JPS58126809A - 外用部材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皮膚疾患部の治療に使用する常温で粘着性を有
する高分子物質層中にコルチコステロイドを含有させて
成る外用部材に関するものである。

従来、このタイプの外用部材としては、担持体としてプ
ラスチックスフィルムのような基材上に、薬物を含有さ
せた粘着性物質層を積層させたものが知られており、粘
着性物質としては代表的にゴム系とアクリル系が使用さ
れている。

しかし、ゴム系粘着剤を使用した場合、充分な粘着性を
龜たせるために粘着剤中に粘着付与剤などを混合させる
ことが必要で、これが薬物の安定性に悪影響を及ぼした
り、粘着剤自身の経日安定性に欠けたりするため良好な
効果は期待し離れという問題がある。

又、従来のアクリル系粘着剤では凝集力を付与させるた
めに、側鎖にアニオン性電解基であゐカルボキシル基を
有するアクリル酸等を共重合させているため、皮膚接着
性は良好であるにもかかわらず、薬物を変質させたり、
安定性に欠けた抄し、充分な薬理効果が期待出来なｈも
のであった。

更に薬物の皮屑面上への移行、皮膚内部への吸収性を促
進させるための補助物質として、ポリエチレングリコー
ル、流動パラフィン、フタール酸エステル系可塑剤など
を高分子物質層中に含有させｂことが検討されている。

しかし、これらの補助物質は高分子物質層中に多量添加
しなければ充分に望ましい効果は現われず、添加するこ
とによりこれら補助物質が可塑化作用ｔ７ｋＬ、高分子
物質の凝集力を低下させ、このためにこれらの外用部材
を適用皮膚面に貼着使用する際、基剤層の保護のために
仮着されている剥離紙ｔ−＠離した時に高分子物質が剥
離紙上に移着した伽、また身体皮膚面に適用後剥離する
際に高分子物質が身体皮膚面に残存する、ｉわゆる糊伐
り現象が生じて皮膚面上を汚染した伽すゐ欠点がある。

更に保存時などに高分子物質が外用部材の側」よりはみ
出し、外用部材や皮膚面を汚染すゐなどの欠点を有して
いた。

このために上記に示した粘着性高分子物質層の凝集力の
低下を防ぐために、フェノール樹脂やメラミン樹脂、イ
ンシアネート化合物、エポキシ化合物、有機過酸化物、
金属イオンなどの一般の架橋剤によゐ化学的架橋方法や
、ｒ線、電子線などによる放射線架橋方法、紫外線架橋
など種々の架橋方法が試みられている。しかし、これら
の場杏各架橋試薬と添加薬物との闇での化学反応や、架
橋反応を行なわせるための加熱操作による薬物の分解、
放射線照射による薬物の分解などが生じ、また架橋反応
の進行に供なう凝集力改善による皮膚密着性不良による
末端ハガレ現象などが生じ一欠点もある。

これらの事柄を考慮に入れた架橋方法や、架橋剤の種類
の選定、使用量（照射放射破線も含む）の選定などに煩
わしさがあり、品質管理面及び生産技術面での問題点が
残されている。

そこで本発明者らは以上の観点を充分に考慮に入れた上
で鋭意研究を重ねた結果、炭素数が４から１２までのア
ルキル基を有するアクリル酸アルキルエステルモノマー
と、前記七ツマ−と共重合可能な側鎖に非電解基及び／
又はカチオン性電解基を有すｂモノマーとの二元又は多
元共重合物に薬物として２１位の炭素原子にアルキルエ
ステルヲ有するコルチコステロイド又は２１位の炭素原
子にハロゲンを有しているコルチコステロイド又は２０
位の縦索原子にアルキル基を有しているコルチコステロ
イドを含有させた基剤層は、薬物の経日安定性が著しく
良好で、薬物の外用部材中よりの放出性にすぐれている
ことを見い出しえ。更に上記共重合物は常温において充
分な粘着力を有し、凝集力と皮膚接着性とのバランスの
とれた共重合物であり、身体皮膚面に適用した際に糊残
り現象を示さないことを特徴としている。

即ち、本発明は常温で粘着性を有するコルチコステロイ
ド系薬物含有の共重合物基剤層と担持体との積層形廁を
有するものでああ。

本発明で使用される担持体としては、各種プラスチック
スフィルム、不繊布、繊布、紙、金属箔又はこれらとプ
ラスチックスフィルムとの積層フィルムなどが用途に応
じて任意に選ぶことが出来る。

本発明で使用される常温で粘着性を有すゐ二元又は多元
共重合物は、炭素数が４から１２までのアルキル基を有
するアクリル酸アルキルエステルモノマ−４０〜９６重
量哄と側鎖に非電解基及び／又はカチオン性電解基を有
する七ツマー１０〜６０重量哄とから直るものである。

本発明において使用される炭素数が４から１２までのア
ルキル基を有するアクリル酸アルキーレエステルモノマ
ーは、外用部材の共重合物層に粘着性及び皮膚接着性を
付与する成分であり、例えば、ｎ−ブチにアクリレート
、インアミルアクリレート、２−エチルブチルアクリレ
ート、ｎ−へキシルアクリレート、インオクチルアクリ
レート、２−エチルへキシルアクリレート、デシルアク
リレート、ドデシルアクリレートなどが挙げられる。

これらのアクリル酸アルキルエステルモノマーは４０〜
９０重量哄の範囲で使用ｆ石ことが出来る。４０重量％
以下では皮膚面に適用した場合に皮膚接着性及び粘着性
に劣り、長時間貼付使用した際に端末よりはがれる、い
わゆる浮き現象が生じ、９０重量嘔以上では皮膚接着性
は良好ではあるが、凝集力が不足し、糊伐り現象などを
生じるために好ましくないものである。更に９０重量哄
以上ではコルチコステロイド系薬物の溶解性が悪く、基
剤層中で薬物の結晶化を生じ放出性に劣り、充分な薬理
効果を示さない仁とがある。好ましくは５０〜７５０〜
７５重量％ある。

本発明に使…される側鎖に非電解基及び／又はカチオン
性電解基を有す為七ツマ−は共重合物層に凝集力を付与
し、更に薬物放出性、安定性を良好にする成分であり、
例えば前者の七ツマ−としては、テトラヒドロフルフリ
ルアタリレート、メトキシエチルアクリレート、エトキ
シエチルアタリレート、ブトキシエチルアクリレートな
どのエーテル結合を側鎖に有するアクリレート、ポリエ
チレングリＡ−ルアクリレート、メトキシポリエチレン
グリコールアクリレート、エトキシジエチレングリコー
ルアクリレートなどのエチレンオキシド単位を側鎖に有
するアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート
、ヒドロキシプロピルアクリレートなどのヒドロキシル
基を側鎖に有するアクリレート、酢酸ビニル、プロピオ
ン酸ビニルのようなビニルエステル類、ビニルメチルエ
ーテル、ビニルイソブチルエーテルなどのビニルエーテ
ル類、そのほかアクリレートリル、アクロンイン、塩化
ビニルのようなモノマ−４ｈ適時使用される。また後者
に属する七ツマ−としては、アクリルアミド、ジメチル
アミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタ
クリレート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジエ
チルアミノエチルメタクリレート、ビニルイミダゾール
、ビニルピリジン、ビニルピロリドンのようなモノマー
が使用出来る。

これらの側鎖に非電解基及び／又はカチオン性電解基を
有すゐモノマーは、１０〜６００〜６０重量％使用する
ことが出来る。１ｕｌｌ量哄以下では凝集力が小さく充
分な薬物の放出性及び溶解性が得られな６い。６０重量
哄以上の添加では皮膚接着性が著しく劣り、長時間使用
すると皮膚面よりの脱落現象が生じる。実用的には２５
〜５０重量！ 憾の範囲での使用が望ましい。

これら上述の七ツマ−は使用薬物の性質及び目的によっ
て任意に選択することが出来、数種類のモノマーの組み
合わせによる二元又は多元共重合が可能である。

本発明において用いられる薬物は２１位の炭素シン、酢
酸プレドニソロン、酢酸デキサメタソンフルオシノニド
、バラメタシン、フルメタシン、プロピオン酸ベクロメ
タゾン、酢酸プＶドニデンなどが挙げられ、２１位の炭
素原子にハロゲンを有するコルチコステロイドとして、
例えばハルジノニド、クロベタシン１７−ブチレートが
挙げられる。また、２０位の炭素原子にアルキル基を有
するコルチコステロイドとして、例えばフルオロメソロ
ンが挙げられる。

上記コルチコステロイド系薬物は皮膚疾患、例えば鉦疹
、アトピー性皮膚灸、乾癖、紅皮症、ビダール苔−１痒
疹群などに有用であり、これらのコルチコステロイド系
薬物は共重合物層中に、ｅａ０５〜２重量多の範重量値
用される。

また外用部材中からこれらコルチコステロイド系薬物を
より多く有効に適用皮膚面及び皮膚中に放出させゐため
に、プロピ・レンゲリコール、ジエチレングリコール、
エタノールの如キアルコール類、す１ｊチル酸、尿素、
ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルセパケｉト、各種界面活性剤
の如き助剤を一種傾以上添加することが出来るが、皮ｊ
−接着性、凝集力などを考１ばに入れると、これらの添
装置は本共重合物層中に０．５〜２０重量％の範囲で使
用することができる。

本発明の外用部材は二元及び／又は多元共重合物に特定
のコルチコステロイド系薬物及び必要に応じて助剤を適
当な溶媒に溶解混合し、前記担持体の片面または両面に
積層するか、或いは担持体上に共重合物層を積層したの
ち、コルチコステロイド系薬物及び必要に応じて助剤を
適当な溶媒に溶解し、該共重合物層表面に塗布ｌ−て薬
物を共重合物に吸収させ後乾燥して作成することが出来
る。

本発明の外用部材は、適用皮膚面に貼付したのち、含有
コルチコステロイド系薬物が有効に皮膚疾患部に放出さ
れ、しかも薬物の安定性及び溶解性が良好であるので、
薬理効果を顕著に示すことが出来る。更に適用身体皮膚
面より外用部材を除去する隙、粘着性物質が皮膚面上に
残存することがなく、しかも皮膚接着性などの特性が良
いものである。

以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、
本発明の技術的思想を逸脱しない限り種々の応用が可能
である。なお保持力、蒼白度テスト、皮膚移行率、薬物
溶解性、薬物安定性は以下の方法で４定した。

〔保持力〕

外用部材から１（ｍ１幅で１ｏｍの長さの試験片を作製
し、これをベークライト板に貼付長さ２ａＩＩｋで貼り
付け、剪断方向に３０ｏｆ荷重をかけ、４０Ｃｆ）＠温
感中で凝集破壊にて落下すふまでの時間を測定し念。

〔蒼白度テスト〕

試錬サンプルを被検者の上腕部内側に６時間貼付し、除
去後６時間後に血管収縮反応を適用皮膚面の蒼白度によ
って観察し”た。

〔皮膚移行率〕

試験サンプルを被検者の上腕部内側に６時間貼付し、除
去した後サンプル中に残存した薬物の量を測定した。残
存率より下式を用いて皮膚移行率を算出した。

皮屑移行率（１）＝１０〇−残存率（憐〔薬物溶解性〕 実施例、比較例に示される外用部材’ｋｌケ月常温常惑
にて保存した後、顕微鏡にて基剤面を観察し、薬物の結
晶の有無’ｌｅ調ぺ友。

〔薬物安定性〕

実施例、比較例に示される外用部材を５×５傷に切断し
高速液体クロマトグラフィーにより薬物の初期含有量を
定量した。次に同様の大きさに切断したサンプルをアル
ミ包装し、５０℃の恒温乾燥機内、１ヶ月放１ｉｔｕえ
。ち、同様７、定量法えよ　゛りて薬物の含有ｆＩｋを
定量した。下式により薬物安定性を算出した。

実施例１ インオクチルアクリレート５０］１ｉ１１％、２−メト
キシエチルアクリレート２５’ｌ）ｉ％、酢酸ビニル２
５ｆｉｍ％より成るモノマー混合物に対して重合開始剤
としてのＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）を０
．２重量％添加Ｉ−１酢酸エチル中にて６５℃に昇温し
て重合させ、内温温度を６５℃士３℃に制御しながら８
時間反応後、さら［７５〜８０ｔＸＶＣ昇温１−２時間
熟成１−て目的とする常温で粘着性を有する三元共重合
物溶液を得た。

次にこのようにして得られた三元共重合物溶液にプロピ
オン酸ベクロメタゾンを添加し、ポリエステルフィルム
の表面に乾燥後の厚みが４０μとなるように塗布、乾燥
させコルチコステロイド含有の外用部材を得た。本犬施
例で使用１−たプロピオン酸ベクロメタゾンの添加量は
、８μｆｌ／ｃｄとなるように設定した。

実施例２ ２−エチルへキジルア・クリレート５５’ｌｆｔ％、２
−ヒドロキシエチルアクリレート５重量％、プロピオン
峻ビニル４０重童哄より成るモノマー混合物に対して０
．２重量％のＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）を用い、酢酸
エチル／トルエン（７０／３０　）の混合溶媒中にて以
下実施例１と同様の操作を行ない三元共重合物溶液を作
製【７、薬物としてノ・ルシノニドを４μｆ／ｃｌ含有
するように設定してコルチコステロイド含有の外用部材
を得た。”実施例３ イソアミルアクリレート７５重量％、アクリルアミド２
５重量％から成るモノマー混合物に対して０．５重量％
のＡ　Ｉ　ＢＮｔ−用い、トルエン中にて以下実施例１
と同様の操作を行ない二元共重合物溶液を作製し、薬物
としてフルオロメソロンを８μｆ／ｃ４含有するようＶ
Ｃ設定し、目的とするコルチコステロイド含有の外用部
材を得た。

各実施例の外用部材の試験結果はＶｔ表に示した。また
比較例としてアクリル酸イソオクチｌしとアクリル酸（
９０；１０−重量比）の共重合物中に２１位にヒドロキ
シル基を有するフルＦロキシコルチＦ（４μｆ／ｄ）ｔ
−含有させたサンプルを作製し、比較製剤とした。

第１表 第１表中の蒼白度テストの欲値は以下の判定基準によっ
た。

３：貼付した部位が明確に蒼白化。

２：貼付した部位がやや明らかに蒼白化。

ｌ；貼付【一定部位が僅かに蒼白化。

Ｏ：貼付［７た部位が未貼付部位と変らず。

（［１１１，、この中間とヤｊ定されるものには（）、
５を加えた） 特許出頓人 日東電気工業株式会社 代表′者土方三部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （］）担持体上に、常温で粘着性を有する層として、炭
   素数が４から１２までのアルキル基を有するアクリル酸
   アルキルエステルモノマーと、前ｆモノマーと共重合可
   能な側鎖に非電解基及び／又はカチオン性電解基を有す
   るモノマーとの二元又は多元共重合物と薬物とを含む基
   剤層が形成された外用部材であり、該薬物が２１位の炭
   素原子にアルキルエステルを有するコルチコステロイド
   又は２１位の炭素原子にハロゲンを有するコルチコステ
   ロイド又は２０位の訳素原子にアルキル基を有するコル
   チコステロイドであることを特徴とする外用部材。