Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká náplasti pro transdermální podávání fentanylu nebo jeho analogu, jako sulfentanilu, pro analgetické účely. Konkrétně se vynález týká téměř nasycené (subsaturované) náplasti pro podávání fentanylu nebo jeho analogu, jako sulfentanilu, pacientovi kůží po delší časové období.

Dosavadní stav techniky

Fentanyl a jeho analogy, jako jsou například alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil apod., jsou silné syntetické opioidy, u kterých byla prokázána použitelnost jak v humánní, tak veterinární medicíně. V humánní medicíně byl pro alfentanil, fentanyl, remifentanil a sufentanil udělen souhlas regulačních orgánů pro použití jako celková anestetika. Jako analgetikum pro použití v léčbě chronické bolesti byl také schválen tvrdý bonbon obsahující fentanyl pro perorální podávání přes sliznice a transdermální náplast obsahující fentanyl.

Bylo navrhováno transdermální podávání těchto sloučenin pro léčbu jak akutní, tak chronické bolesti a existují četné patenty popisující různé způsoby transdermálního podávání fentanylu a jeho analogů. Reprezentativní jsou následující patenty US 4466953, 4470962, 4588580, 4626539, 5006342, 5186939, 5310559, 5474783, 5656286, 5762952, 5948433, 5985317, 5958446, 5993849, 6024976, 6063399 a 6139866. Tyto patenty popisují, že fentanyl může být podáván topicky aplikovanou mastí nebo krémem nebo transdermální náplastí.

Transdermální náplast je typicky malý adhezivní obvaz, který obsahuje léčivo, které má být aplikováno a tyto obvazy mohou mít několik forem. Nejjednodušší typ je adhezivní monolit (jeden kus) zahrnující zásobník obsahující léčivo umístěný na krycí vrstvě. Zásobník je typicky tvořen z farmaceuticky přijatelného na tlak citlivého adhezivního materiálu, ale v některých případech může být tvořen z neadhezivního materiálu, jehož povrch kontaktující kůži je opatřen tenkou vrstvou vhodného adheziva. Rychlost, kterou je léčivo z těchto náplastí podáváno pacientovi, se může měnit, což je způsobeno normálními variacemi mezi jednotlivci a jednotlivými místy na kůži, co se týče permeability kůže k léčivu.

Složitější náplasti jsou multilaminámího typu nebo náplasti s tekutým zásobníkem, ve kterých je membrána řídicí rychlost uvolňování léčiva umístěna mezi zásobník léčiva a adhezivum kontaktující kůži. Tato membrána in vitro snížením rychlosti uvolňování léčiva z náplasti redukuje účinky variací permeability kůže. Tento typ náplasti je obecně preferován, když má být podáváno velmi silné léčivo, ale má nevýhodu v tom, že obvykle musí pokrývat větší oblast kůže než monolitická náplast, aby dosáhl stejné rychlosti podávání léčiva.

Zásobníky léčiva transdermálních náplastí mohou mít léčivo v zásobníku buď úplně rozpuštěné (téměř nasycené náplasti, viz např. patent US 4704282, 4725439, 4867982, 4908027, 5004610, 5152997, 5164190, 5342623, 5344656, 5364630, 5462745, 5633008 a 6 165 497) nebo mohou obsahovat nadbytek nerozpuštěného léčiva ve vyšší než saturační koncentraci (depotní náplasti). Protože transdermální náplasti dodávají léčivo difúzí kůží, rychlost aplikace léčiva z náplasti se řídí podle Fickova zákona a je úměrná stupni saturace léčiva v zásobníku.

V depotní náplasti nadbytek léčiva umožní, že zásobník zůstane saturovaný léčivem poté, co je náplast použita a může dodávat léčivo nejvyšší rychlostí, dokud je nadbytek přítomen. Avšak téměř nasycená náplast typicky projevuje kontinuální pokles stupně saturace léčiva v zásobníku a rychlost podávání léčiva má tendenci během aplikace nepřetržitě klesat. Depotní náplasti by tedy byly výhodné tam, kde je požadovaná relativně konstantní rychlost podávání léčiva, ale

- 1 CZ 307857 B6 přítomnost nerozpuštěného léčiva nebo jiných složek v náplasti může způsobit problémy se stabilitou a další problémy během uskladnění a používání.

Fentanyl a jeho analogy jsou silné opioidy mající relativně úzké terapeutické indexy. To, že jsou silné znamená, že relativně nízké koncentrace léčiva v krvi jsou dostatečné pro vyvolání požadovaného účinku. To, že mají úzký terapeutický index znamená, že terapeutický účinek je dosažen pouze v úzkém rozsahu koncentrace, koncentrace pod rozmezím jsou neúčinné a koncentrace nad rozmezím jsou spojené s vážnými a v případě opioidů potenciálně smrtelnými vedlejšími účinky. Tato kombinace charakteristických vlastností, spojená s variacemi u jednotlivých pacientů, co se týče reakce na opioidová analgetika, diktuje při podávání opioidů krajní opatrnost.

Kvůli širokým variacím v individuální farmakokinetické (např. rychlost klearance léčiva) a farmakodynamické reakci na opioidy (např. subjektivní povaha bolesti a nebezpečí spojené s předávkováním), je u pacientů typicky zapotřebí titrovat dávku opioidů pro určení vhodné dávky. To znamená, že u pacienta se začíná dávkou, u které se očekává, že je bezpečná a dávka je postupně zvyšována až do okamžiku, než se dosáhne postačující analgézie. Protože v průběhu času může nastat jak tolerance na opioidy, tak zvýšená míra bolesti, dávky mohou být následovně zvýšeny a/nebo doplněny dávkami jiných analgetik pro zvládání bolesti. Kromě toho, někteří pacienti vyžadují záchranné použití jiného opioidů pro léčení akutních atak bolesti společně s jejich základní léčbou transdermálními opioidy.

Ačkoli analgetické transdermální podávání fentanylu a jeho analogů bylo široce navrhováno ve stavu techniky, s použitím transdermálních náplastí různých typů popsaných výše, ve skutečnosti souhlas regulačních orgánů ve Spojených Státech dostal pouze jeden takový produkt. Tento produkt, DURAGESIC®, je náplast, která podává fentanyl po dobu 3 dnů a je indikována pro léčbu chronické bolesti, na rozdíl od pooperační nebo jiné akutní bolesti. Kopie instrukce (štítku) popisující tuto náplast a její použití je zahrnuta v tomto textu formou odkazu (Physicians Desk Reference, 56. vydání, 2002, strany 1786-1789). Předpokládá se, že fentanylová náplast DURAGESIC® je postupně odstraňována a nahrazována čerstvou náplastí na konci každého třídenního období, aby poskytla úlevu od chronické bolesti, a předpokládá se, že dávky mohou být časem zvyšovány a že může nastat souběžné použití jiných analgetik pro zvládání akutní ataky bolesti.

Kvůli vysoké účinnosti a úzkému terapeutickému indexu fentanylu byl fentanylový systém DURAGESIC® navržen jako depotní náplast s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování, typu popsaného v příkladech 1 až 4 patentu Spojených Států US 4588580.

Původci nyní zjistili, že fentanyl a jeho analogy mohou být bezpečně a analgeticky účinně dodávány po období alespoň 3 dnů monolitickými (skládajícími se z jednoho kusu), téměř nasycenými (subsaturovanými) náplastmi bez řízené rychlosti uvolňování, které mají charakteristické vlastnosti uvedené v tomto textu níže. V důsledku toho je zjednodušena výroba náplasti, stabilita náplasti je zlepšena a je poskytnuta pohodlnější a pro pacienta příjemná náplast.

Původci také poskytli monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování, která je biologicky ekvivalentní nebo farmakologicky ekvivalentní transdermální fentanylové depotní náplasti s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování DURAGESIC®.

Definice

V popisu předkládaného vynálezu budou použity následující termíny a předpokládá se, že jsou definovány tak, jak je uvedeno níže. Jak se používá v tomto popise a připojených patentových nárocích, formy jednotného čísla se týkají i množného čísla, pokud to obsah jasně nevyžaduje jinak.

-2CZ 307857 B6

Jak se v tomto textu používá, termín analog fentanylu (dále nazývaný jako analog) se týká extrémně silných a účinných analgetik, jako je například alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil, apod.

Jak se v tomto textu používá, termín léčivo se týká fentanylu a jeho analogů.

Jak se v tomto textu používá, termín téměř nasycená náplast čili „subsaturovaná náplast se týká náplasti, kde koncentrace léčívaje pod jeho limitem rozpustnosti. Zásobník léčiva obsahuje polymemí přípravek v jedné fázi, bez nerozpuštěných složek, kde léčivo a všechny další složky jsou přítomny v koncentracích, které nejsou vyšší a výhodně jsou menší než jejich saturační koncentrace v zásobníku.

Jak se v tomto textu používá, termín jednofázový polymemí přípravek se týká přípravku, ve kterém je léčivo a všechny další složky solubilizovány v polymeru a jsou přítomny v koncentracích, které nejsou vyšší a výhodně jsou menší než jejich saturační koncentrace v zásobníku tak, že po podstatnou část aplikačního období nejsou v přípravku přítomny nerozpuštěné složky, přičemž všechny složky ve směsi s polymerem tvoří jednu fázi.

Jak se v tomto textu používá, termín složka se týká součásti v zásobníku léčiva, včetně, ale bez omezení, léčiva, jak bylo definováno výše, aditiv, činidel zesilujících prostupnost, stabilizátorů, barviv, ředidel, zvláčňovadel, činidel pro zlepšení lepivosti, pigmentů, nosičů, inertních plnidel, antioxidantů, excipientů, želatinačních činidel, protidráždivých činidel, vazokonstriktorů apod.

Jak se v tomto textu používá, termín membrána řídicí rychlost se týká membrány řídicí rychlost uvolňování léčiva, jak bylo diskutováno výše.

Termín fentanylová náplast DURAGESIC® se týká fentanylové náplasti, jak bylo diskutováno výše (viz také Physicians Desk Reference, 56. Vydání, 2002, strany 1786-1789).

Jak se v tomto textu používá, termín C_max se týká vrcholové koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě, tj. fentanylu nebo jeho analogu.

Jak se v tomto textu používá, termín standardizovaná Cmax (ng/ml-cm²) se týká Cmax (ng/ml) na jednotkovou plochu (cm²) oblasti aplikace účinného léčiva systému, např. oblast zásobníku léčiva.

Jak se v tomto textu používá, termín normalizovaná Cmax (ng/ml-(mg/h)) se týká Cmax (ng/ml) dělené rychlostí podávání léčiva (mg/h).

Jak se v tomto textu používá, termín ustálený stav toku léčiva se týká toku léčiva (in vitro a in vivo) n rozsahu 1 až 20 pg/h-cm² po podstatnou část aplikačního období.

Jak se v tomto textu používá, termín biologická dostupnost se týká rychlosti a stupně, do kterého je účinná složka nebo účinná skupina absorbována z léčivého produktu a stane se dostupnou v místě působení. Rychlost a stupeň jsou stanoveny farmakokinetickými parametry, jako je například oblast pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě na čase a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax).

Dva různé produkty jsou považovány za biologicky ekvivalentní, jestliže vyvolají v podstatě stejné farmakokinetické účinky, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách. Bioekvivalence může být prokázána několika in vivo a in vitro metodami. Tyto metody v sestupném pořadí výhodnosti zahrnují farmakokinetické, farmakodynamické, klinické a in vitro studie. Konkrétně, bioekvivalence je prokazována s použitím farmakokinetických parametrů, jako je například oblast pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi nebo

-3 CZ 307857 B6 plazmě na čase a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax), s použitím statistických kritérií, jak je popsáno v tomto textu detailněji níže.

Dva různé produkty jsou považovány za farmakologicky ekvivalentní, jestliže vyvolají v podstatě stejné terapeutické účinky, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách, jak prokázáno několika in vivo a in vitro metodami, jak je popsáno v tomto textu detailněji níže. Terapeutické účinky závisí na různých faktorech, jako je například účinnost léčiva, rozpustnost a difůzivita léčiva v kůži, tloušťka kůže, koncentrace léčiva v místě aplikace na kůži, koncentrace léčiva v zásobníku léčiva, apod. jak je popsáno v tomto textu detailněji níže. Obecně, farmakologická ekvivalence je prokazována s použitím měřítek, jako je například vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě normalizovaný na rychlost podávaného léčiva (tj. normalizovaná Cmax, jak bylo definováno výše) a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě standardizovaný na jednotkovou plochu oblasti aplikace účinného léčiva systému (tj. standardizovaná Cmax, jak bylo definováno výše).

Když se srovnávají dva různé produkty, jejichž rychlost podávání léčiva je úměrná velikosti náplasti, bioekvivalence nebo farmakologická ekvivalence mohou být stanoveny buď normalizací vrcholu koncentrace léčiva v krvi, nebo plazmě (Cmax) k rychlosti podávaného léčiva (normalizovaná Cmax) nebo standardizací vrcholu koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax) na jednotkovou plochu aktivní oblasti systému aplikace léčiva (standardizovaná Cmax). Nicméně, když se srovnávají dva různé produkty, které mají různou rychlost podávání léčiva na jednotkovou plochu, je nutné normalizovat vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax) na základě rychlosti podávaného léčiva pro stanovení bioekvivalence nebo farmakologické ekvivalence.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje způsob a náplast pro transdermální aplikaci fentanylu a jeho analogů pacientovi pro analgetické účely kůží po delší časové období. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování pro transdermální aplikaci fentanylu a jeho analogů při rychlosti podávání dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu alespoň tri dnů. Ve výhodném provedení je léčivo fentanyl, výhodně forma báze fentanylu. V dalším výhodném provedení je léčivo sufentanil, výhodně forma báze sufentanilu.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování, která je biologicky ekvivalentní depotní fentanylové náplasti s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování DURAGESIC®. V alternativním aspektu předkládaný vynález poskytuje monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování, která je farmakologicky ekvivalentní depotní fentanylové náplasti s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování DURAGESIC®.

V dalším aspektu se vynález týká transdermální náplasti pro podávání léčiva kůží obsahující: (a) krycí vrstvu a (b) zásobník umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství léčiva dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu alespoň tri dnů.

Na základě předloženého popisu vynálezu odborník snadno odvodí zde uvedená a ještě další provedení předkládaného vynálezu.

Konkrétně je prvním aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 1 je:

1. Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu kůží která obsahuje:

-4CZ 307857 B6 (a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, kde alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Přednostní provedení prvního aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

2. Náplast podle provedení 1, která vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml(mg/h);

3. Náplast podle provedení 2, která vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 20 pg/cm²/h;

4. Náplast podle provedení 1, která standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,2 ng/ml-cm²;

5. Náplast podle provedení 4, která vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 20 pg/cm²/h;

6. Náplast podle provedení 1, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;

7. Náplast podle provedení 6, kde analog fentanylu je vybraný ze skupiny, kterou tvoří alfentanil, lofentanil, remifentanil a sufentanil;

8. Náplast podle provedení 6, kde zásobník obsahuje polymer mající rozpustnost pro fentanyl a jeho analogy 1 % hmotn. až 25 % hmotn;

9. Náplast podle provedení 6, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² fentanylu nebo jeho analogů;

10. Náplast podle provedení 6, kde zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti;

11. Náplast podle provedení 1, kde krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-polyolefmové lamináty a polybutylentereftalát;

12. Náplast podle provedení 11, kde krycí vrstva má tloušťku 0,012 mm až 0,125 mm.

Druhým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 13 je:

13. Transdermální náplast pro podávání fentanylu kůží, která obsahuje:

(a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Přednostní provedení druhého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

14. Náplast podle provedení 13, která vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml(mg/h);

15. Náplast podle provedení 13, která vykazuje standardizovanou hodnotu C_max 0,01 až 0,2 ng/ml-cm²;

16. Náplast podle provedení 13, která projevuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg/cm²/h;

17. Náplast podle provedení 13, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;

18. Náplast podle provedení 17, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² fentanylové báze;

19. Náplast podle provedení 18, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm² fentanylové báze;

20. Náplast podle provedení 19, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm² fentanylové báze;

21. Náplast podle provedení 20, kde zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm² fentanylové báze;

22. Náplast podle provedení 13, kde polyakrylátové lepidlo má T_g nižší než -10 °C;

23. Náplast podle provedení 13, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² fentanylové báze;

24. Náplast podle provedení 23, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm² fentanylové báze;

25. Náplast podle provedení 24, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm² fentanylové báze;

26. Náplast podle provedení 25, kde zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm² fentanylové báze;

27. Náplast podle provedení 17, kde zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti;

28. Náplast kteréhokoliv z provedení 13 nebo 17 kde krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinyliden-chlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-poly-olefmové lamináty a polybutylentereftalát;

29. Náplast podle provedení 28, kde krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE, polyethylenové materiály se střední hustotou, zkráceně MDPE nebo polyethylenové materiály s vysokou hustotou, zkráceně HDPE;

30. Náplast podle provedení 29, kde krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE;

31. Náplast podle provedení 28, kde krycí vrstva má tloušťku 0,012 mm až 0,125 mm.

Třetím aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 32 je:

32. Transdermální náplast pro podávání fentanylu, která obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tri dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Čtvrtým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 33 je:

33. Transdermální náplast pro podávání fentanylu, která obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez

-6CZ 307857 B6 nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,01 až 0,2 ng/ml-cm² a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Přednostní provedení třetího nebo čtvrtého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

34. Náplast podle provedení 32 nebo 33, kde náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg/cm²/h;

35. Náplast podle provedení 32 nebo 33, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;

36. Náplast podle provedení 35, kde polyakrylátové lepidlo má T_g nižší než -10 °C a fentanyl v zásobníku má rozpustnost alespoň 4 % hmotn;

37. Náplast podle provedení 36, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² fentanylové báze;

38. Náplast podle provedení 37, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm² fentanylové báze;

39. Náplast podle provedení 38, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,5 mg/cm² fentanylové báze; Pátým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 40 je:

40. Monolitická transdermální náplast pro podávání fentanylu kde obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Šestým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 41 je:

41. Monolitická transdermální náplast pro podávání fentanylu kde obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,01 až 0,2 ng/ml-cm² a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Přednostní provedení pátého nebo šestého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

42. Náplast podle provedení 40 nebo 41, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž fentanyl v zásobníku má rozpustnost alespoň 4 procenta hmotn., zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm a náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg/cm²/h;

43. Náplast podle provedení 40 nebo 41, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² fentanylové báze;

Sedmým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 44 je:

-7 CZ 307857 B6

44. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu kůží, která obsahuje: (a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Přednostní provedení sedmého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

45. Náplast podle provedení 44, kde náplast vykazuje normalizovanou hodnotu C_max 0,04 až 10 ng/ml-(mg/h) ;

46. Náplast podle provedení 44, kde náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm²;

47. Náplast podle provedení 45 nebo 46, kde náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm²/h;

48. Náplast podle provedení 44, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;

49. Náplast podle provedení 44, kde sufentanil v zásobníku má rozpustnost 1 % hmotn. až 25 % hmotn.;

50. Náplast podle provedení 49, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² sufentanilové báze;

51. Náplast podle provedení 50, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm² sufentanilové báze;

52. Náplast podle provedení 51, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm² sufentanilové báze;

53. Náplast podle provedení 52, kde zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm² sufentanilové báze;

54. Náplast podle provedení 44, kde polyakrylátové lepidlo má T_g nižší než -10 °C;

55. Náplast podle provedení 48, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² sufentanilové báze;

56. Náplast podle provedení 55, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm² sufentanilové báze;

57. Náplast podle provedení 56, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm² sufentanilové báze;

58. Náplast podle provedení 56, kde zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm² sufentanilové báze;

59. Náplast podle provedení 48, kde zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti;

60. Náplast kteréhokoliv z nároků 44, 48 nebo 52 kde krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-polyolefinové lamináty a polybutylentereftalát;

61. Náplast podle provedení 60, kde krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE, polyethylenové materiály se střední hustotou, zkráceně MDPE, nebo polyethylenové materiály s vysokou hustotou, zkráceně HDPE.

62. Náplast podle provedení 61, kde krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE;

-8CZ 307857 B6

63. Náplast podle provedení 60, kde krycí vrstva má tloušťku 0, 012 až 0,125 mm;

Osmým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 64 je:

64. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu, která obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 0,04 až 10 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Devátým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 65 je:

65. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu, která obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm² a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Přednostní provedení osmého nebo devátého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

66. Náplast podle provedení 64 nebo 65, kde náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm²/h;

67. Náplast podle provedení 64 nebo 65, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;

68. Náplast podle provedení 67, kde polyakrylátové lepidlo má T_g nižší než -10 °C a sufentanil v zásobníku má rozpustnost alespoň 1 % hmotn.;

69. Náplast podle provedení 68, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² sufentanilové báze;

70. Náplast podle provedení 69, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm² sufentanilové báze;

71. Náplast podle provedení 70, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,5 mg/cm² sufentanilové báze.

Desátým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 72 je:

72. Monolitická transdermální náplast pro podávání sufentanilu, která obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka podobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 0,04 až lOng/ml- (mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Jedenáctým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 73 je:

73. Monolitická transdermální náplast pro podávání sufentanilu kde obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez

-9CZ 307857 B6 nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm² a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Přednostní provedení desátého nebo jedenáctého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

74. Náplast podle provedení 72 nebo 73, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, přičemž sufentanil v zásobníku má rozpustnost alespoň 1 procento hmota., zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm) a náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm²/h;

75. Náplast podle provedení 74, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm² sufentanilové báze.

Přednostní provedení všech aspektů předmětu vynálezu zahrnují zejména:

76. Náplast podle kteréhokoliv z provedení 1 až 75 kde zásobník je z polyakrylátového lepidla vytvořeného z monomerů 2-hydroxyethylakrylátu, vinylacetátu, a 2-ethylhexylakrylátu.

Objasnění výkresů

Obrázek 1 ukazuje schématický příčný řez jednoho provedení transdermálního terapeutického systému podle tohoto vynálezu.

Obrázek 2 ukazuje příčný řez dalším provedením systému podle tohoto vynálezu.

Obrázek 3 ukazuje in vitro transdermální tok léčiva z různých fentanylových náplastí.

Obrázek 4 ukazuje in vitro transdermální tok léčiva z různých fentanylových a sufentanilových náplastí.

Obrázek 5 ukazuje in vitro transdermální tok léčiva z různých fentanylových a sufentanilových náplastí.

Obrázek 6 ukazuje in vitro transdermální tok léčiva z různých fentanylových a sufentanilových náplastí jako funkci náplně léčiva.

Obrázek 7 ukazuje sérové koncentrace fentanylu po transdermální aplikaci různých fentanylových náplastí po dobu 72 hodin, po období 96 hodin po aplikaci.

Obrázek 8 ukazuje sérové koncentrace fentanylu po transdermální aplikaci různých fentanylových náplastí po dobu 72 hodin, po období 120 hodin po aplikaci.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Praxe předkládaného vynálezu používá, není-li uvedeno jinak, obvyklé metody používané odborníky v oboru vývoje farmaceutických produktů. Takové techniky jsou v literatuře plně vysvětleny. Viz např. Patini, G. A. a Chein, Y. W., Swarbrick, J. a Boylan, J. C., vydavatelé, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, lne., 1999 a Gale, R., Hunt, J. a Prevo, M., Mathiowitz, E., vydavatelé, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York: J Wiley & Sons, lne, 1999.

- 10CZ 307857 B6

Všechny patenty, patentové přihlášky a publikace uvedené v tomto textu, výše nebo níže, jsou tímto v plném znění zahrnuty formou odkazu.

Výhodné způsoby provádění vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje způsob a náplast pro transdermální aplikaci fentanylu a jeho analogů pacientovi pro analgetické účely kůží po delší časové období. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování pro transdermální aplikaci fentanylu a jeho analogů při rychlosti a v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie po dobu alespoň tří dnů a až 7 dnů u pacienta, který to potřebuje.

Co se nyní týče obrázků 1 a 2, výhodné provedení transdermální monolitické náplasti 1 podle tohoto vynálezu zahrnuje krycí vrstvu 2, zásobník léčiva 3 umístěný na krycí vrstvě 2, kde alespoň povrch kontaktující kůži 4 zásobníku 3 je adhezivní, a odstranitelná ochranná vrstva 5. Zásobník 3 obsahuje jednofázový polymemí přípravek, ve kterém léčivo a všechny další složky jsou přítomny v koncentracích, které nejsou vyšší a výhodně jsou menší než jejich saturační koncentrace v zásobníku 3. To vytváří přípravek, ve kterém nejsou přítomny nerozpuštěné složky. Ve výhodném provedení je zásobník 3 vytvořen z farmaceuticky přijatelného adheziva.

Co se nyní týče obrázku 2, zásobník 3 je vytvořen z látky, která nemá postačující adhezivní vlastnosti. V tomto provedení monolitické náplasti 1, povrch zásobníku kontaktující kůži 4 může být formulován s tenkým adhezivním povlakem 6. Zásobník 3 je jednofázový polymemí přípravek, jak bylo popsáno dříve.

Krycí vrstva 2 může být prodyšná látka nebo látka s okluzivním účinkem obsahující tkaninu, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyurethan, polyester, ethylenvinylacetát (EVA), polyethylentereftalát, polybutylen-tereftalát, potažené papírové produkty, aluminiová fólie apod. a jejich kombinace. Ve výhodném provedení krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou denzitou (LDPE), polyethylenové materiály se střední denzitou (MDPE) nebo polyethylenové materiály s vysokou denzitou (HDPE), např. SARANEX (Dow Chemical, Midland, MI). Krycí vrstva může být monolitická nebo multilaminámí vrstva. Ve výhodných provedeních je krycí vrstva multilaminámí vrstva obsahující nelineární LDPE vrstvu/lineární LDPE vrstvu/nelineámí LDPE vrstvu. Krycí vrstva má tloušťku přibližně 0,012 mm (0,5 mil) až přibližně 0,125 mm (5 mil), výhodně 0, 025 mm (1 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), výhodněji 0,0625 mm (1,5 mil) až přibližně 0,0875 mm (3,5 mil).

Zásobník léčiva 3 je umístěn na krycí vrstvě, kde alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní. Zásobník 3 může být tvořen ze standardních materiálů, jak jsou v oboru známy. Například zásobník léčiva je tvořen z polymemího materiálu, ve kterém má léčivo rozpustnost přiměřenou k tomu, aby bylo léčivo dodáváno v požadovaném rozsahu, jako je například polyurethan, kopolymer ethylen/vinylacetátu (EVA), polyakrylát, blokový kopolymer styrenu, apod. ve výhodných provedeních je zásobník 3 tvořen z farmaceuticky přijatelného na tlak citlivého adhezivního materiálu, výhodně adheziva založeného na polyakrylátu nebo blokovém kopolymeru styrenu, jak je popsáno detailněji níže.

Adhezivní zásobník 3 nebo adhezivní povlak 6 je tvořen ze standardních na tlak citlivých v oboru známých adhezivních látek. Příklady na tlak citlivých adhezivních látek zahrnují, ale bez omezení, polyakryláty, polysiloxany, polyisobutylen (PIB), polyisopren, polybutadien, blokové kopolymery styrenu, apod. příklady adhezivních látek založených na blokovém kopolymeru styrenu zahrnují, ale bez omezení, blokový kopolymer styren-isopren-styren (SIS), kopolymer styren-butadien-styren (SBS), kopolymery styren-ethylenbuten-styren (SEBS) a jejich dvoj blokové analogy.

Akrylové polymery jsou složeny z kopolymeru nebo terpolymeru obsahujícího alespoň dva nebo více příkladných složek vybraných ze skupiny obsahující akrylové kyseliny, alkylakryláty,

- 11 CZ 307857 B6 metakryláty, kopolymerovatelné sekundární monomery nebo monomery s funkčními skupinami. Příklady monomerů jsou, ale bez omezení, akrylová kyselina, metakrylová kyselina, methoxyethylakrylát, ethylakrylát, butylakrylát, butylmetakrylát, hexylakrylát, hexylmetakrylát, 2-ethyl-butylakrylát, 2-ethylbutylmetakrylát-isooktylakrylát, isooktylmetakrylát, 2ethylhexylakrylát, 2-ethylhexylmetakrylát, decylakrylát, decylmetakrylát, dodecylakrylát, dodecylmetakrylát, tridecylakrylát, tridecylmetakrylát, hydroxyethylakrylát, hydroxypropylakrylát, akrylamid, dimethylakrylamid, akrylonitril, dimethylaminoethylakrylát, dimethylaminoethylmetakrylát, terc-butylaminoethylakrylát, terc-butylaminoethylmetakrylát, methoxyethylakrylát, methoxyethylmetakrylát, apod. Další příklady vhodných akrylových adhezivních látek vhodných pro praxi vynálezu jsou popsány v práci Satas, Acrylic Adhesives, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2. vyd., ss. 396—456 (D. Satas, vyd.), Van Nostrand Reinhold, New York, 1989. Akrylové adhezivní látky jsou komerčně dostupné (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ, Solutia, MA). Následují další příklady adhezivních látek založených na polyakrylátech, identifikované jako čísla produktů vyráběných firmou National Starch (Product Bulletin, 2000): 87-4098, 87-2287, 87-4287, 875216, 87-2051, 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261, 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87-2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 a 87-5298.

Akrylové polymery zahrnují zesítěné a nezesítěné polymery. Polymery jsou zesítěný známými metodami za vzniku požadovaných polymerů. Ve výhodných provedeních je adhezivní látka polyakrylátové adhezivní látka, která má transformační teplotu skla (Tg) nižší než -10 °C, výhodněji mající Tg přibližně -20 °C až přibližně -30 °C. Molekulová hmotnost polyakrylátových adhezivních látek, vyjádřená jako průměr hmotnosti (MW), se obecně pohybuje v rozmezí od 25 000 do 10 000 000, výhodně od 50 000 do přibližně 3 000 000 a výhodněji od 100 000 do 1 000 000 před jakoukoliv polymerizační reakcí. Při zesítění MW dosahuje nekonečné hodnoty, jak je známo odborníkům v oboru chemie polymerů.

Jak bylo diskutováno výše, zásobník 3 obsahuje jedno fázový polymemí přípravek, bez nerozpuštěných složek, obsahující množství léčiva dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů. Léčivo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří fentanyl a jeho analogy, jako je například alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil, apod. ve výhodných provedeních zásobník léčiva obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm² léčiva, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm² léčiva, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm² léčiva, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm² léčiva, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm² léčiva a ještě výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm² léčiva. Léčivo by mělo být rozpustné v polymeru, který tvoří zásobník 3 ve formě, která je diskutována níže. Ve výhodných provedeních je léčivo ve formě báze a výhodná léčiva jsou fentanyl nebo sufentanil. V obzvláště výhodných provedeních zásobník léčiva obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm² fentanylu, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm² fentanylu, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm² fentanylu, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm² fentanylu, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm² fentanylu a ještě výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm² fentanylu, přičemž fentanyl je ve formě báze a je kompletně rozpuštěn. V dalších výhodných provedeních zásobník léčiva obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm² sufentanilu, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm² sufentanilu, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm² sufentanilu, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm² sufentanilu, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm² sufentanilu, výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm² sufentanilu a ještě výhodněji přibližně 0,25 až přibližně 0,4 mg/cm² sufentanilu, přičemž sufentanil je ve formě báze a je kompletně rozpuštěn.

Látka tvořící zásobník 3 má rozpustnost pro léčivo přibližně 1 procento (hmotnostní) až přibližně 25 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku, výhodně přibližně 2 procenta (hmotnostní) až přibližně 15 procent (hmotnostních), výhodněji přibližně 4 procenta (hmotnostní) až přibližně 12 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku, a ještě výhodněji přibližně 6 procent (hmotnostních) až přibližně 10 procent (hmotnostních) celkového

- 12CZ 307857 B6 polymemího přípravku. Zásobník 3, s adhezivním povlakem 6 nebo bez něj, má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), výhodně přibližně 0,025 mm (1 mil) až přibližně 0,0875 mm (3,5 mil), výhodněji 0,0375 mm (1,5 mil) až přibližně 0,075 (3 mil), a ještě výhodněji přibližně 0,04 mm (1,6 mil) až přibližně 0,05 mm (2 mil). Ve výhodných provedeních je léčivo fentanyl, výhodně ve formě báze, přičemž látka tvořící zásobník 3 má rozpustnost pro fentanyl přibližně 1 procento (hmotnostní) až přibližně 25 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku, výhodně přibližně 3 procenta (hmotnostní) až přibližně 15 procent (hmotnostních), výhodněji přibližně 5 procent (hmotnostních) až přibližně 12 procent (hmotnostních), a ještě výhodněji přibližně 7 procent (hmotnostních) až přibližně 10 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku. Zásobník 3, s adhezivním povlakem 6 nebo bez něj, má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), výhodně přibližně 0,025 mm (1 mil) až přibližně 0,075 mm (3 mil), výhodněji 0,0375 mm (1,5 mil) až přibližně 0,0625 (2,5 mil) a ještě výhodněji přibližně 0,04 mm (1,6 mil) až přibližně 0,05 mm (2 mil). V dalších výhodných provedeních je léčivo sufentanil, výhodně ve formě báze, kde látka tvořící zásobník 3 má rozpustnost pro sufentanil přibližně 1 procento (hmotnostní) až přibližně 25 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku, výhodně přibližně 3 procenta (hmotnostní) až přibližně 15 procent (hmotnostních), výhodněji přibližně 5 procent (hmotnostních) až přibližně 12 procent (hmotnostních) a ještě výhodněji přibližně 7 procent (hmotnostních) až přibližně 10 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku. Zásobník 3, s adhezivním povlakem 6 nebo bez něj, má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), výhodně přibližně 0,025 mm (1 mil) až přibližně 0,075 mm (3 mil), výhodněji 0,0375 mm (1,5 mil)' až přibližně 0,0625 (2,5 mil) a ještě výhodněji přibližně 0,04 mm (1,6 mil) až přibližně 0,5 mm (2 mil).

V dalších provedeních zásobník 3 může volitelně obsahovat další složky, jako jsou například aditiva, zesilovače prostupnosti (permeace), stabilizátory, barviva, ředidla, zvláčňovadla, činidla pro zlepšení lepivosti, pigmenty, nosiče, inertní plnidla, antioxidanty, excipienty, želatinační činidla, protidráždivá činidla, vazokonstriktory a další látky, jak jsou obecně známy v oboru transdermalních náplastí, za předpokladu, že takové látky jsou v zásobníku přítomny v koncentraci, která je nižší než saturační koncentrace.

Příklady zesilovačů prostupnosti (permeace) zahrnují, ale bez omezení, estery mastných kyselin glycerinu, jako je například kyselina kaprinová, kaprylová, dodecylová, olejová, estery mastných kyselin izosorbidu, sacharózy, polyethylenglykolu, kaproyl laktylová kyselina, Laureth-2, Laureth-2 acetát, Laureth-2 benzoát, Laureth-3 karboxylová kyselina, Laureth-4, Laureth-5 karboxylová kyselina, Oleth-2, glycerylpyroglutamát-oleát, glyceryloleát, N-laurylsarkosin, Nmyristoylsarkosin, N-oktyl-2-pyrrolidon, lauraminopropionová kyselina, polypropylenglykol4-Laureth-2, polypropylenglykol-4-Laureth-5-dimethyllauramid, diethanolamin lauramidu (DEA). Výhodné zesilovače zahrnují, ale bez omezení, laurylpyroglutamát (LP), glyceryllaurát (GML), glyceryl-kaprylát, glycerylkaprinát, glyceryloleát (GMO) a sorbitan-laurát. Další příklady vhodných zesilovačů prostupnosti jsou popsaný například v patentech Spojených Států US 5785991, US 5843468, US 5882676 a US 6004578.

V určitých provedeních zásobník obsahuje ředidla schopná redukovat rychlé přilepení, zvýšit viskozitu, a/nebo zpevnit strukturu matrice, jako je například polybutylmethakrylát (ELVACITE, vyráběný firmou ICI Acrylics, např. ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, ELVACITE 20), akryláty s vysokou molekulovou hmotností, tj. akryláty, které mají průměrnou molekulovou hmotnost alespoň 500 000, apod.

V určitých provedeních jsou do adhezivního přípravku zahrnuta zvláčňovadla nebo činidla pro zlepšení lepivosti pro zlepšení adhezivních vlastností. Příklady vhodných činidel pro zlepšení lepivosti zahrnují, ale bez omezení, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, hydrogenované estery, polyterpeny, hydrogenované kořenové pryskyřice, pryskyřice zlepšující lepivost, jako je například ESCOREZ, alifatické uhlovodíkové pryskyřice tvořené kationtovou polymerizací petrochemických výchozích produktů nebo teplotní polymerizací a následnou

- 13 CZ 307857 B6 hydrogenací petrochemických výchozích produktů, estery kalafuny jako činidla pro zlepšení lepivosti apod., minerální oleje a jejich kombinace.

Použitá činidla pro zlepšení lepivosti by měla být kompatibilní se směsí polymerů. Například blokové kopolymery styrenu mohou být formulovány s kaučukovými kompatibilními pryskyřicemi zlepšující lepivost, koncovými kompatibilními pryskyřicemi, jako je například polymethylstyren nebo zvláčňovadly, jako je například minerální olej. Obecně polymer tvoří přibližně 5 až 50 % celkového adhezivního přípravku, činidlo pro zlepšení lepivosti tvoří přibližně 30 až 85 % celkového adhezivního přípravku a minerální olej tvoří přibližně 2 až 40 % celkového adhezivního přípravku.

Náplast 1 dále obsahuje odstranitelnou ochrannou vrstvu 5. Ochranná vrstva 5 je vytvořena z polymemí látky, která může být volitelně pokovena. Příklady polymemích materiálů zahrnují polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polypropylen, polykarbonát, polystyren, polyethylen, polyethylentereftalát, polybutylentereftalát, papír, apod. a jejich kombinace. Ve výhodných provedeních ochranná vrstva obsahuje vrstvu silikonizovaného polyesteru.

Celá řada materiálů, které mohou být použity pro tvoření různých vrstev transdermálních aplikačních náplastí podle tohoto vynálezu, byla popsána výše. Tento vynález proto předpokládá použití materiálů jiných, než jsou ty specificky popsané v tomto textu, včetně těch, o kterých bude odborníkům známo, že jsou schopny vykonávat nezbytnou funkci, až v budoucnosti.

Podávání léčiva

Při aplikaci na kůži léčivo v zásobníku léčiva 3 transdermální náplasti 1_ difunduje do kůže, kde je absorbováno do krevního oběhu za vzniku systémového analgetického účinku. Začátek analgézie závisí na různých faktorech, jako je například účinnost léčiva, rozpustnost a difůzivita léčiva v kůži, tloušťka kůže, koncentrace léčiva v kůži v místě aplikace, koncentrace léčiva v zásobníku léčiva apod. (viz např. patent Spojených Států US 4588580 pro diskusi o relativních permeabilitách a účinnostech fentanylu a jeho analogů). Je výhodné, že pacient ucítí postačující účinek během šesti hodin od počáteční aplikace. Nicméně, to je významné pouze při počáteční aplikaci. Při opakované následné aplikaci je reziduální léčivo v místě aplikace náplasti absorbováno organismem přibližně stejnou rychlostí jako je léčivo z nové náplasti absorbováno v novém místě aplikace. Pacient by tedy neměl pocítit žádné přerušení analgézie.

Koncentrace léčiva v kůži v místech aplikace je také významná pro stanovení horního limitu velikosti transdermální terapeutické náplasti a naopak spodního limitu použitelné rychlosti podávání. Obecně, když je použita náplast podle tohoto vynálezu, celkové množství léčiva v kůži v místě aplikace náplasti se pohybuje v rozsahu od přibližně 0,05 do přibližně 200 pg/cm². Když je taková náplast odstraněna, analgetický účinek pokračuje až do doby, kdy je množství reziduálního léčiva v kůži sníženo dostatečně pod minimální účinnou plazmatickou koncentraci léčiva. Například po odstranění fentanylové náplasti se sérové koncentrace fentanylu snižují postupně a dosáhnou 50% snížení sérové hladiny přibližně za 17 hodin (viz např. příbalovou informaci pro náplast DURAGESIC®). Tato množství se mění pro další léky v závislosti na rozpustnosti léčiva a velikosti náplasti. Například rozpustnost sufentanilu v epidermis je až přibližně 25 % až přibližně 50 % fentanylu. Vzhledem k vysoké účinnosti fentanylu a jeho analogů, je výhodně množství léčiva solubilizováného v kůži udržované na vhodné úrovni pro umožnění okamžité ukončení terapie.

Když je požadována kontinuální analgézie, je vyprázdněná náplast odstraněna a čerstvá náplast je aplikována na nové místo. Například náplast by byla postupně odstraňována a nahrazována čerstvou náplastí na konci aplikačního období pro poskytnutí úlevy od chronické bolesti. Protože absorpce léčiva z čerstvé náplasti v novém místě aplikace obvykle nastává v podstatě stejnou rychlostí jako absorpce reziduálního léčiva organismem v místě předchozí aplikace náplasti,

- 14CZ 307857 B6 krevní hladiny zůstanou v podstatě konstantní. Dále se předpokládá, že dávky mohou být časem zvyšovány a že může nastat souběžné použití jiných analgetik pro zvládání akutní ataky bolesti.

Ve výhodných provedeních vynález poskytuje transdermální náplast mající normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml-(mg/h), výhodně přibližně 6,6 až přibližně 50 ng/ml-(mg/h), výhodněji přibližně 13 až přibližně 40 ng/ml-(mg/h) a ještě výhodněji od přibližně 20 do přibližně 35 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 0,2 ng/ml-cm², výhodně přibližně 0,005 až přibližně 0,15 ng/ml-cm², výhodněji přibližně 0,008 až přibližně 0,1 ng/ml-cm² a ještě výhodněji od přibližně 0,01 do přibližně 0,08 ng/ml-cm². Transdermální náplast je přibližně 0,5 až přibližně 150 cm², výhodně přibližně 2 až přibližně 100 cm², výhodněji přibližně 4 až přibližně 50 cm² a ještě výhodněji přibližně 10 až přibližně 20 cm². Při podávání kůží transdermální náplast projevuje ustálený stav toku léčiva přibližně 0,1 až přibližně 20 pg/cm²/h, výhodně přibližně 0,75 až přibližně 10 pg-/cm²/h, výhodně přibližně 1 až přibližně 8 pg/cm²/h, výhodněji přibližně 1,5 až přibližně 5 pg/cm²/h, výhodněji přibližně 2 až přibližně 3 pg/cm²/h a ještě výhodněji přibližně 1 až přibližně 2,5 pg/cm²/h. Rychlost podávání v ustáleném stavu dosažitelná podle tohoto vynálezu se pohybuje v rozsahu od přibližně 0,1 do přibližně 500 pg/h, výhodně přibližně 1 až přibližně 300 ppg/h, výhodněji přibližně 2 až přibližně 250 ppg/h a ještě výhodněji přibližně 5 až přibližně 200 pg/h.

V dalších výhodných provedeních vynález poskytuje transdermální fentanylovou náplast mající normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml-(mg/h), výhodně přibližně 10 až přibližně 62 ng/ml-(mg/h), výhodněji od přibližně 16 do přibližně 41 ng/ml(mg/h) a ještě výhodněji od přibližně 20 do přibližně 35 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 0,2 ng/ml-cm², výhodně přibližně 0,02 až přibližně 0,15 ng/ml-cm², výhodněji od přibližně 0,03 až přibližně 0,1 ng/ml-cm² a ještě výhodněji od přibližně 0,04 do přibližně 0,08 ng/ml-cm. Transdermální fentanylové náplast je přibližně 1 až přibližně 150 cm², výhodně přibližně 2 až přibližně 125 cm², výhodněji přibližně 4 až přibližně 100 cm², výhodněji přibližně 5 až přibližně 75 cm² a ještě výhodněji přibližně 5 až přibližně 50 cm². Při podávání kůží transdermální fentanylové náplast projevuje ustálený stav toku léčiva přibližně 1 až přibližně 10 pg/cm²/h, výhodně přibližně 1,5 až přibližně 8 pg/cm²/h, výhodněji přibližně 2 až přibližně 5 pg/cm²/h a ještě výhodněji přibližně 2 až přibližně 3 pg/cm²/h. Rychlost podávání v ustáleném stavu dosažitelná pro fentanylovou náplast podle tohoto vynálezu se pohybuje v rozsahu od přibližně 1 do přibližně 300 pg/h, výhodně přibližně 2 až přibližně 250 pg/h a výhodněji přibližně 5 až přibližně 200 pg/h.

V dalších výhodných provedeních vynález poskytuje transdermální sufentanilovou náplast mající normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,04 do přibližně 10 ng/ml-(mg/h), výhodně přibližně 1 až přibližně 8 ng/ml-(mg/h) a výhodněji od přibližně 2 do přibližně 5,5 ng/ml-(mg/h) a ještě výhodněji přibližně 2,5 až přibližně 5 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 0,05 ng/ml-cm², výhodně přibližně 0,005 až přibližně 0,04 ng/mlcm², výhodněji od přibližně 0,0075 do přibližně 0,025 ng/ml-cm² a výhodněji od přibližně 0,01 do přibližně 0,02 ng/ml-cm². Transdermální sufentanilové náplast je přibližně 0,5 až přibližně 40 cm², výhodně přibližně 1 až přibližně 35 cm² a výhodněji přibližně 2 až přibližně 30 cm². Při podávání kůží transdermální sufentanilové náplast projevuje ustálený stav toku léčiva přibližně 0,1 až přibližně 10 pg/cm²/h, výhodně přibližně 0,5 až přibližně 8 pg/cm²/h, výhodněji přibližně 0,75 až přibližně 6 pg/cm²/h, výhodněji přibližně 1 až přibližně 5 pg/cm²/h a ještě výhodněji přibližně 1 až přibližně 2,5 pg/cm²/h. Rychlost podávání v ustáleném stavu dosažitelná pro sufentanilovou náplast podle tohoto vynálezu se pohybuje v rozsahu od přibližně 0,1 do přibližně 200 pg/h, výhodně přibližně 0,25 až přibližně 150 pg/h, výhodněji přibližně 0,5 až přibližně 100 pg/h, výhodněji přibližně 0,75 až přibližně 50 pg/h a ještě výhodněji přibližně 1 až přibližně 40 pg/h.

Podávání je udržováno po dobu alespoň tří dnů a až 7 dnů, přičemž za výhodný se považuje 3 až 4 denní režim. Ve výhodných provedeních jsou alespoň 3 %, ale ne více než 40 %, celkového

- 15 CZ 307857 B6 množství léčiva v náplasti podáváno během přibližně prvních 24 hodin používání, alespoň 6 %, ale ne více než 50 %, celkového množství léčívaje podáváno během přibližně prvních 48 hodin používání a alespoň 10 %, ale ne více než 75 %, celkového množství léčívaje podáváno během aplikačního období. Ve výhodných provedeních náplast je fentanylová náplast, kde alespoň 5 %, ale ne více než 40 %, celkového množství léčiva v náplasti je podáváno během přibližně prvních 24 hodin používání, alespoň 15 %, ale ne více než 50 %, celkového množství léčívaje podáváno během přibližně prvních 48 hodin používání a alespoň 25 %, ale ne více než 75 %, celkového množství léčiva je podáváno během aplikačního období. V alternativních provedeních náplast je sufentanilová náplast, kde alespoň 3 %, ale ne více než 40 %, celkového množství léčiva v náplasti je podáváno během přibližně prvních 24 hodin používání, alespoň 6 %, ale ne více než 50 %, celkového množství léčiva je podáváno během přibližně 48 hodin používání a alespoň 10 %, ale ne více než 75 %, celkového množství léčívaje podáváno během aplikačního období.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je náplast, která je biologicky ekvivalentní fentanylovému systému DURAGESIC®. Konkrétně monolitická fentanylová náplast podle vynálezu vyvolává v podstatě stejné farmakokinetické účinky (jak měřeno oblastí pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě na čase a vrcholem koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax)) při srovnání s transdermálním fentanylovým systémem DURAGESIC®, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách, jak je popsáno detailněji níže v tomto textu.

V dalších výhodných provedeních náplast podle tohoto vynálezu je farmakologicky ekvivalentní fentanylovému systému DURAGESIC®. Konkrétně monolitická sufentanilové náplast podle vynálezu vyvolává v podstatě stejné terapeutické účinky ve srovnání s transdermálním fentanylovým systémem DURAGESIC®, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách, jak je popsáno detailněji níže v tomto textu.

Obecně je standardní studie bioekvivalence prováděna zkříženě na malém počtu dobrovolníků, obvykle s 24 až 36 zdravými normálními dospělými. Jsou podávány jednotlivé dávky testovaného produktu obsahujícího léčivo, např. transdermální fentanylová náplast podle vynálezu a referenčního produktu, např. fentanylového systému DURAGESIC®, a v čase jsou měřeny hladiny léčiva v krvi nebo plazmě. Charakteristiky těchto křivek závislosti koncentrace na čase, jako je například oblast pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě na čase a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax), jsou posuzovány statistickými postupy, jak je popsáno detailněji níže v tomto textu. Obecně, dva jednostranné statistické testy jsou prováděny s použitím logaritmicky transformovaného parametru (AUC a Cmax) ze studie bioekvivalence. Dva jednostranné testy jsou prováděny na hladině významnosti 0,05 a je vypočten 90% interval spolehlivosti. Testovaný a referenční formulace/pripravek jsou považovány za biologicky ekvivalentní, jestliže interval spolehlivosti kolem poměru průměrné (testovaný/referenční produkt) hodnoty pro farmakokinetický parametr není menší než 80 % na spodním konci a není větší než 125 % na horním konci.

Dva různé produkty jsou obecně považovány za farmakologicky ekvivalentní, jestliže vyvolávají v podstatě stejné terapeutické účinky, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách, jak bylo prokázáno prostřednictvím několika in vivo a in vitro metod, jak bylo popsáno výše. Terapeutické účinky závisí na různých faktorech, jako je například účinnost léčiva, rozpustnost a difuzivita léčiva v kůži, tloušťka kůže, koncentrace léčiva v místě aplikace na kůži, koncentrace léčiva v zásobníku léčiva, apod. jak je popsáno v tomto textu detailněji níže. Obecně, farmakologická ekvivalence je prokazována s použitím parametrů, jako je například vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě normalizovaný na rychlost podávaného léčiva (tj. normalizovaná Cmax, jak bylo definováno výše) a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě standardizovaný na jednotkovou plochu oblasti aplikace účinného léčiva systému (tj. standardizovanou Cmax, jak bylo definováno výše).

- 16CZ 307857 B6

Při srovnání dvou různých produktů, jejichž rychlost podávání léčívaje úměrná velikosti náplasti, není nalezen žádný rozdíl, jestliže vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax) je normalizovaný na rychlost podávaného léčiva nebo standardizovaný na jednotkovou plochu oblasti aplikace účinného léčiva systému, aby se stanovila bioekvivalence nebo farmakologická 5 ekvivalence. Nicméně, při srovnání dvou různých produktů, které mají různou rychlost podávání léčiva na jednotkovou plochu, je nutné normalizovat vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax) na základě rychlosti podávaného léčiva zajistit bioekvivalenci nebo farmakologickou ekvivalenci.

- 17 CZ 307857 B6

Způsoby výroby

Transdermální zařízení jsou vyráběna podle známé metodologie. Roztok polymemího materiálu zásobníku, jak bylo popsáno výše, byl přidán do dvojité planetové míchačky, pak následuje přidání požadovaného množství léčiva, výhodně fentanylu nebo sufentanilu, výhodněji fentanylové báze nebo sufentanilové báze a volitelně zesilovače prostupnosti. Výhodně je polymemí materiál zásobníku adhezivní polymer, který je solubilizován v organickém rozpouštědle, např. ethanolu, ethylacetátu, hexanu, apod. Míchačka je pak uzavřena a aktivována po dobu, než se dosáhne přijatelné homogennosti složek. Míchačka je připojena konektory ke vhodné licí formě lokalizované na jednom konci sušicí linky pro odlitek/film. V míchačce je zvýšen tlak s použitím dusíku, aby se licí formy naplnily roztokem. Roztok je lit jako mokrý film na pohybující se silikonizovanou polyesterovou tkaninu. Tkanina je protažena linkami a řada pecí je použita pro evaporaci licího rozpouštědla na přijatelné reziduální limity. Usušený zásobníkový film je pak laminován na vybranou krycí membránu a laminámí materiál je navinut na navíjecí cívky. V dalších operacích jsou vysekávány jednotlivé transdermální náplasti, odděleny a jednotlivě baleny s použitím vhodných zásobních sáčků. Náplasti jsou baleny do krabiček s použitím obvyklého vybavení. V dalším postupu může být zásobník léčiva vytvářen s použitím míchání za sucha a tepelného vytváření filmu s použitím vybavení v oboru známého. Výhodně jsou látky míchány za sucha a extrudovány s použitím štěrbinového lisu, a pak následuje kalandrování na vhodnou tloušťku.

Příklady uskutečnění vynálezu

Dále jsou uvedeny příklady specifických provedení pro provádění předkládaného vynálezu. Příklady jsou nabídnuty pouze pro ilustrativní účely a žádným způsobem neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Bylo věnováno úsilí zajištění přesnosti vzhledem k použitým číselným údajům (např. množství, teploty, apod.), ale je nutné brát do úvahy určité experimentální chyby a odchylky.

Specifické příklady různých transdermálních náplastí podle vynálezu, které jsou schopny podávat fentanylu a jeho analogy po delší časová období, jsou popsány v příkladech uvedených níže v tomto textu. Adhezivní náplasti se zásobníkem, kde zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo sufentanilu v téměř nasycené koncentraci jsou v současnosti považovány za výhodné podle našeho vynálezu. V následujících příkladech všechna procenta jsou hmotnostní, pakliže není uvedeno jinak.

Příklad 1

Monolitické transdermální náplasti podle obrázku 1 byly připraveny ve velikostech 5,5, 11, 22, 33 a 44 cm², každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg fentanylové báze.

100 g polyakrylátového lepidla (National Starch 87-2287) bylo rozpuštěno ve 128 ml rozpouštědla ethylacetátu. Fentanylová báze byla přidána k roztoku polyakrylátového lepidla v dostatečném množství, aby vznikla směs obsahující 3,4 procenta (hmotnostní) fentanylu v roztoku lepidla a byla míchána, aby bylo léčivo rozpuštěno. Roztok byl odlit na 0,05 mm (2 mil) silnou zásobníkovou vrstvu a rozpouštědlo bylo evaporováno. Po evaporaci rozpouštědla 0,076 mm (3 mil) silná krycí vrstva složená z multilaminámí vrstvy z nelineární LDPE vrstvy/lineámí LDPE vrstvy/nelineámí LDPE vrstvy byla laminována na adhezivní vrstvu se zásobníkem léčiva s použitím standardních postupů. Individuální náplasti byly vysekávány z tohoto laminámího materiálu ve velikostech 5,5, 11, 22, 33 a 44 cm², každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg fentanylu, za vzniku monolitické transdermální náplasti obsahující 0,4 mg/cm² fentanylové báze.

- 18 CZ 307857 B6

Příklad 2

Monolitické transdermální náplasti podle obrázku 1 byly připraveny ve velikostech 5, 5, 11, 22, 33 a 44 cm², každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg fentanylové báze.

100 g polyakrylátového lepidla (National Starch 87-4287) bylo rozpuštěno ve 160 ml rozpouštědla ethylacetátu. Fentanylová báze byla přidána k roztoku polyakrylátového lepidla v dostatečném množství, aby vznikla směs obsahující 2,8 procenta (hmotnostní) fentanylu v roztoku lepidla a byla míchána, aby bylo léčivo rozpuštěno. Roztok byl odlit na 0,05 mm (2 mil) silnou zásobníkovou vrstvu a rozpouštědlo bylo evaporováno. Po evaporaci rozpouštědla 0,043 (1,7 mil) silná krycí vrstva složená z multilaminámí vrstvy z polyethylenu/polyurethanu/polyesteru byla laminována na adhezivní vrstvu se zásobníkem léčiva s použitím standardních postupů. Individuální náplasti byly vysekávány z tohoto laminámího materiálu ve velikostech 5,5, 11, 22, 33 a 44 cm², každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg fentanylu, za vzniku monolitické transdermální náplasti obsahující 0,4 mg/cm² fentanylové báze.

Příklad 3

Monolitické transdermální náplasti byly připraveny ve velikostech 5,5, 11, 22, 33 a 44 cm², každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg, fentanylu, jak bylo popsáno v příkladech 1 a 2 s následujícími výjimkami.

Látky byly míchány za sucha, bez ethylacetátu a extrudovány s použitím štěrbinového lisu, a pak následovalo kalandrování na vhodnou tloušťku.

Příklad 4

Monolitické transdermální náplasti podle obrázku 1 byly připraveny ve velikostech 5,2, 10,5, 21, 31,5 a 42 cm², každá obsahující v daném pořadí 2, 4, 8, 12 a 16 mg fentanylové báze. 500 g polyakrylátového lepidla (National Starch 87-2287) a 10 g glyceryl laurátu (GML) bylo rozpuštěno v 640 ml rozpouštědla ethylacetátu. Fentanylová báze byla přidána k roztoku polyakrylátového lepidla v dostatečném množství, aby vznikla směs 4 procenta (hmotnostní) fentanylu v roztoku lepidla a byla míchána, aby bylo léčivo rozpuštěno. Roztok byl odlit na 0,046 mm (1,8 mil) silnou zásobníkovou vrstvu a rozpouštědlo bylo evaporováno. Po evaporaci rozpouštědla 0,076 mm (3 mil) silná krycí vrstva složená z multilaminámí vrstvy z nelineární LDPE vrstvy/lineámí LDPE vrstvy/nelineámí LDPE vrstvy byla laminována na adhezivní vrstvu se zásobníkem léčiva s použitím standardních postupů. Individuální náplasti byly vysekávány z tohoto laminámího materiálu ve velikostech 5,2, 10,5, 21, 31,5 a 42 cm², každá obsahující v daném pořadí 2, 4, 8, 12 a 16 mg fentanylu, za vzniku monolitické transdermální náplasti obsahující 0,35 mg/cm² fentanylové báze.

Příklad 5

Monolitické transdermální náplasti byly připraveny ve velikostech 5,2, 10,5, 21, 31,5 a 42 cm², každá obsahující v daném pořadí 2, 4, 8, 12 a 16 mg fentanylu, jak bylo popsáno v příkladu 4 s následujícími výjimkami. Látky byly míchaný za sucha, bez ethylacetátu a extrudovány s použitím štěrbinového lisu, a pak následovalo kalandrování na vhodnou tloušťku.

Příklad 6

Monolitické transdermální náplasti byly připraveny ve velikostech 2,54 cm², každá obsahující v daném pořadí 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 a 1,1 mg (odpovídající 2, 4, 6, 8 a 9 procentům (hmotnostním) v daném pořadí) sufentanilu a polyakrylátového lepidla (National Starch 87-4287), jak bylo popsáno v příkladech 1 a 2, uvedených výše.

- 19CZ 307857 B6

Příklad 7

Monolitické transdermální systémy byly připraveny ve velikostech 2,54 cm² obsahujících 1,1 mg sufentanilu a zesilovač propustnosti, každý systém v daném pořadí obsahoval jeden z: lauryl pyroglutamát (1,1 mg, 9 % (hmotnostních)), glyceryl kaprylát (1,2 mg, 10 % (hmotnostních)) a glyceryl kaprinát (0,625 mg, 5 % (hmotnostních)), jak bylo popsáno v příkladu 6.

Podobně jak bylo popsáno výše byly připraveny monolitické transdermální systémy obsahující v daném pořadí 0,25, 0,5, 0,75 a 1,0 mg (odpovídající 2, 4, 6 a 8 procentům (hmotnostním) v daném pořadí) sufentanilu a zesilovače propustnosti.

Příklad 8

Byly prováděny in vitro studie toku fentanylu s použitím různých transdermálních fentanylových náplastí - monolitické fentanylové náplasti a fentanylového systému DURAGESIC®D. Monolitické fentanylové náplasti obsahující 0,4 mg/cm² fentanylové báze v náplasti o velikosti 2,54 cm² byly připraveny tak, jak bylo popsáno v příkladu 1. Komparativní transdermální tok je znázorněn na obrázku 3. In vitro studie toku fentanylu byly prováděny s použitím difuzní komůrky s dvěma kompartmenty, přičemž mezi částmi komůrky byla upevněna část humánní kadaverózní epidermis. Transdermální náplast byla nalepena na jednu stranu kůže a na přijímací straně komůrky bylo umístěno médium přijímající lék. Přístroj byl umístěn ve vodní lázni udržované na 32 ± 0,3 °C. Vzorky přijímacího média byly odebírány po dobu 72 hodin pro analýzu HPLC koncentrace léčiva. Ze znalosti přijímacího objemu, oblasti expozice kůže, časového intervalu mezi odběrem vzorků a koncentrace léčiva, byla vypočtena rychlost transportu fentanylu. Průměrná rychlost propustnosti léčiva v čase byla přibližně 1,5 (±20 % RSD) pg/h-cm², což byla průměrná hodnota z alespoň čtyř experimentů s použitím alespoň čtyř samostatných dárců kůže v trojím opakování (tj. n = 12).

Jak je ukázáno na obrázku 3, tok léčiva z monolitické téměř nasycené náplasti podle vynálezu, bez řízené rychlosti uvolňování, je větší až 24 hodin než tok léčiva z fentanylové depotní náplasti DURAGESIC® s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování. V době od 24 hodin do 72 hodin se tok léčiva z monolitické téměř nasycené náplasti podle vynálezu, bez řízené rychlosti uvolňování snižuje ve srovnání s tokem léčiva z fentanylové depotní náplasti DURAGESIC® s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování.

Příklad 9

Byly prováděny in vitro studie toku fentanylu, jak bylo popsáno v příkladu 8 s použitím různých monolitických fentanylových a sufentanilových náplastí. Monolitické fentanylové náplasti obsahující 0,4 mg/cm² fentanylové báze a 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 a 1,1 mg/cm² (odpovídající v daném pořadí 2, 4, 6, 8 a 9 procentům (hmotnostním)) sufentanilu pro náplast o velikosti 2,54 cm² byly připraveny tak, jak bylo popsáno v příkladech 1 až 7. Komparativní transdermální tok je ukázán na obrázcích 4, 5 a 6.

Příklad 10

Byly prováděny in vitro studie toku fentanylu s použitím různých transdermálních fentanylových náplastí - monolitických fentanylových náplastí, jak bylo popsáno v příkladu 1 a fentanylového systému DURAGESIC® a komparativní farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 níže. Farmakokinetické parametry náplasti byly vyhodnoceny takto.

Studie probíhala na jednom pracovišti, byla to randomizovaná, s jednou dávkou léčiva, otevřená, zkřížená studie, zahrnující osm postupů, osm ošetření, tri období. Zdraví dospělí pacienti byl náhodně přiřazeni do jednoho z 8 léčebných postupů. Minimální období washout (doba

-20CZ 307857 B6 předpokládaného doznívání efektu původní léčby v průběhu prvního měsíce) bylo přinejmenším 72 hodin a ne déle než 14 dnů mezi léčebnými větvemi. Období washout začalo po odstranění hodnocených systémů. Každý pacient dostával naltrexon 14 hodin před aplikací systému a dvakrát denně během aplikace. Systém byl odstraněn 72 hodin po aplikaci. Každému pacientovi byly odebírány periodicky vzorky krve během každé léčby před podáním dávky a 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84 a 96 hodin po podání dávky. Vzorky krve byly analyzovány na hladiny koncentrace fentanylu s použitím radioimunotestu.

Výsledky in vivo studie jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. Obrázek 7 ukazuje sérové koncentrace fentanylu po transdermální aplikaci různých fentanylových náplastí - jedna aplikace fentanylové náplasti (20 cm²), dvě aplikace fentanylové náplasti (40 cm²) a fentanylového systému DURAGESIC® (100 pg/h, 40 cm²), až 96 hodin po prvním podávání.

Tabulka 1

Komparativní farmakokinetické (PK) parametry pro fentanylové náplasti a fentanylový systém DURAGESIC®

Dávka W/h)	Velik ost	Obsah fentany lu (mg)	(ng/m 1)	Sta ndar d1zováná CKas (ng/ml-cnř)	Normál i sovaná Qsax íng/ml(rag/h))
DURAGESIC
25	IQ	2,5	0, 6	0 < 06	24
50	20	5,0	1,4	0, 0 7	2 a
75	30	7,5	1,7	0,0 5	22,7
100	40	10,0	2,5	0,06	25

Transderniú.% fentanylové náplasti

12, 5	5,5	2,2	0,33	0, 05	26,4
25	1.1	4,4	0,66	0,06	26,4
50	22	8,8	1,32	0,06	26,4
75	33	13,2	1, 98	0,06	26,4
100	44	17,6	2,64	0,06	26,4

-21 CZ 307857 B6

Tabulka 2

Průměrné (CV %^a) farmakokinetické (PK) parametry pro transdermální fentanylové náplasti

'pk	Fentanylová	Fentanylová	j Fentanylová
parametry	náplast DURAGESIC®	náplast	1 náplast
	(100	pg/h) , 4 0 cm2	20 cm	2 (n=20)	i 40 cm	2 (n=i9)
	(n=35)			1	|
Cmax (ng/ml)	2,76	(36,0)	1,32	(44,5)	p, 91	(61,0)
Tmax (h)	41,89	(44,93)	30,10	(δϊ,δοΤ	131,37	™54793) 1
AUCc-9S	148,5	(36,3)	73,1	(40,6)	1154,6	(42,9)
(ng.h/ml)					i
AUCiaf	172,7	(38,6)	85,1	¢42,8)	116 6,9	(41,2)
(ng. h./ml)						|
Poločas (h)	20 3	(39,8)	21,1	(29,6)	ho, i	(42,6) |
Rychlost	2,56	(12,9)	2,99	(17,8)	h, 94	(19,1) |
toku
(pg/cm2/h)

a = procento variačního koeficientu

B = jedna aplikace náplasti o velikosti 20 cm²

C = dvě aplikace náplasti o velikosti 20 cm²

Příklad 11

Byly prováděny in vitro studie toku fentanylu s použitím různých transdermálních fentanylových náplastí - monolitických fentanylových náplastí, jak bylo popsáno v příkladu 1, a fentanylového systému DURAGESIC®, jak bylo popsáno v příkladu 9 s následující výjimkami.

Studie probíhala na jednom pracovišti, byla randomizovaná, s jednou dávkou léčiva, otevřená, zkřížená studie, zahrnující dva postupy, dvě ošetření, dvě období. Zdraví dospělí pacienti byli náhodně přiřazeni do jednoho ze dvou léčebných postupů. Minimální období washout bylo přinejmenším 72 hodin a ne déle než 14 dnů mezi léčebnými větvemi. Období washout začalo po odstranění hodnocených systémů. Každý pacient dostával naltrexon 14 hodin před aplikací systému a dvakrát denně během aplikace. Systém byl odstraněn 72 hodin po aplikaci. Každému pacientovi byly odebírány periodicky vzorky krve během každé léčby před podáním dávky a 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 a 120 hodin po podání dávky. Vzorky krve byly analyzovány na hladiny koncentrace fentanylu s použitím radioimunotestu.

Výsledky in vivo studie jsou uvedeny v tabulce 3. Obrázek 8 ukazuje sérové koncentrace fentanylu po transdermální aplikaci různých fentanylových náplastí - fentanylové náplasti podle vynálezu (100 pg/h, 40 cm²) a fentanylového systému DURAGESIC® (100 pg/h, 40 cm²), až 120 hodin po první podávání. Charakteristiky těchto křivek závislosti koncentrace na čase, jako je například oblast pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v séru na čase a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax), byly posuzovány statistickými postupy, jak bylo popsáno drive. Dva jednostranné statistické testy byly prováděny s použitím logaritmicky transformovaného parametru (AUC a Cmax) ze studie (bioekvivalence) in vivo. Dva jednostranné testy byly prováděny na hladině významnosti 0,05 a byl vypočten 90% interval spolehlivosti. Testovaný a referenční formulace/pripravek jsou považovány za biologicky ekvivalentní, jestliže

-22CZ 307857 B6 interval spolehlivosti kolem poměru průměrné (těstovaný/referenění produkt, tj. léčba B/léčba A) hodnoty pro farmakokinetický parametr není menší než 80 % na spodním konci a není větší než 125 % na horním konci. Výsledky statistické analýzy logaritmicky transformovaných farmakokinetických (PK) parametrů jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 3

Průměrné (CV %^a) farmakokinetické (PK) parametry pro transdermální fentanylové náplasti i PK parametr iCmax (ng/ml)

IFentanylová náplast ! DURAGEfí IC® (100 p.g / h) , i 40 cnů (n-33)

1'2' 35.....(3976)........................................

Fentanylová náplast cnů (n=31)

J3 (40,7)

29,4 (67,4)

154,6 (40,3) i

AUCinf (ng. h / m .1 j

Tmax (h) [ÁUC_O77₂7’ (ng h/ml) i 14 5 , 9 (38?1)'

159,7 (35,0)

21,3 (35,3) a = procento variačního koeficientu

Tabulka 4

Statistická analýza logaritmicky transformovaných farmakokinetických (PK) parametrů

Parametr	Ln AUC:Kf	LnCu;ax
Kontrast®	Léčba B/Léčba A	Léčba B/Léčba A
	30 ' ''	30.................................................................
Poměr (%)	106,58	98,46
P hodnota	0,068	0,808
Sílah	> 99	92,4
90 % interval spolehlivostí
Spodní	100,67	88,39
Horní	112,84	109,67

^aLéčba A = fentanylová náplast DURAGESIC® (100 pg/h)

Léčba B = fentanylová náplast (100 lig/h) ^b síla detekovat rozdíl rovnající se 20 % referenčního průměru, na hladině významnosti 0,05, vyjádřená jako procento referenčního průměru. Referenční je druhá léčba objevující se v každém kontrastu.

Jak je tedy prokázáno z výsledků uvedených v tabulce výše a ukázáno na obrázcích 3 až 8, monolitická, téměř nasycená, transdermální náplast podle předkládaného vynálezu zahrnující

-23 CZ 307857 B6 zásobník léčiva, která obsahuje jednofázový polymemí přípravek obsahující téměř nasycenou koncentraci (subsaturovanou) léčiva, je biologicky ekvivalentní produkt se saturovaným fentanylovým systémem DURAGESIC® s řízenou rychlostí uvolňování. Konkrétně, monolitické téměř nasycené náplasti podle vynálezu projevují farmakokinetické parametry srovnatelné s transdermálním fentanylovým systémem DURAGESIC®.

Předkládaný vynález je popsán a charakterizován jedním nebo více následujícími rysy a/nebo charakteristickými vlastnostmi, buď samotnými, nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími rysy a charakteristickými vlastnostmi:

Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu kůží obsahující: (a) krycí vrstvu, (b) zásobník umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tri dnů a až sedm dnů, náplast projevuje normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax přibližně 0,001 až přibližně 0,2 ng/ml-cm² a ustálený stav toku léčiva přibližně 0,1 až přibližně 20 pg/cm²/h. Výhodně je zásobník tvořen z adhezivního polymeru, výhodněji je adhezivo polyakrylátové lepidlo. Zásobník obsahuje léčivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří fentanyl, alfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil a trefentanil. Výhodně je léčivo ve formě báze a výhodné léčivo je fentanyl nebo sufentanil. Zásobník léčiva obsahuje polymer mající rozpustnost pro fentanyl a jeho analogy přibližně 1 procento (hmotnostní) až přibližně 25 procent (hmotnostních), přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm² fentanylu nebo jeho analogů a má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil). Zásobník volitelně obsahuje zesilovač. Náplast obsahuje krycí vrstvu obsahující polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylentereftalát (PET), PET-polyolefinové laminámí materiály a polybutylentereftalát, výhodně polyethylenové látky s nízkou denzitou (LDPE), kde krycí vrstva má tloušťku přibližně 0,05 mm (2 mil) až přibližně 0,13 mm (5 mil). Výhodně je léčivo ve formě báze a výhodné léčivo je fentanyl, přičemž fentanyl má rozpustnost 7 procent (hmotnostních) až 12 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník je tvořen z adheziva, výhodně polyakrylátového lepidla, výhodněji polyakrylátového lepidla mající Tg nižší než -10 °C. Ve výhodných provedeních zásobník obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm² fentanylové báze, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm² fentanylové báze, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm² fentanylové báze, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm² fentanylové báze, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm² fentanylové báze a ještě výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm² fentanylové báze. V alternativních výhodných provedeních je léčivo ve formě báze a výhodné léčivo je sufentanil, kde sufentanil má rozpustnost 1 procento (hmotnostní) až 25 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník je tvořen z adheziva, výhodně polyakrylátového lepidla, výhodněji polyakrylátového lepidla mající Tg nižší než -10 °C. Ve výhodných provedeních zásobník obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm² sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm² sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm² sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm² sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm² sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm² sufentanilové báze a ještě výhodněji přibližně 0,25 až přibližně 0,4 mg/cm² sufentanilové báze.

Transdermální náplast pro podávání fentanylu a jeho analogů kůží obsahující (a) krycí vrstvu, (b) zásobník umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tri dnů, kde náplast je biologicky ekvivalentní nebo farmakologicky ekvivalentní transdermálnímu fentanylovému systému DURAGESIC®, náplast projevuje normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax přibližně 0,001 až přibližně 0,2 ng/ml-cm² a ustálený stav toku léčiva přibližně 0,1 až přibližně 20 pg-/cm²/h. Výhodně léčivo je ve formě báze a výhodné léčivo je

-24CZ 307857 B6 fentanyl, kde fentanyl má rozpustnost 7 procent (hmotnostních) až 12 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník je tvořen z adheziva, výhodně polyakrylátového lepidla, výhodněji polyakrylátového lepidla mající T_g nižší než -10 °C. Ve výhodných provedeních zásobník obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm^{1 2} fentanylové báze, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm² fentanylové báze, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm² fentanylové báze, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm² fentanylové báze, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm² fentanylové báze a ještě výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm² fentanylové báze. V alternativních výhodných provedeních je léčivo ve formě báze a výhodné léčivo je sufentanil, kde sufentanil má rozpustnost 1 procento (hmotnostní) až 25 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník je tvořen z adheziva, výhodně polyakrylátového lepidla, výhodněji polyakrylátového lepidla mající T_g nižší než -10 °C. Ve výhodných provedeních zásobník obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm² sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm² sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm² sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm² sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm² sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm² sufentanilové báze a ještě výhodněji přibližně 0,25 až přibližně 0,4 mg/cm² sufentanilové báze.

Monolitická transdermální náplast pro podávání fentanylu, obsahující adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů a až sedm dnů, kde fentanyl má rozpustnost alespoň 4 procenta (hmotnostní) v zásobníku, zásobník má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast projevující normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml (mg/h) a standardizovanou Cmax přibližně 0,01 až přibližně 0,2 ng/ml-cm² a ustálený stav toku léčiva přibližně 1 až 10 pg/cm²/h, a kde náplast je biologicky ekvivalentní transdermálnímu fentanylovému systému DURAGESIC®.

Monolitická transdermální náplast pro podávání sufentanilu, obsahující adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů a až sedm dnů, kde sufentanil má rozpustnost alespoň 5 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast projevující normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,04 do přibližně 10 ng/ml (mg/h) a standardizovanou Cmax přibližně 0,001 až přibližně 0,005 ng/ml-cm² a ustálený stav toku léčiva přibližně 1 až přibližně 10 pg/cm²/h a kde náplast je farmakologicky ekvivalentní transdermálnímu fentanylovému systému DURAGESIC®.

Předpokládá se, že výše popsaná příkladná provedení jsou ve všech zřetelech spíše ilustrativní než omezující předkládaný vynález. Předkládaný vynález je tedy schopný v detailním provedení mnoha variací, které mohou být odborníkem odvozeny z popisu obsaženého v tomto textu. Předpokládá se, že všechny takové variace a modifikace jsou v rozsahu vynálezecké myšlenky předkládaného vynálezu.

PATENTOVÉ NÁROKY