この他充填剤として
酸化チタン、炭酸カルシウム、石コウ、ケイ酸カルシウ
ム、ケイ酸アルミニウム、珪藻土、カーボンブラック、
ベンガラ、各種の染顔料、流動パラフィン、ワセリン、
乳糖、香料、脱臭剤、ポリエチレン、ポリプロピレン、
ポリエステル、ポリスチレン等の合成樹脂の粉末や成形
物等を含有せしめてもよい。

【００５２】ところで一般に医薬品は室温（２５℃）に
おいて３年以上の安定性を要求される。ところがＶＰ含
有貼付剤は安定性が低い傾向があり、通常の密封包装で
は十分な安定性を保証しにくい。そこで安定性を向上す
る方策について鋭意検討した結果、この安定性には空気
中の酸素が関係していることが分った。しかも、この安
定性の経時変化は該貼付剤を通常の状態で使用する時間
内には全く問題なく、長期保存のときだけ問題となるこ
とも確認できた。また、ＶＰ含有貼付剤を包装保存する
ときには脱酸素剤を同封して保存するか、包装保存する
ときにほとんど完全に窒素置換して、酸素がほとんど混
入しないような包装、例えばアルミ袋包装、ガラス瓶包
装、金属容器包装が好ましいことが分った。

【００５３】そこで本発明の貼付剤として、前述の本発
明の貼付剤を脱酸素剤と共に密封包装するビンポセチン
類含有貼付剤も本発明の態様のひとつである。特に該貼
付剤の取扱い性、コスト等の面から大きさ６cm×６cm×
０．７cmより小とした脱酸素剤を該貼付剤と共にアルミ
袋（ポリエチレン、ポリプロピレン等をラミネートして
ヒートシールができるようにしたアルミシートからなる
袋）に入れヒートシールするのが好ましい。

【００５４】かかる脱酸素剤の種類や量としては、本発
明の貼付剤の薬効に影響を与えない範囲で従来公知のも
のを適宜用いることができる。

【００５５】

【実施例】以下に参考例、実施例をあげて本発明をさら
に詳細に説明する。実施例中の部は重量部を示し、実施
例中に出てくる特性は以下の方法で測定した。(i) 吸水速度試験法（JIS-L 1018に準ず） 繊維を布帛になし、この布帛をアニオン性洗剤ザブ（花
王石鹸社製）の０．３％水溶液で家庭用電気洗濯機によ
り４０℃で３０分の洗濯を所定回数繰り返し、次いで乾
燥して得られる試料を水平に張り、試料の上１cmの高さ
から水滴を１滴（0.04cc）滴下し、水が完全に試料に吸
収され反射光が観測されなくなるまでの時間を測定す
る。(ii) 吸水率測定法 布帛を乾燥して得られる試料を水中に３０分以上浸漬し
た後家庭用電気洗濯機の脱水機で５分間脱水する。乾燥
試料の重量と脱水後の試料の重量から下記式により求め
た。

【００５６】

【数１】 (iii) ＶＰ血中濃度測定法 １mlの採取血液より、血漿を分離した後、文献（J. Chr
omatography 413 ，264 −269 (1987)）記載の方法によ
りＧＣ−ＭＳ法で定量した。

【００５７】

【参考例】(1) 中空糸試料 テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレングリコール２
６５部、３，５−ジ（カルボメトキシ）ベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチルに対して
１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．０８４部及
び酢酸ナトリウム３水塩１．２２部を精溜塔付ガラスフ
ラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行な
い、理論量のメタノールが留出した後反応生成物を精溜
塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸の
５６％水溶液０．０９０部及び重縮合触媒として三酸化
アンチモン０．１３５部を加え、温度２７５℃で、常圧
下２０分、３０mmHgの減圧下１５分反応させた後高真空
下で１００分間反応させた。最終内圧は０．３９mmHgで
あり、得られた共重合ポリマーの極限粘度は０．４０
２、軟化点は約２００℃であった。反応終了後共重合ポ
リマーを常法に従いチップ化した。

【００５８】この共重合ポリマーのチップ１５部と極限
粘度０．６４０のポリエチレンテレフタレートのチップ
８５部とをナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中で５分
間混合した後、窒素気流中にて１１０℃で２時間、更に
１５０℃７時間乾燥した後、二軸スクリュー式押出機を
用いて２８５℃で溶融混練してチップ化した。このチッ
プの極限粘度は０．５３５、軟化点は２６１℃であっ
た。

【００５９】このチップを常法により乾燥し、紡糸口金
に巾０．０５mm、径０．６mmである円形スリットの２箇
所が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常法に
従って紡糸し、外径と内径の比が２：１の中間繊維（中
空率２５％）を作った。この原糸は３００デニール／２
４フィラメントであり、この原糸を用い常法に従って延
伸倍率４．２倍で延伸し、７１デニール／２４フィラメ
ントのマルチフィラメントを得た。このマルチフィラメ
ントをメリヤス編地になし、常法により精練、乾燥後、
１％のカセイソーダー水溶液で且つ沸騰温度にて２時間
処理してアルカリ減量率１５％、吸水速度３秒、吸水率
８０％の布帛を得た。得られた布帛を縦方向に１．５倍
引き伸ばして１００℃で１分間熱をかけてヒートセット
して目付３８ｇ／ｍ² の布帛を得た。

【００６０】得られた中空繊維は、該中空繊維断面全体
に散在し繊維方向に配列し、且つその少なくとも１部は
中空部まで連通している微細孔を有する中空繊維であっ
た。

【００６１】(2) 感圧性粘着剤溶液 ２−エチルヘキシルアクリレート９７．４部、メタアク
リル酸２．５部、ポリエチレングリコール（重合度１
４）ジメタクリレート０．１部、過酸化ベンゾイル１．
０部および酢酸エチル１００部を還流冷却器、かきまぜ
機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下６０℃でゆ
っくり撹拌しながら９時間重合を続けた。重合転化率は
９９．９％であった。

【００６２】得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部
を加えて固形分濃度を約２０％に調節した。

【００６３】

【実施例１】参考例（２）で得た固形分２０％の感圧性
粘着剤溶液１００部に、ビンポセチン２．８部をメタノ
ール１５部と酢酸エチル２７０部混合液に溶解した溶液
を加え、さらに安息香酸０．４部を酢酸エチル１５部に
溶解した液を加え、激しく混合撹拌し、均一な溶液（ド
ープ）を得た。

【００６４】得られたドープをシリコンコートした離型
フィルムの上に、乾燥後のビンポセチンを含む感圧性粘
着剤層の厚みが６０μｍとなるように塗工し、５０℃で
１０分間、７０℃で２分間さらに５０℃で１２０分間乾
燥し、粘着層を２枚作成した。得られた粘着層中の酢酸
エチル残量は４６ｐｐｍであり、ビンポセチンの含量は
５．４ｇ／ｍ² であった。

【００６５】次に厚み３．５μｍのポリエチレンテレフ
タレートからなるフィルムの片面に、上記粘着層を２枚
重ねて圧着し、フィルムの片面に厚み１２０μｍの粘着
層を圧着した積層物（１）を得た。

【００６６】次に、参考例（２）で得た感圧性粘着剤溶
液を通常の塗工方法で離型紙の上に塗工し乾燥して得た
厚み１５μｍの粘着層（Ｃ）を積層物（１）のフィルム
の自由となっている面に圧着して積層物（２）とした。

【００６７】次に、積層物（２）の粘着層（Ｃ）の自由
となっている面に参考例（１）で得た中空糸試料を圧着
し、貼付剤原反（１）を得た。この貼付剤の粘着剤量に
対するビンポセチンの含量は１４重量％であり、安息香
酸の含量は２重量％であった。貼付剤原反（１）を動物
試験用として大きさ９cm² の円形に裁断したのち、平均
体重約１８０ｇの除毛したヘアレスラット（ｎ＝３）の
背部に貼付し、所定時間に採血し、血漿中のビンポセチ
ン濃度を測定した。結果を表１に示した。

【００６８】本試験においては貼付剤除剤後１時間の皮
膚状態を観察し、その状態を変化なし：０点、わずかな
紅斑：０．５点、明らかな紅斑：１点、明らかな紅斑＋
小丘疹：２点という判定基準で評価し、ｎ＝３の合計点
で皮膚刺激性を判定した。この判定結果も表１に示し
た。

【００６９】

【実施例２〜１０】本発明の有機酸として安息香酸０．
４部の代りに表１に示したものを使用した以外は実施例
１と全く同じ要領で貼付剤原反（１）を得、これを大き
さ９cm² の円形に裁断したのち、平均体重約１８０ｇの
除毛したヘアレスラットの背部に貼付し、所定時間に採
血し、血漿中のビンポセチン濃度を測定した結果を表１
に示した。

【００７０】

【比較例１〜５】実施例１において安息香酸の使用量、
及びビンポセチンの使用量のみを変えて実施例１と同じ
要領で大きさ９cm² の円形の動物試験用製剤を得、ヘア
レスラットに貼付して血漿中のビンポセチン濃度を測定
した結果を下記の表１に示した。

【００７１】

【表１】

【００７２】

【実施例１１】実施例１で得た積層物（１）を大きさ９
cm² の円形に裁断したのち、平均体重約１８０ｇの除毛
したヘアレスラット（ｎ＝３）の背部に貼付し、所定時
間に採血し、血漿中のビンポセチン濃度を測定した。ま
た積層物（１）除剤後１時間の皮膚状態を観察し、その
状態を変化なし：０点、わずかな紅斑：０．５点、明ら
かな紅斑：１点、明らかな紅斑＋小丘疹：２点という判
定基準で評価し、ｎ＝３の合計点で皮膚刺激性を判定し
た。その結果は実施例１の結果とほぼ同等であった。但
し、本実施例の製剤は取り扱い性において実施例１より
劣った。即ち、製剤に腰がなく、所定の位置に所定の大
きさで貼付することが難しかった。

【００７３】

【試験例１】実施例１で得た貼付剤原反（１）から大き
さ５cm×５cmの貼付剤を４８枚得た。この４８枚を１６
枚づつの３群に分け、１群（Ａ群）は内面にポリエチレ
ンをラミネートしたアルミシートで作った大きさ１０cm
×１０cmのアルミ袋に貼付剤をそのまま入れヒートシー
ルした。次の１群（Ｂ群）はＡ群と同じアルミ袋に脱酸
素剤（大きさ４cm×３cm×０．３cm、三菱ガス化学社製
エージレスＺ−２０ＰＫ）と共に貼付剤を入れヒートシ
ールした。残りの１群（Ｃ群）はＡ群と同じアルミ袋に
貼付剤を入れたのち、十分に内部をＮ₂ 置換した後、Ｎ
₂ 雰囲気下でヒートシールした。

【００７４】かくして得られた３群の製剤を４０℃、７
５％ＲＨの雰囲気におき、初期、経時１ケ月、経時３ケ
月、経時６ケ月に各群とも４枚をサンプリングしビンポ
セチンの含量を測定した。含量の平均値の変化（重量
％）は下記の表２の通りであった。

【００７５】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−5422（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−233617（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−74118（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／16044（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/4375 A61K 9/70 A61K 47/12 - 47/28 ＭＥＤＬＩＮＥ

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】気体不透過性又は半透過性膜の裏打ち部材
   と、厚みが１０〜１００μｍで、感圧性粘着剤と該感圧
   性粘着剤に対してビンポセチン類を３〜２０重量％と有
   機酸を０．２〜５重量％含有する粘着層とからなるビン
   ポセチン類含有貼付剤。
2. 【請求項２】該有機酸が、炭素数２〜１５の脂肪族カル
   ボン酸、安息香酸及びそれらの誘導体から選ばれる１又
   は２以上の有機酸である請求類１記載のビンポセチン類
   含有貼付剤。
3. 【請求項３】該裏打ち部材が、厚みが０．４〜４．９μ
   ｍのポリエチレンテレフタレートからなるフイルムであ
   る請求項１記載のビンポセチン類含有貼付剤。
4. 【請求項４】該感圧性粘着剤がアクリル系樹脂からなる
   感圧性粘着剤である請求項１記載のビンポセチン類含有
   貼付剤。
5. 【請求項５】脱酸素剤と共に密封包装された請求項１記
   載のビンポセチン類含有貼付剤。