PT1381352E - Adesivo transdérmico para administração de fenantil - Google Patents

Description

Descrição

Adesivo transdérmico para administração de fentanil Campo da invenção A presente invenção relaciona-se com um método e um adesivo para administração transdérmica de fentanil e análogos com propósitos analgésicos. Em particular, a invenção relaciona-se com um adesivo subsaturado para administrar fentanil e análogos do mesmo a um sujeito através da pele durante um período de tempo extenso.

Antecedentes da invenção 0 fentanil e análogos do mesmo, tais como alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil e similares, são opióides sintéticos potentes que demonstraram utilidade em ambas medicina humana e veterinária. Na medicina humana, o alfentanil, fentanil, remifentanil e sufentanil foi-lhes atribuído uma aprovação regulatória para uso como anestésico. Um chupa-chupa que contém fentanil para a administração transmucal e um adesivo transdérmico que contém fentanil foram também aprovados como analgésicos no tratamento da dor crónica. A administração transdérmica destes compostos para o tratamento de ambas, dor aguda e crónica, foram sugeridos e existem inúmeras patentes sobre modos de administrar transdermicamente fentanil e análogos. As seguintes patentes Americanas N°s. 4,466,953; 4,470,962; 4,588,580; 4,626,539; 5,006,342; 5,024,976,186,939; 5,310,559; 5,474,783; 5,656,286; 5,762,952; 5,948,433; 5,985,317; 5,958,446; 5,993,849; 6,024,976; 6,063,399 e 6,139,866, são 1/43 tidas como sendo representativas e são, deste modo, aqui incluídas por referência. Estas patentes relatam que o fentanil pode ser aplicado topicamente por unguento ou creme ou de um adesivo transdérmico.

Um adesivo transdérmico é tipicamente um pequeno penso adesivo que contém o fármaco a ser administrado e estes pensos podem ter várias formas. 0 tipo mais simples é um adesivo monólito que compreende o reservatório que contém o fármaco disposto num suporte. 0 reservatório é tipicamente formado a partir de um adesivo sensível à pressão farmacologicamente aceitável mas, em alguns casos, pode ser formado a partir de material não adesivo, cuja camada em contacto com a pele contém um adesivo apropriado. 0 rácio pelo qual o fármaco é administrado ao paciente através destes pensos pode variar devido a variações normais de permeabilidade de pessoa para pessoa e de pele para pele face ao fármaco.

Os pensos mais complexos são multilaminados ou pensos com reservatório de líquido no qual uma membrana que controla o rácio de libertação do fármaco está colocada entre o reservatório do fármaco e o adesivo que está em contacto com a pele. Esta membrana, reduzindo o rácio in vitro do fármaco do adesivo, serve para reduzir os efeitos de variação na permeabilidade da pele. Este tipo de penso é geralmente preferido quando um fármaco altamente potente está a ser administrado mas tem a desvantagem de normalmente ter que cobrir uma área de pele maior do que um penso monolítico para conseguir o mesmo rácio de administração do fármaco.

Os reservatórios do fármaco de pensos transdérmicos podem ter o fármaco completamente dissolvido no reservatório 2/43 (adesivos subsaturados, ver por exemplo, Patentes Americanas N°s., 4,704,282; 4,725,439; 4,867,982; 4,908,027; 5,004,610; 5,152,997; 5,164,190; 5,342,623; 5,344,656; 5,364,630; 5,462,745; 5,633,008 e 6,165,497) ou pode conter um excesso de fármaco não dissolvido acima da concentração de saturação (adesivos depósito) . Devido ao facto dos adesivos transdérmicos entregarem o fármaco por difusão através da pele, o rácio de entrega do fármaco a partir do adesivo é governado pela lei de Fick e é proporcional ao nivel de saturação do fármaco no reservatório.

Num adesivo depósito, o fármaco em excesso permite ao reservatório manter-se saturado com o fármaco depois do adesivo ser aplicado e pode entregar o fármaco ao maior rácio desde que o excesso esteja presente. Um adesivo subsaturado, por outro lado, vai exibir tipicamente uma diminuição contínua do nível de saturação do fármaco no reservatório e o rácio de administração do fármaco tende a diminuir durante o uso. Deste modo, os adesivos depósito são preferidos onde uma administração relativamente constante do fármaco é desejada, mas a presença de fármacos não dissolvidos ou outros constituintes no adesivo podem causar estabilidade e outros problemas durante armazenamento e uso. O fentanil e análogos deste, são opióides potentes que têm índices terapêuticos relativamente estreitos. Sendo potentes significa que concentrações relativamente baixas do fármaco no sangue são suficientes para produzir o efeito desejado. Tendo um índice terapêutico estreito significa que o efeito terapêutico é obtido apenas com uma palete de concentrações estreitas; concentrações abaixo do nível sendo ineficazes e concentrações acima do nível sendo associadas a sérios, e no caso dos opióides, possivelmente 3/43 letais efeitos secundários. A combinação de características, acopladas com as variações de paciente para paciente na resposta a analgésicos opióides, dita um cuidado extremo na administração de fármacos opióides.

Devido às grandes variações na farmocinética de cada indivíduo (por exemplo, rácio de libertação de fármaco) e resposta farmacodinâmica aos opióides (por exemplo, a natureza subjectiva da dor e o perigo associado à overdose), os pacientes necessitam ser titulados para cima para determinar a dose apropriada. Isto significa que se um paciente é iniciado com uma dose que é esperada que seja segura e a dose for gradualmente aumentada até que a analgesia adequada seja obtida. Porque com o tempo, ambas a tolerância aos opióides e aumento da severidade da dor pode ocorrer, as doses podem ser subsequentemente aumentadas e/ou suplementadas com doses de outros analgésicos para lidar com a dor. Adicionalmente, alguns pacientes podem requerer o uso de outro opióide para o tratamento de episódios de dor aguda ao mesmo tempo que se usa o tratamento base com opióides transdérmicos. A US 5,588,580 descreve adesivos transdérmicos para a administração de fentanil, ou seus derivados, em que um reservatório de fármaco compreende um sistema de gel aquoso e não-aquoso que compreende, por sua vez, etanol, água e um agente gelificante, ou polisobutileno plastificado com óleo mineral. O WO 02/26217 descreve adesivos transdérmicos que compreendem um reservatório e uma camada de suporte para a entrega de fentanil durante um período de 4-14 dias.

Apesar da administração de analgésico transdérmico de fentanil e análogos do mesmo ser amplamente sugerida na 4/43 técnica anterior, usando adesivos transdérmicos de vários tipos descritos acima, apenas um tal produto recebeu autorização regulatória nos Estados Unidos. Este produto, DURAGESIC(r) , é um adesivo que administra fentanil durante 3 dias e é indicado para o tratamento de dor crónica como medida oposta ao pós-operatório ou outra dor aguda. Uma cópia do rótulo que descreve este adesivo e o seu uso é incorporado aqui como referência (Physicians Desk Reference, edição 56, 2002, páginas 1786-1789). O adesivo de fentanil DURAGESIC(r) está destinado a ser sequencialmente removido e substituído por um adesivo novo no fim de cada período de três dias para aliviar uma dor crónica e é contemplativo que as doses possam ser aumentadas para além do tempo previsto e o uso concorrente de outros analgésicos pode ocorrer para lidar com a episódios de dor aguda.

Devido á alta potência do fentanil e indicação terapêutica estreita, o sistema de fentanil DURAGESIC(r) foi designado como tendo um rácio controlado, reservatório líquido, adesivo depósito do tipo descrito nos exemplos 1-4 para a patente americana n° 4, 588,580.

Foi agora descoberto que o fentanil e análogos do mesmo podem ser entregues efectivamente com segurança e analgesicamente durante o período de, pelo menos, três dias a partir de um rácio não controlado, monolítico, os adesivos subsaturados tendo as características descritas daqui por diante. Como resultado, o fabrico do adesivo é simplificado, a estabilidade do adesivo é melhorada e é providenciado um adesivo mais confortável e amigo do paciente.

Também foi providenciado um rácio não controlado, um 5/43 adesivo subsaturado monolítico que é bio-equivalente ou farmacologicamente equivalente ao reservatório líquido, rácio controlado, adesivo de fentanil transdérmico DURAGESIC(r) depósito.

Definições

Na descrição da presente invenção os termos seguintes serão empregues e são destinados a serem definidos como abaixo indicado. Como usado nesta especificação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares " a", "an" e "o" incluem referências plurais excepto se o conteúdo claramente indicar o contrário.

Como aqui usado, o termo "um análogo de fentanil" (aqui referido como "análogo") refere-se a analgésicos extremamente potentes e eficazes tais como alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil e similares.

Como aqui usado, o termo "fármaco" refere-se ao fentanil e análogos.

Como aqui usado, o termo "adesivo subsaturado" refere-se ao adesivo em que a concentração do fármaco está abaixo do seu limite de solubilidade. 0 reservatório do medicamente compreende uma única composição de fase polimérica, livre de componentes não dissolventes, em que o fármaco e todos os outros componentes estão presentes em concentrações não maiores que, e de preferência menos que, as suas concentrações de saturação no reservatório.

Como aqui usado, o termos "composição de única fase polimérica" refere-se à composição na qual o fármaco e 6/43 todos os outros componentes são solubilizados num polímero e estão presentes em concentrações não maiores que, e de preferência menores que, as suas concentrações de saturação no reservatório de tal forma que não existem componentes não dissolvidos na composição sobre uma parte substancial do período de administração; em que todos os componentes em combinação com o polímero formam uma única fase.

Como aqui usado, o termo "componente" refere-se a um elemento dentro do reservatório do fármaco, incluindo mas não estando limitado a, um fármaco como acima definido, aditivos, intensificadores de permeabilidade, estabilizadores, marcadores, diluentes, plastificadores, agentes de adesividade, pigmentos, transportadores, preenchidores inertes, antioxidantes, excipientes, agentes gelificantes, anti-irritantes, vasos constrictores e similares.

Como aqui usado, uma "membrana de controlo de rácio" refere-se a uma membrana de controlo do rácio de libertação do fármaco como acima discutido.

Um "adesivo de fentanil DURAGESIC(r) " refere-se a um adesivo de fentanil como acima discutido (ver também Physicians Desk Reference, edição 56, 2002, páginas 1786-1789).

Como aqui usado, o termo "Cmax" refere-se à concentração do pico de sangue ou plasma do fármaco, isto é, fentanil ou análogo.

Como aqui usado, o termo ""Cmax" (ng/ml - cm2) padronizado" refere-se ao Cmax (ng/ml) por unidade de área (cm2) da área de entrega de fármaco activa do sistema, por exemplo, a 7/43 área do reservatório do fármaco.

Como aqui usado, o termo ""Cmax" (ng/ml-(mg/h) normalizado" refere-se ao Cmax (ng/ml) dividido pelo rácio do fármaco administrado (mg/h).

Como aqui usado, o termos "Fluxo do fármaco estável e continuo" refere-se ao fluxo de fármaco (in vitro e in vivo) na média de 1 a 20 yg/h-cm2 sobre uma parte substancial do periodo de administração.

Como aqui usado, o termo "bio-disponibilidade", refere-se ao rácio e extensão para a qual o ingrediente activo ou fraccionado é absorvido de um produto de um fármaco e torna-se disponível no sítio de acção. O rácio e a extensão são estabelecidos pelos parâmetros farmacocinéticos, tais como a área sob curva de concentração/tempo do fármaco no sangue ou plasma (AUC) e a concentração pico (Cmax) de sangue ou plasma do fármaco.

Os dois produtos diferentes são considerados "bio-equivalentes" se produzirem substancialmente os mesmos efeitos farmacocinéticos quando estudado sob condições experimentais e similares. A bio-equivalência pode ser demonstrada através de vários métodos in vivo e in vitro. Esses métodos, em ordem decrescente de preferência, incluem estudos farmacocinéticos, farmacodinâmicos, clínicos e in vitro. Em particular, a bio-equivalência é demonstrada usando medidas farmacocinéticas tais como a área sob a curva de concentração/tempo do fármaco no sangue ou plasma (AUC) e a concentração pico (Cmax) de sangue ou plasma do fármaco, usando critérios estatísticos como descritos com maior detalhe daqui para a frente. 8/43

Os dois produtos diferentes são considerados "farmacologicamente equivalentes" se produzirem substancialmente os mesmos efeitos terapêuticos quando estudado sob condições experimentais e similares como demonstrado através de vários métodos in vivo e in vitro como descrito com maior detalhe daqui para a frente. Os efeitos terapêuticos dependem de vários factores, tais como, a potência do fármaco, a solubilidade e difusibilidade do fármaco na pele, espessura da pele, concentração do fármaco dentro do sítio da aplicação da pele, concentração do fármaco no reservatório do fármaco e similares, como descrito com maior detalhe daqui para a frente. Em geral, a equivalência farmacológica é demonstrada usando medidas tais como a concentração pico de sangue ou plasma do fármaco normalizado para o rácio do fármaco administrado (isto é, Cmax normalizado como acima definido) e a concentração do pico de sangue ou plasma do fármaco padronizado por unidade da área de entrega do fármaco activo do sistema (isto é, Cmax padronizado como acima definido).

Quando se compara os dois produtos diferentes cujo rácio de administração do fármaco é proporcional ao tamanho do adesivo, a bio-equivalência ou equivalência farmacológica pode ser estabelecida tanto por normalização da concentração do pico do sangue ou plasma do fármaco (Cmax) para o rácio do fármaco administrado (Cmax normalizado) , ou por estandardização do concentração do pico de sangue ou plasma do fármaco Cmax por unidade de área de entrega do fármaco activo do sistema (Cmax padronizado). Contudo, quando se compara dois produtos diferentes com o diferente rácio de administração do fármaco por unidade de área é necessário normalizar a concentração do pico de sangue ou plasma do fármaco (Cmax) na base do rácio do fármaco 9/43 administrado para estabelecer a bio-equivalência ou equivalência farmacológica.

Sumário da Invenção A presente invenção fornece um adesivo transdérmico para administrar fentanil, alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil através da pele, compreendendo: (a) Uma camada de suporte; (b) Um reservatório disposto na camada de suporte, pelo menos, a superfície de contacto da pele do dito reservatório sendo adesiva; o dito reservatório compreendendo uma composição de única fase polimérica livre de componentes não dissolventes que contém uma quantidade de um fármaco seleccionado do grupo constituído por fentanil, alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil suficientes para induzir e manter a analgesia no humano por, pelo menos, 3 dias;

Caracterizado pelo facto de que o reservatório é formado de um adesivo poliacrilato e tem uma espessura de 0.0125mm (0,5mil) para 0.lmm (4mil). A presente invenção fornece um adesivo para entrega transdérmica de fentanil e análogos para propósitos analgésicos, a um sujeito através da pele durante um período extenso de tempo. Em particular, a presente invenção fornece um adesivo com um rácio não controlado, monolítico, subsaturado para uma entrega transdérmica de fentanil e análogos a um rácio de administração suficiente para induzir e manter analgesia por, pelo menos, 3 dias. 10/43

Nas realizações preferidas o fármaco é fentanil, de preferência com base numa forma de fentanil. Em realizações preferidas adicionais, o fármaco é sufentanil, de preferência com base numa forma de sufentanil.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um adesivo com um rácio não controlado, monolítico, subsaturado que é bio-equivalente para o adesivo DURAGESIC(r) depósito de fentanil, com reservatório liquido, rácio controlado. No aspecto alternativo, a presente invenção fornece um adesivo subsaturado monolítico com rácio não controlado que é farmacologicamente equivalente ao adesivo DURAGESIC(R) depósito fentanil com reservatório liquido e rácio controlado.

Em outro aspecto, a invenção é relacionada com um adesivo transdérmico para administrar um fármaco através da pele que compreende: (a) Uma camada de suporte e (b) Um reservatório disposto na camada de suporte, pelo menos, a superfície de contacto da pele do dito reservatório sendo adesiva em que o reservatório compreende uma composição de única fase polimérica livre de componentes não dissolventes que contém uma quantidade de um fármaco suficiente para induzir e manter a analgesia, pelo menos, 3 dias.

Estas e outras realizações da presente invenção vão prontamente ocorrer naqueles que são especialistas na técnica com vista na descrição aqui feita.

Breve descrição das figuras A figura 1 ilustra uma parte transversal através de uma vista esquemática e em perspectiva de uma realização do sistema terapêutico transdérmico de acordo com esta 11/43 invenção . A figura 2 ilustra uma vista transversal através de outra realização desta invenção. A figura 3 ilustra um fluxo in vitro transdérmico de vários adesivos de fentanil. A figura 4 ilustra o fluxo in vitro transdérmico de vários adesivos de fentanil e sufentanil. A figura 5 ilustra o fluxo in vitro transdérmico de vários adesivos de fentanil e sufentanil. A figura 6 ilustra o fluxo in vitro transdérmico de vários adesivos de fentanil e sufentanil como uma função de um carregamento de um fármaco. A figura 7 ilustra concentrações de soro de fentanil seguindo a aplicação transdérmica de vários adesivos de fentanil durante 72 horas, Após um período de 96 horas após a aplicação. A figura 8 ilustra concentrações de soro de fentanil seguindo a aplicação transdérmica de vários adesivos de fentanil durante 72 horas, após um período de 120 horas após a aplicação.

Descrição detalhada de invenção. A prática da presente invenção vai empregar, excepto se indicado o contrário, métodos convencionais usados por aqueles no desenvolvimento do produto farmacêutico dentro daqueles especialistas na técnica. Tais técnicas são 12/43 explicadas completamente na literatura. Ver, por exemplo, Patini, G.A e Cheim, Y.W, Swarbrick, J. e Boylen, J.C; eds, Enciclopédia de Tecnologia Farmacêutica, Nova Iorque: Mareei Dekker, Inc; 1999 e Gale, R., Hunt, J. e Prevo, M., Mathiowitz, E., ed, Enciclopédia de Adesivos de entrega de fármaco controlado, Passive, Nova Iorque: J Wiley & Sons, Inc, 1999. Métodos de realizar a presente invenção. A presente invenção fornece um adesivo para entrega transdérmica de fentanil e análogos do mesmo para propósitos analgésicos, para um sujeito através da pele ao longo de um periodo extenso de tempo. Em particular, a presente invenção fornece um adesivo com um rácio não controlado, monolítico, subsaturado para uma entrega transdérmica de fentanil e análogos a um rácio de administração suficiente para induzir e manter analgesia por, pelo menos, 3 dias, e até 7 dias a um paciente em necessidade do mesmo.

Em referência agora às figuras 1 e 2, a realização preferida do adesivo transdérmico monolítico 1 de acordo com esta invenção que compreende uma camada de suporte 2, um reservatório do fármaco 3 disposto na camada de suporte 2, em que pelo menos a superfície em contacto com a pele 4 do reservatório 3 é adesivo, e uma camada protectora amovível 5. 0 reservatório 3 compreende uma composição polimérica única em que o fármaco e todos os outros componentes estão presentes em concentrações nunca maiores que, e preferencialmente inferiores, as suas concentrações de saturação no reservatório 3. Isto produz uma composição em que nenhum componente indissolúvel está presente. Na realização preferida, o reservatório 3 é formado a partir 13/43 de um adesivo farmacologicamente aceitável.

Em referência à Figura 2, o reservatório 3 é formado a partir de um material que não tem propriedade adesivas adequadas. Nesta realização de um penso monolítico 1, a superfície do reservatório 4 que está em contacto com a pele pode ser formulado com uma camada fina 6 de adesivo. O reservatório 3 é uma composição de fase polimérica como descrito anteriormente. A camada de suporte 2 pode ser um material que contem tecido oclusivo ou permeável, acetato polivinil, cloro polivinilideno, polietileno, poliuretano, poliéster, acetato etileno vinil (AEV), terafetalato polietileno, terafetalato polibutieno, produtos cobertos de papel, folha de alumínio e semelhantes, e uma combinação do mesmos. Em realizações preferidas, a camada de suporte compreende materiais de polietileno de baixa densidade (PBD), materiais de polietileno de média densidade (PMD) ou materiais de polietileno de alta densidade (PAD), p.e., SARANEX (Dow Chemical, Midland, MI) . A camada de suporte pode ser monolítica ou uma camada multilaminada. Em realização preferida, a camada de suporte é multilaminada que compreende PBD não linear/ uma camada de PBD linear/uma camada PBD não linear. A camada de suporte tem uma espessura de 0,012mm (0,5mil) até 0,125ml (5mil); de preferência 0,025mm (lmil) a 0,lmm (4mil); mais preferencialmente 0,0625mm (1.5mil) a 0,0875mm (3.5mil). 0 reservatório do fármaco 3 está disposto na camada de suporte, em que pelo menos a superfície em contacto com a pele do reservatório é adesiva. 0 reservatório é formado a partir de um adesivo 14/43 poliacrilato farmacologicamente aceitável, como descrito com mais detalhe abaixo.

Os polímeros acrilatos são compostos de um copolímero ou terpolimero que compreende pelo menos duas ou mais componentes exemplificativos seleccionados de um grupo que compreende ácidos acrílicos, acrilatos alcalinos, metaaclilatos, monómeros secundários copolimerizados ou monómeros com grupos funcionais. Exemplos de monómeros incluem, mais não são limitados a, ácidos acrílicos, ácidos metacrílicos, acrilato metocietil, acrilato butil, metilacrilato butil, acrilato hexil, metacrilato hexil, acrilato 2-etilbutil, metacrilato 2-etilbutil, acrilato isoctil, metacrilato isoctil, acrilato 2-etilhexil, metacrilato 2-etilhexil, acrilato decil, metacrilato decil, acrilato dodecil, metacrilato dodecil, acrilato tridecil, metacrilato tridecil, acrilato hidroxiectil, acrilato hidroxiprofil, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato dimetillaminoetil, metacrilato demitilaminoetil, acrilato tert-butillaminoetil, metacrilato tert-butillaminoetil, acrilato metoxietil, metacrilato metoxietil, e semelhantes. Exemplos adicionais de adesivos acrílicos apropriados na prática da invenção são descritos em Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesivel Technology, 2nd ed., páginas 396-456. (D.Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nova Iorque (1989). Os adesivos acrílicos estão comercialmente disponíveis (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ; Solutia, MA) . Mais exemplos de adesivos baseados em poliacrilatos são como seguinte, identificados como números de produto, manufacturados pelo National Starch (Boletim de produtos, 2000) : 87-4098, 87-2287, 87-4287, 87-5216, 87-2051, 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261, 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87- 15/43 2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 e 87-5298.

Os polímeros acrílicos compreendem polímeros cruzados e não-cruzados. Os polímeros são cruzados por métodos conhecidos para fornecer os polímeros desejados. Em realizações preferidas, o adesivo é um adesivo poliacrilato que tem uma temperatura de transição para o vidro (Tg) menos que -10°C, preferencialmente tendo um Tg de -20°C a -30°C. O peso molecular do adesivo poliacrilato, expresso como uma média de peso (MP), preferencialmente oscila entre 25,000 a 10,000,000, preferencialmente de 50,000 a 3,000,000 e mais preferencialmente de 100,000 a 1,000,000 antes de qualquer reacçâo de cruzamento. Depois da reacção de cruzamento, a MP aproxima-se infinitamente, como sabem aqueles experientes na técnica da química de polímeros.

Como discutido acima, o reservatório 3 compreende uma composição polimérica de fase simples, livre de componentes indissolúveis, contendo uma quantidade de fármaco suficiente para manter e induzir a analgesia no humano por, pelo menos, 3 dias. O fármaco é seleccionado de um grupo que consiste de fentanil e análogos do mesmo, tais como alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil e semelhantes. Em realizações preferidas, o reservatório do fármaco compreende 0.05 a l,75mg/cm2do fármaco; preferencialmente 0,07 a l,5mg/cm2 do fármaco; preferencialmente 0,08 até l,25mg/cm2 mais preferencialmente de 0,09 a l,0mg/cm2; mais preferencialmente 0,1 a 0,75mg/cm2 do fármaco e ainda mais preferencialmente 0,12 a 0,5mg/cm2 do fármaco. O fármaco deverá ser solúvel no polímero que se forma no reservatório 3 de modo a ser como discutido abaixo. Em realizações preferidas, os fármacos na sua forma base e os fármacos preferidos são fentanil ou sufentanil. Em realizações 16/43 preferidas particularmente, o reservatório do fármaco compreende 0,05 a l,75mg/cm2 de fentanil; preferencialmente 0,07 a l,50mg/cm2 de fentanil; preferencialmente 0,08 a l,25mg/mg2 de fentanil; mais preferencialmente cerca de 0,09 a cerca de 1.0mg/cm2 do fármaco; mais preferencialmente, 0,1 a 0,75mg/cm2 do fármaco; e ainda mais preferencialmente 0,12 a 0,5mg/cm2 do fármaco. O fármaco deve ser dissolúvel no polímero formado no reservatório 3 no modo como é discutido abaixo. Em realizações preferidas, os fármacos na sua forma base e os fármacos preferidos são fentanil ou sufentanil. Em realizações particularmente preferidas, o reservatório do fármaco compreende 0,05 a l,75mg/cm2 de fentanil; preferencialmente 0,07 a l,50mg/cm2 de fentanil; preferencialmente 0,08 a l,25mg/cm2; ainda mais preferencialmente cerca de 0,09 até l,0mg/cm2 de fentanil; mais preferencialmente cerca de 0,1 a 0,75mg/cm2 de fentanil e ainda mais preferencialmente 0,12 a 0,5mg/cm2 de fentanil, em que o fentanil está numa forma base e completamente dissolvido. Em realizações preferenciais adicionais, o reservatório do fármaco compreende 0,05 a l,75mg/cm2 de sufentanil; preferencialmente 0,07 a l,5mg/cm2 de sufentanil; presencialmente 0,08 a l,25mg/cm2 de sufentanil; mais preferencialmente 0,09 a l,0mg/cm2 de sufentanil, mais preferencialmente entre 0,1 e 0,75mg/cm2 sufentanil; mais preferencialmente 0,12 a 0,5mg/cm2 de sufentanil e ainda mais preferencialmente de 0,25 a 0,4mg/cm2 de sufentanil; em que o sufentanil está numa forma base e completamente dissolvido. O material que forma o reservatório 3 tem a solubilidade do fármaco de lwt% até 25wt% do total da composição do polímero; preferencialmente 2wt% a 15wt%; mais preferencialmente 4wt% a 12wt% do total da composição do 17/43 polímero e até mais preferencialmente 6wt% a 10wt% do total da composição do polímero. 0 reservatório 3 com ou sem a camada adesiva 6, tem uma espessura de 0,0125mm (0,5mil) a 0,lmm (4mil); preferencialmente 0,025mm (lmil) a 0,875 (3,5mil); mais preferencialmente 0,0375mm (1.5mil) a 0,075 (3mil); e ainda mais preferencialmente 0,04mm (1.6mil) a 0,05mm (2mil). Numa realização preferida, o fármaco é fentanil preferencialmente na forma base em que material que forma o reservatório 3 tem a solubilidade do fármaco de lwt% até 25wt% do total da composição do polímero; preferencialmente 3wt% a 15wt%; mais preferencialmente 5wt% a 12wt% do total da composição do polímero e até mais preferencialmente 7wt% a 10wt% do total da composição do polímero. O reservatório 3 com ou sem a camada adesiva 6, tem uma espessura de 0,0125mm (0,5mil) a 0,lmm (4mil); preferencialmente 0,025mm (lmil) a 0,075 (3mil); mais preferencialmente 0,0375mm (1.5mil) a 0,625 (2,5mil); e ainda mais preferencialmente 0,04mm (1.6mil) a 0,05mm (2mil). Em realizações adicionais preferenciais, o fármaco é sufentanil, preferencialmente na forma base em que o material que forma o reservatório 3 tem a solubilidade do fármaco de lwt% até 25wt% do total da composição do polímero; preferencialmente 3wt% a 15wt%; mais preferencialmente 5wt% a 12wt% do total da composição do polímero e até mais preferencialmente 7wt% a 10wt% do total da composição do polímero. O reservatório 3 com ou sem a camada adesiva 6, tem uma espessura de 0,0125mm (0,5mil) a 0,lmm (4mil); preferencialmente 0,025mm (lmil) a 0,075 (3mil); mais preferencialmente 0,0375mm (1.5mil) a 0,625 (2,5mil); e ainda mais preferencialmente 0,04mm (1.6mil) a 0,05mm (2mil).

Em realizações adicionais, o reservatório 3 pode opcionalmente conter componentes adicionais tais como 18/43 aditivos, intensificadores de permeabilidade, estabilizadores, marcadores, diluentes, plastificadores, agentes de adesividade, pigmentos, transportadores, preenchidores inertes, antioxidantes, excipientes, agentes gelificantes, anti-irritantes, vaso constrictores e outros materiais conhecidos geralmente pela técnica transdérmica, desde que os tais materiais estejam presentes em concentrações abaixo de saturação no reservatório.

Exemplos de aumentadores de permeabilidade inclui, mas não estão limitados a esteres de ácidos gordos de glicerina, tais como capric, caprilico, dodecil, ácidos oleicos; esteres de ácidos gordos de isosórbidos, sucrose, glicol polietileno, ácido láctico caproil, 2-laureto, laureto 2-acetato; 2-laureto benzoato, ácido carboxílico 3-laureto; 4-laureto; ácido carboxílico 5-laureto; 2-oleto; oleato piroglutamato gliceril; oleato gliceril; sarcosina lauroil-N; sarcosina N-miristoil; N-octil-2-pirolidona, ácido lauraminidopropionico; glicol-4-laureto-2 polipropileno; lauramida glicol-4-laureto-5dimetil polipropileno; lauramida dietanolamida (DEA). Os intensificadores preferidos incluem, mas não estão limitados a piroglutamato de lauril (PL), monolaurato gliceril (GML), monocaprilato gliceril, gliceril monocaprato, gliceril monooleato (GMO) e monolaurato sorbital. Os exemplos adicionais de intensificadores de permeabilidade são descritos, por exemplo, na patente americana número: 5,785,991; 5,843,468; 5,882,676; e 6,004,578.

Em certas realizações, o reservatório compreende materiais diluentes capazes de reduzir a aderência rápida, aumentando a viscosidade, e /ou fortalecendo a estrutura matriz, tais como polibutilmetaacrilato (ELVACITE, manufacturado por ICI Acrylics, por exemplo, ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, 19/43 ELVACITE 20, acrilatos de alto peso molecular, isto é, acrilatos tendo um peso molecular médio de, pelo menos, 500.000 ou semelhante.

Em certas realizações, um agente plastificante ou de adesividade é incorporado na composição do adesivo para melhorar as caracteristicas do adesivo. Exemplos de agentes de adesividade incluem, mas não se limitam a, hidrocarbonos alifáticos; hidrocarbonos aromáticos; esteres hidrogenados; politerpenos; resinas hidrogenados de madeira, resinas de adesividade tais como ESCOREZ, resinas alifáticas hidrocarbónicas feitas de polimerização de matéria-prima petroquímica ou a termo polimerização e subsequente hidrogenação de matéria-prima petroquímica, ester colofónia de adesividade, e semelhantes; óleo mineral e combinações dos mesmos.

Os agentes de adesividade empregues devem ser compatíveis com a mistura de polímeros. Por exemplo, copolímeros do bloco estirénico podem ser formulados com resinas de adesividade compatíveis com borracha, resinais compatíveis com blocos finais tais como estireno de polimetil, ou plastificadores tais como óleo mineral. Geralmente o polímero é 5-50% do total da composição do adesivo, a adesividade é 30-85% do total da composição do adesivo, e o óleo mineral é 2-40% do total da composição do adesivo. O adesivo 1 compreende ainda uma camada protectora amovível. Esta camada de protecção 5 é feita de um material polimérico que pode opcionalmente ser metalizado. Exemplos de material polimérico incluem poliuretano, acetato de polivinil, cloro polivinilideno, policarbonato, poliestireno, polietileno, terafetalato polietileno, terafetalato polibutileno, papel e semelhantes, e uma 20/43 combinação dos mesmos. Em realizações preferenciais, a camada protectora compreende uma folha siliconizada de poliéster.

Uma ampla variedade de materiais que podem ser utilizados para fabricar as várias camadas dos adesivos de entrega transdérmica de acordo com esta invenção que foi descrita acima. Esta invenção então contempla o uso de outros materiais que não aqueles descritos especificamente aqui, incluindo aqueles que podem no futuro tornar-se conhecidos na técnica que sejam capazes de cumprir as funções necessárias.

Administração do fármaco

Após a aplicação na pele, o fármaco no reservatório 3 do adesivo transdérmico difunde-se para o interior da pele onde é absorvido para a corrente sanguínea para produzir um efeito analgésico sistémico. 0 começo deste efeito depende de vários factores, tais como, a potência do fármaco, a solubilidade e difusibilidade do fármaco através da pele, espessura da pele, concentração do fármaco no interior da aplicação usada na pele, concentração do fármaco no reservatório do fármaco, e coisas semelhantes (ver, por exemplo, patente dos Estados Unidos N°. 4.588,580 para uma discussão de permeabilidades relativas e potências do fentanil e análogos do mesmo). É preferível que o paciente experimente um efeito adequado dentro de seis horas da aplicação inicial. De qualquer modo, isto é apenas significativo para a aplicação inicial. Em repetidas e sequências aplicações, o fármaco residual no sítio da aplicação do adesivo é absorvido pelo corpo a uma taxa aproximadamente igual ao fármaco que é aplicado através do novo adesivo numa nova área de aplicação. Deste modo o 21/43 paciente não deve experimentar alguma interrupção da analgesia. A concentração do fármaco no interior da aplicação na pele é também significativa em estabelecer um limite superior no tamanho do adesivo transdérmico terapêutico e, inversamente, o limite inferior do rácio de administração. Em geral, quando o adesivo é usado de acordo com esta invenção, a quantidade total do fármaco dentro do sitio de aplicação na pele varia de 0,05 a = 200 pg/cm2. Quando um adesivo é retirado, o efeito analgésico continua até a quantidade de fármaco residual é suficientemente reduzido abaixo do mínimo de concentração efectivo no plasma. Por exemplo, após a remoção do penso de fentanil, a concentração de fentanil no soro decresce gradualmente e chega a 50% em aproximadamente 17 horas (ver, por exemplo, o rótulo para o adesivo DURAGESIC(R)) . Estas quantidades podem variar de fármacos para fármacos, dependendo da solubilidade do fármaco e o tamanho do adesivo. Por exemplo, a solubilidade do sufentanil na epiderme é de 25% a 50% do fentanil. No ponto de vista de fentanil de alta potência e análogos do mesmo, preferencialmente a quantidade de fármaco solubilizado na pele é mantida a um nível apropriado para manter a pronta terminação da terapia.

Quando é desejada a analgesia contínua, o adesivo acabado é retirado e um novo é colocado numa nova localização. Por exemplo, o adesivo seria sequencialmente retirado e substituído por um novo no fim do período de administração para fornecer alívio de dor crónica. Desde que a absorção do novo adesivo para a nova área de aplicação ocorre substancialmente no mesmo rácio da absorção do fármaco residual pelo corpo no local de aplicação anterior, os 22/43 níveis sanguíneos mantêm-se substancialmente constantes. Adicionalmente, é contemplado que as doses podem ser aumentadas ao longo do período de tempo que o uso concorrente de outros analgésicos pode ocorrer para lidar melhor com picos de dor aguda.

Em realizações preferidas, a invenção fornece um adesivo transdérmico exibindo um Cmax normalizado que varia desde 3.3 a 82.5ng/ml-(mg/h), mais preferencialmente 13 a 40 ng/ml(mg/h), e ainda mais preferencialmente de 20 a 35 ng/ml-(mg/h); e um Cmax padronizado que varia de 0,001 a 0.2 ng/ml-cm2, preferencialmente 0,005 a 0,15 ng/ml-cm2, mais preferencialmente 0,008 a 0,1 ng/ml-cm2, e ainda mais preferencialmente de 0.01 a 0.08 ng/ml-cm2. O adesivo transdérmico é 0.5 a 150cm2; preferencialmente 2 a lOOcm2; mais preferencialmente 4 a 50cm2, e ainda mais preferencialmente 10 a 20cm2. Em administração sobre a pele o adesivo transdérmico exibe um fluxo estável de fármaco de 0,1 a 20 pg/cm2/hr; preferencialmente 0,75 a 10 pg/cm2/hr; preferencialmente 1 a 8 pg/cm2/hr; e ainda mais preferencialmente 1 a 2,5 pg/cm2/hr. As taxas de administração estável obtidas de acordo com esta invenção variam de 0,1 a 500 pg/h; preferencialmente 1 a 300 pg/h; ainda mais preferencialmente 2 a 250 pg/h; e ainda mais preferencialmente 5 a 200 pg/h.

Em realizações preferenciais adicionais, a invenção fornece para um adesivo transdérmico de fentanil exibindo um Cmax normalizado que varia desde 3.3 a 82.5ng/ml-(mg/h), mais preferencialmente 10 a 62 ng/ml(mg/h), e ainda mais preferencialmente de 16 a 41 ng/ml-(mg/h) e ainda mais preferencialmente 20 a 35 ng/ml(mg/h) ; e um Cmax padronizado que varia de 0,001 a 0.2 ng/ml· 1 o ** preferencialmente 0 ,02 a 0,15 ng/ml-cm2, mais 23/43 preferencialmente 0,03 a 0,1 ng/ml-cm2, e ainda mais preferencialmente de 0.04 a 0.08 ng/ml-cm2. O adesivo transdérmico de fentanil é 1 a 150cm2; preferencialmente 2 a 125cm2; mais preferencialmente 4 a lOOcm2, e ainda mais preferencialmente 5 a 75cm2. Em administração sobre a pele 0 adesivo transdérmico de fentanil exibe um fluxo estável de fármaco de 1 a 10 pg/cm2/hr; preferencialmente 1,5 a 8 pg/cm2/hr; preferencialmente 2 a 5 pg/cm2/hr; e ainda mais preferencialmente 2 a 3 pg/cm2/hr. As taxas de administração estável obtidas de acordo com esta invenção variam de 0,1 a 500 pg/h; preferencialmente 1 a 300 pg/h; ainda mais preferencialmente 2 a 250 pg/h; e ainda mais preferencialmente 5 a 200 pg/h.

Em realizações preferenciais adicionais, a invenção fornece para um adesivo transdérmico de sufentanil exibindo um Cmax normalizado que varia desde 0.04 a lOng/ml-(mg/h), mais preferencialmente 1 a 8 ng/ml(mg/h), e ainda mais preferencialmente de 2 a 5,5 ng/ml-(mg/h) e ainda mais preferencialmente 2,5 a 5 ng/ml (mg/h) ; e um Cmax padronizado que varia de 0,001 a 0.05 ng/ml-cm2, preferencialmente 0,005 a 0,04 ng/ml-cm2, mais preferencialmente 0,0075 a 0,025 ng/ml-cm2, e ainda mais preferencialmente de 0.01 a 0.02 ng/ml-cm2. O adesivo transdérmico de fentanil é 0,5 a 40 cm2; preferencialmente 1 a 35 cm2; mais preferencialmente 2 a 30 cm2. Em administração sobre a pele o adesivo transdérmico de sufentanil exibe um fluxo estável de fármaco de 0,1 a 10 pg/cm2/hr; preferencialmente 0,5 a 8 pg/cm2/hr; preferencialmente 0,75 a 6 pg/cm2/hr; e ainda mais preferencialmente 1 a 5 pg/cm2/hr; e ainda mais preferencialmente 1 a 2.5 pg/cm2/hr. As taxas de administração estável obtidas de acordo com esta invenção variam de 0,1 a 200 pg/h; preferencialmente 0,25 a 150 24/43 pg/h; ainda mais preferencialmente 0,5 a 100 pg/h; e ainda mais preferencialmente 0,75 a 50 pg/h ainda mais preferencialmente 1 a 40 pg/h. A administração é mantida, pelo menos, por três dias, e até 7 dias, com um regime de 3-4 dias a ser considerado preferível. Nas realizações preferidas, pelo menos 3%, mas não mais que 40%, da quantidade total do fármaco no adesivo é administrado durante aproximadamente as primeiras 24 horas de uso; pelo menos 6%, mas não mais que 50%, da quantidade total do fármaco é administrada durante aproximadamente as primeiras 48 horas de uso; e pelo menos 10%, mas não mais que 75% da quantidade total do fármaco é administrado durante o período de administração. Nas realizações alternativas, o adesivo é um adesivo de sufentanil em que pelo menos 3%, mas não mais do que 40%, da quantidade total do fármaco no é administrado durante aproximadamente as primeiras 24 horas de uso; pelo menos 6%, mas não mais que 50%, da quantidade total do fármaco é administrada durante aproximadamente as primeiras 48 horas de uso; e pelo menos 10%, mas não mais que 75% da quantidade total do fármaco é administrado durante o período de administração. A realização preferida desta invenção é um adesivo que é bio-equivalente ao sistema de fentanil DURAGESIC(R) . Em particular, um adesivo de fentanil monolítico de acordo com a invenção produz substancialmente os mesmos efeitos farmacocinéticos (como medido pela área sob curva de concentração/tempo do fármaco no sangue ou plasma (AUC) e a concentração pico (Cmax) de plasma do fármaco) como comparado com o sistema de fentanil transdérmico DURAGESIC(r) , quando estudado sob condições experimentais similares como descrito com maior detalhe daqui para a 25/43 frente.

Em realizações preferidas adicionais, um adesivo desta invenção é farmacologicamente equivalente ao sistema fentanil DURAGESIC(r) . Em particular, um adesivo de fentanil monolítico de acordo com a invenção produz substancialmente os mesmos efeitos terapêuticos como comparado com o sistema de fentanil transdérmico DURAGESIC(r) , quando estudado sob condições experimentais similares como descrito com maior detalhe daqui para a frente.

Em geral, o estudo da bio-equivalência Standard é conduzido de uma maneira cruzada no pequeno número de voluntários, por norma com adultos normais saudáveis entre os 24 e os 36 anos. Únicas doses do produto de teste que contêm fármaco, por exemplo, o adesivo fentanil transdérmico de acordo com a invenção e produto de referência, por exemplo, sistema fentanil DURAGESIC(R), são administrados e os níveis de sangue ou plasma do fármaco são medidos ao longo do tempo. As características destas curvas concentração/tempo, tais como a área sob curva de concentração/tempo do fármaco no sangue ou plasma (AUC) e a concentração pico (Cmax) de plasma ou sangue do fármaco, são examinados por procedimentos estatísticos como descrito com maior detalhe daqui para a frente. Por norma, dois testes estatísticos unilaterais são realizados usando o parâmetro transformado em logaritmo (AUC e Cmax) do estudo da bio-equivalência. Os dois testes unilaterais são realizados no nível de significância 0.05 e o intervalo confiança de 90% é computado. O teste e a fórmula/composição de referência são considerados bio-equivalentes se o intervalo de confiança à volta do rácio do valor médio (teste/produto referência) para um parâmetro farmacocinético não for menos que 80% na extremidade inferior e não mais que 125 na 26/43 extremidade superior.

Dois produtos diferentes são geralmente considerados a ser "farmacologicamente equivalentes" se eles produzirem substancialmente os mesmo efeitos terapêuticos quando estudados sob condições experimentais similares, como demonstrado através de vários métodos in vivo e in vítro como acima descrito. Os efeitos terapêuticos dependem de vários factores, tais como a potência do fármaco, a solubilidade, difusibilidade do fármaco na pele, espessura da pele, concentração do fármaco dentro do sitio da aplicação da pele, concentração do fármaco no reservatório do fármaco e similares, como descrito com maior detalhe daqui para a frente. Em geral, a equivalência farmacológica é demonstrada usando medidas tais como a concentração pico de sangue ou plasma do fármaco normalizado para o rácio do fármaco administrado (isto é, CW normalizado como acima definido) e a concentração do pico de sangue ou plasma do fármaco padronizado por unidade da área de entrega do fármaco activo do sistema (isto é, Cmax padronizado como acima definido).

Quando se compara os dois produtos diferentes cujo rácio de administração do fármaco é proporcional ao tamanho do adesivo, não existe diferença se a concentração do pico de sangue ou plasma do fármaco (Cmax) é normalizado para o rácio do fármaco administrado, ou padronizado por unidade de área da área de entrega de fármaco activa do sistema, para estabelecer a bio-equivalência ou equivalência farmacológica. Contudo, quando se compara dois produtos diferentes com o diferente rácio de administração das caracteristicas destas curvas concentraçâo/tempo, tais como a área sob curva de concentração/tempo do fármaco no sangue ou plasma (AUC) e a concentração pico (Cmax) de plasma ou 27/43 sangue do fármaco, são examinados por procedimentos estatísticos como descrito com maior detalhe daqui para a frente. Por norma, dois testes estatísticos unilaterais são realizados usando o parâmetro transformado em logaritmo (AUC e Cmax) do estudo da bio-equivalência. Os dois testes unilaterais são realizados no nível de significância 0.05 e o intervalo confiança de 90% é computado. O teste e a fórmula/composição de referência são considerados bio-equivalentes se o intervalo de confiança à volta do rácio do valor médio (teste/produto referência) para um parâmetro farmacocinético não for menos que 80% na extremidade inferior e não mais que 125 na extremidade superior. O fármaco por unidade de área é necessário para normalizar a concentração do pico de sangue ou plasma do fármaco (Cmax) na base do rácio do fármaco administrado para estabelecer a bio-equivalência ou equivalência farmacológica. Métodos de fabrico

Os dispositivos transdermais são fabricados de acordo com uma metodologia conhecida. A solução do material de reservatório polimérico, como acima descrito, é adicionado a uma misturadora planetária dupla, seguida de adição de quantidades desejadas de fármaco, de preferência fentanil ou sufentanil, mais preferencialmente base de fentanil ou base de sufentanil, e em opção, um intensificador de permeação. De preferência, o material de reservatório polimérico é solubilizado num solvente orgânico, por exemplo, etanol, acetato de etilo, hexano e similares. O misturador é depois fechado e activado durante um período de tempo para atingir uma uniformidade aceitável dos ingredientes. O misturador é anexado através de meios de conectores a um molde de corte adequado localizado numa das extremidades de um linha de secagem de molde/película. O 28/43 misturador é pressurizado usando nitrogénio para alimentar a solução para o corte de molde. A solução é moldada como uma película molhada numa rede de poliéster siliconizado móvel. A rede é retirada através de linhas e uma série de fornos são usados para evaporar o solvente de molde até limites residuais aceitáveis. A película de reservatório seco é então laminada para uma membrana de suporte seleccionada e o laminado é enrolado em rolos. Em operações subsequentes, os adesivos transdérmicos individuais são cortados, separados e embalados por unidade usando um revestimento adequado. Os adesivos são embalados usando equipamento convencional. Noutro processo, o reservatório de fármaco pode ser formado ao usar a mistura a seco e formação de película térmica usando equipamento conhecido na técnica. De preferência, os materiais são misturados a seco e extrudados usando um revestimento de ranhura seguido de calandragem para uma espessura adequada.

Experimental

Abaixo, estão exemplos de realizações específicas para realizar a presente invenção. Os exemplos são oferecidos unicamente para propósitos ilustrativos, e não são destinados para limitar o âmbito da presente invenção de forma nenhuma.

Foram feitos esforços para assegurar a exactidão com respeito aos números usados (por exemplo quantidades, temperaturas, etc.), mas claro que podem ser permitidos alguns erros experimentais e de desvio.

Exemplos específicos de vários adesivos transdermais da invenção, os quais são capazes de administrar fentanil e análogos durante largos períodos de tempo, vão ser 29/43 descritos nos exemplos descritos daqui por diante. Os adesivos de adesivo-reservatório em que o reservatório compreende uma única composição de fase polimérica de componentes livres não dissolventes que contêm uma quantidade de fentanil ou sufentanil numa concentração de subsaturação, são presentemente considerados preferíveis de acordo com a presente invenção. Nos exemplos seguintes, todas as percentagens são por peso, excepto se anotadas com 0 contrário.

Exemplo 1

Os adesivos transdermais monolítico de acordo com a figura 1 foram preparados em tamanhos 5.5, 11, 22, 33 e 44cm2 compreendendo respectivamente 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 e 17,6 mg cada de base de fentanil.

Um adesivo poliacrilato (National Starch 87-2287, lOOg) foi solubilizado num solvente (acetato de etilo, 128ml). A base de fentanil foi adicionada à solução adesiva de poliacrilato em quantidades suficientes para gerar uma mistura que contém 3.4 wt% de fentanil na solução adesiva e agitada para dissolver o fármaco. A solução foi moldada numa camada de reservatório de 2 mil de espessura e o solvente foi evaporado. Depois da evaporação do solvente, uma camada de suporte de 3mil de espessura compreendido de uma multilaminada de não linear LDPE camada/linear LDPE camada/não linear LDPE camada, foi laminada numa camada adesiva de reservatório de fármaco, usando procedimentos standards. Os adesivos individuais foram cortados deste laminado em tamanhos 5.5, 11, 22, 33 e 44cm2 compreendendo respectivamente 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 e 17,6 mg cada de fentanil, para gerar adesivos transdermais monolíticos que contenham 0.4m/cm2 de base de fentanil. 30/43

Exemplo 2

Os adesivos transdermais monolíticos de acordo com a figura 1 foram preparados em tamanhos 5.5, 11, 22, 33 e 44cm2 compreendendo respectivamente 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 e 17,6 mg cada de base de fentanil.

Um adesivo poliacrilato (National Starch 87-4287, lOOg) foi solubilizado num solvente (acetato de etilo, 160ml). A base de fentanil foi adicionada à solução adesiva de poliacrilato em quantidades suficientes para gerar uma mistura que contém 2.8 wt% de fentanil na solução adesiva e agitada para dissolver o fármaco. A solução foi moldada numa camada de reservatório de 2 mil de espessura e o solvente foi evaporado. Depois da evaporação do solvente, uma camada de suporte de 1.7mil de espessura compreendido de um multilaminada camada de polietileno/poliuretano/poliéster, foi laminada numa camada adesiva de reservatório de fármaco, usando procedimentos standards. Os adesivos individuais foram cortados deste laminado em tamanhos 5.5, 11, 22, 33 e 44cm2 compreendendo respectivamente 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 e 17,6 mg cada de fentanil, para gerar adesivos transdermais monolíticos que contenham 0.4m/cm2 de base de fentanil.

Exemplo 3

Os adesivos transdermais monolíticos foram preparados em tamanhos 5.5, 11, 22, 33 e 44cm2 compreendendo 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 e 17,6 mg de fentanil, respectivamente, como descrito nos exemplos 1 e 2 comas seguintes excepções. Materiais foram misturados a seco, na ausência de acetato de etilo, e extrudado usando um revestimento de ranhura seguido por calandragem para uma espessura adequada. 31/43

Exemplo 4

Os adesivos transdermais monolíticos de acordo com a figura 1 foram preparados em tamanhos 5.2, 10.5, 21, 31.5 e 42cm2 compreendendo respectivamente 2, 4, 8, 12 e 16 mg cada de base de fentanil. Um adesivo poliacrilato (National Starch 87-2287, 500g) e gliceril monolaurato (GML, lOg) foram dissolvidos num solvente (acetato de etilo, 640 ml). A base de fentanil foi adicionada à solução adesiva de poliacrilato em quantidades suficientes para gerar uma mistura que contém 4 wt% de fentanil na solução adesiva e agitada para dissolver o fármaco. A solução foi moldada numa camada de reservatório de 1.8 mil de espessura e o solvente foi evaporado. Depois da evaporação do solvente, uma camada de suporte de 3 mil de espessura compreendido de um multilaminada de não linear LDPE camada/linear LDPE camada/não linear LDPE camada, foi laminado numa camada adesiva de reservatório de fármaco, usando procedimentos standards. Os adesivos individuais foram cortados deste laminado em tamanhos 5.2, 10.5, 21, 31.5 e 42 cm2 compreendendo respectivamente 2, 4, 8, 12 e 16 mg cada de fentanil, para gerar adesivos transdermais monolíticos que contenham 0.35 mg/cm2 de base de fentanil.

Exemplo 5

Os adesivos transdermais monolíticos foram preparados em tamanhos 5.5, 11, 22, 33 e 44cm2 compreendendo 2, 4, 8, 12 e 16 mg cada de fentanil, como descrito no exemplo 4 com as seguintes excepções. Os materiais foram misturados a seco, na ausência de acetato de etilo, e extrudado usando um revestimento por ranhura seguido por calandragem para uma espessura adequada. 32/43

Exemplo 6

Os adesivos transdermais monolíticos foram preparados em tamanhos 2.54 cm2 compreendendo respectivamente 0.25, 0.5, 0.75, 1.0 e 1.1 mg (que corresponde a 2,4,6,8 e 9 wt% respectivamente) cada de sufentanil, e um adesivo de poliacrilato (National Starch 87-4287, como descrito nos exemplos 1 e 2, acima).

Exemplo 7

Os sistemas transdermais monolíticos foram preparados em tamanhos 2.54 cm2 compreendendo 1.1 mg de sufentanil, e um intensificador de permeação, cada sistema respectivamente compreendendo uma de: lauril piroglutamato (1.1 mg, 9wt%), glicerol monocaprilato (1.2 mg, 10wt%), e glicerol monocaprato (0.625, 5wt%), como descrito no Exemplo 6.

De igual forma, os sistemas transdermais monolíticos compreendem respectivamente 0.25, 0.5, 0.75 e 1.0 mg (correspondendo a 2,4,6 e 8 wt% respectivamente) cada de sufentanil, e um intensificador de permeação são preparados como acima descrito.

Exemplo 8

Os estudos de fluxo de fentanil in vitro foram conduzidos usando vários adesivos transdermais de fentanil - adesivos de fentanil monolíticos e sistema de fentanil DURAGESIC(r) . Os adesivos de fentanil monolíticos que contêm 0.4 mg/cm2 de base de fentanil para um adesivo de 2.54 cm2, foram preparados como descrito no exemplo 1. O fluxo transdérmico comparativo é ilustrado na figura 3. Os estudos de fluxo de fentanil in vitro foram conduzidos usando uma célula de 33/43 difusão e dois compartimentos com uma secção de epidermes de cadáver humano montado entre as metades da células. Um adesivo transdérmico foi aderido a um lado da pele e um meio receptor de fármaco foi colocado no lado receptor da célula. 0 aparelho foi colocado num banho de água mantido a 32 ± 0.3°C. Amostras do meio receptor foram recolhidas durante um período de 72 horas para análise de HPLC de concentração de fármaco. Do conhecimento do volume do receptor, a área da exposição da pele, o intervalo de tempo entre amostras e a concentração do fármaco , o rácio de transporte de fentanil foi calculado. 0 rácio da média de tempo da permeação do fármaco foi aproximadamente de 1.5 (±20% RSD) yg/h-cm2, que foi um valor médio de pelo menos quatro experiências usando pelo menos quatro dadores de pele separados em triplicado (isto é, n=12).

Como ilustrado na figura 3, o fluxo do fármaco do adesivo de rácio não controlado, monolítico subsaturado da invenção é maior que o fluxo do fármaco do rácio controlado, reservatório liquido, depósito de fentanil DURAGESIC (R) colocado até 24 horas. Das 24 horas até às 72 horas, o fluxo do fármaco do adesivo de rácio não controlado, monolítico subsaturado da invenção diminui como comparado com o fluxo de fármaco do rácio controlado, reservatório liquido, adesivo depósito de fentanil DURAGESIC (R).

Exemplo 9

Os estudos de fluxo de fentanil in vitro foram conduzidos como descrito no exemplo 8, usando vários adesivos transdérmicos de fentanil e sufentanil. Os adesivos de fentanil monolíticos que contêm 0.4 mg/cm2 de base de fentanil e 0.25, 0.5, 0.75, 1.0 e 1.1 mg/cm2 (que corresponde a 2,4,6,8 e 9 wt% respectivamente) cada de 34/43 sufentanil para um adesivo 2.54 cm2, foram preparados como descrito nos exemplos 1-7. 0 fluxo transdérmico comparativo está ilustrado nas figuras 4, 5 e 6.

Exemplo 10

Os estudos de fluxo de fentanil in vivo foram conduzidos usando vários adesivos de fentanil transdérmicos adesivos de fentanil monolíticos como descrito no exemplo 1 e o sistema DURAGESIC(r) de fentanil, e os parâmetros farmacocinéticos comparativos são tabulados na tabela 1 e 2 abaixo. Os parâmetros farmacocinéticos dos adesivos foram avaliados do seguinte modo. O estudo foi realizado num centro único aleatório, de dose única, genérico, de oito sequências, de oito tratamentos, de três períodos de estudo cruzado. Os sujeitos adultos saudáveis foram aleatoriamente designados para 1 de oito de sequências de tratamento. Houve um período mínimo de limpeza do organismo de 72 horas e não mais que 14 dias entre os diferentes tratamentos. O período de limpeza do organismo começou após a remoção dos sistemas de estudo. Cada sujeito recebeu naltrexona 14 horas antes da aplicação do sistema e 2 vezes por dia durante a aplicação, o sistema foi removido 72 horas após a aplicação. Análises ao sangue foram recolhidas de cada sujeito durante cada tratamento em pré-dose e 0.5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84 e 96 horas após a dose. As análises ao sangue foram realizadas usando radioimunoensaio para verificar a concentração de fentanil.

Os resultados do estudo in vivo são tabulados nas tabelas 1 e 2. A figura 7 ilustra concentrações de fentanil no soro a seguir à aplicação transdérmica de vários adesivos de 35/43 (20cm2) ; duas e o sistema horas após a fentanil uma aplicação de adesivo de fentanil aplicações de adesivo de fentanil (40cm2) , DURAGESIC(r) fentanil (100pg/h, 40cm2), até 96 primeira administração.

Tabela 1 ?aram.etros Comparativos Farraacoçinètiççs oaxa adesivos oe fentanil e sistema DURA&ESIC® de fenantil Dose (^g/h) Ár ea (cm2) Conteúdo de Fentanil (mg) cmax (ng/m!) ^íaax Scáadartízado (ng/ml-cm2) CTtax Normalizado (ng/ ml-(mg/h)) DURAGESIC® 25 10 2.5 0.6 0.06 24 50 20 5.0 1.4 0.07 28 75 30 7.5 1.7 0.05 22.7 100 40 10.0 2.5 0.06 25 Adesivos Transdérmicos de Fenantil 12.5 5.5 2.2 0.33 0.06 26.4 25 11 4.4 0.66 0.06 26.4 50 22 8.8 1.32 0.06 26.4 75: 33 13.2 1.98 0:06 26.4 TOO 44 17.6 2.64 0.06 26.4

Tabela 2

Parâmetros Médios (CV%a) Faraiacocinàticos para adesivcs transdérmicos d® fentanil Parâmetros FC Adesivo de fentanil DURAGESIC* ' (I00^g/h),40em2 (n=36) A.desivÍMe fentanil 20 cm^ (n=20) Adesivo de fentanil 40 CíTl^ >=19) Cmax (ng/m L) 2.76 (36.0) 1.32 (44.5) 2.91 (61.0) Tmax (h) 41.89 (44.93) 30.10 (61.60) 31.37 (54.93) AUCc.gg (ng.h/mL) 148.5 (36.3) 73.1 (40.6) 154.6 (42.9) AUCinf(ng.h/mL) 172.7(38.6) 85.1 (42.8) 166:.9 (41.2) Semi-vida (h) 20.3 (39.8) 21.1 (29.6) 20.1 (42.6) Taxa áe fluxo (jjLg/Cn12/h) 2.56(12.9) 2.99(17.8) 2.94 (19.1) a = percentagem do coeficiente de variaçSc b = una aplicação de un adesivo de 20cm2 C-duas aplicações de adesivos de 2Ccm2 36/43

Exemplo 11

Os estudos de fluxo in vivo de fentanil foram conduzidos usando vários adesivos de fentanil transdérmicos-adesivos de fentanil monolíticos como descrito no exemplo 1 e o sistema DURAGESIC(r) de fentanil como descrito no exemplo 9 com as seguintes excepções. 0 estudo foi realizado num centro único aleatório, de dose única, genérico, de duas sequências, de dois tratamentos, de dois períodos de estudo cruzado. Os sujeitos adultos saudáveis foram aleatoriamente designados para 1 de duas sequências de tratamento. Houve um período mínimo de limpeza do organismo de 72 horas e não mais que 14 dias entre os diferentes tratamentos. 0 período de limpeza do organismo começou após a remoção dos sistemas de estudo. Cada sujeito recebeu naltrexona 14 horas antes da aplicação do sistema e 2 vezes por dia durante a aplicação. 0 sistema foi removido 72 horas após a aplicação. Análises ao sangue foram recolhidas de cada sujeito durante cada tratamento em pré-dose e 0.5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 e 120 horas após a dose. As análises ao sangue foram realizadas usando radioimunoensaio para verificar a concentração de fentanil.

Os resultados do estudo in vivo são tabulados na tabela 3. A figura 8 ilustra concentrações de fentanil no soro a seguir à aplicação transdérmica de vários adesivos de fentanil-um adesivo de fentanil da invenção (100pg/h, 40cm2), e um sistema de fentanil DURAGESIC(r) (100pg/h, 40cm2), até 120 horas após a primeira administração. As caracteristicas destas curvas concentraçâo/tempo, tais como a área sob curva de concentração/tempo do fármaco no soro (AUC) e a concentração pico de sangue ou plasma (Cmax) do 37/43 fármaco, são examinados por procedimentos estatísticos como descritos anteriormente. Dois testes estatísticos unilaterais são realizados usando o parâmetro transformado em logaritmo (AUC e Cmax) do estudo in vivo (bio-equivalência). Os dois testes unilaterais são realizados no nível de significância 0.05 e o intervalo confiança de 90% é computado. O teste e a fórmula/composição de referência são considerados bio-equivalentes se o intervalo de confiança à volta do rácio do valor médio (teste/produto referência, isto é, tratamento B-tratamento A) para um parâmetro farmacocinético se não for menos que 80% na extremidade inferior e não mais que 125% na extremidade superior. os resultados da análise estatística dos parâmetros farmacocinéticos (pf) transformados por logaritmo estão tabelados na tabela 4. isMia 3 ferâtsatíos Mèàlos. ÍOA } Fsiasôcciftétieoií fjsjca •âáfcs.Mes tRaxisoérsdcos íentatúl

Mssívs ·?·> :':V· í.íf.'MC*i 1 00 }iÇ;Vii4D cm2(ns33): Aíiiiiè * μ$8) 40 cm8 (n=31) Cmax (ng/ml} 2.8c (39.6) 2.93 (40.7) Tmsx (h) 32,2(49.7) 29.4 (67.4) 145,9 (38,1) 154.6 (40.3) AUCjr,f (rig.rími; 159.7(35,0} 188.8 (37.2) '21.2(28.6): 213(35.3) a a do 5® vsr.L :çSo 38/43

Tabela 4

Análise Estatística dos Parâmetros ÍPF) transformados em logaritmo Parâmetros LnAUCinf Contraste? Tratamento B/ Tratamento A Tratamento B/ Tratamento A N 30 30 Rácio (%) 106.58 98.46 Valor P 0.068 0.808 Potência'*5 >99 92.4 Intervalo"da Confiança 905 Superior Inferior 100.67 112.84 88.39 109.67 a Tratamento A “ Adesivo de fentanil DURAGâSIC*: fl 00^g/h.) Tratamento B = Adesivo de fêntanil (100 ^g/h) bA potência para detectar uma diferença igua a 205 do meio de referência, a um nível de signifícância de 0,05, expresso como uma percentagem do meio dereferêricia. A referência é c sequndo tratamento que aparece em cada contraste

Deste modo, como evidenciado pelos resultados tabelados acima e ilustrado nas figuras 3-8, o adesivo transdérmico monolítico subsaturado, presente na invenção compreende um reservatório para o fármaco que compreende uma composição polimérica de fase simples que compreende uma concentração subsaturada do fármaco, são produtos bio-equivalentes ao sistema DURAGESIC(r) de fentanil de rácio controlado e saturado. Em particular, os adesivos monolíticos subsaturados de acordo com a invenção demonstram parâmetros farmacocinéticos comparáveis ao do sistema DURAGESIC(r) transdérmico de fentanil. A presente invenção é descrita e caracterizada por uma ou mais das seguintes características e/ou aspectos, quer sozinhos ou em combinação com uma ou mais características ou aspectos:

Um adesivo transdérmico para administrar fentanil ou análogo do mesmo através da pele que compreende: (a) Uma 39/43 camada de suporte e (b) Um reservatório disposto na camada de suporte, pelo menos, a superfície de contacto da pele do dito reservatório sendo adesiva em que o reservatório compreende uma composição de única fase polimérica livre de componentes não dissolventes que contem uma quantidade de fentanil ou análogo do mesmo para induzir e manter a analgesia num humano, por pelo menos 3 dias e até 7 dias; o adesivo exibe um Cmax normalizado de 3.3 a 82.5o ng/ml-(mg/h),e um Cmax padronizado 0,001 a 0.2 ng/ml-cm2 e um fluxo estável de fármaco de 0,1 a 20 pg/cm2/hr. O reservatório é formado a partir de um adesivo poliacrilato. O reservatório compreende um fármaco seleccionado do grupo que consiste em fentanil, alfentanil, iofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil. De preferência, o fármaco está na base da, e o fármaco preferido é fentanil ou sufentanil. 0 reservatório do fármaco compreende um polímero tendo a solubilidade para fentanil e análogos do mesmo; lwt% até 25wt%; 0.05 a 0.75 ml/cm2 de fentanil ou análogos do mesmo; e têm uma espessura de 0.0125ml (0.5mil) a 0.lml (4mil). O reservatório opcionalmente compreende um intensificador de permeabilidade. 0 adesivo compreende uma camada de suporte que compreende um polímero seleccionado do grupo consistido por poliuretano, acetato polivinil, cloro polivinilideno, polietileno, terafetalato polietileno (pet), laminados PET poliolefino e terafetalato polibutieno, de preferência materiais de polietileno de baixa densidade (LDPE); em que a camada de suporte tem uma espessura de 2 mil a 5mil. De preferência, o fármaco está na forma base e o fármaco preferido é o fentanil em que este tem uma solubilidade de 7wt% a 12wt% no reservatório; o reservatório é formado de um adesivo poliacrilato mais preferencialmente um adesivo poliacrilato com Tg menor que -100 C. Nas realizações preferidas, o reservatório do fármaco compreende 0.05 a l,75mg/cm2 de base do fentanil; 40/43 preferencialmente 0,07 a l,5mg/cm2 de base do fentanil; preferencialmente 0,08 até l,25mg/cm2 mais preferencialmente de 0,09 a l,0mg/cm2; mais preferencialmente 0,1 a 0,76mg/cm2 de base do fentanil e ainda mais preferencialmente 0,12 a 0,5mg/cm2 de base do fentanil. Nas realizações preferidas alternativas, o fármaco está na forma base e o fármaco preferido é o sufentanil em que este tem uma solubilidade de lwt% a 25wt% no reservatório; o reservatório é formado de um adesivo poliacrilato mais preferencialmente um adesivo poliacrilato com Tg menor que -10°C. Nas realizações preferidas, o reservatório compreende 0.05 a l,75mg/cm2 de base do sufentanil; preferencialmente 0,07 a 1,5 mg/cm2 de base do sufentanil; preferencialmente 0,08 até l,25mg/cm2 mais preferencialmente de 0,09 a 1,0 mg/cm2 de base de sufentanil; mais preferencialmente 0,1 a 0,75 mg/cm2 de base do sufentanil e ainda mais preferencialmente 0,12 a 0,5 mg/cm2 de base do sufentanil; e ainda mais preferível 0.25 a 0.4 mg/cm2 de base de sufentanil.

Um adesivo transdérmico para administrar fentanil ou análogo do mesmo através da pele que compreende: (a) Uma camada de suporte e (b) Um reservatório disposto na camada de suporte, pelo menos, a superfície de contacto da pele do dito reservatório sendo adesiva; em que o reservatório compreende uma composição de única fase polimérica livre de componentes não dissolventes que contém uma quantidade de fentanil ou análogo do mesmo para induzir e manter a analgesia num humano, por pelo menos 3 dias; em que o adesivo é bio-equivalente ou farmacologicamente equivalente ao sistema fentanil transdérmico DURAGESIC(r) ; o adesivo exibe um Cmax normalizado de 3.3 a 82.5 ng/ml-(mg/h) , e um Cmax padronizado 0,001 a 0.2 ng/ml-cm2 e um fluxo estável de fármaco de 0,1 a 20 pg/cm2/hr. De preferência, o fármaco 41/43 está na forma base e o fármaco preferido é o fentanil em que este tem uma solubilidade de 7wt% a 12wt% no reservatório; o reservatório é formado de um adesivo poliacrilato mais preferencialmente um adesivo poliacrilato com Tg menor que -10°C. Nas realizações preferidas, o reservatório do fármaco compreende 0.05 a l,75mg/cm2 de base do fentanil; preferencialmente 0,07 a l,5mg/cm2 de base do fentanil; preferencialmente 0,08 até l,25mg/cm2 mais preferencialmente de 0,09 a l,0mg/cm2; mais preferencialmente 0,1 a 0,76mg/cm2 de base do fentanil e ainda mais preferencialmente 0,12 a 0,5mg/cm2 de base do fentanil. Nas realizações preferidas alternativas, o fármaco está na forma base e o fármaco preferido é o sufentanil em que este tem uma solubilidade de lwt% a 25wt% no reservatório; o reservatório é formado de um adesivo poliacrilato mais preferencialmente um adesivo poliacrilato com Tg menor que -10°C. Nas realizações preferidas, o reservatório compreende 0.05 a l,75mg/cm2 de base do sufentanil; preferencialmente 0,07 a 1,5 mg/cm2 de base do sufentanil; preferencialmente 0,08 até l,25mg/cm2 de base de sufentanil, mais preferencialmente de 0,09 a 1,0 mg/cm2 de base de sufentanil; mais preferencialmente 0,1 a 0,75 mg/cm2 de base do sufentanil e ainda mais preferencialmente 0,12 a 0,5 mg/cm2 de base do sufentanil; e ainda mais preferível 0.25 a 0.4 mg/cm2 de base de sufentanil.

Um adesivo transdérmico monolítico para administrar fentanil que compreende um reservatório de fentanil adesivo numa camada de suporte, o dito reservatório compreende uma composição de única fase polimérica livre de componentes não dissolventes que contém um adesivo poliacrilato com solubilidade suficiente para fentanil para conter fentanil dissolvido numa quantidade suficiente para induzir e manter 42/43 a analgesia num humano, por pelo menos 3 dias e até 7 dias, em que o fentanil tem uma solubilidade de pelo menos 4wt% no dito reservatório, o reservatório tem uma espessura de 0,0125mm (0,5mil) a 0,lmm (4mil); o adesivo sendo completamente livre de uma membrana de controlo de rácio, o adesivo exibindo um Cmax normalizado de 3.3 a 82.5o ng/ml-(mg/h) , e um Cmax padronizado 0,01 a 0.2 ng/ml-cm2 e um fluxo estável de fármaco de cerca de 1-10 pg/cm2/hr; e em que o adesivo é bio-equivalente ao sistema de fentanil transdérmico DURAGESIC(r) .

Um adesivo transdérmico monolítico para administrar sufentanil que compreende um reservatório de sufentanil adesivo numa camada de suporte, o dito reservatório compreende uma composição de única fase polimérica livre de componentes não dissolventes que contêm um adesivo poliacrilato com solubilidade suficiente para sufentanil para conter sufentanil dissolvido numa quantidade suficiente para induzir e manter a analgesia num humano, por pelo menos 3 dias e até 7 dias, em que o sufentanil tem uma solubilidade de pelo menos 5wt% no dito reservatório, o reservatório tem uma espessura de 0,0125mm (0,5mil) a 0,lmm (4mil); o adesivo sendo completamente livre de uma membrana de controlo de rácio, o adesivo exibindo um Cmax normalizado de 0.04 a 10 ng/ml-(mg/h), e um Cmax padronizado 0.001 a 0.05 ng/ml-cm2 e um fluxo estável de fármaco de cerca de Ι-ΙΟ pg/cm2/hr; e em que o adesivo é farmacologicamente equivalente ao sistema de fentanil transdérmico DURAGESIC(R) .

Lisboa, 43/43

Claims (21)

1. Reivindicações 1. Adesivo transdérmico para a administração de fentanil, alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil ou trefentanil através da pele, compreendendo: a) uma camada de suporte; b) um reservatório disposto na camada de suporte, com pelo menos, a superfície de contacto com a pele do referido reservatório sendo adesiva; o referido reservatório compreendendo uma composição polimérica de fase única, livre de componentes não dissolvidos, contendo uma quantidade de um fármaco seleccionado do grupo consistindo de fentanil, alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil e trefentanil suficiente para induzir e manter analgesia num ser humano durante, pelo menos, três dias; Caracterizado por o reservatório ser formado de um adesivo de poliacrilato e ter uma espessura de 0,0125 mm (0,5 mil) a 0,1 mm (4 mil).
2. 2. Adesivo da revindicação 1, o qual contem fentanil.
3. 3. Adesivo da revindicação 1, o qual contem alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil ou trefentanil como fármaco.
4. 4. Adesivo da revindicação 3, em que o fármaco é sufentanil.
5. 5. Adesivo de qualquer das reivindicações anteriores, e que o referido adesivo de poliacrilato tem uma Tg inferior a -10 °C. 1/5
6. 6. Adesivo de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o referido adesivo apresenta uma Cmax normalizada de 3,3 a 82,5 ng/mL-(mg/h).
7. 7. Adesivo da revindicação 6, em que o adesivo apresenta um fluxo de fármaco no estado estacionário de 0,1 a 20 ug/cm^/h, de um modo preferido, 1 a 10 pg/cm^/h.
8. 8. Adesivo de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o referido adesivo apresenta uma Cmax padronizada de 0,001 a 0,2 ng/mL-cm.
9. 9. Adesivo de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o referido reservatório compreende uma quantidade de um fármaco dissolvido suficiente para induzir ou manter analgesia durante 3 a 7 dias.
10. 10. Adesivo da revindicação 9, em que o referido reservatório compreende um polímero tendo uma solubilidade para o fármaco de 1% p a 25% p, de um modo preferido 7% p a 12% p.
11. 11. Adesivo da reivindicação 9 ou revindicação 10, em que o reservatório compreende 0,05 a 1,75 mg/cm^, de um modo preferido 0,08 a 1,25 mg/cm^, de um modo mais preferido, 0,1 a 0,75 mg/cm^, de um modo muito preferido 0,12 a 0,5 mg/cm^ do fármaco.
12. 12. Adesivo de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o reservatório compreende ainda um melhorador de penetração. 2/5
13. 13. Adesivo de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a camada de suporte compreende um laminado de poliuretano, poli (acetato de vinilo), poli (cloreto de vinilideno), polietileno, poli (tereftalato de etileno) (PET), PET-poliolefina ou um polímero de poli (tereftalato de butileno).
14. 14. Adesivo da revindicação 13, em que a camada de suporte compreende um material de polietileno de baixa densidade (LDPE), um material de polietileno de media densidade (MDPE) ou um material de polietileno de alta densidade (HDPE).
15. 15. Adesivo da revindicação 14, em que a camada de suporte compreende um material de polietileno de baixa densidade (LDPE).
16. 16. Adesivo de qualquer das reivindicações 13 a 15, em que a camada de suporte tem uma espessura de 0,012 mm (0,5 mil) a 0,125 mm (5 mil).
17. 17. Adesivo transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para a administração de fentanil, compreendendo um reservatório de fentanil adesivo numa camada de suporte; o referido reservatório compreendendo uma composição polimérica de fase única, livre de componentes não dissolvidos, contendo um adesivo de poliacrilato tendo solubilidade suficiente para o fentanil, para conter fentanil dissolvido numa quantidade suficiente para induzir e manter analgesia num ser humano durante, pelo menos, três dias, o referido adesivo apresentando uma Cmax normalizada de 3,3 a 82,5 ng/mL- (mg/h) .
18. 18. Adesivo transdérmico de acordo com qualquer uma das 3/5 reivindicações 1 a 16, para a administração de fentanil, compreendendo um reservatório de fentanil adesivo numa camada de suporte; o referido reservatório compreendendo uma composição polimérica de fase única, livre de componentes, não dissolvidos contendo um adesivo de poliacrilato tendo solubilidade suficiente para o fentanil, para conter fentanil dissolvido numa quantidade suficiente para induzir e manter analgesia num ser humano durante, pelo menos, três dias, o referido adesivo apresentando uma Cmax padronizada de 0,001 a 0,2 ng/mL-cm.
19. 19. Adesivo transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para a administração de sufentanil, compreendendo um reservatório de sufentanil adesivo numa camada de suporte; o referido reservatório compreendendo uma composição polimérica de fase única, livre de componentes não dissolvidos, contendo um adesivo de poliacrilato tendo solubilidade suficiente para o sufentanil, para conter sufentanil dissolvido numa quantidade suficiente para induzir e manter analgesia num ser humano durante, pelo menos, três dias, o referido adesivo apresentando uma C normalizada de 0,04 a 10 ng/mL-(mg/h).
20. 20. Adesivo transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para a administração de sufentanil, compreendendo um reservatório de fentanil adesivo numa camada de suporte; o referido reservatório compreendendo uma composição polimérica de fase única, livre de componentes, não dissolvidos contendo um adesivo de poliacrilato tendo solubilidade suficiente para o sufentanil, para conter sufentanil dissolvido numa quantidade suficiente para induzir e manter analgesia num ser humano durante, pelo menos, três dias, o referido 4/5 adesivo apresentando uma Cmax padronizada de 0,001 a 0,05 ng/mL-cm^.
21. 21. Adesivo de qualquer uma das reivindicações 1 a 20, o qual é completamente livre de uma membrana de controlo de velocidade. Lisboa, 5/5