CZ307857B6 - Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu - Google Patents

Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu Download PDF

Info

Publication number
CZ307857B6
CZ307857B6 CZ2003-2813A CZ20032813A CZ307857B6 CZ 307857 B6 CZ307857 B6 CZ 307857B6 CZ 20032813 A CZ20032813 A CZ 20032813A CZ 307857 B6 CZ307857 B6 CZ 307857B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
patch
fentanyl
reservoir
sufentanil
container
Prior art date
Application number
CZ2003-2813A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032813A3 (cs
Inventor
Subramanian Venkatraman S.
Shaoling Li
Robert M. Gale
Jane Stepic
William W. Van Osdol
Original Assignee
Alza Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23058257&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ307857(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alza Corporation filed Critical Alza Corporation
Publication of CZ20032813A3 publication Critical patent/CZ20032813A3/cs
Publication of CZ307857B6 publication Critical patent/CZ307857B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Jsou popsány monolitické, z jednoho kusu, téměř nasycené, tedy subsaturované náplasti, bez řízené rychlosti uvolňování léčiva, pro transdermální podávání fentanylu a jeho analogů kůží pacientovi pro analgetické účely po delší časové období. Podle ilustrativního aspektu popsaného řešení taková náplast obsahuje: (a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, kde alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymerní přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká náplasti pro transdermální podávání fentanylu nebo jeho analogu, jako sulfentanilu, pro analgetické účely. Konkrétně se vynález týká téměř nasycené (subsaturované) náplasti pro podávání fentanylu nebo jeho analogu, jako sulfentanilu, pacientovi kůží po delší časové období.
Dosavadní stav techniky
Fentanyl a jeho analogy, jako jsou například alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil apod., jsou silné syntetické opioidy, u kterých byla prokázána použitelnost jak v humánní, tak veterinární medicíně. V humánní medicíně byl pro alfentanil, fentanyl, remifentanil a sufentanil udělen souhlas regulačních orgánů pro použití jako celková anestetika. Jako analgetikum pro použití v léčbě chronické bolesti byl také schválen tvrdý bonbon obsahující fentanyl pro perorální podávání přes sliznice a transdermální náplast obsahující fentanyl.
Bylo navrhováno transdermální podávání těchto sloučenin pro léčbu jak akutní, tak chronické bolesti a existují četné patenty popisující různé způsoby transdermálního podávání fentanylu a jeho analogů. Reprezentativní jsou následující patenty US 4466953, 4470962, 4588580, 4626539, 5006342, 5186939, 5310559, 5474783, 5656286, 5762952, 5948433, 5985317, 5958446, 5993849, 6024976, 6063399 a 6139866. Tyto patenty popisují, že fentanyl může být podáván topicky aplikovanou mastí nebo krémem nebo transdermální náplastí.
Transdermální náplast je typicky malý adhezivní obvaz, který obsahuje léčivo, které má být aplikováno a tyto obvazy mohou mít několik forem. Nejjednodušší typ je adhezivní monolit (jeden kus) zahrnující zásobník obsahující léčivo umístěný na krycí vrstvě. Zásobník je typicky tvořen z farmaceuticky přijatelného na tlak citlivého adhezivního materiálu, ale v některých případech může být tvořen z neadhezivního materiálu, jehož povrch kontaktující kůži je opatřen tenkou vrstvou vhodného adheziva. Rychlost, kterou je léčivo z těchto náplastí podáváno pacientovi, se může měnit, což je způsobeno normálními variacemi mezi jednotlivci a jednotlivými místy na kůži, co se týče permeability kůže k léčivu.
Složitější náplasti jsou multilaminámího typu nebo náplasti s tekutým zásobníkem, ve kterých je membrána řídicí rychlost uvolňování léčiva umístěna mezi zásobník léčiva a adhezivum kontaktující kůži. Tato membrána in vitro snížením rychlosti uvolňování léčiva z náplasti redukuje účinky variací permeability kůže. Tento typ náplasti je obecně preferován, když má být podáváno velmi silné léčivo, ale má nevýhodu v tom, že obvykle musí pokrývat větší oblast kůže než monolitická náplast, aby dosáhl stejné rychlosti podávání léčiva.
Zásobníky léčiva transdermálních náplastí mohou mít léčivo v zásobníku buď úplně rozpuštěné (téměř nasycené náplasti, viz např. patent US 4704282, 4725439, 4867982, 4908027, 5004610, 5152997, 5164190, 5342623, 5344656, 5364630, 5462745, 5633008 a 6 165 497) nebo mohou obsahovat nadbytek nerozpuštěného léčiva ve vyšší než saturační koncentraci (depotní náplasti). Protože transdermální náplasti dodávají léčivo difúzí kůží, rychlost aplikace léčiva z náplasti se řídí podle Fickova zákona a je úměrná stupni saturace léčiva v zásobníku.
V depotní náplasti nadbytek léčiva umožní, že zásobník zůstane saturovaný léčivem poté, co je náplast použita a může dodávat léčivo nejvyšší rychlostí, dokud je nadbytek přítomen. Avšak téměř nasycená náplast typicky projevuje kontinuální pokles stupně saturace léčiva v zásobníku a rychlost podávání léčiva má tendenci během aplikace nepřetržitě klesat. Depotní náplasti by tedy byly výhodné tam, kde je požadovaná relativně konstantní rychlost podávání léčiva, ale
- 1 CZ 307857 B6 přítomnost nerozpuštěného léčiva nebo jiných složek v náplasti může způsobit problémy se stabilitou a další problémy během uskladnění a používání.
Fentanyl a jeho analogy jsou silné opioidy mající relativně úzké terapeutické indexy. To, že jsou silné znamená, že relativně nízké koncentrace léčiva v krvi jsou dostatečné pro vyvolání požadovaného účinku. To, že mají úzký terapeutický index znamená, že terapeutický účinek je dosažen pouze v úzkém rozsahu koncentrace, koncentrace pod rozmezím jsou neúčinné a koncentrace nad rozmezím jsou spojené s vážnými a v případě opioidů potenciálně smrtelnými vedlejšími účinky. Tato kombinace charakteristických vlastností, spojená s variacemi u jednotlivých pacientů, co se týče reakce na opioidová analgetika, diktuje při podávání opioidů krajní opatrnost.
Kvůli širokým variacím v individuální farmakokinetické (např. rychlost klearance léčiva) a farmakodynamické reakci na opioidy (např. subjektivní povaha bolesti a nebezpečí spojené s předávkováním), je u pacientů typicky zapotřebí titrovat dávku opioidů pro určení vhodné dávky. To znamená, že u pacienta se začíná dávkou, u které se očekává, že je bezpečná a dávka je postupně zvyšována až do okamžiku, než se dosáhne postačující analgézie. Protože v průběhu času může nastat jak tolerance na opioidy, tak zvýšená míra bolesti, dávky mohou být následovně zvýšeny a/nebo doplněny dávkami jiných analgetik pro zvládání bolesti. Kromě toho, někteří pacienti vyžadují záchranné použití jiného opioidů pro léčení akutních atak bolesti společně s jejich základní léčbou transdermálními opioidy.
Ačkoli analgetické transdermální podávání fentanylu a jeho analogů bylo široce navrhováno ve stavu techniky, s použitím transdermálních náplastí různých typů popsaných výše, ve skutečnosti souhlas regulačních orgánů ve Spojených Státech dostal pouze jeden takový produkt. Tento produkt, DURAGESIC®, je náplast, která podává fentanyl po dobu 3 dnů a je indikována pro léčbu chronické bolesti, na rozdíl od pooperační nebo jiné akutní bolesti. Kopie instrukce (štítku) popisující tuto náplast a její použití je zahrnuta v tomto textu formou odkazu (Physicians Desk Reference, 56. vydání, 2002, strany 1786-1789). Předpokládá se, že fentanylová náplast DURAGESIC® je postupně odstraňována a nahrazována čerstvou náplastí na konci každého třídenního období, aby poskytla úlevu od chronické bolesti, a předpokládá se, že dávky mohou být časem zvyšovány a že může nastat souběžné použití jiných analgetik pro zvládání akutní ataky bolesti.
Kvůli vysoké účinnosti a úzkému terapeutickému indexu fentanylu byl fentanylový systém DURAGESIC® navržen jako depotní náplast s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování, typu popsaného v příkladech 1 až 4 patentu Spojených Států US 4588580.
Původci nyní zjistili, že fentanyl a jeho analogy mohou být bezpečně a analgeticky účinně dodávány po období alespoň 3 dnů monolitickými (skládajícími se z jednoho kusu), téměř nasycenými (subsaturovanými) náplastmi bez řízené rychlosti uvolňování, které mají charakteristické vlastnosti uvedené v tomto textu níže. V důsledku toho je zjednodušena výroba náplasti, stabilita náplasti je zlepšena a je poskytnuta pohodlnější a pro pacienta příjemná náplast.
Původci také poskytli monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování, která je biologicky ekvivalentní nebo farmakologicky ekvivalentní transdermální fentanylové depotní náplasti s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování DURAGESIC®.
Definice
V popisu předkládaného vynálezu budou použity následující termíny a předpokládá se, že jsou definovány tak, jak je uvedeno níže. Jak se používá v tomto popise a připojených patentových nárocích, formy jednotného čísla se týkají i množného čísla, pokud to obsah jasně nevyžaduje jinak.
-2CZ 307857 B6
Jak se v tomto textu používá, termín analog fentanylu (dále nazývaný jako analog) se týká extrémně silných a účinných analgetik, jako je například alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil, apod.
Jak se v tomto textu používá, termín léčivo se týká fentanylu a jeho analogů.
Jak se v tomto textu používá, termín téměř nasycená náplast čili „subsaturovaná náplast se týká náplasti, kde koncentrace léčívaje pod jeho limitem rozpustnosti. Zásobník léčiva obsahuje polymemí přípravek v jedné fázi, bez nerozpuštěných složek, kde léčivo a všechny další složky jsou přítomny v koncentracích, které nejsou vyšší a výhodně jsou menší než jejich saturační koncentrace v zásobníku.
Jak se v tomto textu používá, termín jednofázový polymemí přípravek se týká přípravku, ve kterém je léčivo a všechny další složky solubilizovány v polymeru a jsou přítomny v koncentracích, které nejsou vyšší a výhodně jsou menší než jejich saturační koncentrace v zásobníku tak, že po podstatnou část aplikačního období nejsou v přípravku přítomny nerozpuštěné složky, přičemž všechny složky ve směsi s polymerem tvoří jednu fázi.
Jak se v tomto textu používá, termín složka se týká součásti v zásobníku léčiva, včetně, ale bez omezení, léčiva, jak bylo definováno výše, aditiv, činidel zesilujících prostupnost, stabilizátorů, barviv, ředidel, zvláčňovadel, činidel pro zlepšení lepivosti, pigmentů, nosičů, inertních plnidel, antioxidantů, excipientů, želatinačních činidel, protidráždivých činidel, vazokonstriktorů apod.
Jak se v tomto textu používá, termín membrána řídicí rychlost se týká membrány řídicí rychlost uvolňování léčiva, jak bylo diskutováno výše.
Termín fentanylová náplast DURAGESIC® se týká fentanylové náplasti, jak bylo diskutováno výše (viz také Physicians Desk Reference, 56. Vydání, 2002, strany 1786-1789).
Jak se v tomto textu používá, termín Cmax se týká vrcholové koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě, tj. fentanylu nebo jeho analogu.
Jak se v tomto textu používá, termín standardizovaná Cmax (ng/ml-cm2) se týká Cmax (ng/ml) na jednotkovou plochu (cm2) oblasti aplikace účinného léčiva systému, např. oblast zásobníku léčiva.
Jak se v tomto textu používá, termín normalizovaná Cmax (ng/ml-(mg/h)) se týká Cmax (ng/ml) dělené rychlostí podávání léčiva (mg/h).
Jak se v tomto textu používá, termín ustálený stav toku léčiva se týká toku léčiva (in vitro a in vivo) n rozsahu 1 až 20 pg/h-cm2 po podstatnou část aplikačního období.
Jak se v tomto textu používá, termín biologická dostupnost se týká rychlosti a stupně, do kterého je účinná složka nebo účinná skupina absorbována z léčivého produktu a stane se dostupnou v místě působení. Rychlost a stupeň jsou stanoveny farmakokinetickými parametry, jako je například oblast pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě na čase a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax).
Dva různé produkty jsou považovány za biologicky ekvivalentní, jestliže vyvolají v podstatě stejné farmakokinetické účinky, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách. Bioekvivalence může být prokázána několika in vivo a in vitro metodami. Tyto metody v sestupném pořadí výhodnosti zahrnují farmakokinetické, farmakodynamické, klinické a in vitro studie. Konkrétně, bioekvivalence je prokazována s použitím farmakokinetických parametrů, jako je například oblast pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi nebo
-3 CZ 307857 B6 plazmě na čase a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax), s použitím statistických kritérií, jak je popsáno v tomto textu detailněji níže.
Dva různé produkty jsou považovány za farmakologicky ekvivalentní, jestliže vyvolají v podstatě stejné terapeutické účinky, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách, jak prokázáno několika in vivo a in vitro metodami, jak je popsáno v tomto textu detailněji níže. Terapeutické účinky závisí na různých faktorech, jako je například účinnost léčiva, rozpustnost a difůzivita léčiva v kůži, tloušťka kůže, koncentrace léčiva v místě aplikace na kůži, koncentrace léčiva v zásobníku léčiva, apod. jak je popsáno v tomto textu detailněji níže. Obecně, farmakologická ekvivalence je prokazována s použitím měřítek, jako je například vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě normalizovaný na rychlost podávaného léčiva (tj. normalizovaná Cmax, jak bylo definováno výše) a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě standardizovaný na jednotkovou plochu oblasti aplikace účinného léčiva systému (tj. standardizovaná Cmax, jak bylo definováno výše).
Když se srovnávají dva různé produkty, jejichž rychlost podávání léčiva je úměrná velikosti náplasti, bioekvivalence nebo farmakologická ekvivalence mohou být stanoveny buď normalizací vrcholu koncentrace léčiva v krvi, nebo plazmě (Cmax) k rychlosti podávaného léčiva (normalizovaná Cmax) nebo standardizací vrcholu koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax) na jednotkovou plochu aktivní oblasti systému aplikace léčiva (standardizovaná Cmax). Nicméně, když se srovnávají dva různé produkty, které mají různou rychlost podávání léčiva na jednotkovou plochu, je nutné normalizovat vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax) na základě rychlosti podávaného léčiva pro stanovení bioekvivalence nebo farmakologické ekvivalence.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob a náplast pro transdermální aplikaci fentanylu a jeho analogů pacientovi pro analgetické účely kůží po delší časové období. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování pro transdermální aplikaci fentanylu a jeho analogů při rychlosti podávání dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu alespoň tri dnů. Ve výhodném provedení je léčivo fentanyl, výhodně forma báze fentanylu. V dalším výhodném provedení je léčivo sufentanil, výhodně forma báze sufentanilu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování, která je biologicky ekvivalentní depotní fentanylové náplasti s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování DURAGESIC®. V alternativním aspektu předkládaný vynález poskytuje monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování, která je farmakologicky ekvivalentní depotní fentanylové náplasti s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování DURAGESIC®.
V dalším aspektu se vynález týká transdermální náplasti pro podávání léčiva kůží obsahující: (a) krycí vrstvu a (b) zásobník umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství léčiva dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu alespoň tri dnů.
Na základě předloženého popisu vynálezu odborník snadno odvodí zde uvedená a ještě další provedení předkládaného vynálezu.
Konkrétně je prvním aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 1 je:
1. Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu kůží která obsahuje:
-4CZ 307857 B6 (a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, kde alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Přednostní provedení prvního aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:
2. Náplast podle provedení 1, která vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml(mg/h);
3. Náplast podle provedení 2, která vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 20 pg/cm2/h;
4. Náplast podle provedení 1, která standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,2 ng/ml-cm2;
5. Náplast podle provedení 4, která vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 20 pg/cm2/h;
6. Náplast podle provedení 1, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;
7. Náplast podle provedení 6, kde analog fentanylu je vybraný ze skupiny, kterou tvoří alfentanil, lofentanil, remifentanil a sufentanil;
8. Náplast podle provedení 6, kde zásobník obsahuje polymer mající rozpustnost pro fentanyl a jeho analogy 1 % hmotn. až 25 % hmotn;
9. Náplast podle provedení 6, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylu nebo jeho analogů;
10. Náplast podle provedení 6, kde zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti;
11. Náplast podle provedení 1, kde krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-polyolefmové lamináty a polybutylentereftalát;
12. Náplast podle provedení 11, kde krycí vrstva má tloušťku 0,012 mm až 0,125 mm.
Druhým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 13 je:
13. Transdermální náplast pro podávání fentanylu kůží, která obsahuje:
(a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Přednostní provedení druhého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:
14. Náplast podle provedení 13, která vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml(mg/h);
15. Náplast podle provedení 13, která vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,01 až 0,2 ng/ml-cm2;
16. Náplast podle provedení 13, která projevuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg/cm2/h;
17. Náplast podle provedení 13, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;
18. Náplast podle provedení 17, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylové báze;
19. Náplast podle provedení 18, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 fentanylové báze;
20. Náplast podle provedení 19, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm2 fentanylové báze;
21. Náplast podle provedení 20, kde zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm2 fentanylové báze;
22. Náplast podle provedení 13, kde polyakrylátové lepidlo má Tg nižší než -10 °C;
23. Náplast podle provedení 13, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylové báze;
24. Náplast podle provedení 23, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 fentanylové báze;
25. Náplast podle provedení 24, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm2 fentanylové báze;
26. Náplast podle provedení 25, kde zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm2 fentanylové báze;
27. Náplast podle provedení 17, kde zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti;
28. Náplast kteréhokoliv z provedení 13 nebo 17 kde krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinyliden-chlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-poly-olefmové lamináty a polybutylentereftalát;
29. Náplast podle provedení 28, kde krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE, polyethylenové materiály se střední hustotou, zkráceně MDPE nebo polyethylenové materiály s vysokou hustotou, zkráceně HDPE;
30. Náplast podle provedení 29, kde krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE;
31. Náplast podle provedení 28, kde krycí vrstva má tloušťku 0,012 mm až 0,125 mm.
Třetím aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 32 je:
32. Transdermální náplast pro podávání fentanylu, která obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tri dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Čtvrtým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 33 je:
33. Transdermální náplast pro podávání fentanylu, která obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez
-6CZ 307857 B6 nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,01 až 0,2 ng/ml-cm2 a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Přednostní provedení třetího nebo čtvrtého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:
34. Náplast podle provedení 32 nebo 33, kde náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg/cm2/h;
35. Náplast podle provedení 32 nebo 33, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;
36. Náplast podle provedení 35, kde polyakrylátové lepidlo má Tg nižší než -10 °C a fentanyl v zásobníku má rozpustnost alespoň 4 % hmotn;
37. Náplast podle provedení 36, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylové báze;
38. Náplast podle provedení 37, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 fentanylové báze;
39. Náplast podle provedení 38, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,5 mg/cm2 fentanylové báze; Pátým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 40 je:
40. Monolitická transdermální náplast pro podávání fentanylu kde obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Šestým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 41 je:
41. Monolitická transdermální náplast pro podávání fentanylu kde obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,01 až 0,2 ng/ml-cm2 a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Přednostní provedení pátého nebo šestého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:
42. Náplast podle provedení 40 nebo 41, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž fentanyl v zásobníku má rozpustnost alespoň 4 procenta hmotn., zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm a náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg/cm2/h;
43. Náplast podle provedení 40 nebo 41, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylové báze;
Sedmým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 44 je:
-7 CZ 307857 B6
44. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu kůží, která obsahuje: (a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Přednostní provedení sedmého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:
45. Náplast podle provedení 44, kde náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 0,04 až 10 ng/ml-(mg/h) ;
46. Náplast podle provedení 44, kde náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm2;
47. Náplast podle provedení 45 nebo 46, kde náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm2/h;
48. Náplast podle provedení 44, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;
49. Náplast podle provedení 44, kde sufentanil v zásobníku má rozpustnost 1 % hmotn. až 25 % hmotn.;
50. Náplast podle provedení 49, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze;
51. Náplast podle provedení 50, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 sufentanilové báze;
52. Náplast podle provedení 51, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm2 sufentanilové báze;
53. Náplast podle provedení 52, kde zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm2 sufentanilové báze;
54. Náplast podle provedení 44, kde polyakrylátové lepidlo má Tg nižší než -10 °C;
55. Náplast podle provedení 48, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze;
56. Náplast podle provedení 55, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 sufentanilové báze;
57. Náplast podle provedení 56, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm2 sufentanilové báze;
58. Náplast podle provedení 56, kde zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm2 sufentanilové báze;
59. Náplast podle provedení 48, kde zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti;
60. Náplast kteréhokoliv z nároků 44, 48 nebo 52 kde krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-polyolefinové lamináty a polybutylentereftalát;
61. Náplast podle provedení 60, kde krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE, polyethylenové materiály se střední hustotou, zkráceně MDPE, nebo polyethylenové materiály s vysokou hustotou, zkráceně HDPE.
62. Náplast podle provedení 61, kde krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE;
-8CZ 307857 B6
63. Náplast podle provedení 60, kde krycí vrstva má tloušťku 0, 012 až 0,125 mm;
Osmým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 64 je:
64. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu, která obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 0,04 až 10 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Devátým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 65 je:
65. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu, která obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm2 a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Přednostní provedení osmého nebo devátého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:
66. Náplast podle provedení 64 nebo 65, kde náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm2/h;
67. Náplast podle provedení 64 nebo 65, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů;
68. Náplast podle provedení 67, kde polyakrylátové lepidlo má Tg nižší než -10 °C a sufentanil v zásobníku má rozpustnost alespoň 1 % hmotn.;
69. Náplast podle provedení 68, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze;
70. Náplast podle provedení 69, kde zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 sufentanilové báze;
71. Náplast podle provedení 70, kde zásobník obsahuje 0,1 až 0,5 mg/cm2 sufentanilové báze.
Desátým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 72 je:
72. Monolitická transdermální náplast pro podávání sufentanilu, která obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka podobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 0,04 až lOng/ml- (mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Jedenáctým aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení 73 je:
73. Monolitická transdermální náplast pro podávání sufentanilu kde obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez
-9CZ 307857 B6 nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm2 a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
Přednostní provedení desátého nebo jedenáctého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:
74. Náplast podle provedení 72 nebo 73, kde zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, přičemž sufentanil v zásobníku má rozpustnost alespoň 1 procento hmota., zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm) a náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm2/h;
75. Náplast podle provedení 74, kde zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze.
Přednostní provedení všech aspektů předmětu vynálezu zahrnují zejména:
76. Náplast podle kteréhokoliv z provedení 1 až 75 kde zásobník je z polyakrylátového lepidla vytvořeného z monomerů 2-hydroxyethylakrylátu, vinylacetátu, a 2-ethylhexylakrylátu.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 ukazuje schématický příčný řez jednoho provedení transdermálního terapeutického systému podle tohoto vynálezu.
Obrázek 2 ukazuje příčný řez dalším provedením systému podle tohoto vynálezu.
Obrázek 3 ukazuje in vitro transdermální tok léčiva z různých fentanylových náplastí.
Obrázek 4 ukazuje in vitro transdermální tok léčiva z různých fentanylových a sufentanilových náplastí.
Obrázek 5 ukazuje in vitro transdermální tok léčiva z různých fentanylových a sufentanilových náplastí.
Obrázek 6 ukazuje in vitro transdermální tok léčiva z různých fentanylových a sufentanilových náplastí jako funkci náplně léčiva.
Obrázek 7 ukazuje sérové koncentrace fentanylu po transdermální aplikaci různých fentanylových náplastí po dobu 72 hodin, po období 96 hodin po aplikaci.
Obrázek 8 ukazuje sérové koncentrace fentanylu po transdermální aplikaci různých fentanylových náplastí po dobu 72 hodin, po období 120 hodin po aplikaci.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Praxe předkládaného vynálezu používá, není-li uvedeno jinak, obvyklé metody používané odborníky v oboru vývoje farmaceutických produktů. Takové techniky jsou v literatuře plně vysvětleny. Viz např. Patini, G. A. a Chein, Y. W., Swarbrick, J. a Boylan, J. C., vydavatelé, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, lne., 1999 a Gale, R., Hunt, J. a Prevo, M., Mathiowitz, E., vydavatelé, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York: J Wiley & Sons, lne, 1999.
- 10CZ 307857 B6
Všechny patenty, patentové přihlášky a publikace uvedené v tomto textu, výše nebo níže, jsou tímto v plném znění zahrnuty formou odkazu.
Výhodné způsoby provádění vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob a náplast pro transdermální aplikaci fentanylu a jeho analogů pacientovi pro analgetické účely kůží po delší časové období. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje monolitickou téměř nasycenou náplast bez řízené rychlosti uvolňování pro transdermální aplikaci fentanylu a jeho analogů při rychlosti a v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie po dobu alespoň tří dnů a až 7 dnů u pacienta, který to potřebuje.
Co se nyní týče obrázků 1 a 2, výhodné provedení transdermální monolitické náplasti 1 podle tohoto vynálezu zahrnuje krycí vrstvu 2, zásobník léčiva 3 umístěný na krycí vrstvě 2, kde alespoň povrch kontaktující kůži 4 zásobníku 3 je adhezivní, a odstranitelná ochranná vrstva 5. Zásobník 3 obsahuje jednofázový polymemí přípravek, ve kterém léčivo a všechny další složky jsou přítomny v koncentracích, které nejsou vyšší a výhodně jsou menší než jejich saturační koncentrace v zásobníku 3. To vytváří přípravek, ve kterém nejsou přítomny nerozpuštěné složky. Ve výhodném provedení je zásobník 3 vytvořen z farmaceuticky přijatelného adheziva.
Co se nyní týče obrázku 2, zásobník 3 je vytvořen z látky, která nemá postačující adhezivní vlastnosti. V tomto provedení monolitické náplasti 1, povrch zásobníku kontaktující kůži 4 může být formulován s tenkým adhezivním povlakem 6. Zásobník 3 je jednofázový polymemí přípravek, jak bylo popsáno dříve.
Krycí vrstva 2 může být prodyšná látka nebo látka s okluzivním účinkem obsahující tkaninu, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyurethan, polyester, ethylenvinylacetát (EVA), polyethylentereftalát, polybutylen-tereftalát, potažené papírové produkty, aluminiová fólie apod. a jejich kombinace. Ve výhodném provedení krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou denzitou (LDPE), polyethylenové materiály se střední denzitou (MDPE) nebo polyethylenové materiály s vysokou denzitou (HDPE), např. SARANEX (Dow Chemical, Midland, MI). Krycí vrstva může být monolitická nebo multilaminámí vrstva. Ve výhodných provedeních je krycí vrstva multilaminámí vrstva obsahující nelineární LDPE vrstvu/lineární LDPE vrstvu/nelineámí LDPE vrstvu. Krycí vrstva má tloušťku přibližně 0,012 mm (0,5 mil) až přibližně 0,125 mm (5 mil), výhodně 0, 025 mm (1 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), výhodněji 0,0625 mm (1,5 mil) až přibližně 0,0875 mm (3,5 mil).
Zásobník léčiva 3 je umístěn na krycí vrstvě, kde alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní. Zásobník 3 může být tvořen ze standardních materiálů, jak jsou v oboru známy. Například zásobník léčiva je tvořen z polymemího materiálu, ve kterém má léčivo rozpustnost přiměřenou k tomu, aby bylo léčivo dodáváno v požadovaném rozsahu, jako je například polyurethan, kopolymer ethylen/vinylacetátu (EVA), polyakrylát, blokový kopolymer styrenu, apod. ve výhodných provedeních je zásobník 3 tvořen z farmaceuticky přijatelného na tlak citlivého adhezivního materiálu, výhodně adheziva založeného na polyakrylátu nebo blokovém kopolymeru styrenu, jak je popsáno detailněji níže.
Adhezivní zásobník 3 nebo adhezivní povlak 6 je tvořen ze standardních na tlak citlivých v oboru známých adhezivních látek. Příklady na tlak citlivých adhezivních látek zahrnují, ale bez omezení, polyakryláty, polysiloxany, polyisobutylen (PIB), polyisopren, polybutadien, blokové kopolymery styrenu, apod. příklady adhezivních látek založených na blokovém kopolymeru styrenu zahrnují, ale bez omezení, blokový kopolymer styren-isopren-styren (SIS), kopolymer styren-butadien-styren (SBS), kopolymery styren-ethylenbuten-styren (SEBS) a jejich dvoj blokové analogy.
Akrylové polymery jsou složeny z kopolymeru nebo terpolymeru obsahujícího alespoň dva nebo více příkladných složek vybraných ze skupiny obsahující akrylové kyseliny, alkylakryláty,
- 11 CZ 307857 B6 metakryláty, kopolymerovatelné sekundární monomery nebo monomery s funkčními skupinami. Příklady monomerů jsou, ale bez omezení, akrylová kyselina, metakrylová kyselina, methoxyethylakrylát, ethylakrylát, butylakrylát, butylmetakrylát, hexylakrylát, hexylmetakrylát, 2-ethyl-butylakrylát, 2-ethylbutylmetakrylát-isooktylakrylát, isooktylmetakrylát, 2ethylhexylakrylát, 2-ethylhexylmetakrylát, decylakrylát, decylmetakrylát, dodecylakrylát, dodecylmetakrylát, tridecylakrylát, tridecylmetakrylát, hydroxyethylakrylát, hydroxypropylakrylát, akrylamid, dimethylakrylamid, akrylonitril, dimethylaminoethylakrylát, dimethylaminoethylmetakrylát, terc-butylaminoethylakrylát, terc-butylaminoethylmetakrylát, methoxyethylakrylát, methoxyethylmetakrylát, apod. Další příklady vhodných akrylových adhezivních látek vhodných pro praxi vynálezu jsou popsány v práci Satas, Acrylic Adhesives, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2. vyd., ss. 396—456 (D. Satas, vyd.), Van Nostrand Reinhold, New York, 1989. Akrylové adhezivní látky jsou komerčně dostupné (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ, Solutia, MA). Následují další příklady adhezivních látek založených na polyakrylátech, identifikované jako čísla produktů vyráběných firmou National Starch (Product Bulletin, 2000): 87-4098, 87-2287, 87-4287, 875216, 87-2051, 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261, 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87-2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 a 87-5298.
Akrylové polymery zahrnují zesítěné a nezesítěné polymery. Polymery jsou zesítěný známými metodami za vzniku požadovaných polymerů. Ve výhodných provedeních je adhezivní látka polyakrylátové adhezivní látka, která má transformační teplotu skla (Tg) nižší než -10 °C, výhodněji mající Tg přibližně -20 °C až přibližně -30 °C. Molekulová hmotnost polyakrylátových adhezivních látek, vyjádřená jako průměr hmotnosti (MW), se obecně pohybuje v rozmezí od 25 000 do 10 000 000, výhodně od 50 000 do přibližně 3 000 000 a výhodněji od 100 000 do 1 000 000 před jakoukoliv polymerizační reakcí. Při zesítění MW dosahuje nekonečné hodnoty, jak je známo odborníkům v oboru chemie polymerů.
Jak bylo diskutováno výše, zásobník 3 obsahuje jedno fázový polymemí přípravek, bez nerozpuštěných složek, obsahující množství léčiva dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů. Léčivo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří fentanyl a jeho analogy, jako je například alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil, apod. ve výhodných provedeních zásobník léčiva obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm2 léčiva, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm2 léčiva, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm2 léčiva, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm2 léčiva, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm2 léčiva a ještě výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm2 léčiva. Léčivo by mělo být rozpustné v polymeru, který tvoří zásobník 3 ve formě, která je diskutována níže. Ve výhodných provedeních je léčivo ve formě báze a výhodná léčiva jsou fentanyl nebo sufentanil. V obzvláště výhodných provedeních zásobník léčiva obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm2 fentanylu, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm2 fentanylu, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm2 fentanylu, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm2 fentanylu, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm2 fentanylu a ještě výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm2 fentanylu, přičemž fentanyl je ve formě báze a je kompletně rozpuštěn. V dalších výhodných provedeních zásobník léčiva obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm2 sufentanilu, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm2 sufentanilu, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm2 sufentanilu, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm2 sufentanilu, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm2 sufentanilu, výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm2 sufentanilu a ještě výhodněji přibližně 0,25 až přibližně 0,4 mg/cm2 sufentanilu, přičemž sufentanil je ve formě báze a je kompletně rozpuštěn.
Látka tvořící zásobník 3 má rozpustnost pro léčivo přibližně 1 procento (hmotnostní) až přibližně 25 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku, výhodně přibližně 2 procenta (hmotnostní) až přibližně 15 procent (hmotnostních), výhodněji přibližně 4 procenta (hmotnostní) až přibližně 12 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku, a ještě výhodněji přibližně 6 procent (hmotnostních) až přibližně 10 procent (hmotnostních) celkového
- 12CZ 307857 B6 polymemího přípravku. Zásobník 3, s adhezivním povlakem 6 nebo bez něj, má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), výhodně přibližně 0,025 mm (1 mil) až přibližně 0,0875 mm (3,5 mil), výhodněji 0,0375 mm (1,5 mil) až přibližně 0,075 (3 mil), a ještě výhodněji přibližně 0,04 mm (1,6 mil) až přibližně 0,05 mm (2 mil). Ve výhodných provedeních je léčivo fentanyl, výhodně ve formě báze, přičemž látka tvořící zásobník 3 má rozpustnost pro fentanyl přibližně 1 procento (hmotnostní) až přibližně 25 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku, výhodně přibližně 3 procenta (hmotnostní) až přibližně 15 procent (hmotnostních), výhodněji přibližně 5 procent (hmotnostních) až přibližně 12 procent (hmotnostních), a ještě výhodněji přibližně 7 procent (hmotnostních) až přibližně 10 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku. Zásobník 3, s adhezivním povlakem 6 nebo bez něj, má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), výhodně přibližně 0,025 mm (1 mil) až přibližně 0,075 mm (3 mil), výhodněji 0,0375 mm (1,5 mil) až přibližně 0,0625 (2,5 mil) a ještě výhodněji přibližně 0,04 mm (1,6 mil) až přibližně 0,05 mm (2 mil). V dalších výhodných provedeních je léčivo sufentanil, výhodně ve formě báze, kde látka tvořící zásobník 3 má rozpustnost pro sufentanil přibližně 1 procento (hmotnostní) až přibližně 25 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku, výhodně přibližně 3 procenta (hmotnostní) až přibližně 15 procent (hmotnostních), výhodněji přibližně 5 procent (hmotnostních) až přibližně 12 procent (hmotnostních) a ještě výhodněji přibližně 7 procent (hmotnostních) až přibližně 10 procent (hmotnostních) celkového polymemího přípravku. Zásobník 3, s adhezivním povlakem 6 nebo bez něj, má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), výhodně přibližně 0,025 mm (1 mil) až přibližně 0,075 mm (3 mil), výhodněji 0,0375 mm (1,5 mil)' až přibližně 0,0625 (2,5 mil) a ještě výhodněji přibližně 0,04 mm (1,6 mil) až přibližně 0,5 mm (2 mil).
V dalších provedeních zásobník 3 může volitelně obsahovat další složky, jako jsou například aditiva, zesilovače prostupnosti (permeace), stabilizátory, barviva, ředidla, zvláčňovadla, činidla pro zlepšení lepivosti, pigmenty, nosiče, inertní plnidla, antioxidanty, excipienty, želatinační činidla, protidráždivá činidla, vazokonstriktory a další látky, jak jsou obecně známy v oboru transdermalních náplastí, za předpokladu, že takové látky jsou v zásobníku přítomny v koncentraci, která je nižší než saturační koncentrace.
Příklady zesilovačů prostupnosti (permeace) zahrnují, ale bez omezení, estery mastných kyselin glycerinu, jako je například kyselina kaprinová, kaprylová, dodecylová, olejová, estery mastných kyselin izosorbidu, sacharózy, polyethylenglykolu, kaproyl laktylová kyselina, Laureth-2, Laureth-2 acetát, Laureth-2 benzoát, Laureth-3 karboxylová kyselina, Laureth-4, Laureth-5 karboxylová kyselina, Oleth-2, glycerylpyroglutamát-oleát, glyceryloleát, N-laurylsarkosin, Nmyristoylsarkosin, N-oktyl-2-pyrrolidon, lauraminopropionová kyselina, polypropylenglykol4-Laureth-2, polypropylenglykol-4-Laureth-5-dimethyllauramid, diethanolamin lauramidu (DEA). Výhodné zesilovače zahrnují, ale bez omezení, laurylpyroglutamát (LP), glyceryllaurát (GML), glyceryl-kaprylát, glycerylkaprinát, glyceryloleát (GMO) a sorbitan-laurát. Další příklady vhodných zesilovačů prostupnosti jsou popsaný například v patentech Spojených Států US 5785991, US 5843468, US 5882676 a US 6004578.
V určitých provedeních zásobník obsahuje ředidla schopná redukovat rychlé přilepení, zvýšit viskozitu, a/nebo zpevnit strukturu matrice, jako je například polybutylmethakrylát (ELVACITE, vyráběný firmou ICI Acrylics, např. ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, ELVACITE 20), akryláty s vysokou molekulovou hmotností, tj. akryláty, které mají průměrnou molekulovou hmotnost alespoň 500 000, apod.
V určitých provedeních jsou do adhezivního přípravku zahrnuta zvláčňovadla nebo činidla pro zlepšení lepivosti pro zlepšení adhezivních vlastností. Příklady vhodných činidel pro zlepšení lepivosti zahrnují, ale bez omezení, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, hydrogenované estery, polyterpeny, hydrogenované kořenové pryskyřice, pryskyřice zlepšující lepivost, jako je například ESCOREZ, alifatické uhlovodíkové pryskyřice tvořené kationtovou polymerizací petrochemických výchozích produktů nebo teplotní polymerizací a následnou
- 13 CZ 307857 B6 hydrogenací petrochemických výchozích produktů, estery kalafuny jako činidla pro zlepšení lepivosti apod., minerální oleje a jejich kombinace.
Použitá činidla pro zlepšení lepivosti by měla být kompatibilní se směsí polymerů. Například blokové kopolymery styrenu mohou být formulovány s kaučukovými kompatibilními pryskyřicemi zlepšující lepivost, koncovými kompatibilními pryskyřicemi, jako je například polymethylstyren nebo zvláčňovadly, jako je například minerální olej. Obecně polymer tvoří přibližně 5 až 50 % celkového adhezivního přípravku, činidlo pro zlepšení lepivosti tvoří přibližně 30 až 85 % celkového adhezivního přípravku a minerální olej tvoří přibližně 2 až 40 % celkového adhezivního přípravku.
Náplast 1 dále obsahuje odstranitelnou ochrannou vrstvu 5. Ochranná vrstva 5 je vytvořena z polymemí látky, která může být volitelně pokovena. Příklady polymemích materiálů zahrnují polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polypropylen, polykarbonát, polystyren, polyethylen, polyethylentereftalát, polybutylentereftalát, papír, apod. a jejich kombinace. Ve výhodných provedeních ochranná vrstva obsahuje vrstvu silikonizovaného polyesteru.
Celá řada materiálů, které mohou být použity pro tvoření různých vrstev transdermálních aplikačních náplastí podle tohoto vynálezu, byla popsána výše. Tento vynález proto předpokládá použití materiálů jiných, než jsou ty specificky popsané v tomto textu, včetně těch, o kterých bude odborníkům známo, že jsou schopny vykonávat nezbytnou funkci, až v budoucnosti.
Podávání léčiva
Při aplikaci na kůži léčivo v zásobníku léčiva 3 transdermální náplasti 1_ difunduje do kůže, kde je absorbováno do krevního oběhu za vzniku systémového analgetického účinku. Začátek analgézie závisí na různých faktorech, jako je například účinnost léčiva, rozpustnost a difůzivita léčiva v kůži, tloušťka kůže, koncentrace léčiva v kůži v místě aplikace, koncentrace léčiva v zásobníku léčiva apod. (viz např. patent Spojených Států US 4588580 pro diskusi o relativních permeabilitách a účinnostech fentanylu a jeho analogů). Je výhodné, že pacient ucítí postačující účinek během šesti hodin od počáteční aplikace. Nicméně, to je významné pouze při počáteční aplikaci. Při opakované následné aplikaci je reziduální léčivo v místě aplikace náplasti absorbováno organismem přibližně stejnou rychlostí jako je léčivo z nové náplasti absorbováno v novém místě aplikace. Pacient by tedy neměl pocítit žádné přerušení analgézie.
Koncentrace léčiva v kůži v místech aplikace je také významná pro stanovení horního limitu velikosti transdermální terapeutické náplasti a naopak spodního limitu použitelné rychlosti podávání. Obecně, když je použita náplast podle tohoto vynálezu, celkové množství léčiva v kůži v místě aplikace náplasti se pohybuje v rozsahu od přibližně 0,05 do přibližně 200 pg/cm2. Když je taková náplast odstraněna, analgetický účinek pokračuje až do doby, kdy je množství reziduálního léčiva v kůži sníženo dostatečně pod minimální účinnou plazmatickou koncentraci léčiva. Například po odstranění fentanylové náplasti se sérové koncentrace fentanylu snižují postupně a dosáhnou 50% snížení sérové hladiny přibližně za 17 hodin (viz např. příbalovou informaci pro náplast DURAGESIC®). Tato množství se mění pro další léky v závislosti na rozpustnosti léčiva a velikosti náplasti. Například rozpustnost sufentanilu v epidermis je až přibližně 25 % až přibližně 50 % fentanylu. Vzhledem k vysoké účinnosti fentanylu a jeho analogů, je výhodně množství léčiva solubilizováného v kůži udržované na vhodné úrovni pro umožnění okamžité ukončení terapie.
Když je požadována kontinuální analgézie, je vyprázdněná náplast odstraněna a čerstvá náplast je aplikována na nové místo. Například náplast by byla postupně odstraňována a nahrazována čerstvou náplastí na konci aplikačního období pro poskytnutí úlevy od chronické bolesti. Protože absorpce léčiva z čerstvé náplasti v novém místě aplikace obvykle nastává v podstatě stejnou rychlostí jako absorpce reziduálního léčiva organismem v místě předchozí aplikace náplasti,
- 14CZ 307857 B6 krevní hladiny zůstanou v podstatě konstantní. Dále se předpokládá, že dávky mohou být časem zvyšovány a že může nastat souběžné použití jiných analgetik pro zvládání akutní ataky bolesti.
Ve výhodných provedeních vynález poskytuje transdermální náplast mající normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml-(mg/h), výhodně přibližně 6,6 až přibližně 50 ng/ml-(mg/h), výhodněji přibližně 13 až přibližně 40 ng/ml-(mg/h) a ještě výhodněji od přibližně 20 do přibližně 35 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 0,2 ng/ml-cm2, výhodně přibližně 0,005 až přibližně 0,15 ng/ml-cm2, výhodněji přibližně 0,008 až přibližně 0,1 ng/ml-cm2 a ještě výhodněji od přibližně 0,01 do přibližně 0,08 ng/ml-cm2. Transdermální náplast je přibližně 0,5 až přibližně 150 cm2, výhodně přibližně 2 až přibližně 100 cm2, výhodněji přibližně 4 až přibližně 50 cm2 a ještě výhodněji přibližně 10 až přibližně 20 cm2. Při podávání kůží transdermální náplast projevuje ustálený stav toku léčiva přibližně 0,1 až přibližně 20 pg/cm2/h, výhodně přibližně 0,75 až přibližně 10 pg-/cm2/h, výhodně přibližně 1 až přibližně 8 pg/cm2/h, výhodněji přibližně 1,5 až přibližně 5 pg/cm2/h, výhodněji přibližně 2 až přibližně 3 pg/cm2/h a ještě výhodněji přibližně 1 až přibližně 2,5 pg/cm2/h. Rychlost podávání v ustáleném stavu dosažitelná podle tohoto vynálezu se pohybuje v rozsahu od přibližně 0,1 do přibližně 500 pg/h, výhodně přibližně 1 až přibližně 300 ppg/h, výhodněji přibližně 2 až přibližně 250 ppg/h a ještě výhodněji přibližně 5 až přibližně 200 pg/h.
V dalších výhodných provedeních vynález poskytuje transdermální fentanylovou náplast mající normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml-(mg/h), výhodně přibližně 10 až přibližně 62 ng/ml-(mg/h), výhodněji od přibližně 16 do přibližně 41 ng/ml(mg/h) a ještě výhodněji od přibližně 20 do přibližně 35 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 0,2 ng/ml-cm2, výhodně přibližně 0,02 až přibližně 0,15 ng/ml-cm2, výhodněji od přibližně 0,03 až přibližně 0,1 ng/ml-cm2 a ještě výhodněji od přibližně 0,04 do přibližně 0,08 ng/ml-cm. Transdermální fentanylové náplast je přibližně 1 až přibližně 150 cm2, výhodně přibližně 2 až přibližně 125 cm2, výhodněji přibližně 4 až přibližně 100 cm2, výhodněji přibližně 5 až přibližně 75 cm2 a ještě výhodněji přibližně 5 až přibližně 50 cm2. Při podávání kůží transdermální fentanylové náplast projevuje ustálený stav toku léčiva přibližně 1 až přibližně 10 pg/cm2/h, výhodně přibližně 1,5 až přibližně 8 pg/cm2/h, výhodněji přibližně 2 až přibližně 5 pg/cm2/h a ještě výhodněji přibližně 2 až přibližně 3 pg/cm2/h. Rychlost podávání v ustáleném stavu dosažitelná pro fentanylovou náplast podle tohoto vynálezu se pohybuje v rozsahu od přibližně 1 do přibližně 300 pg/h, výhodně přibližně 2 až přibližně 250 pg/h a výhodněji přibližně 5 až přibližně 200 pg/h.
V dalších výhodných provedeních vynález poskytuje transdermální sufentanilovou náplast mající normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,04 do přibližně 10 ng/ml-(mg/h), výhodně přibližně 1 až přibližně 8 ng/ml-(mg/h) a výhodněji od přibližně 2 do přibližně 5,5 ng/ml-(mg/h) a ještě výhodněji přibližně 2,5 až přibližně 5 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 0,05 ng/ml-cm2, výhodně přibližně 0,005 až přibližně 0,04 ng/mlcm2, výhodněji od přibližně 0,0075 do přibližně 0,025 ng/ml-cm2 a výhodněji od přibližně 0,01 do přibližně 0,02 ng/ml-cm2. Transdermální sufentanilové náplast je přibližně 0,5 až přibližně 40 cm2, výhodně přibližně 1 až přibližně 35 cm2 a výhodněji přibližně 2 až přibližně 30 cm2. Při podávání kůží transdermální sufentanilové náplast projevuje ustálený stav toku léčiva přibližně 0,1 až přibližně 10 pg/cm2/h, výhodně přibližně 0,5 až přibližně 8 pg/cm2/h, výhodněji přibližně 0,75 až přibližně 6 pg/cm2/h, výhodněji přibližně 1 až přibližně 5 pg/cm2/h a ještě výhodněji přibližně 1 až přibližně 2,5 pg/cm2/h. Rychlost podávání v ustáleném stavu dosažitelná pro sufentanilovou náplast podle tohoto vynálezu se pohybuje v rozsahu od přibližně 0,1 do přibližně 200 pg/h, výhodně přibližně 0,25 až přibližně 150 pg/h, výhodněji přibližně 0,5 až přibližně 100 pg/h, výhodněji přibližně 0,75 až přibližně 50 pg/h a ještě výhodněji přibližně 1 až přibližně 40 pg/h.
Podávání je udržováno po dobu alespoň tří dnů a až 7 dnů, přičemž za výhodný se považuje 3 až 4 denní režim. Ve výhodných provedeních jsou alespoň 3 %, ale ne více než 40 %, celkového
- 15 CZ 307857 B6 množství léčiva v náplasti podáváno během přibližně prvních 24 hodin používání, alespoň 6 %, ale ne více než 50 %, celkového množství léčívaje podáváno během přibližně prvních 48 hodin používání a alespoň 10 %, ale ne více než 75 %, celkového množství léčívaje podáváno během aplikačního období. Ve výhodných provedeních náplast je fentanylová náplast, kde alespoň 5 %, ale ne více než 40 %, celkového množství léčiva v náplasti je podáváno během přibližně prvních 24 hodin používání, alespoň 15 %, ale ne více než 50 %, celkového množství léčívaje podáváno během přibližně prvních 48 hodin používání a alespoň 25 %, ale ne více než 75 %, celkového množství léčiva je podáváno během aplikačního období. V alternativních provedeních náplast je sufentanilová náplast, kde alespoň 3 %, ale ne více než 40 %, celkového množství léčiva v náplasti je podáváno během přibližně prvních 24 hodin používání, alespoň 6 %, ale ne více než 50 %, celkového množství léčiva je podáváno během přibližně 48 hodin používání a alespoň 10 %, ale ne více než 75 %, celkového množství léčívaje podáváno během aplikačního období.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je náplast, která je biologicky ekvivalentní fentanylovému systému DURAGESIC®. Konkrétně monolitická fentanylová náplast podle vynálezu vyvolává v podstatě stejné farmakokinetické účinky (jak měřeno oblastí pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě na čase a vrcholem koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax)) při srovnání s transdermálním fentanylovým systémem DURAGESIC®, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách, jak je popsáno detailněji níže v tomto textu.
V dalších výhodných provedeních náplast podle tohoto vynálezu je farmakologicky ekvivalentní fentanylovému systému DURAGESIC®. Konkrétně monolitická sufentanilové náplast podle vynálezu vyvolává v podstatě stejné terapeutické účinky ve srovnání s transdermálním fentanylovým systémem DURAGESIC®, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách, jak je popsáno detailněji níže v tomto textu.
Obecně je standardní studie bioekvivalence prováděna zkříženě na malém počtu dobrovolníků, obvykle s 24 až 36 zdravými normálními dospělými. Jsou podávány jednotlivé dávky testovaného produktu obsahujícího léčivo, např. transdermální fentanylová náplast podle vynálezu a referenčního produktu, např. fentanylového systému DURAGESIC®, a v čase jsou měřeny hladiny léčiva v krvi nebo plazmě. Charakteristiky těchto křivek závislosti koncentrace na čase, jako je například oblast pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě na čase a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax), jsou posuzovány statistickými postupy, jak je popsáno detailněji níže v tomto textu. Obecně, dva jednostranné statistické testy jsou prováděny s použitím logaritmicky transformovaného parametru (AUC a Cmax) ze studie bioekvivalence. Dva jednostranné testy jsou prováděny na hladině významnosti 0,05 a je vypočten 90% interval spolehlivosti. Testovaný a referenční formulace/pripravek jsou považovány za biologicky ekvivalentní, jestliže interval spolehlivosti kolem poměru průměrné (testovaný/referenční produkt) hodnoty pro farmakokinetický parametr není menší než 80 % na spodním konci a není větší než 125 % na horním konci.
Dva různé produkty jsou obecně považovány za farmakologicky ekvivalentní, jestliže vyvolávají v podstatě stejné terapeutické účinky, když jsou studovány v podobných experimentálních podmínkách, jak bylo prokázáno prostřednictvím několika in vivo a in vitro metod, jak bylo popsáno výše. Terapeutické účinky závisí na různých faktorech, jako je například účinnost léčiva, rozpustnost a difuzivita léčiva v kůži, tloušťka kůže, koncentrace léčiva v místě aplikace na kůži, koncentrace léčiva v zásobníku léčiva, apod. jak je popsáno v tomto textu detailněji níže. Obecně, farmakologická ekvivalence je prokazována s použitím parametrů, jako je například vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě normalizovaný na rychlost podávaného léčiva (tj. normalizovaná Cmax, jak bylo definováno výše) a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě standardizovaný na jednotkovou plochu oblasti aplikace účinného léčiva systému (tj. standardizovanou Cmax, jak bylo definováno výše).
- 16CZ 307857 B6
Při srovnání dvou různých produktů, jejichž rychlost podávání léčívaje úměrná velikosti náplasti, není nalezen žádný rozdíl, jestliže vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax) je normalizovaný na rychlost podávaného léčiva nebo standardizovaný na jednotkovou plochu oblasti aplikace účinného léčiva systému, aby se stanovila bioekvivalence nebo farmakologická 5 ekvivalence. Nicméně, při srovnání dvou různých produktů, které mají různou rychlost podávání léčiva na jednotkovou plochu, je nutné normalizovat vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax) na základě rychlosti podávaného léčiva zajistit bioekvivalenci nebo farmakologickou ekvivalenci.
- 17 CZ 307857 B6
Způsoby výroby
Transdermální zařízení jsou vyráběna podle známé metodologie. Roztok polymemího materiálu zásobníku, jak bylo popsáno výše, byl přidán do dvojité planetové míchačky, pak následuje přidání požadovaného množství léčiva, výhodně fentanylu nebo sufentanilu, výhodněji fentanylové báze nebo sufentanilové báze a volitelně zesilovače prostupnosti. Výhodně je polymemí materiál zásobníku adhezivní polymer, který je solubilizován v organickém rozpouštědle, např. ethanolu, ethylacetátu, hexanu, apod. Míchačka je pak uzavřena a aktivována po dobu, než se dosáhne přijatelné homogennosti složek. Míchačka je připojena konektory ke vhodné licí formě lokalizované na jednom konci sušicí linky pro odlitek/film. V míchačce je zvýšen tlak s použitím dusíku, aby se licí formy naplnily roztokem. Roztok je lit jako mokrý film na pohybující se silikonizovanou polyesterovou tkaninu. Tkanina je protažena linkami a řada pecí je použita pro evaporaci licího rozpouštědla na přijatelné reziduální limity. Usušený zásobníkový film je pak laminován na vybranou krycí membránu a laminámí materiál je navinut na navíjecí cívky. V dalších operacích jsou vysekávány jednotlivé transdermální náplasti, odděleny a jednotlivě baleny s použitím vhodných zásobních sáčků. Náplasti jsou baleny do krabiček s použitím obvyklého vybavení. V dalším postupu může být zásobník léčiva vytvářen s použitím míchání za sucha a tepelného vytváření filmu s použitím vybavení v oboru známého. Výhodně jsou látky míchány za sucha a extrudovány s použitím štěrbinového lisu, a pak následuje kalandrování na vhodnou tloušťku.
Příklady uskutečnění vynálezu
Dále jsou uvedeny příklady specifických provedení pro provádění předkládaného vynálezu. Příklady jsou nabídnuty pouze pro ilustrativní účely a žádným způsobem neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Bylo věnováno úsilí zajištění přesnosti vzhledem k použitým číselným údajům (např. množství, teploty, apod.), ale je nutné brát do úvahy určité experimentální chyby a odchylky.
Specifické příklady různých transdermálních náplastí podle vynálezu, které jsou schopny podávat fentanylu a jeho analogy po delší časová období, jsou popsány v příkladech uvedených níže v tomto textu. Adhezivní náplasti se zásobníkem, kde zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo sufentanilu v téměř nasycené koncentraci jsou v současnosti považovány za výhodné podle našeho vynálezu. V následujících příkladech všechna procenta jsou hmotnostní, pakliže není uvedeno jinak.
Příklad 1
Monolitické transdermální náplasti podle obrázku 1 byly připraveny ve velikostech 5,5, 11, 22, 33 a 44 cm2, každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg fentanylové báze.
100 g polyakrylátového lepidla (National Starch 87-2287) bylo rozpuštěno ve 128 ml rozpouštědla ethylacetátu. Fentanylová báze byla přidána k roztoku polyakrylátového lepidla v dostatečném množství, aby vznikla směs obsahující 3,4 procenta (hmotnostní) fentanylu v roztoku lepidla a byla míchána, aby bylo léčivo rozpuštěno. Roztok byl odlit na 0,05 mm (2 mil) silnou zásobníkovou vrstvu a rozpouštědlo bylo evaporováno. Po evaporaci rozpouštědla 0,076 mm (3 mil) silná krycí vrstva složená z multilaminámí vrstvy z nelineární LDPE vrstvy/lineámí LDPE vrstvy/nelineámí LDPE vrstvy byla laminována na adhezivní vrstvu se zásobníkem léčiva s použitím standardních postupů. Individuální náplasti byly vysekávány z tohoto laminámího materiálu ve velikostech 5,5, 11, 22, 33 a 44 cm2, každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg fentanylu, za vzniku monolitické transdermální náplasti obsahující 0,4 mg/cm2 fentanylové báze.
- 18 CZ 307857 B6
Příklad 2
Monolitické transdermální náplasti podle obrázku 1 byly připraveny ve velikostech 5, 5, 11, 22, 33 a 44 cm2, každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg fentanylové báze.
100 g polyakrylátového lepidla (National Starch 87-4287) bylo rozpuštěno ve 160 ml rozpouštědla ethylacetátu. Fentanylová báze byla přidána k roztoku polyakrylátového lepidla v dostatečném množství, aby vznikla směs obsahující 2,8 procenta (hmotnostní) fentanylu v roztoku lepidla a byla míchána, aby bylo léčivo rozpuštěno. Roztok byl odlit na 0,05 mm (2 mil) silnou zásobníkovou vrstvu a rozpouštědlo bylo evaporováno. Po evaporaci rozpouštědla 0,043 (1,7 mil) silná krycí vrstva složená z multilaminámí vrstvy z polyethylenu/polyurethanu/polyesteru byla laminována na adhezivní vrstvu se zásobníkem léčiva s použitím standardních postupů. Individuální náplasti byly vysekávány z tohoto laminámího materiálu ve velikostech 5,5, 11, 22, 33 a 44 cm2, každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg fentanylu, za vzniku monolitické transdermální náplasti obsahující 0,4 mg/cm2 fentanylové báze.
Příklad 3
Monolitické transdermální náplasti byly připraveny ve velikostech 5,5, 11, 22, 33 a 44 cm2, každá obsahující v daném pořadí 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 a 17,6 mg, fentanylu, jak bylo popsáno v příkladech 1 a 2 s následujícími výjimkami.
Látky byly míchány za sucha, bez ethylacetátu a extrudovány s použitím štěrbinového lisu, a pak následovalo kalandrování na vhodnou tloušťku.
Příklad 4
Monolitické transdermální náplasti podle obrázku 1 byly připraveny ve velikostech 5,2, 10,5, 21, 31,5 a 42 cm2, každá obsahující v daném pořadí 2, 4, 8, 12 a 16 mg fentanylové báze. 500 g polyakrylátového lepidla (National Starch 87-2287) a 10 g glyceryl laurátu (GML) bylo rozpuštěno v 640 ml rozpouštědla ethylacetátu. Fentanylová báze byla přidána k roztoku polyakrylátového lepidla v dostatečném množství, aby vznikla směs 4 procenta (hmotnostní) fentanylu v roztoku lepidla a byla míchána, aby bylo léčivo rozpuštěno. Roztok byl odlit na 0,046 mm (1,8 mil) silnou zásobníkovou vrstvu a rozpouštědlo bylo evaporováno. Po evaporaci rozpouštědla 0,076 mm (3 mil) silná krycí vrstva složená z multilaminámí vrstvy z nelineární LDPE vrstvy/lineámí LDPE vrstvy/nelineámí LDPE vrstvy byla laminována na adhezivní vrstvu se zásobníkem léčiva s použitím standardních postupů. Individuální náplasti byly vysekávány z tohoto laminámího materiálu ve velikostech 5,2, 10,5, 21, 31,5 a 42 cm2, každá obsahující v daném pořadí 2, 4, 8, 12 a 16 mg fentanylu, za vzniku monolitické transdermální náplasti obsahující 0,35 mg/cm2 fentanylové báze.
Příklad 5
Monolitické transdermální náplasti byly připraveny ve velikostech 5,2, 10,5, 21, 31,5 a 42 cm2, každá obsahující v daném pořadí 2, 4, 8, 12 a 16 mg fentanylu, jak bylo popsáno v příkladu 4 s následujícími výjimkami. Látky byly míchaný za sucha, bez ethylacetátu a extrudovány s použitím štěrbinového lisu, a pak následovalo kalandrování na vhodnou tloušťku.
Příklad 6
Monolitické transdermální náplasti byly připraveny ve velikostech 2,54 cm2, každá obsahující v daném pořadí 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 a 1,1 mg (odpovídající 2, 4, 6, 8 a 9 procentům (hmotnostním) v daném pořadí) sufentanilu a polyakrylátového lepidla (National Starch 87-4287), jak bylo popsáno v příkladech 1 a 2, uvedených výše.
- 19CZ 307857 B6
Příklad 7
Monolitické transdermální systémy byly připraveny ve velikostech 2,54 cm2 obsahujících 1,1 mg sufentanilu a zesilovač propustnosti, každý systém v daném pořadí obsahoval jeden z: lauryl pyroglutamát (1,1 mg, 9 % (hmotnostních)), glyceryl kaprylát (1,2 mg, 10 % (hmotnostních)) a glyceryl kaprinát (0,625 mg, 5 % (hmotnostních)), jak bylo popsáno v příkladu 6.
Podobně jak bylo popsáno výše byly připraveny monolitické transdermální systémy obsahující v daném pořadí 0,25, 0,5, 0,75 a 1,0 mg (odpovídající 2, 4, 6 a 8 procentům (hmotnostním) v daném pořadí) sufentanilu a zesilovače propustnosti.
Příklad 8
Byly prováděny in vitro studie toku fentanylu s použitím různých transdermálních fentanylových náplastí - monolitické fentanylové náplasti a fentanylového systému DURAGESIC®D. Monolitické fentanylové náplasti obsahující 0,4 mg/cm2 fentanylové báze v náplasti o velikosti 2,54 cm2 byly připraveny tak, jak bylo popsáno v příkladu 1. Komparativní transdermální tok je znázorněn na obrázku 3. In vitro studie toku fentanylu byly prováděny s použitím difuzní komůrky s dvěma kompartmenty, přičemž mezi částmi komůrky byla upevněna část humánní kadaverózní epidermis. Transdermální náplast byla nalepena na jednu stranu kůže a na přijímací straně komůrky bylo umístěno médium přijímající lék. Přístroj byl umístěn ve vodní lázni udržované na 32 ± 0,3 °C. Vzorky přijímacího média byly odebírány po dobu 72 hodin pro analýzu HPLC koncentrace léčiva. Ze znalosti přijímacího objemu, oblasti expozice kůže, časového intervalu mezi odběrem vzorků a koncentrace léčiva, byla vypočtena rychlost transportu fentanylu. Průměrná rychlost propustnosti léčiva v čase byla přibližně 1,5 (±20 % RSD) pg/h-cm2, což byla průměrná hodnota z alespoň čtyř experimentů s použitím alespoň čtyř samostatných dárců kůže v trojím opakování (tj. n = 12).
Jak je ukázáno na obrázku 3, tok léčiva z monolitické téměř nasycené náplasti podle vynálezu, bez řízené rychlosti uvolňování, je větší až 24 hodin než tok léčiva z fentanylové depotní náplasti DURAGESIC® s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování. V době od 24 hodin do 72 hodin se tok léčiva z monolitické téměř nasycené náplasti podle vynálezu, bez řízené rychlosti uvolňování snižuje ve srovnání s tokem léčiva z fentanylové depotní náplasti DURAGESIC® s tekutým zásobníkem s řízenou rychlostí uvolňování.
Příklad 9
Byly prováděny in vitro studie toku fentanylu, jak bylo popsáno v příkladu 8 s použitím různých monolitických fentanylových a sufentanilových náplastí. Monolitické fentanylové náplasti obsahující 0,4 mg/cm2 fentanylové báze a 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 a 1,1 mg/cm2 (odpovídající v daném pořadí 2, 4, 6, 8 a 9 procentům (hmotnostním)) sufentanilu pro náplast o velikosti 2,54 cm2 byly připraveny tak, jak bylo popsáno v příkladech 1 až 7. Komparativní transdermální tok je ukázán na obrázcích 4, 5 a 6.
Příklad 10
Byly prováděny in vitro studie toku fentanylu s použitím různých transdermálních fentanylových náplastí - monolitických fentanylových náplastí, jak bylo popsáno v příkladu 1 a fentanylového systému DURAGESIC® a komparativní farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 níže. Farmakokinetické parametry náplasti byly vyhodnoceny takto.
Studie probíhala na jednom pracovišti, byla to randomizovaná, s jednou dávkou léčiva, otevřená, zkřížená studie, zahrnující osm postupů, osm ošetření, tri období. Zdraví dospělí pacienti byl náhodně přiřazeni do jednoho z 8 léčebných postupů. Minimální období washout (doba
-20CZ 307857 B6 předpokládaného doznívání efektu původní léčby v průběhu prvního měsíce) bylo přinejmenším 72 hodin a ne déle než 14 dnů mezi léčebnými větvemi. Období washout začalo po odstranění hodnocených systémů. Každý pacient dostával naltrexon 14 hodin před aplikací systému a dvakrát denně během aplikace. Systém byl odstraněn 72 hodin po aplikaci. Každému pacientovi byly odebírány periodicky vzorky krve během každé léčby před podáním dávky a 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84 a 96 hodin po podání dávky. Vzorky krve byly analyzovány na hladiny koncentrace fentanylu s použitím radioimunotestu.
Výsledky in vivo studie jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. Obrázek 7 ukazuje sérové koncentrace fentanylu po transdermální aplikaci různých fentanylových náplastí - jedna aplikace fentanylové náplasti (20 cm2), dvě aplikace fentanylové náplasti (40 cm2) a fentanylového systému DURAGESIC® (100 pg/h, 40 cm2), až 96 hodin po prvním podávání.
Tabulka 1
Komparativní farmakokinetické (PK) parametry pro fentanylové náplasti a fentanylový systém DURAGESIC®
Dávka W/h) Velik ost Obsah fentany lu (mg) (ng/m 1) Sta ndar d1zováná CKas (ng/ml-cnř) Normál i sovaná Qsax íng/ml(rag/h))
DURAGESIC
25 IQ 2,5 0, 6 0 < 06 24
50 20 5,0 1,4 0, 0 7 2 a
75 30 7,5 1,7 0,0 5 22,7
100 40 10,0 2,5 0,06 25
Transderniú.% fentanylové náplasti
12, 5 5,5 2,2 0,33 0, 05 26,4
25 1.1 4,4 0,66 0,06 26,4
50 22 8,8 1,32 0,06 26,4
75 33 13,2 1, 98 0,06 26,4
100 44 17,6 2,64 0,06 26,4
-21 CZ 307857 B6
Tabulka 2
Průměrné (CV %a) farmakokinetické (PK) parametry pro transdermální fentanylové náplasti
'pk Fentanylová Fentanylová j Fentanylová
parametry náplast DURAGESIC® náplast 1 náplast
(100 pg/h) , 4 0 cm2 20 cm 2 (n=20) i 40 cm 2 (n=i9)
(n=35) 1 |
Cmax (ng/ml) 2,76 (36,0) 1,32 (44,5) p, 91 (61,0)
Tmax (h) 41,89 (44,93) 30,10 (δϊ,δοΤ 131,37 ™54793) 1
AUCc-9S 148,5 (36,3) 73,1 (40,6) 1154,6 (42,9)
(ng.h/ml) i
AUCiaf 172,7 (38,6) 85,1 ¢42,8) 116 6,9 (41,2)
(ng. h./ml) |
Poločas (h) 20 3 (39,8) 21,1 (29,6) ho, i (42,6) |
Rychlost 2,56 (12,9) 2,99 (17,8) h, 94 (19,1) |
toku
(pg/cm2/h)
a = procento variačního koeficientu
B = jedna aplikace náplasti o velikosti 20 cm2
C = dvě aplikace náplasti o velikosti 20 cm2
Příklad 11
Byly prováděny in vitro studie toku fentanylu s použitím různých transdermálních fentanylových náplastí - monolitických fentanylových náplastí, jak bylo popsáno v příkladu 1, a fentanylového systému DURAGESIC®, jak bylo popsáno v příkladu 9 s následující výjimkami.
Studie probíhala na jednom pracovišti, byla randomizovaná, s jednou dávkou léčiva, otevřená, zkřížená studie, zahrnující dva postupy, dvě ošetření, dvě období. Zdraví dospělí pacienti byli náhodně přiřazeni do jednoho ze dvou léčebných postupů. Minimální období washout bylo přinejmenším 72 hodin a ne déle než 14 dnů mezi léčebnými větvemi. Období washout začalo po odstranění hodnocených systémů. Každý pacient dostával naltrexon 14 hodin před aplikací systému a dvakrát denně během aplikace. Systém byl odstraněn 72 hodin po aplikaci. Každému pacientovi byly odebírány periodicky vzorky krve během každé léčby před podáním dávky a 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 a 120 hodin po podání dávky. Vzorky krve byly analyzovány na hladiny koncentrace fentanylu s použitím radioimunotestu.
Výsledky in vivo studie jsou uvedeny v tabulce 3. Obrázek 8 ukazuje sérové koncentrace fentanylu po transdermální aplikaci různých fentanylových náplastí - fentanylové náplasti podle vynálezu (100 pg/h, 40 cm2) a fentanylového systému DURAGESIC® (100 pg/h, 40 cm2), až 120 hodin po první podávání. Charakteristiky těchto křivek závislosti koncentrace na čase, jako je například oblast pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v séru na čase a vrchol koncentrace léčiva v krvi nebo plazmě (Cmax), byly posuzovány statistickými postupy, jak bylo popsáno drive. Dva jednostranné statistické testy byly prováděny s použitím logaritmicky transformovaného parametru (AUC a Cmax) ze studie (bioekvivalence) in vivo. Dva jednostranné testy byly prováděny na hladině významnosti 0,05 a byl vypočten 90% interval spolehlivosti. Testovaný a referenční formulace/pripravek jsou považovány za biologicky ekvivalentní, jestliže
-22CZ 307857 B6 interval spolehlivosti kolem poměru průměrné (těstovaný/referenění produkt, tj. léčba B/léčba A) hodnoty pro farmakokinetický parametr není menší než 80 % na spodním konci a není větší než 125 % na horním konci. Výsledky statistické analýzy logaritmicky transformovaných farmakokinetických (PK) parametrů jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 3
Průměrné (CV %a) farmakokinetické (PK) parametry pro transdermální fentanylové náplasti i PK parametr iCmax (ng/ml)
IFentanylová náplast ! DURAGEfí IC® (100 p.g / h) , i 40 cnů (n-33)
1'2' 35.....(3976)........................................
Fentanylová náplast cnů (n=31)
J3 (40,7)
29,4 (67,4)
154,6 (40,3) i
AUCinf (ng. h / m .1 j
Tmax (h) [ÁUCO7727’ (ng h/ml) i 14 5 , 9 (38?1)'
159,7 (35,0)
21,3 (35,3) a = procento variačního koeficientu
Tabulka 4
Statistická analýza logaritmicky transformovaných farmakokinetických (PK) parametrů
Parametr Ln AUC:Kf LnCu;ax
Kontrast® Léčba B/Léčba A Léčba B/Léčba A
30 ' '' 30.................................................................
Poměr (%) 106,58 98,46
P hodnota 0,068 0,808
Sílah > 99 92,4
90 % interval spolehlivostí
Spodní 100,67 88,39
Horní 112,84 109,67
aLéčba A = fentanylová náplast DURAGESIC® (100 pg/h)
Léčba B = fentanylová náplast (100 lig/h) b síla detekovat rozdíl rovnající se 20 % referenčního průměru, na hladině významnosti 0,05, vyjádřená jako procento referenčního průměru. Referenční je druhá léčba objevující se v každém kontrastu.
Jak je tedy prokázáno z výsledků uvedených v tabulce výše a ukázáno na obrázcích 3 až 8, monolitická, téměř nasycená, transdermální náplast podle předkládaného vynálezu zahrnující
-23 CZ 307857 B6 zásobník léčiva, která obsahuje jednofázový polymemí přípravek obsahující téměř nasycenou koncentraci (subsaturovanou) léčiva, je biologicky ekvivalentní produkt se saturovaným fentanylovým systémem DURAGESIC® s řízenou rychlostí uvolňování. Konkrétně, monolitické téměř nasycené náplasti podle vynálezu projevují farmakokinetické parametry srovnatelné s transdermálním fentanylovým systémem DURAGESIC®.
Předkládaný vynález je popsán a charakterizován jedním nebo více následujícími rysy a/nebo charakteristickými vlastnostmi, buď samotnými, nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími rysy a charakteristickými vlastnostmi:
Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu kůží obsahující: (a) krycí vrstvu, (b) zásobník umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tri dnů a až sedm dnů, náplast projevuje normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax přibližně 0,001 až přibližně 0,2 ng/ml-cm2 a ustálený stav toku léčiva přibližně 0,1 až přibližně 20 pg/cm2/h. Výhodně je zásobník tvořen z adhezivního polymeru, výhodněji je adhezivo polyakrylátové lepidlo. Zásobník obsahuje léčivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří fentanyl, alfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil a trefentanil. Výhodně je léčivo ve formě báze a výhodné léčivo je fentanyl nebo sufentanil. Zásobník léčiva obsahuje polymer mající rozpustnost pro fentanyl a jeho analogy přibližně 1 procento (hmotnostní) až přibližně 25 procent (hmotnostních), přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm2 fentanylu nebo jeho analogů a má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil). Zásobník volitelně obsahuje zesilovač. Náplast obsahuje krycí vrstvu obsahující polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylentereftalát (PET), PET-polyolefinové laminámí materiály a polybutylentereftalát, výhodně polyethylenové látky s nízkou denzitou (LDPE), kde krycí vrstva má tloušťku přibližně 0,05 mm (2 mil) až přibližně 0,13 mm (5 mil). Výhodně je léčivo ve formě báze a výhodné léčivo je fentanyl, přičemž fentanyl má rozpustnost 7 procent (hmotnostních) až 12 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník je tvořen z adheziva, výhodně polyakrylátového lepidla, výhodněji polyakrylátového lepidla mající Tg nižší než -10 °C. Ve výhodných provedeních zásobník obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm2 fentanylové báze, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm2 fentanylové báze, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm2 fentanylové báze, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm2 fentanylové báze, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm2 fentanylové báze a ještě výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm2 fentanylové báze. V alternativních výhodných provedeních je léčivo ve formě báze a výhodné léčivo je sufentanil, kde sufentanil má rozpustnost 1 procento (hmotnostní) až 25 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník je tvořen z adheziva, výhodně polyakrylátového lepidla, výhodněji polyakrylátového lepidla mající Tg nižší než -10 °C. Ve výhodných provedeních zásobník obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm2 sufentanilové báze a ještě výhodněji přibližně 0,25 až přibližně 0,4 mg/cm2 sufentanilové báze.
Transdermální náplast pro podávání fentanylu a jeho analogů kůží obsahující (a) krycí vrstvu, (b) zásobník umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tri dnů, kde náplast je biologicky ekvivalentní nebo farmakologicky ekvivalentní transdermálnímu fentanylovému systému DURAGESIC®, náplast projevuje normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml-(mg/h) a standardizovanou Cmax přibližně 0,001 až přibližně 0,2 ng/ml-cm2 a ustálený stav toku léčiva přibližně 0,1 až přibližně 20 pg-/cm2/h. Výhodně léčivo je ve formě báze a výhodné léčivo je
-24CZ 307857 B6 fentanyl, kde fentanyl má rozpustnost 7 procent (hmotnostních) až 12 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník je tvořen z adheziva, výhodně polyakrylátového lepidla, výhodněji polyakrylátového lepidla mající Tg nižší než -10 °C. Ve výhodných provedeních zásobník obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm1 2 fentanylové báze, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm2 fentanylové báze, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm2 fentanylové báze, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm2 fentanylové báze, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm2 fentanylové báze a ještě výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm2 fentanylové báze. V alternativních výhodných provedeních je léčivo ve formě báze a výhodné léčivo je sufentanil, kde sufentanil má rozpustnost 1 procento (hmotnostní) až 25 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník je tvořen z adheziva, výhodně polyakrylátového lepidla, výhodněji polyakrylátového lepidla mající Tg nižší než -10 °C. Ve výhodných provedeních zásobník obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,07 až přibližně 1,50 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodně přibližně 0,08 až přibližně 1,25 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,09 až přibližně 1,0 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,75 mg/cm2 sufentanilové báze, výhodněji přibližně 0,12 až přibližně 0,5 mg/cm2 sufentanilové báze a ještě výhodněji přibližně 0,25 až přibližně 0,4 mg/cm2 sufentanilové báze.
Monolitická transdermální náplast pro podávání fentanylu, obsahující adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů a až sedm dnů, kde fentanyl má rozpustnost alespoň 4 procenta (hmotnostní) v zásobníku, zásobník má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast projevující normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 3,3 do přibližně 82,5 ng/ml (mg/h) a standardizovanou Cmax přibližně 0,01 až přibližně 0,2 ng/ml-cm2 a ustálený stav toku léčiva přibližně 1 až 10 pg/cm2/h, a kde náplast je biologicky ekvivalentní transdermálnímu fentanylovému systému DURAGESIC®.
Monolitická transdermální náplast pro podávání sufentanilu, obsahující adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů a až sedm dnů, kde sufentanil má rozpustnost alespoň 5 procent (hmotnostních) v zásobníku, zásobník má tloušťku přibližně 0,0125 mm (0,5 mil) až přibližně 0,1 mm (4 mil), náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast projevující normalizovanou Cmax v rozmezí od přibližně 0,04 do přibližně 10 ng/ml (mg/h) a standardizovanou Cmax přibližně 0,001 až přibližně 0,005 ng/ml-cm2 a ustálený stav toku léčiva přibližně 1 až přibližně 10 pg/cm2/h a kde náplast je farmakologicky ekvivalentní transdermálnímu fentanylovému systému DURAGESIC®.
Předpokládá se, že výše popsaná příkladná provedení jsou ve všech zřetelech spíše ilustrativní než omezující předkládaný vynález. Předkládaný vynález je tedy schopný v detailním provedení mnoha variací, které mohou být odborníkem odvozeny z popisu obsaženého v tomto textu. Předpokládá se, že všechny takové variace a modifikace jsou v rozsahu vynálezecké myšlenky předkládaného vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (76)

1. Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu kůží, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) krycí vrstvu,
-25 CZ 307857 B6 (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, kde alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
2. Náplast podle nároku 1, vyznačující se tím, že náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml-(mg/h).
3. Náplast podle nároku 2, vyznačující se tím, že náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 20 pg/cm2/h.
4. Náplast podle nároku 1, vyznačující se tím, že náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,2 ng/ml-cm2.
5. Náplast podle nároku 4, vyznačující se tím, že náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 20 pg/cm2/h.
6. Náplast podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu nebo jeho analogu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů.
7. Náplast podle nároku 6, vyznačující se tím, že analog fentanylu je vybraný ze skupiny, kterou tvoří alfentanil, lofentanil, remifentanil a sufentanil.
8. Náplast podle nároku 6, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje polymer mající rozpustnost pro fentanyl a jeho analogy 1 % hmotn. až 25 % hmotn.
9. Náplast podle nároku 6, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylu nebo jeho analogů.
10. Náplast podle nároku 6, vyznačující se tím, že zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti.
11. Náplast podle nároku 1, vyznačující se tím, že krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-polyolefmové lamináty a polybutylentereftalát.
12. Náplast podle nároku 11, vyznačující se tím, že krycí vrstva má tloušťku 0,012 až
0,125 mm.
13. Transdermální náplast pro podávání fentanylu kůží, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
14. Náplast podle nároku 13, vyznačující se tím, že náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml-(mg/h).
15. Náplast podle nároku 13, vyznačující se tím, že náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,01 až 0,2 ng/ml-cm2.
-26CZ 307857 B6
16. Náplast podle nároku 13, vyznačující se tím, že náplast projevuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg-/cm2/h.
17. Náplast podle nároku 13, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů.
18. Náplast podle nároku 17, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylové báze.
19. Náplast podle nároku 18, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 fentanylové báze.
20. Náplast podle nároku 19, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm2 fentanylové báze.
21. Náplast podle nároku 20, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm2 fentanylové báze.
22. Náplast podle nároku 13, vyznačující se tím, že polyakrylátové lepidlo má Tg nižší než 10 °C.
23. Náplast podle nároku 13, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylové báze.
24. Náplast podle nároku 23, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 fentanylové báze.
25. Náplast podle nároku 24, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm2 fentanylové báze.
26. Náplast podle nároku 25, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm2 fentanylové báze.
27. Náplast podle nároku 17, vyznačující se tím, že zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti.
28. Náplast kteréhokoliv z nároků 13 nebo 17, vyznačující se tím, že krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinyliden-chlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-polyolefmové lamináty a polybutylentereftalát.
29. Náplast podle nároku 28, vyznačující se tím, že krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE, polyethylenové materiály se střední hustotou, zkráceně MDPE nebo polyethylenové materiály s vysokou hustotou, zkráceně HDPE.
30. Náplast podle nároku 29, vyznačující se tím, že krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE.
31. Náplast podle nároku 28, vyznačující se tím, že krycí vrstva má tloušťku 0,012 až 0,125 mm.
32. Transdermální náplast pro podávání fentanylu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro
-27 CZ 307857 B6 indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
33. Transdermální náplast pro podávání fentanylu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,01 až 0,2 ng/ml-cm2 a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
34. Náplast podle nároku 32 nebo 33, vyznačující se tím, že náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg/cm2/h.
35. Náplast podle nároku 32 nebo 33, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů.
36. Náplast podle nároku 35, vyznačující se tím, že polyakrylátové lepidlo má Tg nižší než -10 °C a fentanyl v zásobníku má rozpustnost alespoň 4 % hmotn.
37. Náplast podle nároku 36, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 fentanylové báze.
38. Náplast podle nároku 37, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 fentanylové báze.
39. Náplast podle nároku 38, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,1 až 0,5 mg/cm2 fentanylové báze.
40. Monolitická transdermální náplast pro podávání fentanylu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 3,3 až 82,5 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
41. Monolitická transdermální náplast pro podávání fentanylu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezivní zásobník s fentanylem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro fentanyl, aby obsahovalo rozpuštěný fentanyl v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,01 až 0,2 ng/ml-cm2 a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
42. Náplast podle nároku 40 nebo 41, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje množství rozpuštěného fentanylu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů, které činí 7 až 12 % hmota., vztaženo na zásobník, přičemž fentanyl v zásobníku má rozpustnost alespoň 4 procenta hmota., zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm a náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 1 až 10 pg/cm2/h.
-28 CZ 307857 B6
43. Náplast podle nároku 40 nebo 41, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až
1,75 mg/cm2 fentanylové báze.
44. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu kůží, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) krycí vrstvu, (b) zásobník z polyakrylátového lepidla umístěný na krycí vrstvě, alespoň povrch zásobníku kontaktující kůži je adhezivní, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující množství sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
45. Náplast podle nároku 44, vyznačující se tím, že náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 0,04 až 10 ng/ml-(mg/h).
46. Náplast podle nároku 44, vyznačující se tím, že náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm2.
47. Náplast podle nároku 45 nebo 46, vyznačující se tím, že náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm2/h.
48. Náplast podle nároku 44, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů.
49. Náplast podle nároku 44, vyznačující se tím, že sufentanil v zásobníku má rozpustnost 1 až 25 % hmotn.
50. Náplast podle nároku 49, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze.
51. Náplast podle nároku 50, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 sufentanilové báze.
52. Náplast podle nároku 51, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm2 sufentanilové báze.
53. Náplast podle nároku 52, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm2 sufentanilové báze.
54. Náplast podle nároku 44, vyznačující se tím, že polyakrylátové lepidlo má Tg nižší než -10 °C.
55. Náplast podle nároku 48, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze.
56. Náplast podle nároku 55, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 sufentanilové báze.
57. Náplast podle nároku 56, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,1 až 0,75 mg/cm2 sufentanilové báze.
58. Náplast podle nároku 56, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,12 až 0,5 mg/cm2 sufentanilové báze.
59. Náplast podle nároku 48, vyznačující se tím, že zásobník dále obsahuje zesilovač prostupnosti.
-29CZ 307857 B6
60. Náplast kteréhokoliv z nároků 44, 48 nebo 52, vyznačující se tím, že krycí vrstva obsahuje polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyurethan, polyvinylacetát, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylentereftalát, zkráceně PET, PET-polyolefinové lamináty a polybutylentereftalát.
61. Náplast podle nároku 60, vyznačující se tím, že krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE, polyethylenové materiály se střední hustotou, zkráceně MDPE, nebo polyethylenové materiály s vysokou hustotou, zkráceně HDPE.
62. Náplast podle nároku 61, vyznačující se tím, že krycí vrstva obsahuje polyethylenové materiály s nízkou hustotou, zkráceně LDPE.
63. Náplast podle nároku 60, vyznačující se tím, že krycí vrstva má tloušťku 0,012 až
0,125 mm.
64. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 0,04 až 10 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
65. Transdermální náplast pro podávání sufentanilu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jedno fázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tri dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm2 a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
66. Náplast podle nároku 64 nebo 65, vyznačující se tím, že náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm2/h.
67. Náplast podle nároku 64 nebo 65, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů.
68. Náplast podle nároku 67, vyznačující se tím, že polyakrylátové lepidlo má Tg nižší než -10 °C a sufentanil v zásobníku má rozpustnost alespoň 1 % hmotn.
69. Náplast podle nároku 68, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze.
70. Náplast podle nároku 69, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,08 až 1,25 mg/cm2 sufentanilové báze.
71. Náplast podle nároku 70, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,1 až 0,5 mg/cm2 sufentanilové báze.
72. Monolitická transdermální náplast pro podávání sufentanilu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tri dnů, které činí 7 až
-30CZ 307857 B6
12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje normalizovanou hodnotu Cmax 0,04 až 10 ng/ml-(mg/h) a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
73. Monolitická transdermální náplast pro podávání sufentanilu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezivní zásobník se sufentanilem na krycí vrstvě, přičemž zásobník obsahuje jednofázový polymemí přípravek bez nerozpuštěných složek obsahující polyakrylátové lepidlo mající dostatečnou rozpustnost pro sufentanil, aby obsahovalo rozpuštěný sufentanil v množství dostatečném pro indukci a udržování analgézie u člověka po dobu alespoň tří dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, náplast je zcela bez membrány řídicí rychlost, náplast vykazuje standardizovanou hodnotu Cmax 0,001 až 0,05 ng/ml-cm2 a zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm.
74. Náplast podle nároku 72 nebo 73, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje množství rozpuštěného sufentanilu dostatečné pro indukci a udržování analgézie po dobu 3 až 7 dnů, které činí 7 až 12 % hmotn., vztaženo na zásobník, přičemž sufentanil v zásobníku má rozpustnost alespoň 1 procento hmotn., zásobník má tloušťku 0,0125 až 0,1 mm a náplast vykazuje ustálený stav toku léčiva 0,1 až 10 pg/cm2/h.
75. Náplast podle nároku 74, vyznačující se tím, že zásobník obsahuje 0,05 až 1,75 mg/cm2 sufentanilové báze.
76. Náplast podle kteréhokoliv z nároků 1 až 75, vyznačující se tím, že zásobník je z polyakrylátového lepidla vytvořeného z monomerů 2-hydroxyethylakrylátu, vinylacetátu, a 2ethylhexylakrylátu.
CZ2003-2813A 2001-03-16 2002-03-15 Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu CZ307857B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27683701P 2001-03-16 2001-03-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032813A3 CZ20032813A3 (cs) 2004-08-18
CZ307857B6 true CZ307857B6 (cs) 2019-07-03

Family

ID=23058257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2813A CZ307857B6 (cs) 2001-03-16 2002-03-15 Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu

Country Status (22)

Country Link
US (11) US20030026829A1 (cs)
EP (1) EP1381352B1 (cs)
JP (7) JP5354763B2 (cs)
KR (1) KR100904158B1 (cs)
CN (2) CN100508974C (cs)
AT (4) ATE364380T1 (cs)
CA (1) CA2440884C (cs)
CY (1) CY1106834T1 (cs)
CZ (1) CZ307857B6 (cs)
DE (3) DE20221841U1 (cs)
DK (2) DK1381352T3 (cs)
ES (1) ES2270746T3 (cs)
FI (2) FI6962U1 (cs)
HK (1) HK1068545A1 (cs)
IL (3) IL157822A0 (cs)
MX (1) MXPA03008349A (cs)
NZ (1) NZ528148A (cs)
PL (1) PL363079A1 (cs)
PT (1) PT1381352E (cs)
RU (2) RU2708563C2 (cs)
WO (1) WO2002074286A1 (cs)
ZA (1) ZA200308026B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
WO2002074286A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
ES2361068T3 (es) 2002-04-23 2011-06-13 Durect Corporation Sistemas analgésicos transdérmicos con potencial de abuso reducido.
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP1509210A1 (de) * 2002-05-28 2005-03-02 LABTEC GESELLSCHAFT FüR TECHNOLOGISCHE FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG MBH Pflaster, enthaltend fentanylum
DE10223835A1 (de) * 2002-05-28 2003-12-11 Labtec Gmbh Pflaster, enthaltend Fentanylum
EP1386604A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system
TWI296531B (en) 2002-10-18 2008-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl
US20040086551A1 (en) 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
RU2348397C2 (ru) * 2003-02-07 2009-03-10 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Трансдермальная терапевтическая система, пригодная для использования тепла с целью ускорения проникновения биологически активных веществ, и ее применение
US7182955B2 (en) * 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US20040219195A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
EP1641441B1 (en) * 2003-04-30 2014-03-12 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
JP2007527415A (ja) 2003-10-30 2007-09-27 アルザ・コーポレーシヨン 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム
EP1530967B1 (en) 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
JP2008510713A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 半透明保護フィルムを有する経皮薬物送達デバイス
EP1796613A4 (en) * 2004-09-08 2008-10-01 Dermatrends Inc TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF HYDROPHOBIC BIOACTIVE AGENTS
WO2006047362A2 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Durect Corporation Transdermal delivery systems
AU2012201164B2 (en) * 2004-10-21 2014-07-24 Durect Corporation Transdermal delivery systems
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
GB0509276D0 (en) * 2005-05-06 2005-06-15 Univ Cranfield Synthetic receptor
PL1895994T3 (pl) * 2005-05-13 2011-02-28 Alza Corp Wielowarstwowy system podawania leków z barierą zabezpieczającą przed wypływaniem materiału ze zbiornika
TWI419717B (zh) * 2005-06-17 2013-12-21 Altea Therapeutics Corp 滲透傳送系統及其使用方法
WO2007011987A2 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Alza Corporation Device and method for increasing the throughput of irritation testing of transdermal formulations
WO2007035942A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal risperidone delivery system
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
WO2007035939A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
US20070202156A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-30 Aveva Drug Deliverty Systems Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using same
EP2023907A1 (en) * 2006-04-21 2009-02-18 LABTEC GESELLSCHAFT FüR TECHNOLOGISCHE FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG MBH Transdermal delivery system comprising sufentanil and its analogues
US20070278289A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Toshiba Tec Kabushiki Kaisha Payment adjusting apparatus and program therefor
US20080004671A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Alza Corporation Vagus nerve stimulation via orally delivered apparatus
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
FR2912643B1 (fr) * 2007-02-15 2009-04-17 Dbv Technologies Sa Patch pour application cutanee
JP5192722B2 (ja) * 2007-04-27 2013-05-08 祐徳薬品工業株式会社 外用貼付剤
WO2009005814A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Marchitto Kevin S Drug-delivery patch comprising a dissolvable layer and uses thereof
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
RU2499583C2 (ru) * 2007-10-15 2013-11-27 Алза Корпорейшн Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день
FR2924349B1 (fr) 2007-12-03 2010-01-01 Dbv Tech Methode de desensibilitation aux allergenes
CA2711774C (en) 2008-01-28 2016-05-24 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Fentanyl-containing patch for external use
EP2111857A1 (de) 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
LT2712622T (lt) 2008-05-21 2016-09-26 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
CN101780057B (zh) * 2009-01-21 2012-09-05 考司美德制药株式会社 经皮吸收贴剂
US9375422B2 (en) 2009-07-24 2016-06-28 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Fentanyl-containing adhesive preparation for external use
EP2295046B1 (de) 2009-09-14 2012-12-19 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
US11607407B2 (en) 2010-04-13 2023-03-21 Relmada Therapeutics, Inc. Dermal pharmaceutical compositions of 1-methyl-2′,6′-pipecoloxylidide and method of use
EP2462927A1 (en) 2010-12-03 2012-06-13 Hexal AG Transdermal therapeutic system comprising fentanyl
KR20120107153A (ko) * 2011-03-15 2012-10-02 아이큐어 주식회사 펜타닐 경피 패치제
KR101438728B1 (ko) * 2011-09-22 2014-09-05 주식회사 트랜스덤 펜타닐 및 이의 동족체를 함유하는 경피 흡수성 제제
EP2599478A1 (de) 2011-11-30 2013-06-05 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
EP3169318B1 (en) 2014-07-18 2020-04-01 Buzzz Pharmaceuticals Limited Abuse deterrent opiod/opiod-antagonist transdermal patch
KR20170045225A (ko) 2014-08-25 2017-04-26 헨켈 아이피 앤드 홀딩 게엠베하 아크릴 중합체 및 그의 경피 약물 전달에서의 용도
WO2016100708A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device including fentanyl
US10010543B1 (en) 2014-12-23 2018-07-03 Barr Laboratories, Inc. Transdermal dosage form
EP3067050A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Acino AG Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers
AU2016271468B2 (en) * 2015-06-04 2020-01-02 Sol-Gel Technologies Ltd. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
EP3556359A4 (en) 2016-12-19 2020-08-05 Nutritape, S.L. ENERGIZING PLASTER FOR SPORTS
JP7175913B2 (ja) 2017-04-18 2022-11-21 ブレイクスルー・テクノロジーズ・エルエルシー 硫黄生成
WO2020009685A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 John Tang Transdermal dosage form
WO2020008370A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal patch
WO2020008366A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal dosage form
RU2712918C1 (ru) * 2019-08-01 2020-02-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ предотвращения острой боли при выполнении химического плевродеза после радикальных торакопластических операций онкологического характера
CN110693857B (zh) * 2019-10-17 2023-08-11 宜昌人福药业有限责任公司 一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法
US11229611B2 (en) 2020-04-30 2022-01-25 Taho Pharmaceuticals Ltd. Clobazam transdermal delivery system and uses thereof
RU204475U1 (ru) * 2020-09-24 2021-05-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова" (ФГБНУ "НИИ МТ") Медицинский аппликатор для местного лечения кожных заболеваний
US11369789B2 (en) 2021-04-05 2022-06-28 Ishaan Jain Transdermal drug delivery system

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588580A (en) * 1984-07-23 1986-05-13 Alza Corporation Transdermal administration of fentanyl and device therefor
WO1995018603A1 (en) * 1994-01-07 1995-07-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal device containing polyvinylpyrrolidone as solubility enhancer
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
EP0842662A1 (en) * 1996-05-13 1998-05-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneous tape preparation containing fentanyl
WO2002026217A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 3M Innovative Properties Company Composition for the transdermal delivery of fentanyl

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352708A (en) * 1964-03-02 1967-11-14 Ball Brothers Co Inc Glass having dual protective coatings thereon and method for forming such coatings
US3900610A (en) * 1973-04-09 1975-08-19 Monsanto Co Process of making a pressure sensitive adhesive article
US3886126A (en) * 1973-04-09 1975-05-27 Monsanto Co Solutions of pressure-sensitive resin solutions with improved viscosity and flow
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
JPS57142258A (en) * 1981-02-27 1982-09-02 Nitto Electric Ind Co Drug containing tape preparation
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4954343A (en) * 1986-03-29 1990-09-04 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Dermal pharmaceutical preparations
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5006342A (en) * 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US5186939A (en) * 1987-04-23 1993-02-16 Cygnus Therapeutic Systems Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
JPH0818975B2 (ja) * 1987-06-08 1996-02-28 日東電工株式会社 疾患治療用貼付剤
DE3729299A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Beiersdorf Ag Transdermales therapeutisches system
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5364630A (en) * 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
JP2718433B2 (ja) * 1989-09-08 1998-02-25 シグナス インコーポレイテッド 経皮ドラッグデリバリーのための固体マトリックスシステム
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US5069909A (en) * 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
US5164190A (en) * 1990-12-11 1992-11-17 Theratech, Inc. Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
RU2056865C1 (ru) * 1992-02-25 1996-03-27 Новокузнецкий филиал Института общей реаниматологии РАМН Способ лечения печеночной недостаточности у больных с эндо- и экзогенными токсикозами
DE4310012A1 (de) 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
US5613958A (en) * 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
CA2165802A1 (en) * 1993-09-29 1995-04-06 Eun Soo Lee Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutynin
ATE194281T1 (de) 1994-09-14 2000-07-15 Minnesota Mining & Mfg Matrix für transdermale wirkstofffreisetzung
US5714162A (en) * 1994-09-16 1998-02-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Scopolamine patch
KR100188180B1 (ko) * 1994-12-24 1999-06-01 서경배 경피투여용 패취제제
US6154190A (en) * 1995-02-17 2000-11-28 Kent State University Dynamic drive methods and apparatus for a bistable liquid crystal display
US5882676A (en) * 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US5693335A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Cygnus, Inc. Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids
US6093419A (en) * 1995-06-07 2000-07-25 Lectec Corporation Compliance verification method and device in compulsory drug administration
DE19527925C2 (de) * 1995-07-29 1997-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht
US5900198A (en) * 1996-01-31 1999-05-04 Hori; Yasunori Method of producing molded resin product
JP3836566B2 (ja) * 1996-05-13 2006-10-25 久光製薬株式会社 フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
US5985317A (en) * 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
ES2191834T3 (es) * 1996-10-24 2003-09-16 Alza Corp Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos.
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
US6203817B1 (en) * 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
US6210705B1 (en) * 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
WO1999032153A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
KR19980025307A (ko) * 1998-04-11 1998-07-06 조태임 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제
DE60017831T3 (de) * 1999-01-14 2009-12-17 Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami Dermale zusammensetzungen
WO2000061120A1 (fr) * 1999-04-13 2000-10-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Préparations destinées à être absorbées par voie percutanée
IT1312198B1 (it) * 1999-04-21 2002-04-09 De Nora Spa Cella a combustibile raffreddata mediante iniezione diretta di acqualiquida
US20030178031A1 (en) * 1999-05-07 2003-09-25 Du Pen, Inc. Method for cancer pain treatment
KR20010036685A (ko) * 1999-10-11 2001-05-07 김윤 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제
US6383511B1 (en) * 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
US6455066B1 (en) * 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
WO2002074286A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20040001882A1 (en) * 2002-03-06 2004-01-01 Hexal Ag Transdermal system with fentanyl
ES2361068T3 (es) * 2002-04-23 2011-06-13 Durect Corporation Sistemas analgésicos transdérmicos con potencial de abuso reducido.
TWI296531B (en) * 2002-10-18 2008-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
DE10252725A1 (de) * 2002-11-13 2004-06-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Feuchtigkeitsaktivierbare Klebstoffe für medizinische Anwendungszwecke
JP2007527415A (ja) * 2003-10-30 2007-09-27 アルザ・コーポレーシヨン 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム
JP4745747B2 (ja) * 2004-08-12 2011-08-10 日東電工株式会社 フェンタニル含有貼付製剤
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588580A (en) * 1984-07-23 1986-05-13 Alza Corporation Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4588580B1 (cs) * 1984-07-23 1989-01-03
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
WO1995018603A1 (en) * 1994-01-07 1995-07-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal device containing polyvinylpyrrolidone as solubility enhancer
EP0842662A1 (en) * 1996-05-13 1998-05-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneous tape preparation containing fentanyl
WO2002026217A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 3M Innovative Properties Company Composition for the transdermal delivery of fentanyl

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Roy, Samir D., et al. "Controlled transdermal delivery of fentanyl: Characterizations of pressure‐sensitive adhesives for matrix patch design." Journal of pharmaceutical sciences 85.5 (1996): 491-495. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1381352A1 (en) 2004-01-21
DK1381352T3 (da) 2007-07-09
FIU20060295U0 (fi) 2006-07-11
AT9258U2 (de) 2007-07-15
PL363079A1 (en) 2004-11-15
AU2002247331C1 (en) 2002-10-03
FI6962U1 (fi) 2006-02-13
DK200500030U1 (da) 2005-05-13
US20200289488A1 (en) 2020-09-17
IL243302A0 (en) 2016-02-29
AT8273U1 (de) 2006-05-15
AT8585U2 (de) 2006-10-15
US20190167655A1 (en) 2019-06-06
IL157822A0 (en) 2004-03-28
JP2017014268A (ja) 2017-01-19
JP2012197302A (ja) 2012-10-18
CZ20032813A3 (cs) 2004-08-18
MXPA03008349A (es) 2004-10-15
DE02715112T1 (de) 2007-04-19
US20200054619A1 (en) 2020-02-20
JP2018109021A (ja) 2018-07-12
ES2270746T3 (es) 2007-12-01
DK200500030Y4 (da) 2006-07-28
US20160331740A1 (en) 2016-11-17
US20140271799A1 (en) 2014-09-18
ATE364380T1 (de) 2007-07-15
RU2351318C2 (ru) 2009-04-10
US20040213832A1 (en) 2004-10-28
HK1068545A1 (en) 2005-04-29
ES2270746T1 (es) 2007-04-16
JP2004524336A (ja) 2004-08-12
ZA200308026B (en) 2004-10-15
JP2011037884A (ja) 2011-02-24
IL157822A (en) 2016-05-31
KR100904158B1 (ko) 2009-06-23
US20180098979A1 (en) 2018-04-12
KR20030082995A (ko) 2003-10-23
CN100508974C (zh) 2009-07-08
CN1535142A (zh) 2004-10-06
DK200500030U3 (da) 2005-07-22
US20210113541A1 (en) 2021-04-22
DE60220661T2 (de) 2008-02-14
US20140030316A1 (en) 2014-01-30
US20090004257A1 (en) 2009-01-01
WO2002074286A1 (en) 2002-09-26
CN101524339A (zh) 2009-09-09
CA2440884C (en) 2012-05-22
FI7341U1 (fi) 2006-12-27
JP5354763B2 (ja) 2013-11-27
CA2440884A1 (en) 2002-09-26
RU2007113373A (ru) 2008-10-27
NZ528148A (en) 2006-02-24
DE60220661D1 (de) 2007-07-26
JP5950704B2 (ja) 2016-07-13
JP2014224145A (ja) 2014-12-04
PT1381352E (pt) 2007-07-27
FIU20050202U0 (fi) 2005-06-02
RU2708563C2 (ru) 2019-12-10
RU2003127841A (ru) 2005-03-27
CY1106834T1 (el) 2012-05-23
DE20221841U1 (de) 2008-05-21
US20030026829A1 (en) 2003-02-06
AT8585U3 (de) 2007-02-15
JP2020023541A (ja) 2020-02-13
JP6437971B2 (ja) 2018-12-12
EP1381352B1 (en) 2007-06-13
AT9258U3 (de) 2008-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200289488A1 (en) Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
JP5453211B2 (ja) 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
JP2007527415A (ja) 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム
US20050208117A1 (en) Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
JP2015232027A (ja) 日に１回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与
EP1875898A2 (en) Transdermal patch for administering fentanyl
AU2002247331B2 (en) Transdermal patch for administering fentanyl
AU2002247331A1 (en) Transdermal patch for administering fentanyl

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210315