JPS596286B2 - テ−プ製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の経皮吸収能を高めたテープ製剤に関する
ものである。

身体外皮を形成する角質層は異物の侵入に対して優れた
バリヤー機能を有している。

かかるバリヤー機能を低減もしくは喪失せしめて、薬物
を経皮吸収させる方法として、これまで例えばジメチル
スルオキサイド、ドデシルピロリドン、ジメチルアルキ
ルアミドの如き助剤を用いる方法が提案されている。

しかしてかかる助剤の使用は、身体外皮からの薬物の経
皮吸収性向上という目的の点からは満足しうるものであ
るが、反面これらの助剤類も経皮吸収されて血中に入り
、身体に好ましくない影響を与えるために、実用化され
ていないのが現状である。

本発明者達は、かかる従来技術の情況に鑑み、角質層の
バリヤー機能を低減もしくは喪失せしめると共に身体皮
下への経皮吸収を可及的に減少ならしめうる助剤を含有
する膏体について鋭意研究を重ねた結果、特定の溶剤及
び／又はアルコール類を含有させてなる膏体が上記の要
求を満足させることを見い出し、本発明に至つたもので
ある。

即ち本発明は、裏打部材と、該部材に担持された薬物含
有高分子材料からなる膏体とからなり、該膏体は薬物が
身体皮下に経皮吸収するのを促進する助剤を含むもので
あり、前記助剤は下記（イ）及び／又は（口）であるテ
ープ製剤を提供するものである。（イ）モノアルキル基
のＣ数或いはポリアルキル基の少なくとも一つのＣ数が
６〜１５個であるアルキルサルホキサイド、アルキルア
セタミド、アルキルスルホン、アルキルホスフィンオキ
サイドの群から選ばれた一つ以上。

（ロ）下記一般式で示されるアルコール類であつて、式
中のＣ数の合計が６〜１５個であるもの。

（式中 ＲはＣｎＨ２ｎ（ｎはＯ又は整数））本発明者
達の実験によれば、アルキルサルホキサイド、アルキル
アセタミド、アルキルスルホン及びアルキルホスフイン
オキサイドのモノアルキル基のＣ数或いはポリアルキル
基の少なくとも一つのＣ数が６〜１５個であることが重
要であり、６個以下では身体皮下へ吸収されて血中に入
り好ましくない状態を呈し、１５個以上では薬物の経皮
吸収を促進しないものであつた。またアルコール類にお
いても同様の理由によりＣ数は６〜１５個が好ましいも
のであつた。

本発明に用いられる助剤類としては以下のものを例示す
ることができる。（１）アルキルサルホキサイド、例え
ばヒドロキシオクチルサルホキサイド、メトキシデシル
サルホキサイド、ケトドデシルサルホキサイド、メチル
オクチルサルホキサイド、ジオクチルサルホキサイド、
ノニルデシルサルホキサイド、メチルドデシルサルホキ
サイドなど、（２）アルキルアセタミド、例えばメチル
デシルアセタミド、ジオクチルアセタミド、ヒドロキル
オクチルアセタミド、ヒドロキシオクチルアセタミドな
ど、（３）アルキルスルホン、例えばメチルデシルスル
ホン、ジオクチルスルホン、オクチルデシルスルホン、
エチルドデシルスルホン、ヒドロキシデシルスルホン、
メトキシドデシルスルホン、オクテイニルスルホンなど
、（４）アルキルホスフインオキサイド、例えばエチル
ヘキシルホスフインオキサイド、ヘキシルノニルホスフ
インオキサイド、ヒドロキシデシルホスフインオキサイ
ド、メトキシデシルホスフインオキサイド、オクテイニ
ルホスフインオキサイド、テトラヘキシルホスフインオ
キサイドなど、（５）アルコール類、例えばシクロヘキ
シルメタノール、シクロヘキシルエタノール、シクロヘ
キシルプロパノール、シクロヘキシルジメチルカルビノ
ール、シクロヘキシルブタノール、シクロヘキシルオク
タノールなど。

これらの助剤類は、高分子材料、薬物及び必要に応じて
用いられる配合剤との混合系とされ、本発明に用いる膏
体とされる。

上記高分子材料は、膏体面をもつて身体外皮に直接貼り
付けるという使用上の簡易さから、粘着性物質が好まし
いものであるが、特に限定されるものではない。

好ましい一つの粘着性物質の組成としては、（メタ）ア
クリル酸ｎ−ブテン、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（
メタ）アクリル酸２−エチルブチル、（メタ）アクリル
酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシ
ル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ド
デシル、（メタ）アクリル酸トリデシルの如き（メタ）
アクリル酸エステルと、該エステル類と共重合可能な（
メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレ
イン酸、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒド
ロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルア
ミド、メタクリル酸メチルアミノエチル、（メタ）アク
リル酸メトキシエチルの如き官能性モノマー及び／又は
アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルの
如きビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系の組
成が例示される。

他の例示として、ゴム例えばシリコーンゴム、ポリイソ
プレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−ブタジ
エン（又はイソプレン）−スチレンプロツク共重合体ゴ
ム、アクリルゴム、天然ゴムなどを主成分とするゴム系
、ビニル系ポリマー例えばポリビニルエーテル、ポリビ
ニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニールピロリ
ドンなどを主成分とするビニル系或いはセルロース誘導
体、ポリウレタン弾性体、ポリブタジエン弾性体、ポリ
エステル弾性体などを主成分とする粘着性物質などを挙
げることができる。

又、水溶性高分子ゲル体なども用いることができる。こ
れらの物質は、架橋剤又は架橋手段を用いて凝集性と接
着性の調和を計ると共に、用いられる前記助剤類及び／
又は薬物との組み合せを厳選することによつて、膏体の
身体外皮或いは粘膜への密着状態を持続ならしめ、充分
な薬効を提供する。

本発明に用いられる薬物は、前述の特定された助剤類に
よつてバリヤー機能が低減もしくは喪失した角質層を通
過して皮内の血中に吸収されるものであつて、その一例
を示せば次の通りである。（イ）コルチコステロイド類
：例えばハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、パラメ
タゾン、ベクロメタゾンプロピオナート、フルメタゾン
、ベータメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、デキ
サイタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、
フルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン酸ク
ロベタゾールなど、（ロ）鎮痛消炎剤：例えばアセトア
ミノフエン、メフエナム酸、フルフエナム酸、インドメ
タシン、ジクロフエナツク、アルクロフエナツク、オキ
シフエンブタゾン、フエニルブタゾン、イフプロフエン
、フルルビプロフエン、サリチル酸、サリチル酸メチル
、ｌ−メントール、ガンファー及びそれらの配合物など
、（ハ）催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、アモ
バルビタール、シクロバルビタールなど、（ニ）精神安
定剤：例えばフルフエナジン、チオリダジン、ジアゼパ
ム、クロルプロマシンなど、（ホ）抗高血圧剤：例えば
クロニジンなど、（へ）降圧利尿剤：例えばハイドロサ
イアザイド、ベンドロフルメサイアダイドなど、（ト）
抗生物質：例えばペニシリン、オキシテトラサイクリン
、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラム
フエニコールなど、（７）麻酔剤：例えばリドカイン、
ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチルなど、（男 抗菌
性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン
、ナイスタチン、アセトスルフアミン、クロトリマゾー
ルなど、（ヌ）抗真菌物質：例えばペンタマイシン、ア
ムホテリシンＢ１ピロールニトリン、クロトリマゾール
など、四 ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカル
シフエロール、コレカルシフエロール、オクトチアシン
、リボフラビン酪酸エステルなど、（ヲ）抗てんかん剤
：例えばニトラゼパム、メプロパメートなど、（］７）
冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニトログリコ
ール、イソソルバイトジナイトレート、エリスリトース
テトラニトレイト、ベンタェリトーステトラニトレイト
など、（力 抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフエンヒド
ラミン、クロルフエニラミン、ジフェニルイミダゾール
など、これらの薬物は必要に応じて２種以上併用するこ
とができる。

また、これらの薬物は、単独で、或いは該薬物を溶解し
うる溶解剤の如き配合剤との混合系で用いることができ
る。

使用される溶解剤としては、ベンジルアルコール、ブチ
ルベンゾエート、ミリスチン酸イソプロピル、オクタノ
ール、１・３−ブタンジオール、プロピレングリコール
、クロタミトン、ポリプロピレングリコール、エチレン
グリコール、グリセリンなどがある。これらの材料から
構成される膏体は、助剤類：高分子材料：薬物：配合剤
＝５〜５０：２０〜１００：０．０１〜２０：０〜２０
（重量比）で配合され、裏打部材面にＣｄ当り１〜１０
００ｔｔ７の薬物量となるように塗設又は転写などの手
段により形成される。

裏打部材の具体例としては、セロハン、酢酸セルローズ
、ポリエステル、軟質ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、
ポリプロピレン、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポ
リウレタン、ポリアクリルなどからなるフイルム（該フ
イルム面に金属蒸着されたものも含む）、不織布、織布
、発泡体など、或いはこれらの積層フイルム又はシート
状であつて、浸透助剤を通過させないか、或いは皮膚に
気触や白化を起こさないように水分の透過度合を設計し
たものが使用される。

本発明のテープ製剤によれば、膏体中の助剤類の血中へ
の移行が微量で安定性が高く、且つ薬物の皮膚への吸収
を促進するという効果が得られ、これらの事実は以下の
実施例により実証されている。

実施例 １ イソオクチルアクリレートリアクリル酸＝９６：４（重
量比）からなるモノマーを、重合開始剤としての過酸化
ベンゾイル（ＢＰＯ）を用いて酢酸エチル中で重合して
、２５％ベースの共重合物溶液を得る。

次に該溶液の固型分１００重量部に対して、メチルオク
チルサルホキサイド１０重量部、エポキシ系架橋剤１重
量部及びイソソルビツトジナイトレート４重量部を配合
し、厚さ８０μのポリエチレンフイルムの表面に乾燥後
の厚みが５０μとなるように塗布乾燥して、この発明の
テープ製剤を得る。

実施例１の試験結果を第１表に示す。

第１表中の比較例１ａは実施例１のメチルオクチルサル
ホキサイドに代えてジメチルスルホキサイドを用いたも
のであり、１ｂは同様にメチルステアリルスルホキサイ
ドを用いたものである。実施例 ２ ２−エチルヘキシルアクリレートリヒドロキシエチルア
クリレートリグリシジルメタクリレートリメチルデシル
アセタミド＝９４：５：１：１５（重量比）からなるモ
ノマー組成物を酢酸エチル中で重合し、２０％ベースの
共重合物溶液を得る。

この溶液にジアゼパムを１００ＩＪ．ｖ／Ｃｒｌｉとな
るように配合し、これを厚さ１２μのポリエステルイル
ムの表面に乾燥後の厚みが４０μとなるように塗布乾燥
して、この発明のテープ製剤を得る。実施例２の試験結
果を第２表に示す。第２表中の比較例２ａは実施例２に
おけるメチルデシルアセタミドに代えてジメチルアセタ
ミドを用いたものであり、２ｂは同様にメチルステアリ
ルアセタミドを用いたものである。実施例 ３ 下記配合物を厚さ２５μのアルミ蒸着したポリエステル
フイルムの表面に形成（厚さ１００μ）し、これに８メ
ガラツトの電離性放射線を照射して、この発明のテープ
製剤を得る。

配 合 物（単位重量部） クロニジン ２０μＶ／Ｃｒｉｉとなるように配合実施
例３の試験結果を第３表に示す。

第３表中の比較例３ａは実施例３のジオクチルスルホン
に代えてジメチルスルホンを用いたものであり、比較例
３ｂは同様にメチルステアリルスルホンを用いたもので
ある。実施例 ４ ガラス転移温度（Ｔｇ）が−３０℃のポリビニルエチル
エーテル４０重量部とＴｇが−６０℃のポリビニルエチ
ルエーテル６０重量部とイソボニルアクリレート３０重
量部をロールにより混合し、３−メトキシデシルホスフ
インオキサイド１５重量部、イソソルビツトジナイトレ
ート４重量部をさらに添加してロールより混合し、押出
し装置により、厚さ８０μのポリエチレンフイルムの表
面に厚みが５０μとなるように積層し、これに１０メガ
ラツトの電離性放射線を照射して、この発明のテープ製
剤を得る。

実施例４の試験結果を第４表に示す。第４表中の比較例
４ａは実施例４のメトキシデシルホスフインオキサイド
に代えてメチルエチルホスフインオキサイドを用いたも
のであり、４ｂは同様にメチルステアリルホスフインオ
キサイドを用いたものである。試験方法は第１表に準す
る。

実施例 ５ イソオクチルアクリレートリエトキシエチルメタアクリ
レートリシクロヘキシルオクタノール一４０：２０：４
０の組成比で重合し、シクロヘキシルオクタノール溶液
のポリマー液を調製し（重合率約６５％で重合停止させ
た）上記ポリマ一液１００部に対して、ポリプロピレン
グリコール１０部に分散溶解させたジアゼパムを添加し
、ジァセパム１００ｐＶ／Ｃｄとなるようにポリエステ
ル−ｆ−Ｍｉｌフイルムに塗布し、これに１５メカラッ
トの電離性放射線を照射することにより後重合架橋し、
この発明のテープ製剤を得る。

実施例５の試験結果を第５表に示す。

第５表中の比較例５ａはシクロヘキシルオクタノールに
代えてプロピルアルコールを用いたものであり、５ｂは
同様にシクロヘキシルセタノールを用いたものである。
試験方法は第２表に準する。

＊ 上記配合物にジアゼパムを１００ｔｔｔ／Ｃｒｉｉ
となるように配合し、これを４０μの軟質塩化ビニルフ
イルム上に１００μの厚さに塗布し、その上にτ 剥離
処理を施した２５μのポリエステルフイルムをおおい、
さらに、アルミ包装により密閉して、５０℃Ｘ２Ｏ時間
加温して、この発明のテープ製剤を得る。

実施例６の試験結果を第６表に示す。

第６表中ク の比較例６は実施例６のメチルオクチルサ
ルホキサイド、とクロヘキシルプロパノールを除いたも
のである。試験方法は第２表に準する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 裏打部材と、該部材に担持された薬物含有高分子材
   料からなる膏体とからなり、該膏体は薬物が身体皮下に
   経皮吸収するのを促進する助剤を含むものであり、前記
   助剤は下記（イ）及び／又は（ロ）であるテープ製剤。 （イ）モノアルキル基のＣ数或いはポリアルキル基の少
   なくとも一つのＣ数が６〜１５個であるアルキルサルホ
   キサイド、アルキルアセタミド、アルキルスルホン、ア
   ルキルホスフィンオキサイドの群から選ばれた一つ以上
   。 （ロ）下記一般式で示されるアルコール類であつて、式
   中のＣ数の合計が６〜１５個であるもの。 一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中ＲはＣ
   ｎＨ＿２ｎ（ｎは０又は整数））。