JP3002492B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents
経皮吸収製剤Info
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- JP3002492B2 JP3002492B2 JP2060687A JP6068790A JP3002492B2 JP 3002492 B2 JP3002492 B2 JP 3002492B2 JP 2060687 A JP2060687 A JP 2060687A JP 6068790 A JP6068790 A JP 6068790A JP 3002492 B2 JP3002492 B2 JP 3002492B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗狭心症作用を有するＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル（以下ニコラン
ジルという）の安定性、吸収性に優れた経皮吸収製剤に
関する。
エチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル（以下ニコラン
ジルという）の安定性、吸収性に優れた経皮吸収製剤に
関する。
（従来の技術） ニコランジルが冠血管拡張作用、冠動脈れん縮抑制作
用を有し、心血行動態、心機能に及ぼす影響の少ない各
種病型の狭心症治療剤として有効な薬物であることは、
特公昭58−17463号その他に記載されている。
用を有し、心血行動態、心機能に及ぼす影響の少ない各
種病型の狭心症治療剤として有効な薬物であることは、
特公昭58−17463号その他に記載されている。
一般に薬物の経口投与では、胃または腸内のpH、内容
物の有無などの状態によって薬物の一定した吸収が得ら
れにくく、また一定量を長時間徐々に投与することが難
しい。ニコランジルも経口投与すると、ときとして急激
な血中濃度の上昇により起立性貧血、頭痛等の副作用を
生じることがある。そこで一定した血中濃度が長時間維
持され、上記のような副作用が軽減され、かつ簡便性、
機能性の向上が期待できるなどの理由により、ニコラン
ジルの経皮吸収製剤の開発が数多くなされている。たと
えば、特開昭59−10513、61−78720、62−36316、62−3
6317、63−51326の各号が挙げられる。
物の有無などの状態によって薬物の一定した吸収が得ら
れにくく、また一定量を長時間徐々に投与することが難
しい。ニコランジルも経口投与すると、ときとして急激
な血中濃度の上昇により起立性貧血、頭痛等の副作用を
生じることがある。そこで一定した血中濃度が長時間維
持され、上記のような副作用が軽減され、かつ簡便性、
機能性の向上が期待できるなどの理由により、ニコラン
ジルの経皮吸収製剤の開発が数多くなされている。たと
えば、特開昭59−10513、61−78720、62−36316、62−3
6317、63−51326の各号が挙げられる。
このような経皮吸収製剤の開発に際しては、ニコラン
ジルをいかにして皮膚から効率良く吸収させるかが重要
な課題であるが、それに加えて、ニコランジルの安定性
が低いという重大な問題を解決する必要がある。即ち、
ニコランジルは皮膚透過性が低いため、経皮吸収製剤と
するために吸収促進剤を添加することが多いが、吸収促
進剤はニコランジルの安定性を極端に失わせてしまうと
いう問題があった。ニコランジルが不安定である理由
は、その硝酸エステル基が水溶液中で不安定であり、加
水分解に始まる一連の分解反応を引き起こすためである
ことが知られている（医薬品研究、第14巻、第６号、96
8〜979頁、1983年）。また、ニコランジルは温度による
重合反応をおこすことも知られている。従って、ニコラ
ンジルの製剤化においては安定性と経皮吸収性を十分考
慮する必要がある。
ジルをいかにして皮膚から効率良く吸収させるかが重要
な課題であるが、それに加えて、ニコランジルの安定性
が低いという重大な問題を解決する必要がある。即ち、
ニコランジルは皮膚透過性が低いため、経皮吸収製剤と
するために吸収促進剤を添加することが多いが、吸収促
進剤はニコランジルの安定性を極端に失わせてしまうと
いう問題があった。ニコランジルが不安定である理由
は、その硝酸エステル基が水溶液中で不安定であり、加
水分解に始まる一連の分解反応を引き起こすためである
ことが知られている（医薬品研究、第14巻、第６号、96
8〜979頁、1983年）。また、ニコランジルは温度による
重合反応をおこすことも知られている。従って、ニコラ
ンジルの製剤化においては安定性と経皮吸収性を十分考
慮する必要がある。
しかるに、上記出願のニコランジル経皮吸収製剤にお
いては、ニコランジルの安定性について考慮されていな
いため、長期安定性がほとんど確保できないという欠点
を有している。
いては、ニコランジルの安定性について考慮されていな
いため、長期安定性がほとんど確保できないという欠点
を有している。
一方、ニコランジルの安定性を改善するための経皮吸
収製剤の検討もなされている（例えば特開昭63−15231
5、63−152316、63−2927の各号および特願昭62−80276
号）。これらの製剤はいずれも、無機酸または有機酸と
のニコランジルの塩を用いることにより、あるいは無機
あるいは有機酸を共存させてニコランジルの塩を形成さ
せることにより安定性を向上させようとする技術（例え
ば特開昭62−103018、62−161727）を応用したものであ
り、その際特開昭63−152315号および63−152316号の製
剤では、さらにニコランジルを粒径２μｍ以上の微細結
晶で用いることにより、ニコランジルの一層の安定性向
上も図られている。しかしながら、これら従来の製剤で
はニコランジルの安定性は相当に改善されているもの
の、ニコランジルは塩の状態では経皮吸収性が著しく低
下してしまうという問題があり、その解決が強く望まれ
ていた。
収製剤の検討もなされている（例えば特開昭63−15231
5、63−152316、63−2927の各号および特願昭62−80276
号）。これらの製剤はいずれも、無機酸または有機酸と
のニコランジルの塩を用いることにより、あるいは無機
あるいは有機酸を共存させてニコランジルの塩を形成さ
せることにより安定性を向上させようとする技術（例え
ば特開昭62−103018、62−161727）を応用したものであ
り、その際特開昭63−152315号および63−152316号の製
剤では、さらにニコランジルを粒径２μｍ以上の微細結
晶で用いることにより、ニコランジルの一層の安定性向
上も図られている。しかしながら、これら従来の製剤で
はニコランジルの安定性は相当に改善されているもの
の、ニコランジルは塩の状態では経皮吸収性が著しく低
下してしまうという問題があり、その解決が強く望まれ
ていた。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は、ニコランジルの安定性と良好な経皮吸収性
を両立させた経皮吸収製剤を提供する。
を両立させた経皮吸収製剤を提供する。
詳細には、本発明はニコランジルを遊離の状態で含有
させてその経皮吸収性を従来の製剤に比べて改善し、し
かも遊離状態のニコランジルの安定性を損なうこと無し
に好ましい経皮吸収性を与え得る吸収促進剤を含有させ
た経皮吸収製剤を提供する。
させてその経皮吸収性を従来の製剤に比べて改善し、し
かも遊離状態のニコランジルの安定性を損なうこと無し
に好ましい経皮吸収性を与え得る吸収促進剤を含有させ
た経皮吸収製剤を提供する。
また貼付剤の場合においては、従来の製剤はゴム系基
剤を含む製剤に比べてアクリル系の基剤を用いた製剤は
ニコランジルの安定性を確保しかつ経皮吸収性を高める
ことが困難であったが、本発明はゴム系基剤はもちろん
基剤がアクリル系である場合にも良好なニコランジルの
経皮吸収製剤を提供する。
剤を含む製剤に比べてアクリル系の基剤を用いた製剤は
ニコランジルの安定性を確保しかつ経皮吸収性を高める
ことが困難であったが、本発明はゴム系基剤はもちろん
基剤がアクリル系である場合にも良好なニコランジルの
経皮吸収製剤を提供する。
さらに本発明は、皮膚に対する貼付性に優れ、刺激性
の少ないニコランジルの経皮吸収製剤を提供する。
の少ないニコランジルの経皮吸収製剤を提供する。
（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は、ニコランジルと吸収促進剤
とを経皮吸収製剤用の基剤中に含有し、ニコランジルの
大部分が平均粒径２μｍ以上の微細結晶状で該基剤中に
均一に分散され、かつ該吸収促進剤がオレイン酸及びオ
レイルアルコールからなる群から選ばれた少なくとも１
種の化合物であることを特徴とする。本発明の製剤は、
典型的には軟膏剤または貼付剤として提供される。
とを経皮吸収製剤用の基剤中に含有し、ニコランジルの
大部分が平均粒径２μｍ以上の微細結晶状で該基剤中に
均一に分散され、かつ該吸収促進剤がオレイン酸及びオ
レイルアルコールからなる群から選ばれた少なくとも１
種の化合物であることを特徴とする。本発明の製剤は、
典型的には軟膏剤または貼付剤として提供される。
本発明の製剤において、ニコランジルは薬学的に許容
される塩の状態であっても良いが、好ましくは遊離のニ
コランジルが用いられ、基剤中に所定の薬効を奏しうる
量、通常１〜20重量％の割合で混合される。ニコランジ
ルは溶液状態や微粒子状態では安定性を確保することが
できないため、ニコランジルの粒径を２μｍ以上好まし
くは４μｍ以上とする必要がある（この粒径は本明細書
では顕微鏡での測定によるFeret径（粉粒体工学：三輪
茂雄著：朝倉書店）による）。
される塩の状態であっても良いが、好ましくは遊離のニ
コランジルが用いられ、基剤中に所定の薬効を奏しうる
量、通常１〜20重量％の割合で混合される。ニコランジ
ルは溶液状態や微粒子状態では安定性を確保することが
できないため、ニコランジルの粒径を２μｍ以上好まし
くは４μｍ以上とする必要がある（この粒径は本明細書
では顕微鏡での測定によるFeret径（粉粒体工学：三輪
茂雄著：朝倉書店）による）。
そのため本発明においてはまず、固体あるいは結晶状
のニコランジルを基剤中に均一に分散せしめることが必
要である。従って使用できる基剤はニコランジルの溶解
度が低いものに限られ、例えばニコランジルの基剤に対
する溶解度が５％以下のものが好適に用られる。
のニコランジルを基剤中に均一に分散せしめることが必
要である。従って使用できる基剤はニコランジルの溶解
度が低いものに限られ、例えばニコランジルの基剤に対
する溶解度が５％以下のものが好適に用られる。
そのような基剤としては、軟膏剤の場合には、プラス
チベース、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン
酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセライド等のうち
１種もしくは２種以上の混合物のみで構成されるかまた
は、必要に応じて、安定化剤、防腐剤、分散剤等が配合
されたものが用られる。
チベース、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン
酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセライド等のうち
１種もしくは２種以上の混合物のみで構成されるかまた
は、必要に応じて、安定化剤、防腐剤、分散剤等が配合
されたものが用られる。
貼付剤の場合の基剤は、ニコランジルの飽和溶解度が
５％以下であり、常温で感圧接着性を有する一般的粘着
剤が好ましく、これらに限定されるものではないが、例
えばポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリ
レート、ポリウレタン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体、アクリル酸アルキルエステル−アクリル
酸共重合体、ポリイソプレンゴム、SIS（スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体ゴム）、スチレン
−ブタジエンゴム、ポリイソブチレンゴム、ブチルゴ
ム、天然ゴム、シリコーンゴム等のうちの１種もしくは
２種以上の混合物のみで構成されたものかまたは必要に
応じて粘着付与剤、軟化剤、老化防止剤等が配合された
ものが用られる。アクリル系の基剤は、皮膚のかぶれを
おこしにくいこと、基剤自身の安定性に優れること、配
合剤との相溶性が良好で保存中の相分離のおそれのない
こと等の面から好ましい。
５％以下であり、常温で感圧接着性を有する一般的粘着
剤が好ましく、これらに限定されるものではないが、例
えばポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリ
レート、ポリウレタン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体、アクリル酸アルキルエステル−アクリル
酸共重合体、ポリイソプレンゴム、SIS（スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体ゴム）、スチレン
−ブタジエンゴム、ポリイソブチレンゴム、ブチルゴ
ム、天然ゴム、シリコーンゴム等のうちの１種もしくは
２種以上の混合物のみで構成されたものかまたは必要に
応じて粘着付与剤、軟化剤、老化防止剤等が配合された
ものが用られる。アクリル系の基剤は、皮膚のかぶれを
おこしにくいこと、基剤自身の安定性に優れること、配
合剤との相溶性が良好で保存中の相分離のおそれのない
こと等の面から好ましい。
本発明においては吸収促進剤としてオレイン酸および
／またはオレイルアルコールを使用する。これより炭素
数の多い脂肪族酸またはアルコールでは、低温時に固化
するために粘着性を低下させ、皮膚への実質的投与面積
を縮小させ薬効発現に悪影響を及ぼす。またこれより炭
素数の短いものでは、親水性が高まるためニコランジル
を溶解し、安定性を損なう。これらの物質は経皮吸収製
剤に含まれるニコランジルが遊離状態であってもその分
解を促進することなくその経皮吸収性を著しく向上さ
せ、また、基剤がアクリル系の場合にも基剤への溶解度
が高いため、吸収促進剤のブリードがおこりにくく、皮
膚への密着性を阻害しないため、経皮吸収促進効果が大
きいことが見出された。吸収促進剤の使用量は、ニコラ
ンジルの安定性を損なわず、あるいは安定性低下を最小
限にとどめ、かつ製剤の皮膚への貼付性を損なわない範
囲とすることが望ましく、通常１〜20重量％、好ましく
は２〜25重量％である。
／またはオレイルアルコールを使用する。これより炭素
数の多い脂肪族酸またはアルコールでは、低温時に固化
するために粘着性を低下させ、皮膚への実質的投与面積
を縮小させ薬効発現に悪影響を及ぼす。またこれより炭
素数の短いものでは、親水性が高まるためニコランジル
を溶解し、安定性を損なう。これらの物質は経皮吸収製
剤に含まれるニコランジルが遊離状態であってもその分
解を促進することなくその経皮吸収性を著しく向上さ
せ、また、基剤がアクリル系の場合にも基剤への溶解度
が高いため、吸収促進剤のブリードがおこりにくく、皮
膚への密着性を阻害しないため、経皮吸収促進効果が大
きいことが見出された。吸収促進剤の使用量は、ニコラ
ンジルの安定性を損なわず、あるいは安定性低下を最小
限にとどめ、かつ製剤の皮膚への貼付性を損なわない範
囲とすることが望ましく、通常１〜20重量％、好ましく
は２〜25重量％である。
本発明で使用する吸収促進剤の酸化を防止するため
に、抗酸化剤として没食子酸プロピル、ブチルヒドロキ
シアニソール、ブチルヒドロキシトルエンおよびクエン
酸またはアスコルビン酸のうちの１種または２種以上の
混合物を吸収促進剤の量に対して例えば、0.1〜５、好
ましくは0.4〜３重量％添加することもできる。
に、抗酸化剤として没食子酸プロピル、ブチルヒドロキ
シアニソール、ブチルヒドロキシトルエンおよびクエン
酸またはアスコルビン酸のうちの１種または２種以上の
混合物を吸収促進剤の量に対して例えば、0.1〜５、好
ましくは0.4〜３重量％添加することもできる。
さらに吸収促進剤以外にニコランジルの安定性を損な
わず、あるいは安定性低下を最小限にとどめ、かつ製剤
の皮膚への貼付性を損なわずにニコランジルの経皮吸収
性を向上させる物質の一種以上をさらに、例えば0.5〜2
0重量％、好ましくは１〜10重量％添加することができ
る。そのような物質の例は、例えばラウロイルサルコシ
ン塩、AZONE、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピルに加えて、新たに本発明者らが発見した
吸収促進剤として、エチレンオキシド付加モル数が１〜
６でありかつ脂肪族基の炭素数が８〜20であるポリオキ
シエチレン脂肪族エーテル類またはポリオキシエチレン
脂肪族エステル類が挙げられる。その具体例として、ポ
リオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレ
ンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンモノオレイン
酸エステル等が挙げられる。
わず、あるいは安定性低下を最小限にとどめ、かつ製剤
の皮膚への貼付性を損なわずにニコランジルの経皮吸収
性を向上させる物質の一種以上をさらに、例えば0.5〜2
0重量％、好ましくは１〜10重量％添加することができ
る。そのような物質の例は、例えばラウロイルサルコシ
ン塩、AZONE、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピルに加えて、新たに本発明者らが発見した
吸収促進剤として、エチレンオキシド付加モル数が１〜
６でありかつ脂肪族基の炭素数が８〜20であるポリオキ
シエチレン脂肪族エーテル類またはポリオキシエチレン
脂肪族エステル類が挙げられる。その具体例として、ポ
リオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレ
ンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンモノオレイン
酸エステル等が挙げられる。
本発明の製剤の製造方法としては以下のような方法が
採用できる。
採用できる。
１）基剤と吸収促進剤を均一に混合し、これにニコラン
ジルを結晶状態のまま練り込む。２）基剤と吸収促進剤
とニコランジルとを溶媒中で均一に溶解後、溶媒を除
き、ニコランジルを再結晶させる。３）基剤と吸収促進
剤とをニコランジルの貧溶媒中で均一に溶解後、ニコラ
ンジルを結晶状態のまま加えて均一に分散させた後、溶
媒を除く。
ジルを結晶状態のまま練り込む。２）基剤と吸収促進剤
とニコランジルとを溶媒中で均一に溶解後、溶媒を除
き、ニコランジルを再結晶させる。３）基剤と吸収促進
剤とをニコランジルの貧溶媒中で均一に溶解後、ニコラ
ンジルを結晶状態のまま加えて均一に分散させた後、溶
媒を除く。
貼付剤の場合、経皮吸収製剤に自己支持性を付与する
と共に粘着剤層中の薬剤の揮散や移行を防止するための
支持体が設けられ、例えば、ポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリエステ
ル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化
ビニリデン、ポリアミドまたはエチレン性共重合体から
なるフィルム、ゴムおよび／または合成樹脂製の多孔性
フィルムまたはシート；不織布、織布、紙などの繊維製
フィルムまたはシート；金属箔；表面に金属蒸着を施し
た金属箔のフィルムまたはシートが使用可能である。こ
れら素材のうち、皮膚面に対して追従性を有する素材が
好適に用られる。支持体の厚みは、一般に500μｍ以
下、好ましくは５〜150μｍである。
と共に粘着剤層中の薬剤の揮散や移行を防止するための
支持体が設けられ、例えば、ポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリエステ
ル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化
ビニリデン、ポリアミドまたはエチレン性共重合体から
なるフィルム、ゴムおよび／または合成樹脂製の多孔性
フィルムまたはシート；不織布、織布、紙などの繊維製
フィルムまたはシート；金属箔；表面に金属蒸着を施し
た金属箔のフィルムまたはシートが使用可能である。こ
れら素材のうち、皮膚面に対して追従性を有する素材が
好適に用られる。支持体の厚みは、一般に500μｍ以
下、好ましくは５〜150μｍである。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明す
る。
る。
実施例１ （軟膏剤） プラスチベース 79.996重量％ オレイン酸 ８重量％ ブチルヒドロキシトルエン 0.004重量％ ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ 平均粒径が30μｍのニコランジルの結晶とオレイン酸
およびブチルヒドロキシトルエンを真空擂潰機に入れ、
プラスチベースを徐々に加えながら練合し、全質均等に
して軟膏剤を得た。
およびブチルヒドロキシトルエンを真空擂潰機に入れ、
プラスチベースを徐々に加えながら練合し、全質均等に
して軟膏剤を得た。
安定性試験は軟膏剤をプラスチック気密容器に入れ、
50℃１週間保存しその後の残存量を調べる方法で行っ
た。
50℃１週間保存しその後の残存量を調べる方法で行っ
た。
皮膚透過試験は軟膏剤の0.2gをヌードマウス摘出皮膚
をセットしたフランツの拡散セルの上に面積が約3cm2と
なるように均一に塗布し、24時間後に皮膚を透過したニ
コランジル量を測定する方法で行った。
をセットしたフランツの拡散セルの上に面積が約3cm2と
なるように均一に塗布し、24時間後に皮膚を透過したニ
コランジル量を測定する方法で行った。
実施例２ 貼付剤 ゴム系粘着剤 74.85重量％ オレイン酸 10重量％ ブチルヒドロキシトルエン 0.15重量％ ニコランジル（平均粒径2.7μｍ） 15重量％ 1,4−シスポリブタジエン70重量部と天然ゴム30重量
部およびテルペン樹脂40重量部を固形分が約20重量％と
なるようにシクロヘキサンに加え、全質均等になるまで
混和してゴム系粘着剤を得た。
部およびテルペン樹脂40重量部を固形分が約20重量％と
なるようにシクロヘキサンに加え、全質均等になるまで
混和してゴム系粘着剤を得た。
この粘着剤溶液にニコランジルおよびオレイン酸をブ
チルヒドロキシトルエンとともに加え、ディゾルバーで
撹拌し混合物が均一に分散した分散液を得た。
チルヒドロキシトルエンとともに加え、ディゾルバーで
撹拌し混合物が均一に分散した分散液を得た。
これをポリエチレンテレフタレート離型紙ライナー上
に乾燥後の厚みが100μｍになるように塗工、乾燥し、
粘着層を形成された。この粘着層にポリエチレンテレフ
タレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体をラミネート
した支持体を密着させて貼付剤を得た。
に乾燥後の厚みが100μｍになるように塗工、乾燥し、
粘着層を形成された。この粘着層にポリエチレンテレフ
タレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体をラミネート
した支持体を密着させて貼付剤を得た。
安定性試験はこの貼付剤をアルミ袋に入れて密封し、
50℃に１週間保存し、その後の残存量を調べる方法で行
った。
50℃に１週間保存し、その後の残存量を調べる方法で行
った。
皮膚透過性試験は貼付剤を面積が3.14cm2となるよう
に打ち抜き、ヌードマウス摘出皮膚をセットしたフラン
ツの拡散セルの上に離型紙ライナーをはがして貼付し、
24時間後に皮膚を透過したニコランジル量を測定する方
法で行った。
に打ち抜き、ヌードマウス摘出皮膚をセットしたフラン
ツの拡散セルの上に離型紙ライナーをはがして貼付し、
24時間後に皮膚を透過したニコランジル量を測定する方
法で行った。
実施例３ 貼付剤 アクリル系粘着剤 72.994重量％ オレイン酸 12重量％ ブチルヒドロキシトルエン 0.006重量％ ニコランジル（平均粒径4.3μｍ） 15重量％ ２−エチルヘキシルアクリレート50重量部に、２−エ
チルヘキシルメタアクリレート50重量部及びシクロヘキ
サン40重量部、ヘキサメチレングリコールジメタクリレ
ート0.012重量部を均一に混合し、過酸化ラウロイル0.2
重量部を加え、常法により70℃で重合反応を行い、アク
リル系粘着剤を得た。
チルヘキシルメタアクリレート50重量部及びシクロヘキ
サン40重量部、ヘキサメチレングリコールジメタクリレ
ート0.012重量部を均一に混合し、過酸化ラウロイル0.2
重量部を加え、常法により70℃で重合反応を行い、アク
リル系粘着剤を得た。
ゴム系粘着剤に代わりにアクリル系粘着剤を用いた以
外は、実施例２と同様に貼付剤を得、安定性試験と皮膚
透過性試験を行った。
外は、実施例２と同様に貼付剤を得、安定性試験と皮膚
透過性試験を行った。
実施例４ 貼付剤 アクリル系粘着剤 72.994重量％ オレイルアルコール 12重量％ ブチルヒドロキシトルエン 0.006重量％ ニコランジル（平均粒径50μｍ） 15重量％ 吸収促進剤としてオレイン酸をオレイルアルコールに
代えた以外は、実施例３と同様に実施した。
代えた以外は、実施例３と同様に実施した。
比較例１ ゴム系粘着剤 84.85重量％ ブチルヒドロキシトルエン 0.15重量％ ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ オレイン酸を用いず、ゴム系粘着剤を増量した以外
は、実施例２と同様に実施した。
は、実施例２と同様に実施した。
比較例２ アクリル系粘着剤 85重量％ ニコランジル（平均粒径15μｍ） 15重量％ オレイン酸とブチルヒドロキシトルエンを加えずアク
リル系粘着剤を増量した以外は、実施例３と同様に実施
した。
リル系粘着剤を増量した以外は、実施例３と同様に実施
した。
比較例３ アクリル系粘着剤 82重量％ ラウリン酸ジエタノールアミド ３重量％ ニコランジル（平均粒径50μｍ） 15重量％ オレイン酸とブチルヒドロキシトルエンの代わりにラ
ウリン酸ジエタノールアミドを３重量％用いた以外は、
実施例３と同様に実施した。
ウリン酸ジエタノールアミドを３重量％用いた以外は、
実施例３と同様に実施した。
以上の実施例と比較例について安定性試験と皮膚透過
性試験の結果は以下のとおりであった。
性試験の結果は以下のとおりであった。
（発明の効果） 本発明によりニコランジルの保存安定性を確保し、か
つ治療効果を発現するに必要十分量のニコランジルを経
皮吸収させ得るニコランジルの経皮吸収製剤が提供され
た。本発明の経皮吸収製剤は、ヒト胸部に貼付するだけ
で24時間以上にわたって狭心症の発作を予防することが
できる。また、この製剤は保存期間中に薬物が分解して
薬効が失われることがなく、貼付による皮膚への刺激の
おそれもない。
つ治療効果を発現するに必要十分量のニコランジルを経
皮吸収させ得るニコランジルの経皮吸収製剤が提供され
た。本発明の経皮吸収製剤は、ヒト胸部に貼付するだけ
で24時間以上にわたって狭心症の発作を予防することが
できる。また、この製剤は保存期間中に薬物が分解して
薬効が失われることがなく、貼付による皮膚への刺激の
おそれもない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上ノ山 智史 大阪府三島郡島本町若山台２丁目１番13 号203 (72)発明者 曽我 若子 大阪府高槻市千代田町５番５号 Ｂ― 305 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/455 A61K 47/10 A61K 47/12 A61K 9/06 A61K 9/70 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸
アミド硝酸エステル（以下、ニコランジルという）と皮
膚からのニコランジルの吸収を助ける吸収促進剤とを経
皮吸収製剤用の基剤中に含有する経皮吸収製剤であっ
て、ニコランジルが平均粒径２μｍ以上50μｍ以下の微
細結晶状で該基剤中に均一に分散され、かつ該吸収促進
剤がオレイン酸及びオレイルアルコールからなる群から
選ばれた少なくとも１種の化合物であることを特徴とす
る経皮吸収製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2060687A JP3002492B2 (ja) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | 経皮吸収製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2060687A JP3002492B2 (ja) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | 経皮吸収製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03261721A JPH03261721A (ja) | 1991-11-21 |
| JP3002492B2 true JP3002492B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=13149466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2060687A Expired - Lifetime JP3002492B2 (ja) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | 経皮吸収製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3002492B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19649535C2 (de) | 1996-11-29 | 2000-02-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Herstellung eines pflasterförmigen therapeutischen Systems |
| JP2002193790A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Lion Corp | 水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン及びその製造方法 |
-
1990
- 1990-03-12 JP JP2060687A patent/JP3002492B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03261721A (ja) | 1991-11-21 |
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