ES2270746T3 - Parche transdermico para administrar fentanilo. - Google Patents
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Abstract
Un parche transdérmico para administrar fentanilo, alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo o trefentanilo a través de la piel, que comprende: (a) una capa de refuerzo; (b) un depósito colocado en la capa de refuerzo, siendo adhesiva al menos la superficie de contacto con la piel de dicho depósito; comprendiendo dicho depósito una composición polimérica de una única fase libre de componentes no disueltos que contiene una cantidad de un fármaco seleccionado entre el grupo compuesto por fentanilo, alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo suficiente para inducir y mantener analgesia en un ser humano durante al menos tres días; caracterizado porque el depósito está formado de un adhesivo de poliacrilato y tiene un grosor de 0, 0125 mm (0, 5 mil) a 0, 1 mm (4 mil).
Description
Parche transdérmico para administrar
fentanilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento y a un parche para la administración transdérmica de
fentanilo y análogos del mismo con fines analgésicos. En
particular, la invención se refiere a un parche subsaturado para
administrar fentanilo y análogos del mismo a un paciente a través de
la piel durante un periodo de tiempo prolonga-
do.
do.
El fentanilo y los análogos del mismo, tales
como alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo,
sufentanilo, trefentanilo y similares, son potentes opioides
sintéticos que han demostrado su utilidad tanto en medicina humana
como veterinaria. En medicina humana, se ha concedido aprobación
reglamentaria a alfentanilo, fentanilo, remifentanilo y sufentanilo
para su utilización como anestésicos generales. Un fentanilo que
contiene lollipop para administración oral a través de la mucosa y
un fentanilo que contiene un parche transdérmico han sido también
aprobados como analgésicos para su utilización en el tratamiento del
dolor crónico.
Se ha sugerido la administración transdérmica de
estos compuestos para el tratamiento tanto del dolor agudo como del
crónico y existen numerosas patentes que describen varias maneras de
administrar por vía transdérmica fentanilo y análogos del mismo.
Las patentes siguientes U.S. nº 4.466.953; nº 4.470.962; nº
4.588.580; nº 4.626.539; nº 5.006.342; nº
5.186.939; nº 5.310.559; nº 5.474.783; nº 5.656.286; nº 5.762.952;
nº 5.948.433; nº 5.985.317; nº 5.958.446; nº
5.993.849; nº 6.024.976; nº 6.063.399 y nº 6.139.866 se cree que
son representativas y se incorporan a la presente memoria como
referencia. Estas patentes dan a conocer que fentanilo puede
administrarse en una pomada o crema aplicada por vía tópica o en un
parche transdérmico.
Un parche transdérmico es típicamente una
pequeña venda adhesiva que contiene el fármaco que debe
administrarse y estas vendas pueden presentar varias formas. El
tipo más sencillo es un adhesivo de una sola pieza que comprende un
depósito que contiene fármaco colocado sobre un soporte. El depósito
está formado típicamente por un adhesivo sensible a la presión
farmacéuticamente aceptable pero, en algunos casos, puede estar
formado por un material no adhesivo, cuya superficie en contacto
con la piel está provista de una capa fina de un adhesivo adecuado.
El ritmo al que se administra el fármaco al paciente desde estos
parches puede variar debido a variaciones normales de una persona a
otra y de un punto a otro de la piel en la permeabilidad de la piel
al fármaco.
Los parches más complejos son multilaminares o
tipos de depósito líquido de parches en los que una membrana que
controla la velocidad de liberación del fármaco se coloca entre el
depósito del fármaco y el adhesivo en contacto con la piel. Esta
membrana, al disminuir la velocidad de liberación del fármaco in
vitro desde el parche, sirve para reducir los efectos de las
variaciones en la permeabilidad de la piel. Este tipo de parche se
prefiere generalmente cuando se está administrando un fármaco muy
potente pero adolece del inconveniente de tener que comprender
normalmente una superficie mayor de piel que un parche de una sola
pieza para conseguir la misma cantidad de administración del
fármaco.
Los depósitos de fármaco de los parches
transdérmicos pueden tener el fármaco completamente disuelto en el
depósito (parches subsaturados, véase p. ej., las patentes U.S. nº
4.704.282; nº 4.725.439; nº 4.867.982; nº 4.908.027; nº 5.004.610;
nº 5.152.997; nº 5.164.190; nº 5.342.623; nº
5.344.656; nº 5.364.630; nº 5.462.745; nº 5.633.008 y
nº 6.165.497) o pueden contener un exceso de fármaco no disuelto a
la concentración de saturación (parches de liberación lenta). Debido
a que los parches transdérmicos liberan el fármaco por difusión a
través de la piel, la velocidad de liberación del fármaco desde el
parche está gobernada por la ley de Fick y es proporcional a la
concentración de saturación del fármaco en el depósito.
En un parche de liberación lenta, el fármaco en
exceso permite que el depósito permanezca saturado una vez se
aplica el fármaco y puede liberar el fármaco a velocidad mayor
siempre que esté presente en exceso. Un parche subsaturado, sin
embargo, presentará típicamente una disminución continua del grado
de saturación del fármaco en el depósito y la cantidad de
administración del fármaco tenderá a disminuir continuamente durante
su utilización. De este modo, se preferirán parches de liberación
lenta cuando se desee una cantidad de administración del fármaco
relativamente constante, pero la presencia de fármaco no disuelto u
otros constituyentes en el parche puede producir estabilidad y
otros problemas durante el almacenaje y la utilización.
El fentanilo y sus análogos son potentes
opioides con índices terapéuticos relativamente estrechos. Ser
potente significa que concentraciones relativamente bajas del
fármaco en la sangre son suficientes para producir el efecto
deseado. Que tiene un índice terapéuticamente estrecho significa que
se obtiene el efecto terapéutico únicamente en un intervalo
estrecho de concentraciones; las concentraciones inferiores al
intervalo que son ineficaces y las concentraciones superiores al
intervalo que están asociadas a efectos secundarios graves, y en el
caso de los opioides, letales potenciales. Esta combinación de
características, acoplada a las variaciones de un paciente a otro
en respuesta a los analgésicos opioides, estipula una precaución
extrema en la administración de los fármacos opiodes.
Debido a las amplias variaciones en la respuesta
farmacocinética individual (p. ej., velocidades de eliminación del
fármaco) y la respuesta farmacodinámica a los opioides (p. ej., la
naturaleza subjetiva del dolor y el peligro asociado a la
sobredosis), típicamente se necesita ajustar de antemano la dosis a
los pacientes para determinar la dosis apropiada. Esto significa
que un paciente comienza a una dosis que es de esperar que sea
segura y la dosis se aumenta gradualmente hasta obtener la analgesia
adecuada. Debido a que con el tiempo, tanto la tolerancia a los
opioides como el aumento de la gravedad del dolor puede ocurrir, las
dosis pueden aumentarse y/o complementarse sucesivamente con dosis
de otros analgésicos para el tratamiento del dolor. Además, algunos
pacientes requerirán la utilización de la liberación de otro opioide
para el tratamiento de los episodios de recaída del dolor junto con
su tratamiento de referencia con opioides transdérmicos.
La patente U.S. nº 5.588.580 da a conocer
parches transdérmicos para la administración de fentanilo, o sus
derivados, en la que una composición con depósito de fármaco
comprende un sistema gelatinoso acuoso o no acuoso que contiene
etanol, agua y un agente gelatinoso, o poliisobutileno plastificado
con aceite mineral respectivamente.
La patente U.S. nº WO 02/26217 da a conocer
parches transdérmicos que comprenden un depósito y una capa de
soporte para la liberación de fentanilo durante un periodo de 4 a 14
días.
Aunque la administración analgésica transdérmica
de fentanilo y sus análogos ha sido ampliamente sugerida en la
técnica anterior, utilizando parches transdérmicos de varios tipos
descritos anteriormente, solamente un producto tal ha recibido
realmente aprobación reglamentaria en los Estados Unidos. Este
producto, DURAGESIC®, es un parche que administra fentanilo durante
3 días y está indicado para el tratamiento del dolor crónico, en
oposición al dolor posoperatorio u otro dolor agudo. Una copia del
etiquetado que describe este parche y su utilización se incorporan
a la presente memoria como referencia (Physicians Desk Reference,
56ª edición, 2002, páginas 1786-1789). El parche de
fentanilo DURAGESIC® se pretende que sea sucesivamente eliminado y
sustituido por un parche reciente al final de cada periodo de 3 días
para proporcionar alivio del dolor crónico y se contempla que las
dosis puedan aumentarse a lo largo del tiempo y que el uso
simultáneo de otros analgésicos pueda producirse para hacer frente
a la recaída en el dolor.
Debido a la gran potencia e índice terapéutico
estrecho del fentanilo, el sistema DURAGESIC® fentanilo se diseñó
como parche de liberación lenta, con depósito líquido, de velocidad
controlada del tipo descrito en los Ejemplos 1 a 4 de la patente
U.S. nº 4.588.580.
Los autores han descubierto actualmente que el
fentanilo y sus análogos pueden ser seguros y analgésicamente
eficaces administrados durante periodos de por lo menos 3 días desde
parches subsaturados, sin control de velocidad, de una sola pieza,
que tienen las características descritas a continuación en la
presente memoria. Como resultado, la fabricación del parche se
simplifica, mejora la estabilidad del parche y se proporciona al
paciente un parche adecuado, más cómodo.
Los autores proporcionaron también un parche
subsaturado de una sola pieza, con velocidad no controlada que es
bioequivalente o farmacológicamente equivalente al parche de
fentanilo transdérmico con DURAGESIC® de liberación lenta,
velocidad controlada, con depósito líquido.
Al describir la presente invención, se emplearán
los términos siguientes, y se pretende que estén definidos como se
indica a continuación. Tal como se utiliza en la presente memoria y
en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un",
"una" y "el" y "la" incluyen las referencias en
plural a menos que el contenido lo disponga claramente de otra
manera.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "análogo de fentanilo" (denominado en adelante
"análogo") se refiere a analgésicos sumamente potentes y
eficaces tales como alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo,
remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "fármaco" se refiere a fentanilo y sus análogos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "parche subsaturado" se refiere a un parche en el
que la concentración del fármaco es inferior a su límite de
solubilidad. El depósito de fármaco comprende una composición
polimérica monofásica, exenta de componentes no disueltos, en la que
el fármaco y todos los demás componentes están presentes a
concentraciones no superiores, y preferentemente inferiores, a su
concentración de saturación en el depósito.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "composición polimérica monofásica" se refiere a una
composición en la que el fármaco y los demás componentes están
disueltos en un polímero y están presentes en concentraciones no
superiores, y preferentemente inferiores, a sus concentraciones de
saturación en el depósito de modo que hay componentes no disueltos
presentes en la composición durante una parte sustancial del
periodo de administración; en la que todos los componentes en
combinación con el polímero forman una sola fase.
\newpage
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "componente" se refiere a un elemento dentro del
depósito de fármaco, incluyendo, pero sin limitarse a, un fármaco
tal como el definido anteriormente, a aditivos, potenciadores de
permeación, estabilizantes, colorantes, diluyentes, plastificantes,
agentes de mordiente, pigmentos, vehículos, cargas inertes,
antioxidantes, excipientes, agentes gelificantes, antiirritantes,
vasoconstrictores y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una
"membrana que controla la velocidad" se refiere a una membrana
que controla la velocidad de liberación del fármaco como se expuso
anteriormente.
Un "parche de DURAGESIC® fentanilo" se
refiere a un parche de fentanilo como el expuesto anteriormente
(véase también Physicians Desk Reference, 56ª edición, 2002,
páginas 1786-1789).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "C_{máx}" se refiere a la concentración máxima en
sangre o plasma de fármaco, es decir, de fentanilo o de su
análogo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "C_{máx} estandarizada (ng/ml-(cm^{2})" se
refiere a la C_{máx} (ng/ml) por unidad de área (cm^{2}) del
área activa de suministro del fármaco del sistema, p. ej., el área
del depósito de fármaco.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "C_{máx} normalizada (ng/ml-(mg/h))" se refiere a
la C_{máx} (mg/ml) dividida por la cantidad de fármaco
administrado (mg/h).
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "flujo de fármaco en estado estable" se refiere al
flujo de fármaco (in vitro e in vivo) en el intervalo
de 1 a 20 \mug/h-cm^{2} durante una parte
sustancial del periodo de administración.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "biodisponibilidad", se refiere a la cantidad y
extensión a la que se absorbe el ingrediente activo o grupo activo
de un producto farmacéutico y llega a estar disponible en el punto
de acción. La cantidad y extensión son determinadas por los
parámetros farmacocinéticos, tales como el área bajo la curva de
concentración del fármaco en sangre o plasma-tiempo
(AUC) y la concentración máxima en sangre o plasma (C_{máx}) del
fármaco.
Dos productos diferentes son considerados
"bioequivalentes", si producen sustancialmente los mismos
efectos farmacocinéticos cuando se estudian en condiciones
experimentales similares. La bioequivalencia puede demostrarse por
varios procedimientos in vivo e in vitro. Estos
procedimientos, en orden decreciente de preferencia, incluyen
estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, clínicos e in
vitro. En particular, la bioequivalencia se demuestra
utilizando mediciones farmacocinéticas tales como el área bajo la
curva de concentración de fármaco en sangre o
plasma-tiempo (AUC) y la concentración máxima en
sangre o plasma (C_{máx}) del fármaco, utilizando criterios
estadísticos tal como los descritos con mayor detalle a
continuación.
Dos productos diferentes se considera que son
"farmacológicamente equivalentes", si producen sustancialmente
los mismos efectos terapéuticos cuando se estudian en condiciones
experimentales similares, como se demuestra por varios
procedimientos in vivo e in vitro, como se describe
con mayor detalle a continuación. Los efectos terapéuticos dependen
de varios factores, tales como, la potencia del fármaco, la
solubilidad y difusividad del fármaco en la piel, el espesor de la
piel, la concentración del fármaco en el punto de aplicación en la
piel, la concentración del fármaco en el depósito de fármaco, y
similares, como se describe con mayor detalle a continuación. En
general, la equivalencia farmacológica se demuestra utilizando
mediciones tales como la concentración máxima en sangre o plasma
del fármaco normalizada para la velocidad del fármaco administrada
(es decir, C_{máx} normalizada como se definió anteriormente) y la
concentración máxima en sangre o plasma del fármaco estandarizada
por unidad de área del área de administración del fármaco activo del
sistema (es decir, C_{máx} estandarizada como se definió
anteriormente).
Al comparar dos productos diferentes cuya
cantidad de administración del fármaco es proporcional al tamaño
del parche, la bioequivalencia o equivalencia farmacológica puede
determinarse ya sea normalizando la concentración máxima en sangre
o plasma del fármaco (C_{máx}) para la cantidad de fármaco
administrada (C_{máx} normalizada) o estandarizando la
concentración máxima en sangre o plasma del fármaco (C_{máx}) por
unidad de área del área activa de liberación del fármaco del
sistema (C_{máx} estandarizada). Sin embargo, al comparar dos
productos diferentes que presentan diferente cantidad de
administración del fármaco por unidad de área, es necesario
normalizar la concentración máxima de fármaco (C_{máx}) en sangre
o plasma basándose en la cantidad de fármaco administrada para
determinar la bioequivalencia o equivalencia farmacológica.
La presente invención proporciona un parche
transdérmico para administrar fentanilo, alfentanilo, carfentanilo,
lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo o trefentanilo a través de
la piel que comprende:
(a) una capa de soporte;
(b) un depósito colocado sobre la capa de
soporte, por lo menos en la superficie en contacto con la piel de
dicho depósito que es adhesivo; comprendiendo dicho depósito una
composición polimérica monofásica exenta de componentes no
disueltos que contienen una cantidad de un fármaco seleccionado de
entre el grupo constituido por fentanilo, alfentanilo,
carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo o trefentanilo
suficiente para producir y mantener analgesia en un ser humano
durante por lo menos tres días;
caracterizado porque el depósito se
forma a partir de un adhesivo de poliacrilato y tiene un espesor de
0,0125 mm (0,5 milésimas de pulgada) a 0,1 mm (4 milésimas de
pulgada).
La presente invención proporciona un parche para
administración transdérmica de fentanilo y sus análogos con fines
analgésicos, a un paciente a través de la piel durante un periodo
prolongado de tiempo. En particular, la presente invención
proporciona un parche subsaturado, con velocidad no controlada, de
una sola pieza, para la administración transdérmica de fentanilo y
análogos del mismo a una cantidad de administración suficiente para
provocar y mantener la analgesia durante por lo menos tres días. En
las formas de realización preferidas, el fármaco es fentanilo,
preferentemente, la forma básica de fentanilo. En las formas de
realización adicionalmente preferidas, el fármaco es sufentanilo,
preferentemente la forma básica de sufentanilo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un parche subsaturado de una sola pieza, de velocidad no
controlada que es bioequivalente al parche de DURAGESIC® fentanilo
de liberación lenta, velocidad controlada, con depósito líquido. En
un aspecto alternativo, la presente invención proporciona un parche
subsaturado de una sola pieza, de velocidad no controlada, que es
farmacológicamente equivalente al parche de DURAGESIC® fentanilo de
velocidad controlada, con depósito líquido.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
parche transdérmico para administrar el fármaco a través de la piel
que comprende: (a) una capa de soporte; y (b) un depósito colocado
sobre la capa de soporte, por lo menos la superficie en contacto
con la piel del depósito que es adhesivo; en el que el depósito
comprende una composición polimérica monofásica exenta de
componentes no disueltos que contiene una cantidad de fármaco
suficiente para producir y mantener analgesia durante por lo menos
tres días.
Estas y otras formas de realización de la
presente invención resultarán evidentes para los expertos en la
materia en la vista de la exposición en la presente memoria.
La Figura 1 ilustra una sección transversal
mediante una vista esquemática, en perspectiva de una forma de
realización del sistema terapéutico transdérmico según la presente
invención.
La Figura 2 ilustra una vista en sección
transversal mediante otra forma de realización de la presente
invención.
La Figura 3 ilustra el flujo transdérmico in
vitro de varios parches de fentanilo.
La Figura 4 ilustra el flujo transdérmico in
vitro de varios parches de fentanilo y sufentanilo.
La Figura 5 ilustra el flujo transdérmico in
vitro de varios parches de fentanilo y sufentanilo.
La Figura 6 ilustra el flujo transdérmico in
vitro de varios parches de fentanilo y sufentanilo en función
de la carga de fármaco.
La Figura 7 ilustra las concentraciones de
fentanilo en el suero después de la aplicación transdérmica de
varios parches de fentanilo durante 72 horas, a lo largo de un
periodo después de la aplicación de 96 horas.
La Figura 8 ilustra las concentraciones de
fentanilo en el suero después de la aplicación transdérmica de
varios parches de fentanilo durante 72 horas, a lo largo de un
periodo después de la aplicación de 120 horas.
La puesta en práctica de la presente invención
empleará, a menos que se indique de otra manera, procedimientos
convencionales utilizados por los expertos en la materia de
desarrollo del producto farmacéutico. Dichas técnicas se explican
completamente en la bibliografía. Véase, p. ej., Patini, G. A. y
Chein, Y. W., Swarbrick, J. y Boylan, J. C., eds., Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1999 y
Gale, R., Hunt, J. y Prevo, M., Mathiowitz, E., ed., Enciclopedia
of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, Nueva York: J. Wiley
& Sons, Inc., 1999.
La presente invención proporciona un parche para
la administración transdérmica de fentanilo y sus análogos con
fines analgésicos, para un paciente a través de la piel durante un
periodo prolongado de tiempo. En particular, la presente invención
proporciona un parche subsaturado, de una sola pieza, de velocidad
no controlada, para la administración transdérmica de pentanilo y
sus análogos a una velocidad y en una cantidad suficiente para
producir y mantener analgesia durante un periodo de por lo menos
tres días y hasta 7 días a un paciente que lo necesite.
Haciendo referencia a continuación a las Figuras
1 y 2, una forma de realización preferida del parche 1 transdérmico
de una sola pieza según la presente invención comprende una capa 2
de soporte, un depósito 3 de fármaco colocado en la capa 2 de
soporte, en la que por lo menos la superficie 4, en contacto con la
piel del depósito 3 es adherente, y una capa 5 protectora
desprendible. El depósito 3 comprende una composición polimérica
monofásica en la que el fármaco y todos los demás componentes están
presentes en concentraciones no superiores, y preferentemente
inferiores, a sus concentraciones de saturación en el depósito 3.
Esto produce una composición en la que ningún componente no
disuelto está presente. En las formas de realización preferidas, el
depósito 3 se forma a partir de un adhesivo farmacéuticamente
aceptable.
Haciendo referencia a continuación a la Figura
2, el depósito 3 se forma a partir de un material que no presenta
propiedades adherentes adecuadas. En esta forma de realización de un
parche 1 de una sola pieza, la superficie en contacto con la piel
del depósito 4 puede formularse con un recubrimiento 6 adherente
fino. El depósito 3 es una composición polimérica monofásica como
se describió anteriormente.
La capa 2 de soporte puede ser un material
transpirable u oclusivo que comprende tela, acetato de polivinilo,
cloruro de polivinilideno, polietileno, poliuretano, poliéster,
aceite de vinil etileno (EVA), tereftalato de polietileno,
tereftalato de polibutileno, productos recubiertos de papel, papel
de aluminio y similares, y una combinación de los mismos. En las
formas de realización preferidas, la capa de soporte comprende
materiales de polietileno de baja densidad (LDPE), materiales de
polietileno de media densidad (MDPE) o materiales de polietileno de
alta densidad (HDPE), p. ej., SARANEX (Dow Chemical, Midland, MI).
La capa de soporte puede ser una capa de una sola pieza o
multilaminar. En las formas de realización preferidas, la capa de
soporte es una capa multilaminar que comprende una capa no lineal
de LDPE/capa lineal de LDPE/capa no lineal de LDPE. La capa de
soporte tiene un espesor de 0,012 mm (0,5 milésimas de pulgada) a
0,125 mm (5 milésimas de pulgada); preferentemente 0,025 mm (1
milésima de pulgada) a 0,1 mm (4 milésimas de pulgada); más
preferentemente 0,0625 mm (1,5 milésimas de pulgada) a 0,0875 mm
(3,5 milésimas de pulgada).
El depósito 3 de fármaco está dispuesto en la
capa de soporte, en la que por lo menos la superficie en contacto
con la piel del depósito es adherente.
El depósito 3 se forma a partir de un adhesivo
de poliacrilato farmacéuticamente aceptable, como se describe con
mayor detalle a continuación.
Los polímeros acrílicos están compuestos por un
copolímero o terpolímero que comprende por lo menos dos o más
componentes a título de ejemplo seleccionados de entre el grupo
constituido por ácidos acrílicos, acrilatos de alquilo,
metacrilatos, monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con
grupos funcionales. Ejemplos de monómeros incluyen, pero no se
limitan a, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de
metoxietilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de
butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de
2-etilbutilo, metacrilato de
2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de
isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de
2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de
decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de
tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilato de hidroxietilo,
acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida,
acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de
dimetilaminoetilo, acrilato de
tert-butilaminoetilo, metacrilato de
tert-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo,
metacrilato de metoxietilo y similares. Ejemplos adicionales de
adhesivos acrílicos apropiados adecuados en la puesta en práctica
de la invención se describen en Satas, "Acrylic Adhesives",
Handbook of pressure-Sensitive Adhesive Technology,
2ª ed., págs. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand
Reinhold, Nueva York (1989). Los adhesivos acrílicos están
comercialmente disponibles (National Starch and Chemical
Corporation, Bridgewater, NJ; Solutia, MA). Ejemplos adicionales de
los adhesivos a base de poliacrilamida son los siguientes,
identificados como números de producto, fabricados por National
Starch (boletín del producto, 2000): 87-4098,
87-2287, 87-4287,
87-5216, 87-2051,
87-2052, 87-2054,
87-2196, 87-9259,
87-9261, 87-2979,
87-2510, 87-2353,
87-2100, 87-2852,
87-2074, 87-2258,
87-9085, 87-9301 y
87-5298.
Los polímeros acrílicos comprenden polímeros
reticulados y no reticulados. Los polímeros están reticulados por
procedimientos conocidos para proporcionar los polímeros deseados.
En las formas de realización preferidas, el adhesivo es un adhesivo
de poliacrilato que tiene una temperatura de transición al vidrio
(T_{g}) inferior a -10ºC, más preferentemente con una T_{g} de
-20ºC a -30ºC. El peso molecular del adhesivo de poliacrilato,
expresado como peso medio (MW), está generalmente comprendido entre
25.000 y 10.000.000, preferentemente entre 50.000 y 3.000.000 y más
preferentemente entre 100.000 y 1.000.000 antes de cualquier
reacción de reticulación. En la reticulación, el MW se aproxima a
infinito, como saben los implicados en la técnica de la química de
polímeros.
Como se expuso anteriormente, el depósito 3
comprende una composición polimérica monofásica, exenta de
componentes no disueltos, que contiene una cantidad de fármaco
suficiente para producir y mantener analgesia en un ser humano
durante por lo menos tres días. El fármaco se selecciona de entre el
grupo constituido por fentanilo y sus análogos, tales como
alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo,
trefentanilo, y similares. En las formas de realización preferidas,
el depósito de fármaco comprende 0,05 a 1,75
mg/cm^{2} de fármaco; preferentemente 0,07 a 1,50 mg/cm^{2} de
fármaco; preferentemente 0,08 a 1,25 mg/cm^{2} de fármaco; más
preferentemente de 0,09 a 1,0 mg/cm^{2} de fármaco; más
preferentemente de 0,1 a 0,75 mg/cm^{2} de fármaco; e incluso más
preferentemente 0,12 a 0,5 mg/cm^{2} de fármaco. El fármaco
debería ser soluble en el polímero que forma el depósito 3 en una
forma como se expone a continuación. En las formas de realización
preferidas, el fármaco está en forma básica y los fármacos
preferidos son fentanilo o sufentanilo. En las formas de
realización particularmente preferidas, el depósito de fármaco
comprende 0,05 a 1,75 mg/cm^{2} de fentanilo; preferentemente
0,07 a 1,50 mg/cm^{2} de fentanilo; preferentemente 0,08 a 1,25
mg/cm^{2} de fentanilo; más preferentemente de 0,09 a 1,0
mg/cm^{2} de fentanilo; más preferentemente de 0,1 a 0,75
mg/cm^{2} de fentanilo; e incluso más preferentemente 0,12 a 0,5
mg/cm^{2} de fentanilo; en las que el fentanilo está en forma
básica y está completamente disuelto. En las formas de realización
además preferidas, el depósito de fármaco comprende 0,05 a 1,75
mg/cm^{2} de sufentanilo; preferentemente 0,07 a 1,50 mg/cm^{2}
de sufentanilo; preferentemente 0,08 a 1,25 mg/cm^{2} de
sufentanilo; más preferentemente de 0,09 a 1,0 mg/cm^{2} de
sufentanilo; más preferentemente de 0,1 a 0,75 mg/cm^{2} de
sufentanilo; más preferentemente 0,12 a 0,5 mg/cm^{2} de
sufentanilo; y aún más preferentemente 0,25 a 0,4 mg/cm^{2} de
sufentanilo; en las que el sufentanilo está en forma básica y está
completamente disuelto.
El material que forma el depósito 3 tiene una
solubilidad del fármaco de 1% en peso a 25% en peso de la
composición de polímero total; preferentemente del 2% en peso al
15% en peso; más preferentemente del 4% en peso al 12% en peso de
la composición de polímero total; y aún más preferentemente del 6%
en peso al 10% en peso de la composición de polímero total. El
depósito 3, con o sin el recubrimiento 6 adhesivo, tiene un espesor
de 0,0125 mm (0,5 milésimas de pulgada) a 0,1 mm (4 milésimas de
pulgada); preferentemente de 0,025 mm (1 milésima de pulgada) a
0,0875 mm (3,5 milésimas de pulgada); más preferentemente de 0,0375
mm (1,5 milésimas de pulgada) a 0,075 (3 milésimas de pulgada); y
aún más preferentemente de 0,04 mm (1,6 milésimas de pulgada) a 0,05
mm (2 milésimas de pulgada). En las formas de realización
preferidas, el fármaco es fentanilo, preferentemente en forma de
base, en las que el material que forma el depósito 3 presenta una
solubilidad para el fentanilo del 1% al 25% en peso de la
composición del polímero total, preferentemente 3% a 15%;
preferentemente 5% al 12% en peso; y aún más preferentemente 7% al
10% en peso de la composición del polímero total. El depósito 3,
con o sin el recubrimiento adhesivo 6, presenta un espesor de 0,0125
mm (0,5 milésimas de pulgada) a 0,1 mm (4 milésimas de pulgada);
preferentemente 0,025 mm (1 milésimas de pulgada) a 0,075 mm (3
milésimas de pulgada); más preferentemente 0,0375 mm (1,5 milésimas
de pulgada) a 0,0625 mm (2,5 milésimas de pulgada); y aún más
preferentemente 0,04 mm (1,6 milésimas de pulgada) a 0,05 mm (2
milésimas de pulgada).
Además en las formas de realización preferidas,
el fármaco es sufentanilo, preferentemente en forma de base, en las
que el material que forma el depósito 3 presenta una solubilidad
para el sufentanilo del 1% en peso al 25% en peso de la composición
del polímero total; preferentemente del 3% en peso al 15% en peso;
más preferentemente del 5% en peso al 12% en peso; y aún más
preferentemente del 7% en peso al 10% en peso de la composición del
polímero total. El depósito 3, con o sin el recubrimiento adhesivo
6, presenta un espesor de 0,0125 mm (0,5 milésimas de pulgada) a
0,1 mm (4 milésimas de pulgada); preferentemente 0,025 mm (1
milésimas de pulgada) a 0,075 mm (3 milésimas de pulgada); más
preferentemente 0,0375 mm (1,5 milésimas de pulgada) a 0,0625 mm
(2,5 milésimas de pulgada); y aún más preferentemente 0,04 mm
(1,6 milésimas de pulgada) a 0,5 mm (2 milésimas de pulgada).
En las formas de realización adicionales, el
depósito 3 puede contener opcionalmente componentes adicionales
tales como aditivos, potenciadores de permeación, estabilizantes,
colorantes, diluyentes, plastificantes, agentes de mordiente,
pigmentos, vehículos, cargas inertes, antioxidantes, excipientes,
agentes gelificantes, antiirritantes, vasoconstrictores y otros
materiales como los que se conocen generalmente en la técnica
transdérmica, con la condición de que dichos materiales estén
presentes por debajo de la concentración de saturación en el
depósito.
Ejemplos de potenciadores de permeación
incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos graso de
glicerina, tales como los ácidos cáprico, caprílico, dodecílico,
oleico; ésteres de ácidos grasos de isosorbida, sacarosa,
polietilenglicol; ácido caproil láctico, laureth-2;
acetato de laureth-2; benzoato de
laureth-2; ácido laureth-3
carboxílico; laureth-4; ácido
laureth-5 carboxílico; oleth-2;
piroglutamato de oleato de glicerilo; oleato de glicerilo;
N-lauroil sarcosina; N-miristoil
sarcosina;
N-octil-2-pirrolidona;
ácido lauraminopropiónico;
propilenglicol-4-laureth-2;
propilenglicol-4-laureth-5
dimetil lauramida; lauramida dietanolamina (DEA). Los potenciadores
preferidos incluyen, pero no se limitan a, piroglutamato de laurilo
(LP), monolaurato de glicerilo (GML), monocaprilato de glicerilo,
monocaprato de glicerilo, monooleato de glicerilo (GMO) y
monolaurato de sorbitán. Ejemplos adicionales de potenciadores de
permeación adecuados se describen, por ejemplo, en las patentes
U.S. nº 5.785.991; nº 5.843.468; nº 5.882.676 y nº 6.004.578.
En determinadas formas de realización, el
depósito comprende materiales diluyentes capaces de reducir la
adherencia rápida, aumentar la viscosidad y/o endurecer la
estructura de la matriz, tal como el metacrilato de polibutilo
(ELVACITE, fabricado por ICI Acrylics, p. ej., ELVACITE 1010,
ELVACITE 1020, ELVACITE 20), acrilatos de alto peso molecular, es
decir, acrilatos que tienen un peso molecular medio de por lo menos
500.000 y similares.
En determinadas formas de realización, un
plastificante o agente de mordiente se incorpora en la composición
del adhesivo para mejorar las características del adhesivo. Ejemplos
de agentes de mordiente adecuados incluyen, pero no se limitan a,
hidrocarburos alifáticos; hidrocarburos aromáticos; ésteres
hidrogenados; politerpenos; resinas de madera hidrogenadas; resinas
de mordiente tales como ESCOREZ; resinas alifáticas hidrocarbonadas
de la polimerización catiónica de materias primas petroquímicas o de
la polimerización térmica y posterior hidrogenación de materias
primas petroquímicas, mordientes de éster de colofonia, y similares;
aceite mineral y combinaciones de los mismos.
El agente de mordiente empleado debería ser
compatible con la mezcla de polímeros. Por ejemplo, los copolímeros
del bloque estirénico pueden formularse con resinas de mordiente
compatibles con el caucho, resinas compatibles con el bloque final
tales como polimetilestireno o plastificantes tal como el aceite
mineral. Generalmente el polímero es el 5 a 50% de la composición
de adhesivo total, el mordiente es del 30 al 85% de la composición
de adhesivo total y el aceite mineral es del 2 al 40% de la
composición de adhesivo total.
El parche 1 comprende además una capa 5
protectora desprendible. La capa 5 protectora es de material
polimérico que puede estar opcionalmente metalizada. Ejemplos de
materiales poliméricos incluyen poliuretano, acetato de polivinilo,
cloruro de polivinilideno, polipropileno, policarbonato,
poliestireno, polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato
de polibutileno, papel y similares, y una combinación de los mismos.
En las formas de realización preferidas, la capa protectora
comprende una hoja de poliéster siliconizada.
Una amplia variedad de materiales que pueden
utilizarse para fabricar las diversas capas de los parches para
administración transdérmica según la presente invención se han
descrito anteriormente. La presente invención contempla por
consiguiente la utilización de materiales distintos a los dados a
conocer específicamente en la presente memoria, incluyendo aquellos
que pueden llegar a ser conocidos en adelante en la técnica que son
capaces de realizar las funciones necesarias.
En la aplicación a la piel, el fármaco en el
depósito 3 de fármaco del parche 1 transdérmico se difunde en la
piel donde se absorbe en el torrente sanguíneo para producir un
efecto analgésico generalizado. El comienzo de la analgesia depende
de varios factores, tales como la potencia del fármaco, la
solubilidad y difusividad del fármaco en la piel, el espesor de la
piel, la concentración del fármaco en el punto de aplicación a la
piel, la concentración del fármaco en el depósito de fármaco y
similares (véase p. ej., la patente U.S. nº 4.588.580 para una
exposición de las permeabilidades y potencias relativas de fentanilo
y sus análogos). Se prefiere que un paciente experimente un efecto
adecuado en seis horas de la aplicación inicial. Sin embargo, esto
es significativo solamente en la aplicación inicial. En la
aplicación sucesiva repetida, el fármaco residual en el punto de
aplicación del parche es absorbido por el cuerpo a aproximadamente
la misma velocidad que el fármaco de un parche nuevo se absorbe en
la nueva superficie de aplicación. De este modo el paciente no
debería experimentar ninguna interrupción de la analgesia.
La concentración del fármaco en los puntos de
aplicación a la piel es también significativa al determinar un
límite superior de tamaño del parche terapéutico transdérmico y, a
la inversa, el límite inferior en la cantidad de administración
utilizable. En general, cuando se emplea el parche según la presente
invención, la cantidad total de fármaco en el punto de aplicación a
la piel de parche está comprendida entre 0,05 y 200
\mug/cm^{2}. Cuando se retira dicho parche, el efecto analgésico
continúa hasta que la cantidad de fármaco residual en la piel se
reduce suficientemente por debajo de la concentración mínima de
fármaco eficaz en el plasma. Por ejemplo, tras la retirada de un
parche de fentanilo, las concentraciones en el suero de fentanilo
disminuyen gradualmente y alcanzan una reducción del 50% en las
concentraciones en el suero en aproximadamente 17 horas (véase p.
ej., el prospecto de etiquetaje del parche DURAGESIC®). Estas
cantidades variarán para otros fármacos, dependiendo de la
solubilidad del fármaco y del tamaño del parche. Por ejemplo, la
solubilidad de sufentanilo en la epidermis es hasta del 25% al 50%
de fentanilo. En vista de la gran potencia de fentanilo y sus
análogos, preferentemente la cantidad de fármaco solubilizado en la
piel se mantiene a un nivel apropiado para permitir la terminación
inmediata de la terapia.
Cuando se desea una analgesia continua el parche
agotado se debería eliminar y aplicarse un parche reciente en una
nueva posición. Por ejemplo, el parche debería ser retirado
sucesivamente y sustituido por un parche reciente al final del
periodo de administración para proporcionar alivio al dolor crónico.
Dado que la absorción del fármaco en el parche reciente en la nueva
superficie de aplicación se produce normalmente a la misma velocidad
sustancialmente como absorción por el cuerpo del fármaco residual
en el punto de aplicación anterior del parche, las concentraciones
en la sangre permanecerán sustancialmente constantes. Además, se
contempla que las dosis puedan aumentarse a lo largo
del tiempo y que la utilización simultánea de otros analgésicos pueda producirse para terminar con la recaída del dolor.
del tiempo y que la utilización simultánea de otros analgésicos pueda producirse para terminar con la recaída del dolor.
En las formas de realización preferidas, la
invención proporciona un parche transdérmico que presenta una
C_{máx} normalizada comprendida entre 3,3 y 82,5 ng/ml-(mg/h),
preferentemente de 6,6 a 50 ng/ml-(mg/h), más preferentemente de 13
a 40 ng/ml-(mg/h) y aún más preferentemente de 20 a 35 ng/ml-(mg/h)
y una C_{máx} normalizada comprendida entre 0,001 y 0,2
ng/ml-cm^{2}, preferentemente de 0,005 a 0,15
ng/ml-cm^{2}, más preferentemente de 0,008 a 0,1
ng/ml-cm^{2} y aún más preferentemente de 0,01 a
0,08 ng/ml-cm^{2}. El parche transdérmico es de
0,5 a 150 cm^{2}; preferentemente de 2 a 100 cm^{2}; más
preferentemente de 4 a 50 cm^{2}, y aún más preferentemente de 10
a 20 cm^{2}. En la administración sobre la piel el parche
transdérmico presenta un flujo de fármaco en estado estable de 0,1 a
20 \mug/cm^{2}/h; preferentemente de 0,75 a 10
\mug/cm^{2}/h; preferentemente de 1 a 8 \mug/cm^{2}/h; más
preferentemente aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5
\mug/cm^{2}/h; más preferentemente aproximadamente de 2 a
aproximadamente 3 \mug/cm^{2}/h y aún más preferentemente de 1
a 2,5 \mug/cm^{2}/h. Las cantidades de administración en estado
estable que pueden obtenerse según el intervalo de la presente
invención desde 0,1 a 500 \mug/h; preferentemente de 1 a 300
\mug/h; más preferentemente de 2 a 250 \mug/h; y aún más
preferentemente de 5 a 200 \mug/h.
En las formas de realización adicionalmente
preferidas, la invención proporciona un parche transdérmico de
fentanilo que presenta una C_{máx} normalizada que oscila entre
3,3 y 82,5 ng/ml-(mg/h), preferentemente de 10 a 62 ng/ml-(mg/h),
más preferentemente de 16 a 41 ng/ml-(mg/h) y aún más
preferentemente de 20 a 35 ng/ml-(mg/h) y una C_{máx} normalizada
comprendida entre 0,01 y 0,2 ng/ml-cm^{2},
preferentemente de 0,02 a 0,15
ng/ml-cm^{2}, más preferentemente de 0,03 a 0,1
ng/ml-cm^{2} y aún más preferentemente de 0,04 a
0,08 ng/ml-cm^{2}. El parche transdérmico es de 1
a 150 cm^{2}; preferentemente de 2 a 125 cm^{2}; más
preferentemente de 4 a 100 cm^{2}, más preferentemente de 5 a 75
cm^{2} y aún más preferentemente de 5 a 50 cm^{2}. En la
administración sobre la piel el parche transdérmico presenta un
flujo de fármaco en estado estable de 1 a 10 \mug/cm^{2}/h;
preferentemente de 1,5 a 8 \mug/cm^{2}/h; más preferentemente
de 2 a 5 \mug/cm^{2}/h; y aún más preferentemente
aproximadamente 2 a 3 \mug/cm^{2}/h. Las cantidades de
administración en estado estable que pueden obtenerse para un parche
de fentanilo según el intervalo de la presente invención desde 1 a
300 \mug/h; preferentemente de 2 a 250 \mug/h y más
preferentemente de 5 a 200 \mug/h.
En las formas de realización adicionalmente
preferidas, la invención proporciona un parche transdérmico de
sufentanilo que presenta una C_{máx} normalizada comprendida entre
0,04 y 10 ng/ml-(mg/h), preferentemente de 1 a 8 ng/ml-(mg/h), y
más preferentemente de 2 a 5,5 ng/ml-(mg/h) y aún más
preferentemente de 2,5 a 5 ng/ml-(mg/h) y una C_{máx} normalizada
comprendida entre 0,001 y 0,05 ng/ml-cm^{2},
preferentemente de 0,005 a 0,04 ng/ml-cm^{2}, más
preferentemente de 0,0075 a 0,025 ng/ml-cm^{2} y
aún más preferentemente de 0,01 a 0,02
ng/ml-cm^{2}. El parche transdérmico es de 0,5 a
40 cm^{2}; preferentemente de 1 a 35 cm^{2}; y más
preferentemente aproximadamente de 2 a aproximadamente 30 cm^{2}.
En la administración sobre la piel el parche transdérmico de
sufentanilo presenta un flujo de fármaco en estado estable de 0,1 a
10 \mug/cm^{2}/h; preferentemente de 0,5 a 8 \mug/cm^{2}/h;
más preferentemente de 0,75 a 6 \mug/cm^{2}/h; más
preferentemente de 1 a 5 \mug/cm^{2}/h y aún más
preferentemente de 1 a 2,5 \mug/cm^{2}/h. Las cantidades de
administración en estado estable que pueden obtenerse para un
parche de fentanilo según el intervalo de la presente invención
desde 0,1 a 200 \mug/h; preferentemente de 0,25 a 150 \mug/h;
más preferentemente de 0,5 a 100 \mug/h; más preferentemente de
0,75 a 50 \mug/h; y aún más preferentemente de 1 a 40
\mug/h.
La administración se mantiene durante por lo
menos tres días, y hasta 7 días, considerándose preferido el
régimen de 3 a 4 días. En las formas de realización preferidas, por
lo menos el 3%, pero no más del 40%, de la cantidad total del
fármaco en el parche se administra durante aproximadamente las
primeras 24 horas de utilización; por lo menos el 6%, pero no más
del 50%, de la cantidad total del fármaco se administra durante
aproximadamente las primeras 48 horas de utilización; y por lo menos
el 10%, pero no más del 75%, de la cantidad total de fármaco se
administra durante el periodo de administración. En las formas de
realización preferidas, el parche es un parche de fentanilo en el
que por lo menos el 5%, pero no más del 40%, de la cantidad total
del fármaco en el parche se administra durante aproximadamente las
primeras 24 horas de utilización; por lo menos el 15%, pero no más
del 50%, de la cantidad total del fármaco se administra durante
aproximadamente las primeras 48 horas de utilización; y por lo
menos el 25%, pero no más del 75%, de la cantidad total de fármaco
se administra durante el periodo de administración. En las formas de
realización alternativas, el parche es un parche de sufentanilo en
el que por lo menos el 3%, pero no más del 40%, de la cantidad total
del fármaco en el parche se administra durante aproximadamente las
primeras 24 horas de utilización; por lo menos el 6%, pero no más
del 50%, de la cantidad total del fármaco se administra durante
aproximadamente las primeras 48 horas de utilización; y por lo
menos el 10%, pero no más del 75%, de la cantidad total de fármaco
se administra durante el periodo de administración.
Una forma de realización preferida de la
presente invención es un parche que es bioequivalente al sistema de
fentanilo DURAGESIC®. En particular, un parche de fentanilo de una
sola pieza según la invención produce sustancialmente los mismos
efectos farmacocinéticos (medidos por el área bajo la curva de
concentración de fármaco en sangre o plasma-tiempo
(AUC) y la concentración máxima (C_{máx}) en el plasma del
fármaco) en comparación con el sistema de fentanilo DURAGESIC®
transdérmico, cuando se estudia en condiciones experimentales
similares, tales como las descritas con mayor detalle a
continuación.
En formas de realización preferidas adicionales,
un parche de la presente invención es farmacológicamente
equivalente al sistema DURAGESIC® fentanilo. En particular, un
parche de fentanilo de una sola pieza según la invención produce
sustancialmente los mismos efectos terapéuticos en comparación con
el sistema DURAGESIC® fentanilo transdérmico, cuando se estudia en
condiciones experimentales similares, tales como las descritas con
mayor detalle a continuación.
En general, el estudio de bioequivalencia
estándar se realiza en modo de cruce en un pequeño número de
voluntarios, normalmente con 24 a 36 adultos sanos normales. Las
dosis únicas de fármaco que contienen el producto de ensayo, p.
ej., parche transdérmico de fentanilo según la invención, y el
producto de referencia, p. ej. sistema DURAGESIC® fentanilo, se
administran y se miden a lo largo del tiempo las concentraciones de
fármaco en la sangre o el plasma. Las características de estas
curvas de concentración-tiempo, tal como el área
bajo la curva de concentración de fármaco en sangre o
plasma-tiempo (AUC) y la concentración máxima
(C_{máx}) de fármaco en sangre o plasma, se examinan por
procedimientos estadísticos como se describe con mayor detalle a
continuación. En general, se realizan dos ensayos estadísticos de
una cara utilizando el parámetro transformado en log (AUC y
C_{máx}) del estudio de bioequivalencia. Los dos ensayos de una
cara se realizan a la concentración de 0,05 de significación y se
informatiza el intervalo de confianza del 90%. El ensayo y la
formulación/composición de referencia se consideran bioequivalentes
si el intervalo de confianza respecto a la relación del valor medio
(producto de ensayo/referencia) para un parámetro farmacocinético
no es inferior al 80% en el límite inferior y no superior al 125%
en el límite superior.
Dos productos diferentes se considera
generalmente que son "farmacológicamente equivalentes" si
producen sustancialmente los mismos efectos terapéuticos cuando se
estudian en condiciones experimentales similares, como se demuestra
mediante varios procedimientos in vivo e in vitro
descritos anteriormente. Los efectos terapéuticos dependen de
varios factores, tales como, la potencia del fármaco, la solubilidad
y difusividad del fármaco en la piel, el espesor de la piel, la
concentración del fármaco en el punto de aplicación en la piel, la
concentración del fármaco en el depósito de fármaco, y similares,
como se describe con mayor detalle a continuación. En general, la
equivalencia farmacológica se demuestra utilizando mediciones tales
como la concentración máxima en sangre o plasma del fármaco
normalizada para la cantidad de fármaco administrada (es decir,
C_{máx} normalizada como se definió anteriormente) y la
concentración máxima en sangre o plasma del fármaco estandarizada
por unidad de área del área de administración del fármaco activo
del sistema (es decir, C_{máx} estandarizada como se definió
anteriormente).
Cuando se comparan dos productos diferentes cuya
cantidad de administración de fármaco es proporcional al tamaño del
parche, no existe diferencia si la concentración máxima (C_{máx})
de fármaco en la sangre o el plasma se normaliza para la cantidad
de fármaco administrado, o se estandariza por unidad de área del
área de administración del fármaco activo del sistema, para
determinar la bioequivalencia o la equivalencia farmacológica. Sin
embargo, cuando se comparan dos productos diferentes con diferente
cantidad de administración de fármaco por unidad de área, es
necesario normalizar la concentración máxima (C_{máx}) de fármaco
en la sangre o el plasma basándose en la cantidad de fármaco
administrado para determinar la bioequivalencia o la equivalencia
farmacológica.
Los dispositivos transdérmicos se preparan según
una metodología conocida. Una solución del material de depósito
polimérico, como se describe anteriormente, se añade a un mezclador
planetario doble, seguida de la adición de las cantidades de
fármaco deseadas, preferentemente fentanilo o sufentanilo, más
preferentemente fentanilo base o sufentanilo base, y opcionalmente,
un potenciador de permeación. Preferentemente el material del
depósito polimérico se disuelve en un disolvente orgánico, p. ej.,
etanol, acetato de etilo, hexano y similares. El mezclador se
cierra a continuación y se activa durante un periodo de tiempo para
conseguir la uniformidad aceptable de los ingredientes. El
mezclador está unido por medio de conectores a un molde de fusión
adecuado situado al final de una línea de fusión/secado de
película. El mezclador se presuriza utilizando nitrógeno para la
solución de alimentación al molde de fusión. La solución se disuelve
como película húmeda en una trama móvil de poliéster siliconizado.
La trama se saca a través de las líneas y se utiliza una serie de
estufas para evaporar el disolvente de la fusión hasta límites
residuales aceptables. La película del depósito seca se lamina a
continuación hasta una membrana de soporte seleccionada y el
laminado es enrollado en rodillos de recogida. En las operaciones
posteriores, los parches transdérmicos individuales se funden y
cortan, se separan en envases unitarios utilizando una bolsita
adecuada. Los parches se envasan utilizando un equipo convencional.
En otro procedimiento, el depósito de fármaco puede formarse
utilizando mezclado en seco y formación de la película térmica
utilizando un equipo conocido en la técnica. Preferentemente, los
materiales se mezclan en seco y se extruyen utilizando un molde con
muesca seguido de calandrado hasta un espesor apropiado.
A continuación están los ejemplos de las formas
de realización específicas para realizar la presente invención. Los
ejemplos se ofrecen únicamente a título ilustrativo, y limitativo
del alcance de la presente invención en modo alguno.
Se han realizado esfuerzos para asegurar la
precisión con respecto a las cifras utilizadas (p. ej., cantidades,
temperaturas, etc.), pero algún error experimental y desviación
deben desde luego permitirse.
Los ejemplos específicos de varios parches
transdérmicos de la invención que son capaces de administrar
fentanilo y sus análogos durante periodos de tiempo prolongados se
describirán en los ejemplos publicados a continuación. Los parches
de depósito adhesivo en el que el depósito comprende una composición
polimérica monofásica de los componentes no disueltos libres que
contienen una cantidad de fentanilo o sufentanilo a la concentración
de subsaturación se consideran actualmente preferibles según la
presente invención. En los ejemplos siguientes todos los
porcentajes están en peso a menos que se indique de otro modo.
Se prepararon parches transdérmicos de una sola
pieza según la Figura 1 en tamaños de 5,5, 11, 22, 33 y 44 cm^{2}
que comprenden respectivamente 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 y 17,6 mg cada
uno de base de fentanilo.
Se disolvió un adhesivo de poliacrilato
(National Starch 87-2287, 100 g) en un disolvente
(acetato de etilo, 128 ml). Se añadió fentanilo base a la solución
adhesiva de poliacrilato en cantidades suficientes para generar una
mezcla que contenía 3,4% en peso de fentanilo en la solución de
adhesivo y se agitó para disolver el fármaco. La solución se echó
en una capa depósito de 2 milésimas de pulgada de espesor y se
evaporó el disolvente. Tras la evaporación del disolvente, se
laminó una capa de soporte de 3 milésimas de pulgada de espesor
compuesta por un multilaminado de capa de LDPE no lineal/capa de
LDPE lineal/capa de LDPE no lineal sobre la capa depósito de
fármaco adhesivo utilizando procedimientos habituales. Se cortaron
en el troquel parches individuales de este laminado en tamaños de
5,5, 11, 22, 33 y 44 cm^{2} que comprenden respectivamente, 2,2,
4,4, 8,8, 13,2 y 17,6 mg de cada fentanilo, para generar parches
transdérmicos de una sola pieza que contenían 0,4 mg/cm^{2} de
fentanilo base.
Se prepararon parches transdérmicos de una sola
pieza según la Figura 1 en tamaños de 5,5, 11, 22, 33 y 44 cm^{2}
que comprenden respectivamente 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 y 17,6 mg cada
uno de fentanilo base.
Se disolvió un adhesivo de poliacrilato
(National Starch 87-4287, 100 g) en un disolvente
(acetato de etilo, 160 ml). Se añadió fentanilo base a la solución
adhesiva de poliacrilato en cantidades suficientes para generar una
mezcla que contenía 2,8% en peso de fentanilo en la solución de
adhesivo y se agitó para disolver el fármaco. La solución se echó
en una capa depósito de 2 milésimas de pulgada de espesor y se
evaporó el disolvente. Tras la evaporación del disolvente, se
laminó una capa de soporte de 1,7 milésimas de pulgada de espesor
compuesta por un multilaminado de capa de
polietileno/poliuretano/poliéster se laminó sobre la capa depósito
de fármaco adhesivo utilizando procedimientos habituales. Se
cortaron en el troquel parches individuales de este laminado en
tamaños de 5,5, 11, 22, 33 y 44 cm^{2} que comprenden
respectivamente, 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 y 17,6 mg cada uno de
fentanilo, para generar parches transdérmicos de una sola pieza que
contenían 0,4 mg/cm^{2} de fentanilo base.
Se prepararon parches transdérmicos de una sola
pieza en tamaños de 5,5, 11, 22, 33 y 44 cm^{2} que comprenden
respectivamente 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 y 17,6 mg de fentanilo,
respectivamente, como se describe en los Ejemplos 1 y 2 con las
excepciones siguientes. Se mezclaron en seco los materiales, en
ausencia de acetato de etilo, y se extruyeron utilizando un troquel
con ranura seguido de calandrado hasta un espesor apropiado.
Se prepararon parches transdérmicos de una sola
pieza según la Figura 1 en tamaños de 5,5, 10,5, 21, 31,5 y 42
cm^{2} que comprenden respectivamente 2, 4, 8, 12 y 16 mg cada uno
de fentanilo base. Se disolvieron un adhesivo de poliacrilato
(National Starch 87-2287, 500 g) y monolaurato de
glicerilo (GML, 10 g) en un disolvente (acetato de etilo, 640 ml).
Se añadió fentanilo base a la solución adhesiva de poliacrilato en
cantidades suficientes para generar una mezcla que contenía 4% en
peso de fentanilo en la solución de adhesivo y se agitó para
disolver el fármaco. La solución se echó en una capa depósito de 1,8
milésimas de pulgada de espesor y se evaporó el disolvente. Tras la
evaporación del disolvente, se laminó una capa de soporte de 3
milésimas de pulgada de espesor compuesta por un multilaminado de
capa de LDPE no lineal/ capa de LDPE lineal /capa de LDPE no lineal
se laminó sobre la capa depósito de fármaco adhesivo utilizando
procedimientos habituales. Se cortaron en el troquel parches
individuales de este laminado en tamaños de 5,2, 10,5, 21, 31,5 y 42
cm^{2} que comprenden respectivamente, 2, 4, 8, 12 y 16 mg cada
uno de fentanilo, para generar parches transdérmicos de una sola
pieza que contenían 0,35 mg/cm^{2} de fentanilo base.
Se prepararon parches transdérmicos de una sola
pieza en tamaños de 5,2, 10,5, 21, 31,5 y 42 cm^{2} que
comprenden respectivamente 2, 4, 8, 12 y 16 mg cada uno de
fentanilo, como se describe en el Ejemplo 4 con las excepciones
siguientes. Se mezclaron en seco los materiales, en ausencia de
acetato de etilo, y se extruyeron utilizando un troquel con ranura
seguido de calandrado hasta un espesor apropiado.
Se prepararon parches transdérmicos de una sola
pieza en tamaños de 2,54 cm^{2} que comprenden respectivamente
0,25, 0,5, 0,75, 1,0 y 1,1 mg (correspondientes a 2, 4, 6, 8 y 9% en
peso respectivamente) cada uno de sufentanilo, y un adhesivo de
poliacrilato (National Starch 87-2287) como se
describe en los Ejemplos 1 y 2, anteriormente.
Se prepararon sistemas transdérmicos de una sola
pieza en tamaños de 2,54 cm^{2} que comprendían 1,1 mg de
sufentanilo y un potenciador de permeación, comprendiendo cada
sistema respectivamente uno de entre los compuestos siguientes:
piroglutamato de laurilo (1,1 mg, 9% en peso), monocaprilato de
glicerol (1,2 mg/10% en peso) y monocaprato de glicerol (0,625 mg,
5% en peso), como se describió en el Ejemplo 6.
Asimismo, se preparan sistemas transdérmicos de
una sola pieza que comprenden respectivamente, 0,25, 0,5, 0,75 y
1,0 mg (correspondientes a 2, 4, 6 y 8% en peso respectivamente)
cada uno de sufentanilo, y un potenciador de permeación como se
describió anteriormente.
Se llevaron a cabo estudios de flujo con
fentanilo in vitro utilizando varios parches transdérmicos de
fentanilo - parches de una sola pieza de fentanilo y sistema
DURAGESIC® fentanilo. Se prepararon parches de una sola pieza de
fentanilo que contienen 0,4 mg/cm^{2} de fentanilo base para un
parche de 2,54 cm^{2} como se describe en el Ejemplo 1. El flujo
transdérmico comparativo se ilustra en la Figura 3. Se llevaron a
cabo estudios de flujo de fentanilo in vitro utilizando una
celda de difusión de dos compartimentos con una sección de
epidermis de cadáver humano montada entre las mitades de la célula.
Se adhirió un parche transdérmico a un lado de la piel y se colocó
un medio receptor del fármaco en el lado receptor de la célula. Se
colocó el aparato en un baño de agua mantenido a 32 \pm 0,3ºC. Se
recogieron muestras del medio receptor durante un periodo de 72
horas para análisis por HPLC de la concentración del fármaco. A
partir del conocimiento del volumen del receptor, del área de la
exposición de la piel, del intervalo de tiempo entre las tomas de
muestra y de la concentración del fármaco, se calculó la velocidad
de transporte de fentanilo. La velocidad promediada en el tiempo de
la permeación del fármaco fue aproximadamente 1,5 (\pm20% RSD)
\mug/h-cm^{2}, que era un valor medio de por lo
menos cuatro experimentos utilizando por lo menos cuatro donantes de
piel independientes por triplicado (es decir, n =
12).
Tal como se ilustra en la Figura 3, el flujo de
fármaco del parche de velocidad no controlada, de una sola pieza,
subsaturado de la invención es mayor que el flujo del fármaco del
parche de liberación lenta de fentanilo DURAGESIC®, de velocidad
controlada, de depósito líquido hasta 24 horas. Desde 24 horas hasta
72 horas, el flujo del fármaco del parche subsaturado, sin
velocidad controlada, de una sola pieza de la invención disminuye
en comparación con el flujo del fármaco del parche de liberación
lenta de fentanilo DURAGESIC®, de velocidad controlada, depósito
líquido.
Se llevaron a cabo estudios de flujo con
fentanilo in vitro como se describe en el Ejemplo 8
utilizando varios parches de fentanilo y sufentanilo de una sola
pieza. Los parches de fentanilo de una sola pieza que contienen 0,4
mg/cm^{2} de fentanilo base y 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 y 1,1
mg/cm^{2} (correspondientes a 2, 4, 6, 8 y 9% en peso
respectivamente) cada uno de sufentanilo para un parche de 2,54
cm^{2} se prepararon como se describe en los Ejemplos 1 a 7. El
flujo transdérmico comparativo se ilustra en las Figuras 4, 5 y
6.
Se llevaron a cabo estudios de flujo de
fentanilo in vitro utilizando varios parches de fentanilo
transdérmicos - parches de fentanilo de una sola pieza tal como se
describe en el Ejemplo 1, y el sistema DURAGESIC® de fentanilo, y
los parámetros farmacocinéticos comparativos se tabulan en las
Tablas 1 y 2 a continuación. Los parámetros farmacocinéticos de los
parches se evaluaron de la forma siguiente.
El estudio fue un estudio de tres periodos, de
un solo centro, aleatorio, de una sola dosis, de etiqueta abierta,
de ocho secuencias y ocho tratamientos. Se asignaron al azar
sujetos adultos sanos a una de las 8 secuencias de tratamiento.
Hubo un periodo de reposo farmacológico mínimo de por lo menos 72
horas y no más de 14 días entre las partes del tratamiento. El
periodo de reposo farmacológico comenzó con la eliminación de los
sistemas del estudio. Cada paciente recibió naltrexona 14 horas
antes de la aplicación del sistema y dos veces al día durante la
aplicación. El sistema se eliminó 72 horas después de la aplicación.
Se recogieron muestras de sangre en serie de cada paciente durante
cada tratamiento a una dosis previa y a las 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12,
18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84 y 96 horas
después de la dosis. Se analizaron las muestras de sangre
utilizando radioinmunoanálisis para los niveles de concentración de
fentanilo.
Los resultados del estudio in vivo se
tabulan en las Tablas 1 y 2. La Figura 7 ilustra las concentraciones
de fentanilo en el suero después de la aplicación transdérmica de
varios parches de fentanilo - una aplicación del parche de
fentanilo (20 cm^{2}); dos aplicaciones de parche de fentanilo (40
cm^{2}) y sistema DURAGESIC® de fentanilo (100 \mug/h, 40
cm^{2}) hasta 96 horas después de la primera administración.
\vskip1.000000\baselineskip
| a = por ciento del coeficiente de variación |
| b = una aplicación de un parche de 20 cm^{2} |
| c = dos aplicaciones de parches de 20 cm^{2} |
Se llevaron a cabo estudios de flujo de
fentanilo in vitro utilizando varios parches de fentanilo
transdérmicos - parches de fentanilo de una sola pieza tal como se
describe en el Ejemplo 1, y el sistema DURAGESIC® de fentanilo,
como se describe en el Ejemplo 9 con las excepciones siguientes.
El estudio fue un estudio de cruce de dos
periodos, de un solo centro, aleatorio, de una sola dosis, de
etiqueta abierta, de dos secuencias y dos tratamientos. Se
asignaron al azar sujetos adultos sanos a una de las dos
secuencias de tratamiento. Hubo un periodo de reposo farmacológico
mínimo de por lo menos 72 horas y no más de 14 días entre las
partes del tratamiento. El periodo de reposo farmacológico comenzó
con la eliminación de los sistemas del estudio. Cada paciente
recibió naltrexona 14 horas antes de la aplicación del sistema y
dos veces al día durante la aplicación. El sistema se eliminó 72
horas después de la aplicación. Se recogieron muestras de sangre en
serie de cada paciente durante cada tratamiento a una dosis previa y
a las 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66,
72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 y 120 horas después de la dosis. Se
analizaron las muestras de sangre utilizando radioinmunoanálisis
para los niveles de concentración de fentanilo.
Los resultados del estudio in vivo se
tabulan en la Tabla 3. La Figura 8 ilustra las concentraciones de
fentanilo en el suero después de la aplicación transdérmica de
varios parches de fentanilo - un parche de fentanilo (100 \mug/h,
40 cm^{2}); y un sistema DURAGESIC® de fentanilo (100 \mug/h, 40
cm^{2}) hasta 120 horas después de la primera administración. Las
características de estas curvas de
concentración-tiempo, tales como el área bajo la
curva de concentración de fármaco en el suero-tiempo
(AUC) y la concentración (C_{máx}) máxima de fármaco en la sangre
o en el plasma, se examinaron por los procedimientos estadísticos
descritos al principio. Se realizaron dos pruebas estadísticas por
una cara utilizando el parámetro transformado por log (AUC y
C_{máx}) del estudio in vivo (bioequivalencia). Se
realizaron dos pruebas por una cara al nivel de 0,05 de
significación y se calculó por ordenador el intervalo de confianza
del 90%. La prueba y la formulación/composición de referencia se
consideraban bioequivalentes si el intervalo de confianza en torno
a la relación del valor medio (producto de prueba/referencia), es
decir tratamiento B/tratamiento A) para un parámetro
farmacocinético es inferior al 80% en el límite inferior y no
superior al 125% en el límite superior. Los resultados del análisis
estadístico de los parámetros farmacocinéticos (PK) transformados
por log se tabulan en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, como se demostró a partir de los
resultados tabulados ilustrados anteriormente en las Figuras 3 a 8,
el parche transdérmico de una sola pieza y subsaturado de la
presente invención que comprende un depósito de fármaco que
comprende una composición polimérica de una sola fase que comprende
una concentración de subsaturación del fármaco, son productos
bioequivalentes al sistema de fentanilo DURAGESIC® de velocidad
controlada y saturado. En particular, los parches subsaturados de
una sola pieza según la invención presentan parámetros
farmacocinéticos comparables al sistema de fentanilo DURAGESIC®
transdérmico.
La presente invención se describe y caracteriza
mediante uno o más de las propiedades y/o características
siguientes, ya sean solas o en combinación con una o más de otras
propiedades y características siguientes:
Un parche transdérmico para administrar
fentanilo o un análogo del mismo a través de la piel que comprende:
(a) una capa de soporte; (b) un depósito dispuesto sobre la capa de
soporte, siendo adhesiva por lo menos la superficie de dicho
depósito en contacto con la piel; comprendiendo dicho depósito una
composición polimérica monofásica exenta de componentes no
disueltos que contienen una cantidad de fentanilo o un análogo del
mismo suficiente para provocar y mantener analgesia en un ser
humano durante por lo menos tres días; el parche presenta una
C_{máx} normalizada comprendida entre 3,3 y 82,5 ng/ml-(mg/h) y
una C_{máx} estandarizada entre 0,001 y 0,2
ng/ml-cm^{2} y un flujo del fármaco en estado
estable entre 0,1 y 20 \mug/cm^{2}/h. El depósito está formado
por adhesivo de poliacrilato. El depósito comprende un fármaco
seleccionado de entre el grupo constituido por fentanilo,
alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo.
Preferentemente, el fármaco está en forma básica, y el fármaco
preferido es el fentanilo o el sufentanilo. El depósito de fármaco
comprende un polímero que tiene una solubilidad para el fentanilo y
los análogos del mismo de 1% en peso a 25% en peso; 0,05 a 1,75
mg/cm^{2} de fentanilo o análogos del mismo; y tiene un espesor de
0,0125 mm (0,5 milésimas de pulgada) a 0,1 mm (4 milésimas de
pulgada). El depósito comprende opcionalmente un potenciador de
permeación. El parche comprende una capa de soporte que comprende un
polímero seleccionado de entre el grupo constituido por
poliuretano, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno,
polietileno, tereftalato de polietileno (PET), laminados de
PET-poliolefina y tereftalato de polibutileno,
preferentemente materiales de polietileno de baja densidad (LDPE);
en los que la capa de soporte presenta un espesor de 2 milésimas de
pulgada a 5 milésimas de pulgada. Preferentemente el fármaco está en
forma básica y el fármaco preferido es el fentanilo, en el que
fentanilo tiene una solubilidad del 7% en peso al 12% en peso en el
depósito; el depósito se forma a partir de un adhesivo de
poliacrilato, más preferentemente de un adhesivo de poliacrilato que
tiene una T_{g} inferior a -10ºC. En las formas de realización
preferidas, el depósito comprende entre 0,05 y 1,75 mg/cm^{2} de
fentanilo base; preferentemente entre 0,07 y 1,50 mg/cm^{2} de
fentanilo base; preferentemente entre 0,08 y 1,25 mg/cm^{2} de
fentanilo base; más preferentemente entre 0,09 y 1,0 mg/cm^{2} de
fentanilo base; más preferentemente de 0,1 a 0,75 mg/cm^{2} de
fentanilo base; y aún más preferentemente entre 0,12 y 0,5
mg/cm^{2} de fentanilo base. En las formas de realización
preferidas alternativas, el fármaco está en forma básica y el
fármaco preferido es sufentanilo, en el que el sufentanilo tiene una
solubilidad del 1% en peso al 25% en peso en el depósito; el
depósito se forma a partir de un adhesivo de poliacrilato,
preferentemente de un adhesivo de poliacrilato que tiene una
T_{g} inferior a -10ºC. En las formas de realización preferidas,
el depósito comprende entre 0,05 y 1,75 mg/cm^{2} de sufentanilo
base; preferentemente entre 0,07 y 1,50 mg/cm^{2} de sufentanilo
base; preferentemente entre 0,08 y 1,25 mg/cm^{2} de sufentanilo
base; preferentemente entre 0,09 y 1,0 mg/cm^{2} de sufentanilo
base; más preferentemente entre 0,1 y 0,75 mg/cm^{2} de
sufentanilo base; más preferentemente entre 0,12 y 0,5 mg/cm^{2}
de sufentanilo base; y aún más preferentemente entre 0,25 y 0,4
mg/cm^{2} de sufentanilo base.
Un parche transdérmico para administrar
fentanilo y análogos del mismo a través de la piel que comprende:
(a) una capa de soporte; (b) un depósito colocado sobre la capa de
soporte, siendo adhesiva por lo menos la superficie de dicho
depósito en contacto con la piel; comprendiendo dicho depósito una
composición polimérica monofásica exenta de componentes no
disueltos que contienen una cantidad de fentanilo o un análogo del
mismo suficiente para provocar y mantener analgesia en un ser
humano durante por lo menos tres días; en el que el parche es
bioequivalente o farmacéuticamente equivalente al sistema de
fentanilo DURAGESIC® transdérmico; el parche presenta una C_{máx}
normalizada comprendida entre 3,3 y 82,5 ng/ml-(mg/h) y una
C_{máx} estandarizada entre 0,001 y 0,2
ng/ml-cm^{2} y un flujo del fármaco en estado
estable entre 0,1 y 20 \mug/cm^{2}/h. Preferentemente, el
fármaco está en forma básica, y el fármaco preferido es fentanilo,
en el que el fentanilo tiene una solubilidad de 0,7% en peso a 12%
en peso en el depósito; el depósito se forma a partir de un
adhesivo de poliacrilato, más preferentemente de un adhesivo de
poliacrilato que tiene una T_{g} inferior a -10ºC. En las formas
de realización preferidas, el depósito comprende entre 0,05 y 1,75
mg/cm^{2} de fentanilo base; preferentemente entre 0,07 y 1,50
mg/cm^{2} de fentanilo base; preferentemente entre 0,08 y 1,25
mg/cm^{2} de fentanilo base; más preferentemente entre 0,09 y 1,0
mg/cm^{2} de fentanilo base; más preferentemente de 0,1 a 0,75
mg/cm^{2} de fentanilo base; y aún más preferentemente entre 0,12
y 0,5 mg/cm^{2} de sufentanilo base; y aún más preferentemente
entre 0,25 y 0,4 mg/cm^{2} de sufentanilo base.
Un parche transdérmico para administrar
fentanilo, que comprende un depósito de fentanilo adhesivo sobre una
capa de soporte, comprendiendo dicho depósito una composición
polimérica monofásica exenta de componentes no disueltos que
contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene solubilidad
suficiente del fentanilo para que contenga fentanilo disuelto en
una cantidad suficiente para provocar y mantener analgesia en un ser
humano durante por lo menos tres días y hasta siete días, en el que
el fentanilo tiene una solubilidad de por lo menos el 4% en peso en
dicho depósito; el depósito tiene un espesor de 0,0125 mm (0,5
milésimas de pulgada) a 0,1 mm (4 milésimas de pulgada); estando el
parche completamente exento de una membrana que controla la
velocidad, presentando el parche una C_{máx} comprendida entre 3,3
y 82,5 ng/ml-(mg/h); y una C_{máx} normalizada entre 0,01 y 0,2
ng/ml-cm^{2} y un flujo del fármaco en estado
estable entre aproximadamente 1 y 10 \mug/cm^{2}/h; y en
el que el parche es bioequivalente al sistema de fentanilo
DURAGESIC® transdérmico.
Un parche transdérmico de una sola pieza para
administrar sufentanilo, que comprende un depósito de sufentanilo
adhesivo sobre una capa de soporte, comprendiendo dicho depósito una
composición polimérica monofásica exenta de componentes no
disueltos que contienen un adhesivo de poliacrilato que tiene
solubilidad suficiente del sufentanilo para que contenga
sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para provocar y
mantener analgesia en un ser humano durante por lo menos tres días
y hasta siete días, en el que el sufentanilo tiene una solubilidad
de por lo menos el 5% en peso en dicho depósito; el depósito tiene
un espesor de 0,0125 mm (0,5 milésimas de pulgada) a 0,1 mm (4
milésimas de pulgada); estando el parche completamente exento de una
membrana que controla la velocidad, presentando el parche una
C_{máx} que oscila entre 0,04 y 10 ng/ml-(mg/h); y una C_{máx}
normalizada entre 0,01 y 0,05 ng/ml-cm^{2} y un
flujo del fármaco en estado estable entre aproximadamente 1 y 10
\mug/cm^{2}/h; y en el que el parche es farmacológicamente
equivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC® transdérmico.
Claims (21)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Parche transdérmico de una sola pieza para administrar fentanilo, alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo o trefentanilo a través de la piel, que comprende:(a) una capa de soporte;(b) un depósito dispuesto sobre la capa de soporte, siendo adhesiva por lo menos la superficie de contacto con la piel de dicho depósito; comprendiendo dicho depósito una composición polimérica de fase única libre de componentes no disueltos que contiene una cantidad de un fármaco seleccionado de entre el grupo constituido por fentanilo, alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo suficiente para inducir y mantener analgesia en un ser humano durante por lo menos tres días;caracterizado porque el depósito está formado a partir de un adhesivo de poliacrilato y presenta un grosor de 0,0125 mm (0,5 mil) a 0,1 mm (4 mil). - 2. Parche según la reivindicación 1, que contiene fentanilo.
- 3. Parche según la reivindicación 1, que contiene alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo o sufentanilo como fármaco.
- 4. Parche según la reivindicación 3, en el que el fármaco es el sufentanilo.
- 5. Parche según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho adhesivo de poliacrilato presenta una Tg inferior a -10ºC.
- 6. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho parche muestra una C_{max} normalizada de 3,3 a 82,5 ng/ml-(mg/h).
- 7. Parche según la reivindicación 6, en el que el parche muestra un flujo de fármaco en estado estable de 0,1 a 20 \mug/cm^{2}/h, preferentemente de 1 a 10 \mug/cm^{2}/h.
- 8. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho parche muestra una C_{max} estandarizada de 0,001 a 0,2 ng/ml-cm.
- 9. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho depósito comprende una cantidad del fármaco disuelto suficiente para inducir y mantener analgesia durante 3 a 7 días.
- 10. Parche según la reivindicación 9, en el que dicho depósito comprende un polímero que presenta una solubilidad para el fármaco del 1% en peso al 25% en peso, preferentemente del 7% en peso al 12% en peso.
- 11. Parche según la reivindicación 9 ó 10, en el que el depósito comprende de 0,05 a 1,75 mg/cm^{2}, preferentemente de 0,08 a 1,25 mg/cm^{2}, más preferentemente de 0,1 a 0,75 mg/cm^{2}, todavía más preferentemente de 0,12 a 0,5 mg/cm^{2} del fármaco.
- 12. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el depósito comprende además un potenciador de la permeación.
- 13. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la capa de soporte comprende un laminado de poliuretano, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, polietilentereftalato (PET), PET-poliolefina o un polímero de polibutilentereftalato.
- 14. Parche según la reivindicación 13, en el que la capa de soporte comprende un material de polietileno de baja densidad (LDPE), un material de polietileno de densidad media (MDPE) o un material de polietileno de alta densidad (HDPE).
- 15. Parche según la reivindicación 14, en el que la capa de soporte comprende un material de polietileno de baja densidad (LDPE).
- 16. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que la capa de soporte presenta un grosor de 0,012 mm (0,5 mil) a 0,125 mm (5 mil).
- 17. Parche transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para administrar fentanilo, que comprende un depósito adhesivo de fentanilo en una capa de soporte; comprendiendo dicho depósito una composición polimérica de fase única libre de componentes no disueltos que contiene un adhesivo de poliacrilato que presenta suficiente solubilidad para el fentanilo para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener analgesia en un ser humano durante por lo menos tres días, mostrando dicho parche una C_{max} normalizada de 3,3 a 82,5 ng/ml-(mg/h).
- 18. Parche transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para administrar fentanilo, que comprende un depósito de fentanilo adhesivo sobre una capa de soporte; comprendiendo dicho depósito una composición polimérica de fase única libre de componentes no disueltos que contiene un adhesivo de poliacrilato que tiene suficiente solubilidad para el fentanilo para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener analgesia en un ser humano durante por lo menos tres días, mostrando dicho parche una C_{max} normalizada de 0,01 a 0,2 ng/ml-cm^{2}.
- 19. Parche transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para administrar sufentanilo, que comprende un depósito de sufentanilo adhesivo sobre una capa de soporte; comprendiendo dicho depósito una composición polimérica de fase única libre de componentes no disueltos que contiene un adhesivo de poliacrilato que presenta suficiente solubilidad para el sufentanilo para contener sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener analgesia en un ser humano durante por lo menos tres días, mostrando dicho parche una C_{max} normalizada de 0,04 a 10 ng/ml-(mg/h).
- 20. Parche transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para administrar sufentanilo, que comprende un depósito de sufentanilo adhesivo sobre una capa de soporte; comprendiendo dicho depósito una composición polimérica de fase única libre de componentes no disueltos que contiene un adhesivo de poliacrilato que presenta suficiente solubilidad para el sufentanilo para contener sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener analgesia en un ser humano durante por lo menos tres días, mostrando dicho parche una C_{max} estandarizada de 0,001 a 0,05 ng/ml-cm^{2}.
- 21. Parche según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 que está completamente libre de una membrana de control de la velocidad.
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