FI107708B - Menetelmä lääkkeenantolaitteessa käytettävän matriisin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkkeenantolaitteessa käytettävän matriisin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107708B
FI107708B FI920960A FI920960A FI107708B FI 107708 B FI107708 B FI 107708B FI 920960 A FI920960 A FI 920960A FI 920960 A FI920960 A FI 920960A FI 107708 B FI107708 B FI 107708B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
drug
matrix
water
acrylate
process according
Prior art date
Application number
FI920960A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI920960A0 (fi
Inventor
Chia-Ming Chiang
Renee Ann Tenzel
Original Assignee
Cygnus Therapeutic Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23604513&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI107708(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cygnus Therapeutic Systems filed Critical Cygnus Therapeutic Systems
Publication of FI920960A0 publication Critical patent/FI920960A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107708B publication Critical patent/FI107708B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

107708
MENETELMÄ LÄÄKKEENANTOLAITTEESSA KÄYTETTÄVÄN MATRIISIN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee yleisesti farmakologisesti aktiivisten 5 aineiden annostelua ihon läpi. Erityisemmin se koskee menetelmää matriisin valmistamiseksi käytettäväksi ihon läpi annettavan lääkkeen antolaitteessa, mikä tekee mahdolliseksi tehokkaiden lääketasojen antamisen ilman tarvetta antaa samaan aikaan ihon läpäisyä voimistavia aineita.
10
Transdermaalinen lääkkeiden antaminen, so. lääkkeiden antaminen ihon läpi antaa monia etuja. Menetelmä on miellyttävä, mukava ja noninvasiivinen tapa antaa lääkkeitä. Vältetään suun kautta tapahtuvaan antoon liittyvät muuttujat. 15 1970-luvun alkuvuosilta on käytetty huomattavia ponnistuksia, jotta kehitettäisiin erityisiä järjestelmiä lääkkeiden antamiseksi transdermaalista tietä. On rakennettu lukuisia laitteita, mitkä sisältävät minimissään lääkesäiliön ja taustan ja mahdollisesti sisältäen muita kerroksia, kuten 20 liimakerroksen laitteen kiinnittämiseksi potilaaseen, lääkkeen vapautumista ohjaavan kerroksen antamisnopeuden muuttamiseksi ja sen kaltaisia. Tietyillä lääkkeillä, erityisesti skopolamiinilla ja nitroglyseriinillä, on toteuttamiskelpoista rakentaa transdermaalinen lääkkeenantolaite, mikä ai-25 kaansaa terapeuttisesti tehokkaat lääketasot potilaassa.
. f; Kaupallisia tuotteita on tuotettu näiden kahden materiaalin *·· antamiseksi. Kuitenkin yksi avainongelmista monien muiden * · · ,···. lääkkeiden transdermaalisessa antamisessa on ollut lääkkeen • · Γ*. alhainen tunkeutuminen tai ihon läpäisynopeus potilaalla.
• · · 30 Tutkimus menneinä kahtena vuosikymmenenä on tunnistanut eri- • · · *·* * laisia ihon läpäisyn voimistajia. Nämä materiaalit lisäävät lääkkeiden tunkeutumisnopeutta ihon läpi.
* • · * · ·
Tyypilliset voimistajat alalla sisältävät etanolin, glysero- « 35 limonolauraatin, PGMLrn (polyetyleeniglykolimonolauraatin), • · ···. dimetyylisulf oksidin ja sen kaltaiset. Monia erittäin • ♦ ’!* mielenkiintoisia lääkkeitä, kuten estradiolia, proges- • · · V * tiineja, ja sen kaltaisia muotoillaan yleisesti voimistajien • ♦ ;/·· kanssa transdermaalista antoa varten.
2 107708
Tunkeutumista voimistavien aineiden käyttö ei ole ilman haittojaan. Ensiksikin tunkeutumisen voimistaja annostellaan tyypillisesti yhdessä halutun lääkkeen kanssa. Tämä merkit-5 see, että tunkeutumisen voimistaja kulkee potilaan ihon läpi samaan aikaan lääkkeen kanssa. Tunkeutumisen voimistajan tarkasta luonteesta riippuen tämä voi johtaa sivuvaikutuksiin, mitkä liittyvät suoraan tunkeutumisen voimistajiin.
10 Toinen haitta on, että voimistajat ovat usein orgaanisia liuottimia, mitkä voivat joissakin tapauksissa reagoida annettavan lääkkeen kanssa ja muuttaa sen luonnetta. Lisäksi voimistajat voivat vaikuttaa potilaan ihoon, aiheuttaen joissakin tapauksissa ärsytystä ja sen kaltaista. Lisäksi 25 voimistajat voivat häiritä laitteiden mekaanisia ominaisuuksia, kuten häiriten liimakerrosten tehoa ja sen kaltaisia.
Tämä keksintö koskee menetelmää lääkematriisirakenteen valmistamiseksi, mikä saatettuna kosketuksiin potilaan ihon 20 kanssa sallii lääkkeen suurien nopeuksien antamisen ilman tarvetta lisätä tunkeutumisen voimistajia, jollaisia vaadittiin aikaisemmin terapeuttisten veritasojen saavuttamiseksi.
... Nyt on havaittu, että tarvetta tunkeutumisen voimistajien • · ·** 25 lisäämiseen lääkkeenantojärjestelmiin voidaan alentaa tai se • ♦ ♦ *·*·* voidaan poistaa liittämällä lääke matriisiin, mikä käsittää • · · *.* * vinyyliasetaatti-akrylaattikopolymeeriä ja antamalla lääke • · · *...: potilaalle tästä matriisista.
• * • · « • · · • · 30 Tämä keksintö liittyy transdermaalisen lääkkeenantolaittee-seen lääkkeen antamiseksi potilaan ennalta määrätylle ihon tai limakalvon alueelle. Tämä laite voidaan tehdä laminoi- '•a · .···. tuna yhdistelmänä, mikä sisältää ’·* (a) taustakerroksen, mikä on olennaisen läpäisemätön * * 35 lääkkeelle ja määrittää yhdistelmän etupinnan ja ··» ·...· (b) matriisikerroksen, mikä on tehty paineherkästä vinyy- liasetaatti-akrylaattikopolymeeristä, mikä muodostaa lait- .·. : teen pohjapinnan ja mikä toimii laitteen kiinnittämiseksi • · · • · 3 107708 potilaan iholle tai limakalvolle, jolloin mainitussa kerroksessa on lääke siihen dispergoituna.
Sellainen laite voi nostaa lääkkeen annon korkeisiin nopeuk-5 siin, kun tunkeutumisen voimistajaa on läsnä vähän tai ei ollenkaan.
Parhaimpina pidetyissä suoritusmuodoissa tämän laitteen matriisi voi sisältää lisäksi hydrofiilisiä polymeerejä, kuten 10 vesiliukoisia polymeerejä, esimerkiksi polyvinyylialkoholia tai polyvinyylipyrrolidiinia.
Tätä keksintöä kuvataan viittaamalla oheisiin piirustuksiin, missä: 15
Kuvio 1 on ei-mittakaavassa oleva poikkileikkauskuva tämän keksinnön opetusten mukaan rakennetun lääkkeenantolaitteen yhdestä muodosta; 20 Kuvio 2 on ei-mittakaavassa oleva poikkileikkauskuva tämän keksinnön opetusten mukaan rakennetun lääkkeenantolaitteen toisesta muodosta; ... Kuvio 3 on graafinen kuvaaja, mikä kuvaa vuota, mikä on saa- '···* 25 vutettavissa tätä keksintöä käyttävillä lääkkeenantojärjes- telmillä.
• · · • ♦ · » • · · *· · A. Määritelmät • ·« " • * • i » • · · • · 30 Tässä selityksessä ja vaatimuksissa käytetään tiettyjä termejä, joilla on määritellyt tarkoitukset.
• · ... "Transdermaalisella" annolla tarkoitetaan sekä ihon läpi ta- *!* pahtuvaa (tai ihon kautta "percutaneous") ja limakalvon läpi « *”'· 35 tapahtuvaa annostelua, s.o. lääkkeen ihon tai limakal- : l vokudoksen läpi tapahtuvaa kulkemista ja verivirtaan kulke- • ·* mi sta.
« « · • · · « • · • « · • · · * * 4 107708 "Kantajat" tai "vehikkelit" tässä käytettyinä viittaavat kantajamateriaaleihin, mitkä ovat sopivia transdermaaliseen lääkkeen antamiseen ja sisältävät kaikki sellaiset materiaalit, joita tunnetaan alalla, esimerkiksi minkä tahansa nes-5 teen, geelin, liuottimen, nestemäisen laimentimen, liukoisuuden parantajan tai sen kaltaisen, joka on ei-myr-kyllinen ja joka ei reagoi koostumuksen muiden komponenttien tai ihon kanssa haitallisella tavalla. Esimerkit sopivista kantajista tässä käytettäväksi sisältävät veden, 10 mineraaliöljyn, silikonin, nestesokerit, vahat, petroolihyy-telön ja lukuisia muita öljyjä ja polymeerimateriaaleja. Lisäksi tämän voimistajakoostumuksen yksi komponentti tai useammat komponentit voivat toimia myös kantajina.
15 "Tunkeutumisen voimistuminen " tai "läpäisevyyden voimistuminen" tässä käytettynä viittaavat menetelmään ja lisättyihin materiaaleihin, mitkä tuovat mukanaan lisäyksen ihon läpäisevyyteen huonosti ihoa läpäisevällä farmakologisesti aktiivisella aineella, s.o. sen nopeuden lisäämiseksi, 20 jolla lääke läpäisee ihon ja tulee verivirtaan. Voimistunutta läpäisevyyttä, mikä on aikaansaatu sellaisten voimistajien käytöllä, ei vaadita, kun tämän keksinnön mat-riisikoostumuksia käytetään.
• · · • · *·* 25 Termillä "farmakologisesti aktiivinen aine" tai "lääke" täs- • · · '·:·* sä käytettynä tarkoitetaan mitä tahansa kemiallista ainetta • · · « · · *.* * tai yhdistettä, mikä on sopiva ihon tai limakalvon läpi ta- • · · ·...· pahtuvaa antamista varten, sisältäen halutun systeemisen • · ί/.j vaikutuksen. Sellaiset aineet sisältävät laajat yhdisteluo- 30 kat, joita normaalisti annetaan ruumiin pintojen ja membraa- nien läpi, sisältäen ihon. Yleisesti tämä sisältää: infek- tionvastaiset aineet, kuten antibiootit ja viruksenvastaiset * · · .···. aineet; analgeetit ja analgeettiyhdistelmät; anoreksiset ai- neet; matolääkkeet; niveltulehduslääkkeet; astmalääkkeet; 35 kouristuslääkkeet; masennuslääkkeet; sokeritautilääkkeet; • « · ripulilääkkeet; antihistamiinit; tulehdustenvastaiset lääk-keet; migreenivalmisteet; pahoinvointilääkkeet; kasvainten- 4 · · ,·. : vastaiset lääkkeet; parkinsonintautilääkkeet; kutkalääkkeet; • 4 4 • 4 5 107708 psykoosilääkkeet; kuumelääkkeet; kouristuksen vastalääkkeet; antokolinergit; sympatomimeetit; ksantiinijohdannaiset; sy-dänverisuonivalmisteet, sisältäen kalsiumkanavasalpaajat ja betasalpaajat, kuten pindololin ja rytmihäiriölääkkeet; ve-5 renpainelääkkeet; diureetit; vasodilaattorit sisältäen yleiset sepelvaltimo-, perifeeriset ja aivolääkkeet; keskushermostoa stimuloivat lääkkeet; yskän- ja vilustumien hoitoval-misteet, sisältäen antihistamiiniset turvotusta vähentävät aineet; hormonit, kuten estradioli ja muut steroidit, sisälle täen kortikosteroidit; hypnootit; immunosupressiiviset aineet; lihasten rentouttajat; parasympatolyytit; psykostimu-loivat aineet; sedatiivit ja rauhoittavat aineet.
Steroidilääkkeet edustavat lääkeluokkaa käytettäväksi tämän 15 keksinnön lääkkeenantolaitteen ja matriisikoostumuksen kanssa. Steroidilääkkeet ovat olleet vaikeita materiaaleja annosteltavaksi transdermaalisesti, historiallisesti niiden yleisesti huonon (alhaisen) ihon läpäisevyysominaisuuksien takia. Historiallisesti on ihon läpäisevyyden voimistajia 20 käytetty aikaansaamaan terapeuttisia veritasoja potilaissa.
Täten tämä keksintö on erityisen edullinen, kun sitä käytetään sellaisten materiaalien kanssa. Esimerkit tässä käytettävistä steroidilääkkeistä sisältävät: progestogeenit, kuten ... noretindroni, noretindroniasetaatti, desogestreli, 3-keto- « • · *·1 25 desogestereli, gestadeeni ja levonorgestreli; estrogeenit, • · 1 *···1 kuten estradioli ja sen esterit, esim. estradiolivaleraatti, • · · *.1 1 - kyprionaatti, - dekanoaatti ja -asetaatti ja myös etiny- • · · ·...1 yliestradioli; androgeenit, kuten testosteroni ja sen este- • · :.1·· rit; ja kortikosteroidit, kuten kortisoni, hydrokortisoni ja 30 fluosinoloniasetonidi. Keksinnön mukaisesti matriisit sisäl- tävät yhtä tai useampaa estrogeeniä, erityisesti estradiolia ....: ja ne voivat sisältää myös yhtä tai useampaa progestogeeniä.
• · » • · *·1 "Terapeuttisesti tehokkaalla" määrällä farmakologisesti ak- * 1 35 tiivistä ainetta tarkoitetaan ei-myrkyllistä, mutta riittä- • · · :...1 vää määrää yhdistettä, mikä antaa halutun terapeuttisen vai- kutuksen.
• · · · • « · • ·· • · 6 107708 "Vesiliukoinen polymeeri" merkitsee hydrofiilistä polymeeriä, minkä liukoisuus veteen on suurempi kuin 0,1 % paino- g.
ό · 5 B. Matriisimateriaali Tämän keksinnön avainelementti on sellaisen matriisin käyttö, mikä sallii lääkkeiden korkeat antonopeudet käyttämättä lisättyjä ihon tunkeutumisnopeuden voimistajia.
10
On havaittu, että matriisit, mitkä on tehty asetaatti-akry-laattikopolymeeristä, nostavat lääkkeen annon nopeudet odottamattoman korkeiksi . Näitä asetaatti-akrylaat-tikopolymeerimateriaaleja on kaupallisesti saatavilla. Esi-15 merkiksi Monsanto Chemical Company jakelee vinyyliasetaatti-akrylaattikopolymeerihartsiliuoksien perhettä tavaramerkeillä GELVA® 737 ja GELVA® 788 ja Morton Thiokol, Inc. jakelee akrylaattikopolymeerejä tavaramerkeillä Morstik 207A ja Morstik 607.
20 Näitä akrylaattikopolymeerimateriaaleja voidaan käyttää ' erikseen tai seoksina. Useat erityiset materiaalit, joilla on saavutettu erinomaisia tuloksia, ovat Morstik 607-materi-aali, GELVA®-materiaalit, joiden uskotaan perustuvan 2-etyy- ··· *...· 25 liheksyyliakrylaattiin ja GELVA® 737 :n ja GELVA® 788 :n seok- S.·.· set noin 20:1 - noin 1:1 (suhteet on annettu GELVA® 737 :n ja ! GELVA® 788:n paino-osina). Kaikki nämä materiaalit ovat liu- otinpohjaisia, mutta muodostavat kalvoja levittämistä ja • · · liuottimen poistamista seuraten. Termiä "kiinteä" käytetään • · .·;·. 30 laajassa mielessä, koska "kiinto"tuote on yleensä tahmea, • · · amorfinen (s.o. paineherkkä liima) ei-valuva materiaali.
... Näitä materiaaleja saadaan tyypillisesti orgaanisten • · ·;·1 liuottimien, kuten tolueenin, etanolin, isopropanolin, etyy- *:2: 35 liasetaatin ja sen kaltaisten liuoksina. Nämä liuottimet :3: poistuvat olennaisesti matriisista valmistuksen aikana.
·1· · · ♦ · · • ♦ · 2 * . Näillä kopolymeereillä on ominaisuus, että ne ovat erittäin * « · 3 • · · 7 107708 tarttuvasta paineherkkiä liimoja, kun ne kuivataan ja/tai kovetetaan. Täten näistä materiaaleista muodostetut matriisit voivat kiinnittyä suoraan potilaan ihoon ilman tarvetta erillisistä lisäliimoista.
5 C. Laitteet ja laitteen valmistus Tämän keksinnön mukaan valmistetut laitteet sisältävät matriisin muodostavan kopolymeerimateriaalin kiintorungon, mi-10 hinkä lääke liitetään. Tämä liittäminen voidaan suorittaa yksinkertaisesti liuottamalla tai muuten dispergoimalla hienoksi lääke matriisimateriaalin liuokseen, mikä sisältää lääkematriisin ja sitten haihduttamalla haihtuvat liuottimet antamaan kiintomatriisin, mihin lääke on liitetty.
15 Liittäminen voidaan suorittaa tavanomaisilla polymeeriliuok-sen käsittelylaitteilla, kuten sekoittimilla, myllyillä tai sen kaltaisilla ja se voidaan saattaa loppuun muutamasta sekunnista muutamien tuntien aikana riippuen sekoitusolosuh-teista. Yleisesti sitä jatketaan, kunnes on saatu tasainen 20 liuos tai homogeeninen dispersio.
Vaikkakaan sitä ei tiedetä varmuudella ja ilman aietta tulla sidotuksi mihinkään toimintamuotoon, uskotaan että tämän ... keksinnön matriiseja käyttämällä saatu korkea lääkkeen siir- *···* 25 tymisnopeus voi olla osittain tulosta siitä tosiasiasta, • · · *·:·* että lääke saatetaan kosketuksiin matriisia muodostavan liu- ··· ·.· · oksen kanssa ennen kiinteytymistä. Tästä kosketuksesta voi *«« ϊ..#ί olla tuloksena lääkkeen ainakin osittainen liukeneminen mat- riisifaasiin, lääkkeen kidemuodon muuttuminen enemmän poly-;*·*: 30 morfiseen muotoon tai lääkkeen mikrodispersion muodostuminen matriisipolymeeriin.
♦ · #··.# Levittäminen voidaan suorittaa käyttäen käsin käytettäviä *!* levityskoneita tai tohtoriteriä tai sen kaltaisia tai se 35 voidaan suorittaa kaupallisilla kalvonlevitysvälineillä suu- • · · • · ren mittakaavan tuotantoa varten.
♦ ♦♦ ♦ · · ♦ « ♦ l'· Matriisin paksuus voi vaihdella 10 pm:stä noin 250 pm:iin.
• ♦ 8 107708
Parhaina pidetyt paksuudet ovat 15-100 pm. Nämä suhteellisen ohuen kerroksen paksuudet ovat etu sen varmistamisessa, että sitä seuraava liuottimen poistamisvaihe menee loppuun.
5 Liuottimen poistaminen tulisi olla perusteellista ja se suoritetaan käyttäen lämpöä, ilman virtaamista ja/tai vakuumia. Lämpötilat tulisi pitää niiden lämpötilojen alapuolella, missä tapahtuu merkittävää lääkkeen hajaantumista ja tyypillisesti ne ovat huoneen lämpötilasta (suunnilleen 20°C - 10 25°C) noin 100°C:een, vaikkakin korkeampiakin lämpötiloja voidaan käyttää, jos lääkkeen luonne sallii sen.
Liuottimen poistaminen tulisi suorittaa täysin kunnes olennaisesti yhtään liuotinta ei ole jäljellä, esimerkiksi kun-15 nes liuotintaso on alle 5%, mieluummin alle 1% painosta.
Kuten esitetään kuviossa 1, tämän keksinnön mukaisesti valmistettu laite 10 sisältää matriisin 11, missä on lääkettä siihen dispergoituna ja se voi lisäksi sisältää taustaker-20 roksen 12. Tausta 12 on varustettu sisältämään lääkkeen ja estämään sen häviön.
Tämän keksinnön matriisit ja laitteet voivat olla mitä ta-... hansa kokoa, mikä on sopiva transdermaaliseen lääkkeen anta- Φ φ o ··· 25 miseen. Tämä sulkee sisäänsä alan noin 0,5 cm - noin 100 '···’ cm2.
··· • · · • · · • t · ϊ..,: Tausta 12 on yleensä vedenpitävä kerros, mikä on mieluummin :#*.j tehty arkista mieluummin joustavaa elastomeerimateriaalia, :*·*: 30 mikä on olennaisen läpäisemätön valitulle lääkkeelle. Kerros on mieluummin paksuudeltaan 1 - 100 pm ja se voi sisältää pigmenttiä tai olla sisältämättä. Kerros on mieluummin mate- • · ,···. riaalia, mikä sallii laitteen jäljitellä ihon muotoja ja sen « *!* pitämisen mukavasti ihon alueilla, kuten nivelissä tai muis- ***** 35 sa taivekohdissa, joihin normaalisti kohdistuu mekaanista ««« rasitusta, jolloin laitteella on vähän tai ei ollenkaan pyr- .·:*. kimystä irrota ihosta johtuen ihon ja laitteen taipuisuuden • · · #*, ; tai joustavuuden eroista. Elastomeerimateriaaleilla on • ♦ · • « 9 107708 yleensä näitä haluttuja ominaisuuksia. Esimerkkejä elasto-meerisistä polymeereistä, mitkä ovat hyödyllisiä kerroksen 11 tekemisessä ovat polyeetterilohkoamidikopolymeerit (esim. PEBAX-kopolymeerit), polyetyleenimetyylimetakrylaattilohko- 5 kopolymeerit (EMÄ), kuten NUKRELL-polymeerit, polyuretaanit, kuten PELLATHANE- tai ESTANE-polymeerit, silikonielastomee-rit, polyesterilohkokopolymeerit, mitkä muodostuvat kovista ja pehmeistä segmenteistä (esim. HYTREL-polymeerit), kumi-pohjäinen polyisobutyleeni, styreeni, ja styreeni-butadi-10 eeni- ja styreeni-isopreenikopolymeerit. Polymeerit, mitkä ovat joustavia, mutteivät elastomeerisiä, sisältävät poly-etyleenin, polypropyleenin, polyesterit, esim. polyesterite-reftalaatin (PET), mitkä voivat olla kalvojen tai laminaat-tien muodossa. Parhaana pidetty polymeeri, mitä käytetään 15 taustana riippuu materiaalista tai lääkkeestä, mikä on liitetty laitteeseen ja minkä tahansa liuottimen, liukoisuuden parantajan tai sen kaltaisen luonteesta, mitä käytetään.
Toisessa suoritusmuodossa, kuten esitetään kuviossa 2, laite 20 20 voi sisältää matriisin 11 ja taustan 12 lisäksi, kuten juuri esitetään seuraavassa, lääkesäiliön 21. Tämä säiliö voi olla tila, missä lisälääke ja (tarvittaessa) kantaja sijaitsevat tai se voi sisältää huokoista substraattia, kuten ···. huokoista polymeeriä tai sientä, mikä pitää ja helposti an- • · /]·, 25 taa lääkkeen matriisiin 11 jatkuvaksi annostelemiseksi poti- • * · IV. laaseen.
• « · • · · * • · · • · ’···* Kuten aikaisemmin painotettiin, keksinnön mukaisesti valmis- • · · *. *: tetut laitteet voivat sisältää edullisesti lisättyä vesi- ··· * 30 liukoista, vettä absorboivaa polymeeriä. Nämä materiaalit lisätään pelkästään parantamaan pitkään jatkuvan käytön omi- *:*·: naisuuksia absorboimalla kosteutta käyttäjän iholta ja nii- ·***· den ei katsota muuntavan tai vahvistavan lääkkeen annon no- ··« * . peutta.
• · 35 ··· « · *···* Vesiliukoiset polymeerit, mitä voidaan käyttää keksinnössä, :*·*: sisältävät esimerkiksi polyvinyylialkoholin, gelatiinin, po- m j*-#; lyakryylihapon, natriumpolyakrylaatin, metyyliselluloosan, • · 10 107708 karboksimetyyliselluloosan, polyvinyylipyrrolidonin, arabi-kumin, traganttikumin, karrageenin, guarkumin ja sen kaltaiset kumit ja dekstraanit. Ne sisältävät myös sopivia näiden materiaalien ristisidostettuja reaktiotuotteita, mitkä voi-5 vat antaa parantuneen koheesion. Näitä vesiliukoisia polymeerejä voidaan käyttää joko yksin tai kahden tai useamman yhdistelminä. Näiden vesiliukoisten polymeerien mo-lekyylipainot voivat vaihdella niin alhaisesta kuin 10000 useisiin miljooniin (3000000). Polyvinyylialkoholia ja poly-10 vinyylipyrrolidonia, kahta parhaana pidettyä polymeeriä, saadaan kaupallisesti koko kokoalueella.
D. Laitteen koostumus 15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan matriisi, mikä muodostuu akrylaattikopolymeeristä ja lääkkeestä. Matriisi voi sisältää myös vesiliukoista polymeeriä.
Matriisi voi lisäksi sisältää yhtä tai useampaa valittua 20 kantajaa tai apuainetta ja erilaisia aineita ja aineksia, mitä yleensä käytetään dermatologisissa voiteissa ja vesissä. Esimerkiksi tuoksuaineita, kuultoaineita, säilöntäaineita, antioksidantteja, geeliyttämisaineita, hajusteita, paksunnosaineita, stabilaättoreita, pinta-aktiiviaineita, *...* 25 pehmitysaineita, väriaineita ja sen kaltaisia voi olla läsnä.
• · · « · · • · · :***: Komponenttien suhteelliset määrät voivat vaihdella näissä • · · ·*·,· koostumuksissa suuresti. Esimerkiksi lääkkeen tai lääkkeiden • · 30 määrä, mikä on läsnä koostumuksessa, riippuu lukuisista te- kijöistä, sisältäen hoidettavan taudin, lääkkeen luonteen ja . aktiivisuuden, halutun tehon, mahdolliset sivuvaikutukset, * · · ... lääkkeen kyvyn ja nopeuden saavuttaa sen aiottu kohde ja • · muut tekijät potilaan ja lääkärin erityisellä tiedon alu- *:**: 35 eella.
• · · • · • · • · ·
Tyypillisissä suoritusmuodoissa matriisi sisältää noin 0,5 • · · * . paino-% - noin 25 paino-% (perustuen matriisin kokonaispai- • · · • ·· • · 11 107708 noon) lääkettä; esimerkiksi 1-10 paino-% estrogeeniä (estra-dioli) ja 1-15 paino-% progestogeeniä, (noretindroniasetaat-tia) on läsnä parhaana pidetyssä vaihdevuosioireyhtymä- tai ehkäisytyynyssä ja 1-15 paino-% estradiolia on läsnä par-5 haana pidetyssä tyynyssä, mikä vapauttaa vain estrogeeniä.
Matriisi voidaan formuloida niin, että valittua lääkettä sisältyy siihen alle kyllästymispitoisuudessa, kyllästymispi-toisuudessa tai ylimäärin.
10
Vesiliukoisen polymeerin määrä voi olla 0 %:sta (sen mahdollisen luonteen mukaisesti) jopa 40 paino-%:iin. Kun vesiliukoista polymeeriä on läsnä, pidetään parhaana 2-30 paino-% käyttöä.
15
Tulee ymmärtää, että vaikka keksintöä on kuvattu sen parhaina pidettyjen erityisten suoritusmuotojen yhteydessä, että edellä oleva kuvaus ja myös seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut kuvaamaan, eikä rajoittamaan keksinnön suojapii-20 riä. Muut keksinnön seikat, edut ja muunnokset keksinnön sisällä ovat ilmeisiä keksintöä koskevan alan ammattilaisille.
Esimerkit • · * 25 Esimerkki 1 • · · * 4 · • 44 444 · Valmistettiin monoliittisia matriisi järjestelmiä tämän kek- :[*[: sinnön mukaisesti ja perustuen estradioliin, noretindroniin, noretindroniasetaattiin ja levonorgestreliin, seuraavilla • · 30 menettelyillä: Lääke sekoitettiin ja rikottiin äänellä tun- 4 netun ihon läpi tunkeutumisen voimistajan (PGML) kanssa tai . ilman sitä 10 minuutin ajan. Tyypilliset polymeeriliuot- 4 · ... timet, jos niitä oli läsnä, sisälsivät alemmat alkoholit, 4 4 ·;·* kuten etanolin ja isopropanolin ja alemmat alkanoiinihap- 4 *:*” 35 poesterit, kuten etyyliasetaatin. (Nämä liuotinmateriaalit :***: poistettiin myöhemmin kuivauksen aikana.) Monsanto GELVA® 444 ,j.4 737-vinyyliasetaattiakrylaattikopolymeerihartsia oleva pai- 4 4 4 ; . neherkkä liimaliuos lisättiin lääke-liuotinliuokseen ja sitä 4 4 4 4 44 4 · 12 107708 sekoitettiin yli yön. Lääke-liuotin-polymeeriseos kaadettiin sitten noin 100 μπι paksuuteen polyesterikalvolle (#1022 ir-rotusvuoraus). Liuotin polymeerijärjestelmässä haihdutettiin 75°C pakkokierrätetyssä ilmauunissa 15-20 minuutin ajan. Tu-5 lokseksi saatu lääkesäiliömatriisi laminoitiin toiseen poly-esterikalvoon (3M #1022). Vertailun vuoksi samanlaisia koostumuksia (PGML:n kanssa ja ilman sitä) valmistettiin käyttäen Dow Corning-silikonia matriisipolymeerinä.
10 Käytettiin muunnettuja Franz-läpivirtauskennoja in vitro-tunkeutumistutkimuksiin, joita suoritettiin näiden matriisien tehokkuuden määrittämiseen lääkkeiden annostelemi-sessa. Toinen kahdesta polyesterikerroksesta kuorittiin pois lääkematriisikerroksesta. Lääkematriisikerros painettiin 15 hellästi kuolleen ihmisen ihomembraanin sarveisketeen. Iho-membraani tausta ja matriisi siihen kiinnitettynä pantiin sitten kahden puolikennon väliin ja kiinnitettiin puristimella. Vastaanottajaosasto täytettiin 0,1 %:lla gentamysii-nillä tislatussa deionisoidussa vedessä ja lämpötila pidet-20 tiin 32°C:ssa. Otettiin näytteitä ennalta sovituin aikavälein ja ne tutkittiin HPLC:llä. Laskettiin vuo lääkkeen kumulatiivisten määrien kulmakertoimesta vastaanottajaosas-tossa ajan funktiona.
··· **· 25 Estradiolin, noretindronin, noretindroniasetaatin ja le- • · » ·*·* vonorgestrelin vuot kuolleen ihmisen ihon läpi on esitetty t * · *.* * yhteenvetona taulukossa 1. Kaikkien testattujen lääkkeiden ··» vuot (s.o. estradioli, noretindroniasetaatti, noretindroni • · i#*.j ja levenorgestreli) jäivät muuttumatta, kun voimistajaa :T: 30 (PGML) lisättiin akrylaattimatriisiin. Kuitenkin noretindro nin ja noretindroniasetaatin vuot lisääntyivät huomatta-vasti, kun PGML:ää käytettiin silikonimatriisissa. Tärkeäm-,··♦. min estradiolin, noretindronin ja levonorgestrelin vuot ak- . ’Γ rylaattikopolymeerijärjestelmistä ilman voimistajia olivat * * 35 kaikki vertailukelpoisia PGML:n kanssa saatuihin tuloksiin t · · silikonimatriisijärjestelmässä. Vaikka noretindroniasetaatin t vuo akrylaattikopolymeerimatriisista oli alhainen, se voi « ,·, ; johtua noretindroniasetaatin korkeammasta liukoisuudesta ak- ♦ M • · 13 107708 rylaattikopolymeerijärjestelmässä. Siksi noretindronia-setaatin alhainen osuus (1%) ei ole saattanut tehdä mahdolliseksi suurempaa käyttövoimaa diffuusiolle. Tästä syystä noretindronivuota voitaisiin lisätä lisäämällä lääkkeen 5 osuutta polymeerimatriisissa, kunnes maksimi termodynaaminen aktiivisuus on saavutettu. Tämän keksinnön etu on, että koska mitään voimistajaa ei tarvitse olla läsnä, korkeampi termodynaaminen aktiivisuus voidaan saavuttaa vähemmällä lääkkeellä .
10
Taulukko 1
Estradiolin ja proqestoqeenien in vitro-vuot kuolleen ihmisen ihon läpi polymeerimatriisista PGML:n kanssa tai ilman sitä 15 Lääke Järjestelmä Vuot (mg/cm2/hr)
Estradioli (E2) E2/PGML/silikoni 0,14 ± 0,05 E2/PGML/akrylaatti 0,17 + 0,00 (1:14:85) E2/akrylaatti 0,12 ± 0,00 (1:99) ... Noretindroni (N) N/PGML/silikoni 0,20 ± 0,02 “f (1:14:85, w/w) • · ···* N/silikoni 0,07 ± .0,02 : (1:99) ··· ...* N/PGML/akrylaatti 0,26 ± 0,08 .'·! (1:14:85) *f : N/akrylaatti 0,24 ± 0,09 (1:99) ...: Noretindroni- NA/PGML/silikoni 0,54 ±0,10 ···. asetaatti (NA) (1:14:85, w/w) *** NA/silikoni 0,17 ±0,00 ··«· * * (1:99) • ·· NA/PGML/akrylaatti 0,06 ± 0,03 ,·:·. (1:14:85) I · Φ ; NA/akrylaatti 0,05 ± 0,02 • · • · 14 107708
Levonorgestreli LG/PGML/silikoni 0,09 ± 0,02 (LG) (1:14:85, w/w) LG/PGML/akrylaatti 0,22 ± 0,02 (1:14:85) LG/akrylaatti 0,17 ± 0,04 (1:99)
Esimerkki 2
Sarja monoliittisia noretindroniasetaatin järjestelmiä val-5 mistettiin seuraavilla tavoilla. Noretindroniasetaatti sekoitettiin ja rikottiin äänellä liuottimien kanssa ja voimistajan (PGML ja dipropyyliglykolimonometyylieetteri "Transcutol" (TC)) kanssa tai ilman sitä 10 minuutin ajan. Akrylaattikopolymeeriä olevan paineherkän liiman liuos li-10 sättiin lääke-liuotinliuokseen ja sitä sekoitettiin yli yön.
Lääke-liuotin-polymeeriseos levitettiin sitten polyesteri-kalvolle (3M #1022 irrotusvuoraus). Liuotin polymeerijärjestelmässä haihdutettiin 75°C pakkokierrätetyssä ilmauunissa 15 15-20 minuutin ajan. Tulokseksi saatu lääkesäiliömatriisi laminoitiin toiseen polyesterikalvoon (3M #1022).
··*. In vitro-tunkeutumistutkimukset ja tiedon analyysit olivat **! samat kuin esimerkissä 1. Noretindroniasetaatin vuot ilman » * • · 20 voimistajia olivat vertailukelpoisia voimistajien kanssa • · •*t* tehtyjen kokeiden kanssa polymeerimatriisissa, noretindroni- ♦ ···* asetaatin vuot olivat olennaisen riippumatomia voimistajien • · . *: läsnäolosta. Akrylaattimatriisit ilman voimistajia antoivat • · · .· ♦ vuot, mitkä ovat vertailukelpoisia niihin vuohin, mitkä ovat 25 mahdollisia tavanomaisissa silikonimatriiseissa vain lisät- tyjen voimistajien kanssa.
*··; Taulukko 2 • o · 1. Noretindroniasetaatin in vitro-vuot kuolleen ihmisen ihon i..* läpi polymeerimatriisista PGML:n kanssa tai ilman sitä '···* 30 Järjestelmä Vuot ;\· (mg/cm2/hr) • · 15 107708 NA/PGML/silikoni 0,19 ± 0,03 (2/10/88, w/w) NA/TC:PGML/akrylaatti 0,18 ± 0,02 5 (4/10/86, w/w) NA/PGML/akrylaatti 0,14 ± 0,02 (4/10/86, w/w) NA/akrylaatti 0,15 ± 0,03 (4/96, w/w) 10
Esimerkki 3
Tehtiin sarja prototyyppijärjestelmiä. Lääkesäiliökerrokset tehtiin kuten kuvattiin esimerkissä 2. Kuitenkin 20% PVP:tä 15 (BASF, K-30) suspendoitiin lääkkeiden kanssa (E2 ja NA) po-lymeeriliuokseen (Morstik 607) lisäten isopropanolia. Lääkkeitä, PVP:tä, polymeeriä ja liuottimia sekoitettiin sitten yli yön ja saatiin homogeeninen liuos. Tasainen lääkevaras-tomatriisi levitettiin sitten polyesterikalvolle (3M #1022). 20 Järjestelmän liuotin haihdutettiin pakotetun kierron ilmauu-nissa 75°C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen varastoker-ros laminoitiin polyisobutyleeniä olevaan elastomeeriseen taustakalvoon (Bertek #438, #810 tai 3M 166) tai laminoitiin suoraan toiseen 3M #1022-polyesterikalvon toiseen kerrok- ··' 25 seen.
• » • · i · · I · · ,· · In vitro-tunkeutumistutkimukset ja tiedon analyysit olivat »· * samat kuin esimerkissä 1. Tulokset osoittavat, että akry-laattijär jestelmissä sekä estradiolin että noretindroni-*·*; 30 asetaatin vuot olivat korkeita käyttämättä voimistajia (tau- lukko 3) . Lääkkeiden vuot lisääntyivät, kun lääkkeen pro-senttiosuus lisääntyi näissä järjestelmissä. Vuot saavutti- » · vat maksimin, kun 4 % estradiolla ja 10 % noretindroniase- ”* taattia oli läsnä lääkematriiseissa. 2% estradiolin vuo jär- 35 jestelmässä oli 0,25 mg/cm/hr, mikä on vertailukelpoinen kaupallisten estrogeenityynyjen kanssa, mitkä sisältävät ···, tunkeutumisen voimistajia. 10% noretindroniasetaatin vuo • · l . saavutti 0,76 mg/cm2/hr, mikä merkitsee, että progestogeenien • · • · 16 107708 tehokkaita tasoja voidaan lisäksi toimittaa järjestelmästä. Vuot olivat vertailukelpoisia siitä riippumatta, oliko käytetty taustamateriaali estävä polyesterikalvo tai PIB:n ja estävän elastomeerikerroksen yhdistelmäkerros.
5
Taulukko 3
Estradiolin ja noretindroniasetaatin in vitro-vuot akrylaat-timatriisijärjestelmistä polyvinyylipyrrolidoni siihen liitettynä 10 Järjestelmä Vuot (mg/cm2/hr) Lääkevarasto Taustakerros Estradioli Noretindroni E2/NA/PVP/akrylaatti Polyesteri 0,25 ± 0,03 0,38 ± 0,06 (2/5/20/73, w/w) E2/NA/PVP/akrylaatti PIB & 3M 166 0,28 ± 0,04 0,40 ± 0,04 (2/5/20/73, w/w) E2/NA/PVP/akrylaatti PIB & Bertek 428 0,27 ± 0,01 0,39 ± 0,00 (2/5/20/73, w/w) E2/NA/PVP/akrylaatti Polyesteri 0,50 ± 0,13 0,76 ± 0,17 (4/10/20/66, w/w) E2/NA/PVP/akrylaatti PIB & 3M 166 0,43 ± 0,05 0,64 ± 0,05 (4/10/20/66, w/w) E2/NA/PVP/akrylaatti PIB & Bertek 810 0,39 ± 0,09 0,58 ± 0,11 ... (4/10/20/66, w/w) »·· • · • · »·· M· • · .* * Esimerkki 4 I»· « »«· 15 Käytettiin in vitro Franz-läpivirtaussoluja määrittämään no- *·*: retindroniasetaatin ja estradiolin seoksen tunkeutumista ak- ♦ rylaattimatriisijärjestelmässä. Järjestelmä oli samanlainen ...: kuin esimerkissä 3. Lääkesäiliökerros tehtiin 2% estra- * ···. diolilla, 10 % noretindroniasetaatilla ja 20% PVP:llä (BASF, *!* 20 K-30) Morstik-akrylaattia olevassa paineherkässä liimassa ♦ (#607) . Taustakerros sisälsi estävän PIB-kerroksen ja elas- • · · tomeerikerroksen (Bertek 810) . In vitro-ihovuot molemmille *:*. lääkkeille 7 päivän jakson aikana on esitetty kuviossa 3.
« ♦ ; Tämä kuvio esittää, että molempien lääkkeiden vuot saavutti- • · « · 17 107708 vat vakaan tilan 24 tunnin aikana ja sitten ne pysyivat vakaassa tilassa loput seitsemän päivän tunkeutumiskokeen ajasta. Keskimääräinen vuo estradiolille oli 0,21 ± 0,06 Λ (mg/cm /hr), kun taas keskimääräinen vuo noretindroniasetaa-5 tille oli 0,62 ± 0,16 (mg/cm2/hr) . Nämä arvot ehdottavat, että riittävät määrät estradiolia ja noretindroniasetaattia voidaan antaa liittämättä mukaan voimistajaa.
Esimerkit 5-8 10
Toistettiin esimerkin 4 kokeet tehden muutoksia säiliön koostumukseen:
Esimerkissä 5 Morstik 607 korvattiin Monsanton GELVA® 15 737:11a.
Esimerkissä 6 Morstik 607 korvattiin GELVA® 737:GELVA® 788:n 4:1-seoksella.
20 Esimerkissä 7 Morstik 607 korvattiin GELVA® 737:GELVA® 788:n 9:1-seoksella.
Esimerkissä 8 PVP korvattiin samalla polyvinyylialkoholin .. tasolla.
·** 25 9 • · I·' Kussakin tapauksessa saatiin edullisia tuloksia, mitkä oli- '·· .· · vat samanlaisia kuin nähtiin esimerkissä 4.
‘ · · 9 9 ··» 9 9 9 9 9 • I ·· • · • 1
► ♦·1 I
» « »»» ♦ ·♦1 ♦ • « • ♦ »·· ··· ··· • · • · · • · • · « «

Claims (11)

107708
1. Menetelmä matriisin valmistamiseksi käytettäväksi trans-dermaalisessa lääkkeenantolaitteessa, jossa menetelmässä dispergoidaan estrogeenilääkeaine mahdollisesti yhdessä 5 toisen lääkeaineen kanssa paineherkkään liimarunkoon, tunnettu siitä että liima käsittää 2-etyyliheksyyliakrylaatin kopolymeeriä ainakin yhden komonomeerin kanssa valittuna ryhmästä, jonka muodostavat vinyyliasetaatti, akryylihappo ja metyyliakrylaatti, ja matriisi on olennaisesti vapaa 10 ihon läpäisemisen voimistajasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että komonomeeri on vinyyliasetaatti.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että kopolymeeri käsittää noin 72 p-% 2-etyyliheksyyliakry-laattia ja noin 28 p-% vinyyliasetaattia.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä 20 että kopolymeeri käsittää noin 70 p-% 2-etyyliheksyyliakry- laattia ja noin 30 p-% vinyyliasetaattia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että kopolymeeri käsittää noin 85 p-% 2-etyyliheksyyliakry- »·» ...· 25 laattia, noin 10 p-% metyyliakrylaattia, noin 3 p-% akryy- .j.: lihappoa ja noin 2 p-% vinyyliasetaattia.
• · · • · • · :***: 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, ;\j tunnettu siitä että lääkeaine käsittää noretindronia tai • * 30 noretindroniasetaattia.
> · · . 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, ··*·· • ‘ · ... tunnettu siitä että lääkeaine käsittää estrogeenin ja pro- • · ·;· gestogeenin seoksen. · *:··: 35
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, * * * tunnettu siitä että liimarunkoon laminoidaan taustamateri- • · · • i » ‘ . aalikerros, mikä on olennaisesti lääkettä läpäisemätön. • · · • · * • ♦ 107708
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että liimarunko edelleen käsittää vesiliukoista, vettä absorboivaa polymeeriä. 5
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vesiliukoinen, vettä absorboiva polymeeri on po-lyvinyylialkoholi.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä että vesiliukoinen, vettä absorboiva polymeeri on po-lyvinyylipyrrolidoni. 15
FI920960A 1989-09-08 1992-03-04 Menetelmä lääkkeenantolaitteessa käytettävän matriisin valmistamiseksi FI107708B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40563089A 1989-09-08 1989-09-08
US40563089 1989-09-08
PCT/US1990/004767 WO1991003219A1 (en) 1989-09-08 1990-08-22 Solid matrix system for transdermal drug delivery
US9004767 1990-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI920960A0 FI920960A0 (fi) 1992-03-04
FI107708B true FI107708B (fi) 2001-09-28

Family

ID=23604513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI920960A FI107708B (fi) 1989-09-08 1992-03-04 Menetelmä lääkkeenantolaitteessa käytettävän matriisin valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0416842B1 (fi)
JP (3) JP2718433B2 (fi)
AT (1) ATE131074T1 (fi)
AU (1) AU644815B2 (fi)
CA (1) CA2065311C (fi)
DE (1) DE69023992T2 (fi)
DK (1) DK0416842T3 (fi)
ES (1) ES2081352T3 (fi)
FI (1) FI107708B (fi)
GR (1) GR3019124T3 (fi)
IE (1) IE71048B1 (fi)
NO (1) NO303262B1 (fi)
NZ (1) NZ235068A (fi)
PT (1) PT95245B (fi)
WO (1) WO1991003219A1 (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US5820876A (en) * 1986-08-28 1998-10-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system
USRE37934E1 (en) 1986-08-28 2002-12-10 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system
US6139868A (en) * 1986-08-28 2000-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
US6117448A (en) * 1986-08-28 2000-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
US6126963A (en) 1986-08-28 2000-10-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
US6110488A (en) * 1986-08-28 2000-08-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5246706A (en) * 1991-07-19 1993-09-21 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering bimakalim transdermally
DE4229820C2 (de) * 1992-09-07 1998-12-03 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis
AU7396294A (en) 1993-06-25 1995-01-24 Alza Corporation Incorporating poly-n-vinyl amide in a transdermal system
US5460820B1 (en) † 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
DE4333595A1 (de) * 1993-10-01 1995-04-06 Labtec Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Arzneimitteln auf die Haut
GR1002079B (en) * 1994-07-26 1995-12-05 Lavipharm A E System of a special structure and composition for the rapid transdermal administration of oestrogens.
AU3723695A (en) * 1994-09-14 1996-03-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for delivery of levonorgestrel
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
DE19526864A1 (de) * 1995-07-22 1997-01-23 Labtec Gmbh Hormonpflaster
DE19548332A1 (de) * 1995-12-22 1997-07-10 Rotta Res Bv Hormonpflaster
DE19631084A1 (de) * 1996-08-01 1998-02-05 Basf Ag Verwendung von (Meth)acrylsäure-Copolymeren zur Erhöhung der Permeabilität der Schleimhaut
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
JP4477152B2 (ja) * 1997-05-16 2010-06-09 株式会社共和 ストーマ用又は瘡傷用の皮膚保護材
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
DE19834007C1 (de) * 1998-07-29 2000-02-24 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung
JP3528739B2 (ja) 2000-02-16 2004-05-24 日産自動車株式会社 エンジンの排気浄化装置
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
AU2002212763A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Teijin Limited Adhesive preparation containing estradiol
PT1381352E (pt) * 2001-03-16 2007-07-27 Alza Corp Adesivo transdérmico para administração de fenantil
DE10141652B4 (de) * 2001-08-24 2011-04-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
JP4194277B2 (ja) 2002-01-25 2008-12-10 久光製薬株式会社 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法
CA2588943C (en) 2004-12-15 2013-02-26 Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medical tape preparation
DE102004062182B4 (de) * 2004-12-20 2007-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff
WO2009107476A1 (ja) 2008-02-27 2009-09-03 久光製薬株式会社 貼付製剤
FR2992325B1 (fr) 2012-06-26 2015-05-22 Ab7 Innovation Matrice sequencee multifonctionnelle monopolymerique en polyurethane coule et procede de fabrication
WO2014175302A1 (ja) * 2013-04-24 2014-10-30 あすか製薬株式会社 無定形レボノルゲストレル、固体分散体及びそれらの製造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632740A (en) * 1968-06-13 1972-01-04 Johnson & Johnson Topical device for the therapeutic management of dermatological lesions with steroids
US3769071A (en) * 1971-06-04 1973-10-30 Minnesota Mining & Mfg Pressure sensitive adhesive tape comprising 5-fluorouracil
US3896789A (en) * 1974-06-10 1975-07-29 Riker Laboratories Inc Retinoic acid dipensing pressure sensitive dermotological tape
JPS5843368B2 (ja) * 1980-10-30 1983-09-27 日東電工株式会社 消炎鎮痛貼付剤
JPS57142258A (en) * 1981-02-27 1982-09-02 Nitto Electric Ind Co Drug containing tape preparation
JPS57179271A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Sekisui Chem Co Ltd Remedial adhesive tape or sheet
JPS6066759A (ja) * 1983-09-21 1985-04-16 日東電工株式会社 医薬製剤
JPS60123417A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Nitto Electric Ind Co Ltd 薬物投与部材
ATE42901T1 (de) * 1984-03-05 1989-05-15 Nitto Denko Corp Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption.
US4655768A (en) * 1984-07-06 1987-04-07 Avery International Corporation Bandage for sustained delivery of drugs
ATE59302T1 (de) * 1984-07-24 1991-01-15 Key Pharma Klebende schicht zur transdermalen freigabe.
AU563054B2 (en) * 1984-10-24 1987-06-25 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneous tape of isdn
JPS61280426A (ja) * 1985-06-04 1986-12-11 Ikeda Mohandou:Kk 消炎鎮痛用貼付剤
DE3682165D1 (de) * 1985-11-08 1991-11-28 Nitto Denko Corp Verwendung von heftpflastern fuer die haut und perkutanen praeparaten.
US4759816A (en) * 1986-07-07 1988-07-26 Schoeller Technical Papers, Inc. Strippable film for adhesive coating and laminating
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
AU630347B2 (en) * 1988-02-26 1992-10-29 Riker Laboratories, Inc. Transdermal estradiol delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
FI920960A0 (fi) 1992-03-04
JP2718433B2 (ja) 1998-02-25
NO303262B1 (no) 1998-06-22
EP0416842B1 (en) 1995-12-06
ES2081352T3 (es) 1996-03-01
IE903259A1 (en) 1991-03-13
NZ235068A (en) 1993-05-26
NO920832D0 (no) 1992-03-03
ATE131074T1 (de) 1995-12-15
EP0416842A1 (en) 1991-03-13
GR3019124T3 (en) 1996-05-31
JP2000026284A (ja) 2000-01-25
DK0416842T3 (da) 1996-01-02
CA2065311C (en) 2000-01-11
JPH09100227A (ja) 1997-04-15
CA2065311A1 (en) 1991-03-09
DE69023992T2 (de) 1996-04-25
JP2974969B2 (ja) 1999-11-10
DE69023992D1 (de) 1996-01-18
PT95245B (pt) 2001-05-31
NO920832L (no) 1992-03-03
AU644815B2 (en) 1993-12-23
AU6441590A (en) 1991-04-08
PT95245A (pt) 1991-08-14
WO1991003219A1 (en) 1991-03-21
IE71048B1 (en) 1997-01-15
JPH05500510A (ja) 1993-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107708B (fi) Menetelmä lääkkeenantolaitteessa käytettävän matriisin valmistamiseksi
US5252334A (en) Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5744162A (en) Transdermal therapeutic formulation and a method of administration thereof
JP2573638B2 (ja) 経皮的生殖能調節システムおよび方法
US5686097A (en) Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for codelivery of steroids
JP2550441B2 (ja) 皮膚透過性促進組成物
EP1282408B1 (en) Hydrogel composition for transdermal drug delivery
US6162456A (en) Adhesive transdermal drug delivery matrix of a physical blend of hydrophilic and hydrophobic polymers
IE873541L (en) Transdermal estrogen/progestin dosage unit
US20040126418A1 (en) Transdermal administration of MENT
JP2002510315A (ja) レボノルゲストレルを投与するための経皮吸収治療システム（ｔｔｓ）
JPS6250447B2 (fi)
JPS6314685B2 (fi)
JPH0753671B2 (ja) 経皮・経粘膜製剤
JP2507068B2 (ja) 経皮吸収製剤
JPS61221120A (ja) 外用医薬部材
JPS596286B2 (ja) テ−プ製剤
JPS62263120A (ja) 貼付剤
KR960013236B1 (ko) 에스트로겐/프로게스틴 경피 전달 장치 및 이를 포함하는 키트
JP3548195B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JPS5929615A (ja) 外用基剤組成物
JPH0714866B2 (ja) 経皮用貼付剤
JPS58208216A (ja) テ−プ製剤

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: CYGNUS, INC.