JPS596285B2 - 外用部材 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は身体の疾患部の治療ないし循環系へ薬物を投
与するために身体の一部に直接貼付する外用部材に関す
るものである。

従来、このタイプの外用部材としては、プラスチックフ
ィルムなどの担持体上に、薬物を溶解、含有させた室温
で粘着性を有する高分子物質層を積層したものが知られ
ているが、薬物が高分子物質層中に溶解して、取り込ま
れているため、適用皮膚面に対する薬物の充分な移行が
行なわれず、薬物の放出性に劣り、充分な薬理効果を期
特出来ない場合が多々あつた。

このため薬物の移行、皮膚吸収を促進する放出補助物質
として、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、フ
タル酸エステル系可塑剤などを高分子物質層中に含有さ
せることが試みられている。

ところが、これらの放出補助物質はこれを多量に添加し
なければ充分な効果が現われないだけでなく、添加する
ことにより可塑化作用を示し、粘着性高分子物質層の凝
集力の低下をきたす結果となる。このため貼付使用に際
し、剥離紙を剥離するときに剥離紙上に粘着性高分子物
質が残存したり、また身体面に適用したのち剥離する際
に身体適用皮膚面上に粘着性高分子物質が残存する、い
わゆる糊残り現象が生じたり、また貼付使用に際し、外
用部材の側面部より粘着性高分子物質がはみ出し、汚染
するなどの欠点を有していた。さらに上記に示したよう
な粘着性高分子物質の凝集力の不足を回避するために、
フェノール樹脂、メラミン樹脂、イソシアネート化合物
、エポキシ化合物、金属イオンなどの架橋剤による化学
的架橋法や、γ線、電子線などによる放射線架橋法が種
々試みられている。しかし、この場合各試薬と薬物との
反応や、架橋反応を行なわせるための加熱による薬物の
分解や、放射線による薬物の分解、また凝集力の改善に
伴なう皮膚密着性の不良などがあり、さらにこれらの事
を考慮した架橋剤の種類ないし使用量の選定、放射線量
の選定にも煩わしさがあるなど品質面ないし生産性の面
での問題が残されていた。そこでこの発明者らは以上の
観点より鋭意研究を重ねた結果、従来公知の方法で形成
した室温で粘着性を有するアクリル系ポリマーに、さら
に特定の不飽和単量体を後重合させて得られるポリマー
が薬物の放出性を向上させ、また比較的多量の放出補助
物質を添加するときでも架橋剤を全く使用しなくても高
い凝集力を有するアクリル系粘着性高分子を与えること
を見い出した。

即ち、この発明は室温で粘着性を呈するアクリル系ポリ
マーの存在下に、ホモポリマーないしコポリマーのガラ
ス転移点が２７３リＫ以上となりかつ親水性を有する不
飽和単量体が少なくとも一種含まれたエチレン性不飽和
単量体を重合ないし共重合させて得られる前記のアクリ
ル系ポリマーに上記のエチレン性不飽和単量体が付加し
てなる付加重合ポリマーに薬物と要すれば薬物の放出を
促進する放出補助物質とを含有させてなる層と、担持体
とを積層してなる外用部材に係るものである。

上記この発明の外用部材によれば、変性された付加重合
ポリマーがそれ自体高い凝集力を有しているため、この
ポリマーを含む層中に比較的多量の放出補助物質を添加
したときでも可塑化作用に起因した凝集力の低下が少な
く、ために従来のような品質面ないし生産面での問題の
ある架橋処理を施こさなくとも糊残りその他の問題を回
避できる効果が得られる。

また上記付加重合ポリマーは親水性を有するエチレン性
不飽和単量体によつて比較的親水性が高められたものと
なつていることから、このポリマ一に薬物を含ませてな
る層は身体皮膚面にあてがわれたとき汗などの湿分の供
給を受けて適度に膨潤し、この膨潤によつて上記層中の
薬物の拡散が促進される。

その結果、身体皮膚面への薬物の供給がスムーズに行な
われ、しかもこの供給は比較的多量に添加することので
きる放出補助物質によつて一層助長される。かかる理由
により、この発明の外用部材によれば従来品に較べて改
善された薬理効果を期待できる。この発明に使用される
担持体としては、各種ブラスチツクフイルム、不織布、
織布、金属箔又はこれとプラスチツクとの積層フイルム
などが挙げられる。

この発明において室温で粘着性を有するアクリル系ポリ
マーとしては、従来アクリル系粘着剤のベースポリマー
として公知であるものであれば任意に使用される。

一般にはアクリル酸もしくはメタクリル酸と炭素数１２
以下のアルコールとのエステルを主モノマーとし、これ
に改質用モノマーを加えて、溶液重合させて得られた共
重合体が用いられる。

上記の改質用モノマーとしては、例えば塩化ビニル、プ
ロピオン酸ビニル、マレイン酸のモノもしくはジエステ
ル、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン
酸、イタコン酸、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、ア
クリル酸２−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸２−ヒ
ドロキシエチル、Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリ
レート、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート
、Ｎ一Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ビ
ス（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）マレエート、アク
リルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリ
ルアミド、グリシジルアクリレートなどが挙げられる。
この発明において、上記のアクリル系ポリマーの存在下
に後重合させるエチレン性不飽和単量体としては、その
ホモポリマーないしコポリマーのガラス転移点が２７３
リＫ以上となりうる一種もしくは二種以上の不飽和単量
体であり、またそのうちの少なくとも一種は親水性を有
するものである。

ここでホモポリマーないしコポリマーのガラス転移点が
２７３リＫより低くなるものでは凝集力の改善効果が充
分に得られない。このような不飽和単量体のなかでもと
くに好適なものとしては、アクリル酸ジメチルアミノエ
チル、メタクリル酸２−メトキシエチル、メタクリル酸
ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチロールアクリルアミド
、Ｎ−Ｎ−ジメチルアクリルアミドなど、またアクリル
酸、メタクリル酸、イタコン酸など（これらはいずれも
ホモポリマーのガラス転移点が２７３はＫ以上である）
、またアクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２
−メトキシエチル、アクリル酸２−メトキシプロピルな
ど（これらはいずれもホモポリマーのガラス転移点が２
７３はＫより低い）を挙げることができる。

これらはすべて親水性を有するものであり、ホモポリマ
ーのガラス転移点が２７３のＫ以上となりうる一種また
は必要に応じて二種以上を併用するか、あるいはホモポ
リマーのガラス転移点が２７３るＫより低くなるもので
は２７３点Ｋ以上のものと併用系でそのコポリマーのガ
ラス転移点が２７３併Ｋ以上となる割合で用いられる。
さらに、上記に例示した各単量体はいずれも親水性を有
するものであるが、親水性を有する上例の如き単量体と
親水性を有しない単量体との組合せも可能であり、要は
コポリマーのガラス転移点が２７３でＫ以上となるもの
であればよい。親水性を有しない不飽和単量体の例とし
ては、スチレンおよびその誘導体、アクリロニトリル、
メタクリロニトリル、酢酸ビニル、アクリル酸アルキル
エステル、メタクリル酸アルキルエステルなどが挙げら
れる。この発明において上記の如きエチレン性不飽和単
量体の付加重合開始反応は光、電子線などのエネルギー
で行なわせることも出来るが、通常は室温で粘着性を呈
するアクリル系ポリマーの形成に使用される一般のラジ
カル重合開始剤を使用して行なえばよい。

このような開始剤にはアゾ系化合物及び各種有機過酸化
物などが含まれる。アゾ系化合物としてはアゾビスイソ
ブチロニトリル、アゾビスジメチルバレロニトリルなど
があり、有機過酸化物としてはベンゾイルパーオキサイ
ド、クメンハイドロパーオキサイド、ジ一Ｔｅｒｔ−ブ
チルパーオキサイド、Ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシベン
ゾエート、ラウロイルパーオキサイド、ケトンパーオキ
サイド、Ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ２−エチルヘキサ
ノエート、メチルエチルケトンパーオキサイド、シクロ
ヘキサノンパーオキサイドなどがある。

これらのアゾ系化合物や有機過酸化物などの重合開始剤
の使用量は、エチレン性不飽和単量体に対して０．０１
〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％程度とすれ
ばよい。上記方法で得られる室温で粘着性を呈するアク
リル系ポリマーに前記エチレン性不飽和単量体が付加重
合してなる付加重合ポリマーは、粘着性にすぐれかつ高
凝集力を有しており、また薬物を混入させて身体皮膚面
に適用したとき薬物の拡散を促進し皮膚面への移行を充
分に行なわせうるものである。この発明で使用される薬
物は、粘着性付加重合ポリマーに溶解して身体面に移行
ないしは吸収させることが出来るものであり、たとえば
コルチコステロイド類、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗菌
性物質、抗真菌剤、鎮痛消炎剤、角質軟化剤、ビタミン
剤、けいれん止めなど、また全身性薬としての降圧剤、
抗生物質、中枢神経作用剤、血管拡張剤、鎮静剤、鎮け
い剤、性ホルモン剤、抗糖尿剤などがある。

これらの薬剤はその種類に応じて目的とする治療ないし
投与効果を得るための適量が選択される。具体的な例を
挙げると、コルチコステロイド類としては、酢酸プレゾ
ニゾロン、プレゾニゾロン、酢酸ヒドロコルチド、ヒド
ロコルチド、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニ
ド、ベタメサゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フル
ドロキシコルチド、フルオシノニドなどが挙げられる。

麻酔剤としては、ベンゾカイン、リドカイン、アミノ安
息香酸エチルなどが、抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジ
フエンヒドラミン、塩酸イソサイベンジル、ジフエニル
イミダゾールなどが、抗菌性物質としては塩化ベンザル
コニウム、ニトロフラゾンなどが、抗真菌剤としてはナ
イスタチン、ウンデシレン酸などが、鎮痛消炎剤として
はインドメタシン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリ
コール、サリチル酸アミド、サリチル酸ナトリウムなど
がそれぞれ挙げられる。また角質軟化剤、ビタミンおよ
びけいれん止めとしてサリチル酸、ビタミンＡ１アトロ
ピン、メススコポールアミン、プロマイドなどを挙げる
ことが出来る。

さらに全身性薬としてのレセルピン、クロニジンなどの
降圧剤、エリスロマイシン、クロラムフエニコール、セ
フアレキシン、テトラサイクリン、ネオマイシン硫酸塩
、オキシテトラサイクリン、ペニシリンなどの抗生物質
、バルビツレート、ジアゼパム、ニトラゼパヘクロルプ
ロマジンなどの中枢神経作用剤、ニトログリセリン、イ
ソゾルパイトンナートレートなどの血管拡張剤などが挙
げられる。次に、この発明において用いられる放出補助
物質は、単純には身体面に対する薬物の放出を促進する
ものと定義することができるが、これには高分子物質層
内での薬物の溶解性や拡散性を良くする機能を有するも
の、また角質の保水能、角質軟化性、角質浸透性（ルー
ズ化）、浸透助剤や毛孔開孔剤としての働らき、皮膚の
界面状態を変える機能の如き経皮吸収性を良くする機能
を有するもの、さらに上記の両機能を併有し、あるいは
これらの機能に加えて薬物の薬理効果をより高くする薬
効促進の機能をも有しているものなどが広く包含される
。

これら放出を補助する物質の具体例としては、たとえば
ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールの如きグリコール類（主に薬物溶解性
）、オリーブ油、スクアレン、ラノリンなどの油脂類（
主に薬物拡散性）、尿素、アラントインの如き尿素誘導
体（主に角質の保水能）、ジメチルデシルホスホキサイ
ド、メチルオクチルスルホキサイド、ジメチルラウリル
アミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミドなどの極性溶剤（主に角質浸透性）、サリチ
ル酸（主に角質軟化性）、アミノ酸（主に浸透助剤）、
ニコチン酸ベンジル（主に毛孔開孔剤）、ラウリル硫酸
ノーダ（主に皮膚の界面状態を変える機能）、サロコー
ル（経皮吸収性良好な薬物と併用）などが挙げられる。

その他ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、
ジエチルセバケートの如き可塑剤、流動パラフインの如
き炭化水素類、各種乳化剤、エトキシ化ステアリルアル
コール、グリセリンの高級エステルエーテル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、ラウリン酸エチルなどを挙げること
が出来る。上記放出補助物質の含有量は一般に層全体の
３〜５０重量％程度とすることができる。

かかる多量に使用しても薬物含有層の凝着力の顕著な低
下はみられない。しかしこの量があまりに多くなり、す
ぎると、凝集力が極端に低下してくるとともに薬理効果
の向上もそれほど認められず、また接着力を損なうおそ
れがある。この発明の外用部材は、上述したような付加
重合ポリマー、薬物および必要に応じて放出補助物質を
適宜の溶媒に溶解混合し、必要なら他の任意成分を配合
してのち、これを前記担持体の片面または両面に塗着さ
せて、上記担持体上に薬物含有層を設けることにより形
成されるものである。

この外用部材によれば、すでに述べた如く、貼付使用に
当たつて糊残りその他の問題を一切きたすことなく、薬
理効果を顕著に発揮させることができる。以下にこの発
明を実施例によりさらに具体的に説明するが、この発明
はこれらに限定されるものではなく、この発明の技術思
想を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。

なお実施例中、部とあるのは重量部を意味し、また保持
力、有効血中濃度、薬剤溶解性および糊残りは次の方法
で淘淀した。く保持力〉 各外用部材から１ｃｍ巾で１０ｃｍの長さの試験片を作
製し、これをベークライト板に貼り付け長さ２ＣＩ１で
貼り付け、剪断方向に３００ｙ荷重をかけ、４０℃の恒
温器中で凝集破壊にて落下する時間を測定した。

く有効血中濃度〉 各外用部材から４Ｃ！ｎ×４ｃ！ｎの試験片を作製し、
これをカニクイザル背部脱毛部位に貼り付け、２時間後
、腕より５ｍ１の血液を採取した。

この血液を有機溶剤にて振盪抽出し、乾固後メタノール
にて溶解し、ガスクロマトグラフイ一で定量を行ない、
同時に経口投与の場合と比較した。く薬物溶解性〉 各実施例に示される外用部材を１ケ月常温常態にて保存
した後、顕微鏡にて粘着剤表面を観察し、薬物の結晶の
析出の有無を調べた。

く糊残り〉 各外用部材につき、使用時剥離シートを糊面よりはがす
際に剥離シートに粘着剤が残るか否かを判定した。

また上腕側部に貼り付けて２４時間経過してからはがす
際に皮膚面に糊残りが生じるか否かを判定した。実施例
１ ２−エチルヘキシルアクリレート９７部、アクリル酸３
部より成るモノマー混合物をＡＩＢＮ（アゾビスイソブ
チロニトリル）０．２部の存在下、トルエン中にて６５
℃に昇温して重合させアクリル系ポリマーを得る。

得られたアクリル系ポリマー１００部に対して、２−メ
トキシエチルアクリレート１０部、アクリル酸１０部、
ＢＰＯ（ベンゾイルパーオキサイド）０．５部を添加し
、７５℃に昇温して後添加付加重合を行ない、付加重合
ポリマーを得た。

このようにして得られた付加重合ポリマー１００部にオ
リーブ油２０部、ジメチルスルホキシド２０部、イソゾ
ルパイトンナートレート１部を混合し、ポリエステルフ
イルムの表面に２００μ厚に塗布、乾燥させ薬物含有の
外用部材を得た。得られた外用部材の保持力は５９０分
で、剥離シート上及び貼付皮膚面上に糊残りの現象が見
られなかつた。

さらに有効血中濃度まで薬物量は達しており、薬物溶解
性も良好で結晶の析出も見られなかつた。実施例 ２ 実施例１にて得られたアクリル系ポリマー１００部に対
して、酢酸ビニル１０部、アクリル酸１０部、ＡＩＢＮ
Ｏ．ｌ部を後添加付加重合を行ない付加重合ポリマーを
得た。

このようにして得られた付加重合ポリマー１００部にポ
リエチレングリコール−６００（分子量約６００）３０
部、臭化メチルアトロピン０．５部を混合し、レーヨン
不織布とポリエチレンフイルムより成る複合フイルムの
不織布面上に２００μ厚に塗布乾燥し、薬物含有の外用
部材を得た。得られた外用部材の保持力は６８０分、剥
離シート上及び適用皮膚面上への糊残り現象が見られな
かつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 室温で粘着性を呈するアクリル系ポリマーの存在下
   にホモポリマーないしコポリマーのガラス転移点が２７
   ３°Ｋに以上となりかつ親水性を有する不飽和単量体が
   少なくとも一種含まれたエチレン性不飽和単量体を重合
   ないし共重合させて得られる前記のアクリル系ポリマー
   に上記のエチレン性不飽和単量体が付加してなる付加重
   合ポリマーに、薬物と要すればこの薬物の身体面への放
   出を促進する放出補助物質とを含有させてなる層と、担
   持体とを積層してなる外用部材。