JPS6066759A

JPS6066759A - 医薬製剤

Info

Publication number: JPS6066759A
Application number: JP58175618A
Authority: JP
Inventors: 大塚　三郎; 隆士木之下; 祥一徳田; 圭介柴田
Original assignee: Nitto Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1983-09-21
Filing date: 1983-09-21
Publication date: 1985-04-16
Also published as: JPH046164B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は皮膚面に直接貼シ付けるか、或いは他の補助手
段を介して貼シ付けて薬物を皮膚を通して体内に投与し
、局所性又は全身性の疾患を治療せしめるための医薬製
剤に関するものである。

従来、天然ゴムを主体としたサリチル酸メチル含有貼着
剤や、メントール含有貼着剤などの薬物含有のテープ状
及びシート状物が提案されているが、これらはいずれも
皮膚接着性、凝集性、皮膚刺激性、透明性、薬物安定性
などの点において充分なものとはいえない。これらの改
良タイプとしてアクリル酸アルキルエステルと極性単量
体との共重合体を主体とした薬物含有の貼着剤が数多く
提案されているが、大量投与を必要とする薬物を用いる
場合該共重合体に対する溶解性や限られた時間内におけ
る有効量の薬物の放出性において未だ充分に満足される
ものではなかった０更に上記貼着剤は汗腺外どから生じ
る湿分を吸収する能力に欠けるために、皮膚面に貼付適
用した際、充分な皮膚密着性が得られず疾患治癒に充分
な薬理効果を発揮することが出来ないものであった。

本発明者らは、これらの欠点を解消するために鋭意研究
を重ねた結果、薬物含有の粘着剤層が特定の水可溶性単
量体の単独重合体及び／又は該単量体と共重合可能な単
量体との共重合体と、含有薬物を有効に機能させる配合
助剤から構成されている医薬製剤を皮膚面に適用すると
、該医薬製剤は皮膚密着性が良好で、且つ薬物の溶解性
が非常に高く充分外薬理効果を発揮することを見い出し
、本発明に至ったものである。

即ち、本発明は担持体と該担持体上に直接的又は間接的
に形成された薬物含有の貼着剤層とを積層した医薬製剤
において、該貼着剤層が単量体（ａ）一般式％式％（但し、Ｒは水素又はメチル基、Ｘは少なくとも１個の
窒素原子又は窒素及び酸素原子を有する有機基を示す。

）で示される水可溶性単量体の単独重合体及び／又は該単
量体と共重合可能な単量体との共重合体と、含有する薬
物を有効に機能させる配合助剤と、薬物を必須成分とし
て構成されていることを特徴とする医薬製剤を提供する
ものである。

本発明に用いられる担持体として各種プラスチックフィ
ルム、紙類、不織布、繊布、金属箔、又はこれらとプラ
スチックフィルムとの積層フィルムなどが挙げられ、該
担持体上に直接的又は下塗多材料などを介して間接的に
薬物含有の貼着剤層が設けられる。

また本発明で使用される単量体（ａ）一般式（但し、Ｒ
は水素又はメチル基、Ｘは少なくとも１個の窒素原子又
は窒素及び酸素原子を有する有機基を示す。）で示される水可溶性の単量体は、室温下で水１００Ｉに
対して１０，９以上可溶な塩基性単量体が最適であシ、
例えばビニルカプロラクタム、ｌ−ビニルイミダゾール
、１−ビニル−２−メチルイミダゾール、１−ビニル−
２−フェニルイミダゾール、１−ビニルピロリドン、１
−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、２−ビニル２
−ピペリドン、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジ
ン、アクリロイルモルホリンの如き窒素原子含有の飽和
及び不飽和複素環基含有ビニル系単量体、（メタ）アク
リルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブ
チルアクリルアミド、テトラメチルブチルアクリルアミ
ドの如きアミド基金１−ビニル系単量体、Ｎ−（メタ）
アクリロイルアミノ酸の如きビニル系単量体、及び／又
は（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステル
、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、
（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエステルの如
き１ルキルアミノアルキル基含有アクリル系単重体、（
メタ）アクリル酸のウレタン、尿素、イソシアネートエ
ステルの如きアクリル系単量体を挙げることが出来る０
これらは潜在的に塩基性を呈する単量体であり、該単量
体を貼着剤層成分として使用しているため医薬製剤自体
も若干の塩基性を潜在的に有しておシ、弱酸性を呈する
皮膚面上に該医薬製剤を貼付適用した際に含有窒素原子
がプロトン化して正荷電を有するので、適用皮膚表面上
を活性化、いわゆるルーズ化し薬物の経皮吸収性を向上
させ疾患治癒に充分な愈の薬物を吸収させることが出来
るものである。また該塩基性単量体中に少なくとも１個
の窒素原子又は窒素及び酸素原子を有しているため共重
合体の極性が高まシ、薬物の溶解性及び皮膚接着性を向
上させることが出来る。上記単量体は貼着剤層中に単独
重合体及び／又は該単量体と共重合可能な単量体との共
重合体として配合され、含有する薬物の溶解性を高め、
該薬物の体内への多量投与を可能とさせる。

また水可溶性単量体を出発原料とするため貼着剤層の親
水性が向上し、皮膚面に分泌される湿分を吸収するので
医薬製剤の皮膚密着性を維持し満足する薬理効果が充分
に得られる。共重合体に用いられる共重合可能な単量体
は薬物及び単量体（ａ）の重合体と相溶しうるか或いは
白濁しうる程度に相溶する重合体を形成するものであシ
、且つ配合助剤とも充分相溶しうる重合体を形成するも
のが用いられ５例えば（メタ）アクリル酸ブチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（
メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸
デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル
の如き炭素数が４以上のアルキル基を有する（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルが挙げられ、これらの単量体
のアルキル基は直鎖状又は分岐状であってもよい。他の
共重合可能な単量体としてはギ酸ビニル、酢酸ビニル、
プロピオン酸ビニルの如きビニルエステル類や、ビニル
アルキルエーテル類が挙げられる。前記に掲げた単量体
（ａ）と共重合可能な単量体の共重合時の配合比は４０
〜１００　：　６０〜０で６１７、種類及び添加量は単
量体の性質及び目的に応じて任意に選択することが出来
る。上記の単量体（ａ）の単独重合体及び／又は該単量
体と共重合可能な単量体との共重合体の貼着剤層中への
配合率は５〜７５重量％の範囲が望ましく、５重量％以
下では薬物の溶解性が不充分で、貼着剤層中で薬物の結
晶化が生じて放出性に支障をきたす恐れがある。

また７５重量％以上で紘薬物の溶解性や放出性は良好で
あるが、皮膚接着性、密着性が不充分となり、望ましい
薬理効果を得がたい場合もある。

本発明において使用される薬物は、医薬製剤を皮膚面上
に貼付適用した際に該薬物が経皮的に体内に吸収される
ものであれば特に制限はなく、例えばイ）コルチコステロイド類：例えばハイドロコーチシン
、プレドニゾロン、ペクロメタゾンプロピオネート、フ
ルメタソン、ドリアムシノロン、トリアムシノロンア士
トニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、
フルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン酸ク
ロベタゾールなど、口）鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフェン、メフェナ
ム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナ
ック、ジクロブエナツクナトリウム、アルクロフェナッ
ク、オキシフェンブタシン、フェニルブタシン、イブプ
ロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、サリチル
酸メチル、ｌ−メントール、カンファー、スリンダック
、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフェ
ンなど、ハ）催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、アモバル
ビタール、シフロバルビタール、ロラゼパム、ハロペリ
ドールなどに）精神安定剤：例えばフルフェナジン、テオリダジン、
ジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマジンなど
、ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロー
ル、ブフラノール、インデノロール、ブクモロール、ニ
フェジピンなど、へ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、ベンド
ロフルナサイアザイド、シクロペンチアザイドなど、ト）抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリ
スロマイシン、クロラムフェニコールなど、チ）麻酔剤二例えばりドカイン、ベンシカイン、アミノ
安息香酸エチルなど、す）抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、ニトロ
メタソン、ナイスクチン、アセトスルファミン、クロト
リマゾールなど、ヌ＞　抗ｉｍ物質：例えばペンタマイシン、アムホテリ
シンＢ％　ビロールニドリン、クロトリマゾールなど、ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカルシフエ
ロール、コレカルシフェロール、オクトチアジン、リボ
フラビン酪酸エステルなど、ヲ）抗てんかん剤：例えば
ニトラゼバム、メブロパメート、クロナセハム々ど、ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニトログ
リコール、イソソルビドジナイトレート、エリスリトー
ルテトラナイトレート、ペンタエリスリトールテトラナ
イトレート、プロパチルナイトレートなど、力）抗ヒスタミン剤：たとえば塩酸ジフェンヒドラミン
、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、ヨ）鎮咳剤：例えばデキストロメトルファン、チルブタ
疋ン、エフェドリン、塩酸エフェドリンなど、り）性ホルモン：例えばプロゲステロン、エストラジオ
ールなど、し）抗壷剤：例えばドキセピンなど、ソ）その他：例えば５−フルオロウラシル、ジヒドロニ
ルボタ疋ン、フエンタニール１．デスモプレシン、ジゴ
キシン、メトクロプラシド、ドンペリド、スコポラ定ン
、臭化水素酸スコポラＥ　：／　ナト、が挙げられ、こ
れらの薬物鉱必要に応じて２種類以上併用することが出
来る。上記薬物の添加量は目的とする治療及び／又は投
与効果によって異なるが、貼着剤層中に約０．０１〜３
０重量％の範囲で含有される。

含有する薬物を有効に機能させる配合助剤の一つとして
常温で粘着性を有する粘着性物質が用いられるが、該物
質は本発明の医薬製剤を疾患治療のために皮膚面へ直接
的に貼付適用した際に充分な皮膚接着性と密封包帯効果
（いわゆるＯＤＴ効果）を与え、薬物の拡散移動を満足
する速度で可能とする基体を提供することを目的として
いる。

これらの粘着性物質は薬物、単量体（ａ）の単独重合体
及び／又は該単量体と共重合可能な単量体との共重合体
と充分に相溶しうるか、或いは白濁しうる程度に相溶す
るものであシ、該粘着性物質として、例えばシリコーン
ゴム、ポリイソプレンゴム、スチレン−ブタジェンゴム
、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体ゴ
ム、アクリルゴム、天然ゴムの如きゴム系粘着性物質、
ポリビニルアルキルエーテル、ポリビニルアルコール、
ポリ酢酸ビニルの如きビニル系粘着性物質、カルボキシ
メチルセルロースの如きセルロース系粘着性物質、（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とした（メタ
）アクリレート系粘着性物質などが挙げられる。上記粘
着性物質のうち、含有薬物の分解に対する安定性や医薬
製剤の皮膚接着性を考慮すると、特に（メタ）アクリレ
ート系粘着性物質が好ましく、これらを形成させる単量
体として、例えば（メタ）アクリル酸エチルエステル、
（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル
酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエス
テル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）
アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニ
ルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メ
タ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸
トリデシルエステルの如き炭素数が２以上のアルキル基
を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げら
れ、アルキル基が直鎮状又は分岐状のものを一種又は二
種以上併用してもよい０また上記単量体と共重合可能で
凝集性及び皮膚接着性を向上させ、且つ親水性を高める
目的で、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸
、無水マレイン酸、クロトン酸、（メタ）アクリル酸２
−ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸２−
ヒドロキシプロピルエステル、アクリロニトリルの如き
官能性単量体や、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルの如
きビニル系単量体を共重合することも出来る。

配合助剤として上記の粘着性物質を使用した場合の添加
量は、貼着剤層中に２５〜９５重量％が望ましく、２５
重量％以下では皮膚接着に充分な粘着性を維持出来ず、
且つ貼着剤層全体の凝集性が高くなシすぎるため薬物の
拡散移動に支障をきたし、放出性が劣る傾向を示す。ま
た９５重量％以上では皮膚接着性は良好ではあるが、薬
物の溶解性の向上や薬物の多量放出などの如き単量体（
ａ）成分に帰因する効果を奏しない恐れが生じる。

薬物が拡散移動によって貼着剤層中から適用皮膚面へ放
出することが出来る他の配合助剤として、常温で粘着性
を有しない物質、例えば軟質ポリ塩化ビニル、軟質ポリ
アミド樹脂、ポリビニルアルコール、ポリオレフィン樹
脂、熱硬化又は室温加硫タイプのシリコーンゴム、ポリ
アクリル系樹脂なども挙げられるが、これらの物質を使
用して貼着剤層が粘着性を有しない場合は、外科用テー
プなどの補助手段を介して皮膚面に医薬製剤を適用する
ことも可能である。

また他の配合助剤として、含有する薬物の放出を促進す
る放出補助物質、例えばプロピレングリコール、ジエチ
レングリコール、ポリエチレングリコールの類キクリコ
ール類、エチルアルコール、サリチル酸、尿素、アラン
トイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピルアジペート、
ジエチルセバケート、エチルラウレート、ラノリン、鉱
油の如き物質を必要に応じて一種類以上添加するととが
出来る。添加量は皮膚接着力及び凝集力とのバランスを
考慮して、全貼着剤層成分１００重量部に対して１〜３
０重量部の範囲が望ましい。上記の機能を有する放出補
助物質は前記の粘着性物質又は粘着性を有しない物質を
配合助剤として用いた貼着剤層中に添加して、含有する
薬物の有効性をよシ向上せしめることも可能である。

含有する薬物を有効に機能させる配合助剤は、前述した
物質以外に混合物の流動変形能を抑制して保形能を付与
する物質、例えばクレー、炭酸カルシウムなど、或いは
保温能を付与する物質、例えばカオリン、ベントナイト
なども単独又は他の配合助剤と併用して使用できる。

前記に示した必須成分から成る貼着剤層は配合物又は配
合物の溶液として作成したものを前記担持体上に直接的
、又は下塗シ材料などを介して間接的に塗布乾燥するか
、又は予め剥離ライナー上に塗設した後、担持体上に転
着して設けてもよい。

以上に示したように本発明の医薬製剤は身体の皮膚面に
直接貼シ付けるか、又は皮膚に対して無刺激性の貼着剤
層を有する外科用接着テープや包帯の如き補助手段を介
して貼付することによシ含有する薬物を経皮的に体内に
吸収させ、局所系又は全身系疾患の治療を有効に行なう
ことが出来る。

特に単量体（ａ）の単独重合体及び／又は該単量体と共
重合可能な単量体との共重合体、又は配合助剤は貼着剤
層中に含有する薬物の量を放出に必要な最小限度で、体
内への薬物の供給を最大限に発揮する機能を有する。

以下に本発明の実施例を示し、更に具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではなく、技術的思
想を逸脱しない範囲において種々の応用が可能である。

なお、実施例中で部とあるのは重量部を示す。

実施例１ポリビニルピロリドン（商品名ＰＶＰＫ−３０．ＧＡＦ
社製）１５部を塩化メチレン８５部に溶解し、ポリビニ
ルピロリドン溶液を得た。

次に不活性ガス雰囲気下において四つ目フラスコ内に、
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９３　＠、アク
リル酸２−ヒドロキシエチルエステル７部、を仕込み、
重合開始剤としての７ゾビスイソブチロニトリル０．１
部を添加し、内温を６２〜６５℃で撹拌しながら反応希
釈溶剤の酢酸エチルを滴下して反応を制御しつつ８時間
重合させ、更に７５〜８０℃に昇温して３時間熟成し、
粘着性物質溶液を得た。

上記で得られたポリビニルピロリドン溶液と粘着性物質
溶液を各々固形分で２０部及び８０部となるように配合
し、塩酸クロニジンのメタノール溶液を添加混合し、１
２μ惟厚のポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが５
０μｍとなるように塗布し、１００℃で５分間乾燥して
医薬製剤を得た。

（設定塩酸クロニジン含量２００μｌ／ｄ）実施例２不活性ガス雰囲気下において四つロフラスコ内ニ、アク
リル酸イソノニルエステル５０部、アクリロイルモルホ
リン５０部、酢酸エチル２００部、アゾビスイソブチロ
ニトリル０．２部を仕込み、内浴を６２〜６５℃で撹拌
しながら制御し約６時間重合後、更に７５〜８０℃に昇
温して２時間熟成し、共重合体溶液を得た。

次に不活性ガス雰囲気下、フラスコ内でスチレン−イソ
プレン−スチレンブロック共重合体ゴム３０部、ポリブ
テン２０部、ウッドロジン４０部をトルエンにて充分に
溶解、混合して粘着性物質溶液を得た。

上記で得られた共重合体溶液と粘着性物質溶液を各々固
形分で３５部及び６５部となるように配合し、プロプラ
ノロール８．７部を添加混合し、ポリエチレンフィルム
上に乾燥後の厚みが５０μ餌となるように塗布し、８０
℃で１０分間乾燥して医薬製剤を得た。

（設定プロプラノロール含量４００μｍ１／ｃｔｉ　）
実施例３不活性ガス雰囲気下において四つ目フラスコ内に、メタ
クリル酸ドデシルエステル５０部、１−ビニルイミダゾ
ール５０部、酢酸エチル６６．７部、アゾビスイソブチ
ロニトリル０．２部を仕込み、１浴を６２〜６５℃で撹
拌しながら反応希釈溶剤の酢酸エチルを滴下して反応を
制御しつつ８時間重合させ、更に７５〜８０℃に昇温し
で３時間熟成し、共重合体溶液を得た。

次にアクリル酸イソノニルエステル９８部、アクリル酸
２部、７ゾビスイソブチロニトリル０．２部を上記と同
様の操作によって共重合させ、粘着性物質溶液を得た。

上記で得られた共重合体溶液と粘着性物質溶液を各々固
形分で３０部及び５７．５部となるように配合し、イソ
ソルビドジナイトレート　１２．ｓｇを添加混合し、シ
リコーン剥離処理を施こした紙に乾燥後の厚みが４０μ
講となるように塗布し、８０℃で１０分間乾燥した後、
ポリエステル／エチレン−酢酸ビニル共重合体積層フィ
ルムに転着させて医薬製剤を得た。（設定イソソルビド
ジナイトレート含量５００μｍ／／ｄｒ　）比較例１〜３比較例１〜３は実施例１〜３に対応しており、各実施例
からポリビニルピロリドン溶液及び共重合体溶液を除い
た以外は各実施例と同様の操作を行ない、粘着性物質溶
液と各薬物から構成された貼着剤層を有する医薬製剤を
得た。

各実施例及び比較例にて得られた医薬製剤の特性結果を
第１表及び第２表に示した。

第２表共重合体中の　水中薬剤の結晶化　放出率　血中濃度、□　７８．（％）　（″ｇ′″υ 実施例１　なし　なし　６４６比較例１１部有　全面有　５ｏ　１〉実施例２　なし　なし　６３３９比較例２１部有　半分有　４３　２７第１表及び第２表中の各特性の測定方法は以下の通シで
ある。

〔皮膚接着性〕：各試料片（４Ｘ４ｃＩＩＬ角）を上腕
部内側に貼付し、２４時間後に皮膚への接着状態を目視
にて判別し、端末ハガレがなく、体毛をほとんど引き抜
かない程度の接着を○とし、端末ハガレが生じた）、除
去後糊残りを生じるものを△とした。

〔発汗時の接着性〕：各試料片（４ｘ４ｃＩＩＬ角）を
上腕部内側に貼付し１０分経過後、４０℃の恒温室に２
０分間入室し、その時の密着状態を目視にて判別し、皮
膚接着性と同一の判定基準にて判定した。

〔吸水率〕：各試料片（４×４Ｃ１１角）を２５℃の水
中に浸漬し、３時間後の重量増加分を浸漬前の重量にて
除し算出した。

〔共重合体中の薬剤の結晶化〕：定形に裁断した各試料
片を５℃の温度下に放置し、各試料片作製後１日目及び
７日目に１００倍の拡大鏡にて試料片表面における薬剤
の結晶の有無を調べた。

〔水中放出率〕：各試料片（４Ｘ４ｃｍ角）を３０℃の
水２００　ｍｌに浸漬、振重し、５時間後に水１ｍｌを
サンプリングしてその薬物の含有液を高速液体クロマト
グラフ−（ＵＶ検出）によシ測定し、初期薬物含有量を
１００％とした時の放出率をめた。

〔血中濃度〕：各試料片（３ｃｒｒＬφ）をあらかじめ
除毛したラットの腹部に貼付し、８時間後ラットの血液
を抜き取シ、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマ
トグラフィー、あるいはガスクロマトグラフィー−マス
スペクトル装置を用いて薬物の血中濃度を測定した。

特許出願人日東電気工業株式会社代表者　土　方　三　部

Claims

【特許請求の範囲】

（１）担持体と該担持体上に直接的又は間接的に形成さ
れた薬物含有の貼着剤層とを積層した医薬製剤において
、該貼着剤層が単量体（ａ）一般式％式％（但し、Ｒは水素又はメチル基、Ｘは少なくとも１個の
窒素原子又は窒素及び酸素原子を有する有機基を示す。）で示される水可溶性単量体の単独重合体及び／又は該単
量体と共重合可能な単量体との共重合体と、含有する薬
物を有効に機能させる配合助剤と、薬物を必須成分とし
て構成されていることを特徴とする医薬製剤。
（２）単量体（ａ）の単独重合体及び／又は該単量体と
共重合可能な単量体との共重合体の該貼着剤層中への配
合率が５〜７５重量％である特許請求の範囲第１項記載
の医薬製剤。
（３）含有する薬物を有効に機能させる配合助剤が常温
で粘着性を有する粘着性物質である特許請求の範囲第１
項記載の医薬製剤。
（４）含有する薬物を有効に機能させる配合助剤が含有
する薬物の放出を促進する放出補助物質である特許請求
の範囲第１項記載の医薬製剤。