AT8273U1 - Transdermal-pflaster zum verabreichen von fentanyl - Google Patents

Transdermal-pflaster zum verabreichen von fentanyl Download PDF

Info

Publication number
AT8273U1
AT8273U1 AT0031105U AT3112005U AT8273U1 AT 8273 U1 AT8273 U1 AT 8273U1 AT 0031105 U AT0031105 U AT 0031105U AT 3112005 U AT3112005 U AT 3112005U AT 8273 U1 AT8273 U1 AT 8273U1
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
fentanyl
sufentanil
drug reservoir
drug
patch
Prior art date
Application number
AT0031105U
Other languages
English (en)
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23058257&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=AT8273(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of AT8273U1 publication Critical patent/AT8273U1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Ein nicht in seiner Abgaberate gesteuertes monolithisches, untersättigtes Pflaster zur transdermalen Verabreichung von Fentanyl und Analogstoffen desselben zu analgetischen Zwecken an eine Person durch die Haut über einen ausgedehnten Zeitraum.

Description

2 AT 008 273 U1
Fachgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und ein Pflaster zum transdermalen Verabreichen von Fentanyl und Analogstoffen desselben für analgetische Zwecke. Im einzelnen betrifft 5 die Erfindung ein untersättigtes Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl und Analogstoffen desselben an eine Person über einen ausgedehnten Zeitraum durch die Haut.
Hintergrund der Erfindung io Fentanyl und dessen Analogstoffe, wie Alfentanil, Carfentanil, Lofentanil, Remifentanil, Sufen-tanil, Trefentanil und dergleichen sind wirksame synthetische Opiate, welche ihre Wirksamkeit sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin erwiesen haben. In der Humanmedizin haben Alfentanil, Fentanyl, Remifentanil und Sufentanil die gesetzliche Zulassung zur Anwendung als allgemeine Anästhetika erhalten. Ein Fentanyl enthaltender Lutscher für die 15 orale transmucosale Verabreichung sowie ein Transdermal-Pflaster wurden als Schmerzmittel zur Behandlung chronischer Schmerzen zugelassen.
Die Transdermal-Verabreichung dieser Verbindungen zur Behandlung sowohl akuter als auch chronischer Schmerzen wurde bereits vorgeschlagen, und es gibt zahlreiche Patente, welche 20 verschiedene Wege der transdermalen Verabreichung von Fentanyl und dessen Analogstoffen beschreiben. Die folgenden US-Patente mit den Nummern 4,466,953; 4,470,962; 4,588,580; 4,626,539; 5,006,342; 5,186,939; 5,310,559; 5,474,783; 5,656,286; 5,762,952; 5,948,433; 5,985,317; 5,958,446; 5,993,849; 6,024,976; 6,063,399 und 6,139,866 werden als repräsentativ angesehen und auf sie wird hierin ausdrücklich Bezug genommen. Diese Patente beschreiben, 25 dass Fentanyl momentan als Salbe, Creme oder als ein Transdermal-Pflaster verabreicht werden kamt.
Ein Transdermal-Pflaster ist typischerweise eine kleine klebende Bandage, welche den anzugebenden Wirkstoff enthält, und diese Bandagen können verschiedene Formen haben. Der 30 einfachste Typ ist ein Klebe-Monolith, welcher aus einem Wirkstoffreservoir auf einem Träger besteht. Das Wirkstoffreservoir wird typischerweise von einem pharmazeutisch akzeptablen druckempfindlichen Klebstoff gebildet, aber in einigen Fällen kann es auch aus einem nicht liebenden Material geformt sein, dessen Haut-Kontaktfläche mit einer dünnen Schicht eines geeigneten Klebstoffes versehen ist. Die Geschwindigkeit, mit welcher der Wirkstoff dem Pati-35 enten von diesen Pflastern verabreicht wird, kann bezüglich der Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff von Person zu Person sowie von Hautstelle zu Hautstelle variieren.
Kompliziertere Pflaster sind Mehrfachlaminate oder Pflaster mit Flüssigkeitsreservoir, in welchen zwischen dem Wirkstoffreservoir und dem die Haut kontaktierenden Klebstoff eine die 40 Wirkstoff-Freisetzung steuernde Membran angeordnet ist. Diese Membran dient dazu, die Auswirkungen von Streuungen der Hautdurchlässigkeit durch Herabsetzung der „in vitro“-Abgaberate des Wirkstoffes aus dem Pflaster zu vermindern. Dieser Pflastertyp wird allgemein bevorzugt, wenn ein hochwirksamer Wirkstoff verabreicht wird, aber er hat den Nachteil, gewöhnlich eine größere Hautfläche abzudecken, als wenn mittels eines monolithischen Pflasters 45 die gleiche Wirkstoff-Verabreichungsrate erreicht werden soll.
Das Arzneistoffreservoir der Transdermal-Pflaster kann den Wirkstoff entweder vollständig gelöst im Arzneistoffreservoir enthalten (untersättigte Pflaster siehe beispielsweise die US-Patente Nr. 4,704,282; 4,725,439; 4,867,982; 4,908,027; 5,004,610; 5,152,997; 5,164,190; so 5,342,623; 5,344,656; 5,364,630; 5,462,745; 5,633,008 und 6,165,497) oder es kann einen Überschuss ungelösten Wirkstoffes über dessen Sättigungskonzentration hinaus enthalten (Depot-Pflaster). Da die Transdermal-Pflaster den Wirkstoff mittels Diffusion durch die Haut hindurch zuführen, wird die Abgaberate des Wirkstoffes aus dem Pflaster durch das Fick'sche Gesetz bestimmt und ist proportional dem Sättigungsniveau des Wirkstoffes im Arzneistoff-55 reservoir. 3 AT 008 273 U1
Bei einem Depot-Pflaster ermöglicht es der Wirkstoff-Überschuss, das Arzneistoffreservoir nach dem Anbringen des Pflasters im gesättigten Zustand zu halten, und es kann den Wirkstoff mit der höchsten Rate abgeben, solange der Überschuss besteht. Ein untersättigtes Pflaster wird typischerweise eine ständige Abnahme des Sättigungsgrades des Wirkstoffes im Arzneistoffre-5 servoir aufweisen, und die Verabreichungsrate des Wirkstoffes neigt dazu, sich während des Gebrauches kontinuierlich zu verringern. Daher werden Depotpflaster vorzugsweise dort angewandt, wo eine relativ konstante Wirkstoff-Verabreichungsrate gewünscht wird, aber die Anwesenheit von ungelöstem Wirkstoff oder anderer Bestandteile in einem Pflaster kann bei der Lagerung sowie beim Gebrauch Stabilitäts- und andere Probleme aufwerfen. 10
Fentanyl und dessen Analogstoffe sind wirksame Opiate mit relativ schmalen therapeutischen Indices. Dies sind wirksame Mittel, bei denen relativ geringe Konzentrationen des Wirkstoffes im Blut ausreichen, um den gewünschten Effekt hervorzurufen. Die Eigenschaft des schmalen therapeutischen Index bedeutet, dass der therapeutische Effekt nur in einem schmalen Kon-15 zentrationsbereich erzielt wird; Konzentrationen unter diesem Bereich sind unwirksam und Konzentrationen über diesem Bereich sind mit ernsthaften, im Falle von Opiaten potentiell tödlichen, Nebenwirkungen verbunden. Diese Eigenschaftskombination, verbunden mit Streuungen der Reaktionen auf Opiat-Schmerzmittel von Patient zu Patient erfordern äußerste Vorsicht bei der Verabreichung von Opiat-Wirkstoffen. 20
Wegen der breiten Streuung der individuellen pharmakokinetischen (beispielsweise der Wirk-stoff-Auscheidungsrate) sowie der pharmakodynamischen Reaktionen auf Opiate (beispielsweise der Art der Schmerzen und der mit einer Überdosis verbundenen Gefahr) müssen die Patienten typischerweise aufwärts titriert werden, um die geeignete Dosis zu bestimmen. Dies 25 bedeutet, dass bei einem Patienten mit einer Dosis begonnen wird, von der erwartet wird, dass sie sicher ist, und dann wird die Dosis allmählich erhöht, bis eine angemessene Schmerzfreiheit erreicht ist. Da mit der Zeit sowohl die Toleranz für Opiate als auch die Schwere der Schmerzen zunehmen können, können für das Schmerzmanagement die Dosen nachfolgend erhöht und/oder durch Dosen anderer Schmerzmittel ergänzt werden. Zusätzlich benötigen manche 30 Patienten Notfallgaben eines anderen Opiates für anfallartige Schmerzzunahme parallel zur ihrer Basisbehandlung durch Transdermal-Opiate.
Obwohl die Transdermal-Verabreichung von Fentanyl und dessen Analogstoffen unter Anwendung der oben beschriebenen verschiedenen Typen von Transdermal-Pflastern schon in großer 35 Zahl vorgeschlagen wurde, hat gegenwärtig nur ein solches Erzeugnis die gesetzliche Zulassung in den Vereinigten Staaten erhalten. Dieses Erzeugnis, DURAGESIC®, ist ein Pflaster, welches Fentanyl über 3 Tage verabreicht, und ist zur Behandlung chronischer Schmerzen bestimmt ist, im Gegensatz zu postoperativen und anderen akuten Schmerzen. Eine Kopie der Etikettierung, welche diese Pflaster und seinen Gebrauch be30 schreibt, wird durch Bezugnah-40 me ausdrücklich aufgenommen (Physicians Desk Reference, 56th Edition, 2002, Seiten 1786 bis 1789). Das DURAGESIC®-Fentanyl-Pflaster ist dafür vorgesehen, am Ende der jeweiligen 3-Tages-Periode entfernt und durch ein frisches Pflaster ersetzt zu werden, um Entlastung von chronischen Schmerzen zu bewirken, und es ist beabsichtigt, dass die Dosen mit der Zeit erhöht werden und dass bei Durchbruch von Schmerzen andere Schmerzmittel gleichzeitig an-45 gewandt werden können.
Wegen der hohen Wirksamkeit von Fentanyl und wegen des schmalen therapeutischen Index, wurde das DURGESIC®-Fentanyl-System als ein solches mit gesteuerter Abgaberate und zwar als Depotpflaster mit Flüssigkeitsreservoir desjenigen Typs konzipiert, wie er in den Beispielen so 1 bis 4 des US-Patentes Nr. 4588580 beschrieben ist.
Wir haben nun festgestellt, dass Fentanyl und seine Analogstoffe von nicht in ihrer Abgaberate gesteuerten, monolithischen, ungesättigten Pflastern mit den nachfolgend beschriebenen Eigenschaften sicher und analytisch wirksam über Perioden von mindestens 3 Tagen abgege-55 ben werden können. Im Ergebnis wird die Herstellung des Pflasters vereinfacht, seine Stabilität 4 AT 008 273 U1 verbessert und es wird ein komfortableres, patientenfreundliches Pflaster bereitgestellt.
Wir haben zugleich auch ein nicht in seiner Abgaberate gesteuertes, monolithisches, untersät-tigtes Pflaster geschaffen, das mit dem in seiner Abgaberate gesteuerten Flüssigkeitsreservoir-5 Depot-Transdermal-Fentanylpflaster DURGESIC® bioäquivalent sowie pharmakologisch äquivalent ist.
Definitionen io Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Begriffe verwendet werden, und sie haben die Bedeutung, wie sie nachfolgend angegeben wird. In dieser Beschreibung sowie in den angefügten Ansprüchen umfassen die Singularformen „ein“ sowie „der“, „die“ bzw. „das“ auch den Plural, sofern der Inhalt nicht klar etwas anderes ausdrückt. 15 Der Begriff „Analogstoff von Fentanyl“ (hier nachfolgend als „Analogstoff“ bezeichnet), wie er hier verwendet wird, betrifft extrem wirksame und effektive Schmerzmittel, wie Alfentanil, Car-fentanil, Lofentanil, Remifentanil, Sufentanil, Trefentanil und dergleichen.
Der Begriff „Wirkstoff1, wie er hier verwendet wird, betrifft Fentanyl und dessen Analogstoffe. 20
Der Begriff „untersättigtes Pflaster“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Pflaster, bei welchem die Konzentration des Wirkstoffes unter seiner Löslichkeitsgrenze liegt. Das Arzneistoffreservoir enthält eine einphasige Polymerzusammensetzung frei von ungelösten Bestandteilen, in welcher der Wirkstoff und alle anderen Bestandteile in Konzentrationen vorliegen, 25 welche nicht größer und vorzugsweise kleiner sind als die Sättigungskonzentrationen im Arzneistoffreservoir.
Der Begriff „einphasige Polymerzusammensetzung“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Zusammensetzung, in welcher der Wirkstoff und alle anderen Bestandteile in einem Poly-30 mer gelöst sind und in Konzentrationen im Arzneistoffreservoir vorhanden sind, welche nicht größer und vorzugsweise kleiner sind als ihre Sättigungskonzentrationen, so dass über einen wesentlichen Anteil der Verabreichungszeit in der Zusammensetzung keine ungelösten Bestandteile vorliegen and alle Bestandteile in Kombination mit dem Polymer eine einzige Phase bilden. 35
Der Begriff „Bestandteil“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Element im Wirkstoffreservoir einschließlich des Wirkstoffes wie er oben definiert wurde, aber nicht begrenzt auf diesen, sowie Zusätze, Durchdringungsverstärker, Stabilisatoren, Farbstoffe, Verdünnungsmittel, Plastifikatoren, Klebstoffe, Pigmente, Träger, inerte Füllstoffe, Antioxidantien, Formungsstoffe, Ge-40 liermittel, Antireizmittel, Gefäßverengungsmittel und dergleichen.
Der Begriff „abgaberatesteuerende Membran“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Membran zur Steuerung der Abgaberate, wie sie oben besprochen wurde. 45 Ein DURAGESIC®-Fentanyl-Pflaster bezeichnet ein Fentanyl-Pflaster, wie es oben besprochen wurde (siehe auch Physicians Desk Reference, 56th Edition, 2002, Seiten 1786 bis 1789).
Der Begriff „Cmax“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet den Spitzenwert der Konzentration des Wirkstoffes, wie beispielsweise Fentanyl oder dessen Analogstoffe, im Blutplasma. 50
Der Begriff „standardisierte Cmax“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Konzentration Cmax (ng/ml) pro Flächeneinheit (cm2) der aktiven Wirkstoff-Abgabefläche des Systems, beispielsweise der Fläche des Wirkstoffreservoirs. 55 Der Begriff „normierte Cmax“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet den Wert Cmax (ng/ml) divi- 5 AT 008 273 U1 diert durch die Rate des verabreichten Wirkstoffes (mg/h).
Der Begriff „stationärer Wirkstofffluß“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet den Wirkstofffluß „in vitro“ und „in vivo“) im Bereich von 1 pg/h-cm2 bis 20 pg/h-cm2 über einen wesentlichen Teil 5 der Verabreichungszeit.
Der Begriff „Bioverfügbarkeit“, wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Geschwindigkeit und das Ausmaß, in welchem der aktive Stoff bzw. das aktive Mittel aus einem Wirkstoff absorbiert und an der Wirkungsstelle verfügbar wird. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß werden durch io pharmakokinetische Parameter, wie die Fläche unter der Blut- oder Plasma-Wirkstoffkon-zentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die Spitzen-Blut- bzw. -Plasmakonzentration (Cmax) des Wirkstoffes ausgedrückt.
Zwei unterschiedliche Erzeugnisse werden als „bioäquivalent“ angesehen, wenn sie, untersucht 15 unter vergleichbaren Versuchsbedingungen, im wesentlichen die gleichen pharmakokinetischen Effekte hervorrufen. Die Bioäquivalenz kann durch verschiedene „in vivo“- und „in vitro“-Verfahren gezeigt werden. Diese Verfahren, geordnet in abnehmender Ordnung der Bevorzugung, umfassen pharmakokinetische, klinische und „in vitro“-Verfahren. Im einzelnen wird die „Bioäquivalenz“ unter Verwendung pharmakokinetischer Messwerte, wie der Fläche unter der 20 Blut- oder Plasma-Wirkstoffkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der Spitzen-Blut- bzw. -Plasmakonzentration (Cmax) des Wirkstoffes unter Anwendung statistischer Kriterien wie sie später mit weiteren Einzelheiten beschrieben werden, ausgedrückt.
Zwei unterschiedliche Erzeugnisse werden als „pharmakologisch äquivalent“ angesehen, wenn 25 sie, untersucht unter vergleichbaren Versuchsbedingungen, im wesentlichen die gleichen therapeutischen Effekte hervorrufen, wobei dies an verschiedenen „in vivo“- und „in vitro“-Verfahren dargestellt werden wird, die nachfolgend mit weiteren Einzelheiten beschrieben werden sollen. Die therapeutischen Effekte hängen von verschiedenen Faktoren ab, wie von der Wirksamkeit des Wirkstoffes, der Löslichkeit und dem Diffusionsvermögen des Wirkstoffes 30 in der Haut, der Dicke der Haut, der Konzentration des Wirkstoffes an der Applikationsstelle auf der Haut, der Konzentration des Wirkstoffes im Wirkstoffreservoir und dergleichen, wie es später hierin mit weiteren Details beschrieben werden wird. Im allgemeinen wird die pharmakologische Äquivalenz unter Anwendung solcher Messwerte, wie die normierte Spitzenkonzentration des Wirkstoffes im Blut oder Plasma, für die Rate des verabreichten Wirkstoffes (d.h. die nor-35 mierte Cmax, wie oben definiert) sowie die standardisierte Spitzenkonzentration im Blut oder Plasma pro Flächeneinheit der aktiven Wirkstoff-Abgabe des Systems (d.h. die standardisierte Cm~, wie oben definiert) demonstriert.
Wenn zwei verschiedene Erzeugnisse, deren Wirkstoff-Verabreichungsrate proportional zur 40 Größe des Pflasters ist, verglichen werden, können die Bioäquivalenz oder die pharmakologische Äquivalenz entweder durch Normierung der Spitzenkonzentration des Wirkstoffes im Blut oder Plasma (Cmax) für die Rate des verabreichten Wirkstoffes (d.h. die normierte Cmax) oder durch Standardisierung der Spitzenkonzentration im Blut oder Plasma pro Flächeneinheit der aktiven Wirkstoff-Abgabe des Systems (d.h. die standardisierte Cmax) festgestellt werden. Wenn 45 jedoch zwei verschiedene Erzeugnisse mit unterschiedlicher Wirkstoff-Verabreichungsrate pro Flächeneinheit verglichen werden, ist es erforderlich, die Spitzenkonzentration des Wirkstoffes im Blut oder Plasma (Cm,) auf der Basis der Rate des verabreichten Wirkstoffes zu normieren, um die Bioäquivalenz bzw. die pharmakologische Äquivalenz festzustellen. so Zusammenfassung der Erfindung
Durch die vorliegende Erfindung wird ein Pflaster zur transdermalen Abgabe von Fentanyl oder dessen Analogstoffen zur Schmerzbekämpfung an eine Person durch deren Haut über einen längeren Zeitraum geschaffen. Im einzelnen wird durch die vorliegende Erfindung ein nicht in 55 seiner Äbgaberate gesteuertes, monolithisches, untersättigtes Pflaster zur transdermalen 6 AT 008 273 U1
Abgabe von Fentanyl und Analogstoffen desselben geschaffen mit einer Verabreichungsrate, welche ausreicht, Schmerzfreiheit herbeizuführen und für mindestens drei Tage aufrechtzuerhalten. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff Fentanyl, vorzugsweise die basische Form von Fentanyl. Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff Sufen-5 tanil, vorzugsweise in der basischen Form von Sufentanil.
Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein nicht in seiner Abgaberate gesteuertes, monolithisches, untersättigtes Pflaster geschaffen, das mit dem in seiner Abgaberate gesteuerten Flüssigkeitsreservoir-Fentanyl-Depot-Pflaster DURAGESIC® bio-äquivalent io ist. Nach einem alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein nicht in seiner Abgaberate gesteuertes, monolithisches, untersättigtes Pflaster geschaffen, das mit dem in seiner Abgaberate gesteuerten Flüssigkeitsreservoir-Fentanyl-Depot-Pflaster DURAGESIC® pharmakologisch äquivalent ist. 15 Ein zusätzlicher Aspekt der Erfindung betrifft ein Transdermal-Pflaster zum Verabreichen eines Wirkstoffes durch die Haut, umfassend: (a) eine Deckmembran und (b) ein auf der Deckmembran angeordnetes Arzneistoffreservoir, wobei das Arzneistoffreservoir eine einphasige Polymerzusammensetzung aus einem Klebstoff-Polymer frei von ungelöstem Fentanyl, Alfentanil, Car-fentanil, Lofentanil, Remifentanil, Trefentanil oder Sufentanil und mit einem Anteil an 20 0,05 mg/cm2 bis 1,75 mg/cm2, vorzugsweise 0,08 mg/cm2 bis 1,25 mg/cm2, insbesondere 0,1 mg/cm2 bis 0,75 mg/cm2 und ganz speziell 0,12 mg/cm2 bis 0,5 mg/cm2 Fentanyl, Alfentanil, Carfentanil, Lofentanil, Remifentanil, Trefentanil oder Sufentanil, umfasst.
Diese und andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann beim 25 Studium der nachfolgenden Beschreibung leicht verständlich werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Figur 1 zeigt einen Schnitt durch eine schematische Ansicht einer Ausführungsform eines trans-30 dermalen therapeutischen Systems nach der vorliegenden Erfindung.
Figur 2 zeigt einen Schnitt durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung.
Figur 3 zeigt den „in vitro“-Transdermal-Fluss verschiedener Fentanyl-Pflaster. 35
Figur 4 zeigt den „in vitro“-Transdermal-Fluss verschiedener Fentanyl- und Sufentanil-Pflaster.
Figur 5 zeigt den „in vitro“-Transdermal-Fluss verschiedener Fentanyl- und Sufentanil-Pflaster. 40 Figur 6 zeigt den „in vitro“-Transdermal-Fluss verschiedener Fentanyl- und Sufentanil-Pflaster als Funktion des Wirkstoff-Füllungsanteiles.
Figur 7 zeigt die Serum-Fentanyl-Konzentrationen nach der transdermalen Anwendung verschiedener Fentanyl-Pflaster für 72 Stunden über eine Zeit von insgesamt 96 Stunden ab der 45 Anbringung.
Figur 8 zeigt die Serum-Fentanyl-Konzentrationen nach der transdermalen Anwendung verschiedener Fentanyl-Pflaster für 72 Stunden über eine Zeit von insgesamt 120 Stunden ab der Anbringung. 50
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Bei der Realisierung der vorliegenden Erfindung werden, sofern nicht anders angegeben, herkömmliche Verfahren angewandt, wie sie dem Fachmann bei der pharmazeutischen Erzeugnis-55 entwicklung bekannt sind. Solche Verfahren sind ausführlich in der Literatur erklärt. Siehe 7 AT 008 273 U1 beispielsweise Patini, G.A. und Chein, Y.W. sowie Swarbrick. 1. und Boylan, J.C., Herausgeber, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York, Marcel Dekker, Inc, 1999 sowie Gale, R., Hunt, J. sowie Prevo, M., Mathiowitz, E., Herausgeber, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York, 1. Wiley & Sons, Inc., 1999. 5
Alle hier zuvor oder nachfolgend genannten Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen werden hiermit in ihrer Gesamtheit durch ausdrückliche Bezugnahme einbezogen.
Ausführungsarten der Erfindung 10
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren und ein Pflaster bereit zur transdermalen Abgabe von Fentanyl sowie Analogstoffen desselben zum Zwecke der Schmerzbekämpfung an einer Person über einen längeren Zeitraum. Im einzelnen wird durch die vorliegende Erfindung ein nicht in seiner Abgaberate gesteuertes, monolithisches, untersättigtes Pflaster zur transderma-15 len Abgabe von Fentanyl und Analogstoffen desselben geschaffen mit einer Verabreichungsrate, welche ausreicht, bei einem Patienten, der dies braucht, Schmerzfreiheit herbeizuführen und für mindestens drei Tage und bis zu sieben Tagen aufrechtzuerhalten.
Nunmehr Bezug nehmend auf die Figuren 1 und 2 besteht eine bevorzugte Ausführungsform 20 des transdermalen monolithischen Pflasters 1 entsprechend dieser Erfindung aus einer Deckmembran 2, einem auf der Deckmembran 2 angeordneten Arzneistoffreservoir 3, wobei zumindest eine die Haut kontaktierende Oberfläche 4 des Arzneistoffreservoirs 3 klebrig ist, sowie einer abziehbaren Schutzfolie 5. Das Arzneistoffreservoir 3 besteht aus einer einphasigen Polymerzusammensetzung, in welcher der Wirkstoff und alle anderen Bestandteile in Konzent-25 rationen nicht größer und vorzugsweise kleiner als ihre Sättigungskonzentration im Arzneistoffreservoir 3 vorliegen. Dies ergibt eine Zusammensetzung, in welcher keine ungelösten Bestandteile Vorkommen. Bei den bevorzugten Ausführungsformen ist das Arzneistoffreservoir 3 aus einem pharmazeutisch akzeptablen Klebstoff geformt. 30 Nunmehr auf Figur 2 Bezug nehmend ist das Arzneistoffreservoir 3 aus einem Material geformt, das keine genügenden Klebeigenschaften hat. Bei dieser Ausführungsform eines monolithischen Pflasters 1 kann die Haut-Kontaktfläche 4 des Arzneistoffreservoirs 3 mit einer dünnen Klebschicht 6 versehen werden. Das Arzneistoffreservoir 3 ist eine einphasige Polymerzusammensetzung, wie sie zuvor beschrieben wurde. 35
Die Deckmembran 2 kann ein atmendes oder dicht schließendes Material sein, wie Gewebe, Polyvinylacetat, Polyvinylidenchlorid, Polyethylen, Polyurethan, Polyester, Ethylenvinylacetat (EVA), Polyethylenterephthalat, Polybutylenterephthalat, beschichtete Papiererzeugnisse, Aluminiumfolie und dergleichen sowie Kombinationen davon. Bei bevorzugten Ausführungsfor-40 men besteht die Deckmembran aus Materialien wie Polyethylen geringer Dichte (LDPE), Polyethylen mittlerer Dichte (MDPE) oder Polyethylen hoher Dichte (LDPE), wie beispielsweise SARANEX (Dow Chemical, Midland, Ml). Die Deckmembran kann eine monolithische oder eine Multilaminat-Lage sein. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist die Deckmembran eine Multilaminat-Lage mit einer Anordnung nichtlineare LDPE-Schicht/Iineare LDPE-Schicht/nichtlineare 45 LDPE-Schicht. Die Deckmembran hat eine Dicke von etwa 0,012 mm (0,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,125 mm (5 Tausendstel Zoll), vorzugsweise von 0,025 mm (1 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,1 mm (4 Tausendstel Zoll) und besonders bevorzugt von 0,0625 mm (1,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,0875 mm (3,5 Tausendstel Zoll). so Das Wirkstoffreservoir 3 ist auf der Deckmembran angeordnet, wobei zumindest die die Haut kontaktierende Oberfläche des Arzneistoffreservoirs klebrig ist. Das Arzneistoffreservoir 3 kann aus der Fachwelt bekannten Standardmaterialien geformt sein. Beispielsweise ist das Wirkstoffreservoir aus einem Polymermaterial geformt, in welchem der Wirkstoff in einem vernünftigen Maße löslich ist, um die Abgabe in dem gewünschten Bereich zu ermöglichen, wie beispiels-55 weise Polyurethan, EthylenA/inylacetat-Kopolymer (EVA), Polyacrylat, Styrol-Block-Kopolymer δ ΑΤ 008 273 U1 und dergleichen. Bei bevorzugten Ausführungsformen wird das Arzneistoffreservoir 3 aus einem pharmazeutisch akzeptablen, druckempfindlichen Klebstoff geformt, vorzugsweise aus einem Polyacrylat-Klebstoff oder einem Klebstoff auf Styrol-Block-Kopolymer-Basis, wie er später mit weiteren Details beschrieben werden wird. 5
Das klebrige Arzneistoffreservoir 3 bzw. die Klebschicht 6 werden aus druckempfindlichen Standard-Klebstoffen hergestellt, wie sie der Fachwelt bekannt sind. Beispiele solcher druckempfindlicher Klebstoffe umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Polyacrylate, Polysiloxane, Polyisobutylen (PIB), Polyisopren, Polybutadien, Styrol-Block-Polymere und dergleichen. Bei-io spiele für Klebstoffe auf der Basis von Styrol-Block-Polymeren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Styrol-Isopren-Styrol-Block-Kopolymer (SIS), Styrol-Butadien-Styrol-Kopo-lymer (SBS), Styrol-Ethylenbuten-Styrol-Kopolymere (SEBS) sowie deren Di-Block-Analoge.
Die Acrylpolymere umfassen ein Kopolymer oder ein Terpolymer aus mindestens zwei oder 15 mehr beispielhaften Komponenten ausgewählt aus der Gruppe welche umfaßt: Acrylsäuren, Alkylacrylate, Methacrylate, kopolymerisierbare Sekundär-Monomere oder Monomere mit funktioneilen Gruppen. Beispiele für Monomere umfassen, jedoch ohne Beschränkung auf diese: Acrylsäure, Methacrylsäure, Methoxyethylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Hexylacrylat, Hexylmethacrylat, 2-Bthylbutylacrylat, 2-Ethylbutylmethacrylat, Isooctylacrylat, 20 Isooctylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacry-lat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat, Tridecylmethacrylat, Hydroxyethylacry-lat, Hydroxypropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylonitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert-Buthylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat, Metho-xyethylmethacrylat und dergleichen. Weitere Beispiele geeigneter Acryl-Klebstoffe zur Realisie-25 rung der Erfindung sind beschrieben in Satas, „Acrylic Adhesives“, Handbook of pressure-sensitive Adhesive Technology, 2. Aufl., S. 396 bis 456 (D. Satas, Hrsg.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989). Die Acryl-Klebstoffe sind handelsüblich (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ; Solutia, MA). Weitere Beispiele von Klebstoffen auf Polyacrylat-Basis sind nachfolgend durch Erzeugnisnummern identifiziert, hergestellt von der Firma Natio-30 nal Starch (Erzeugnis-Liste 2000): 87-4098, 87-2287, 87-4287, 87-5216, 87-2051, 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261, 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87-2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 und 87-5298.
Die Acryl-Polymere umfassen vernetzte und nicht vernetzte Polymere. Die Polymere werden 35 nach bekannten Verfahren vernetzt, um die gewünschten Polymere herzustellen. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist der Klebstoff ein Polyacrylat-Klebstoff mit einer Glasübergangs-Temperatur (Tg) von weniger als -10°C, vorzugsweise mit einer Glasübergangs-Temperatur Tg von etwa -20 °C bis etwa -30 °C. Das Molekulargewicht des Polyacrylat-Klebstoffes, ausgedrückt als Gewichtsdurchschnitt (MW), liegt vor der Durchführung jeglicher Vernetzungsreaktio-40 nen allgemein im Bereich von 25.000 bis 10.000.000, vorzugsweise von 50.000 bis etwa 3.000.000 und insbesondere von 100.000 bis 1.000.000. Nach der Vernetzung geht der MW gegen unendlich, wie es denjenigen bekannt ist, die sich mit der Polymerchemie befassen.
Wie oben diskutiert, enthält das Arzneistoffreservoir 3 eine einphasige Polymerzusammenset-45 zung, frei von ungelösten Bestandteilen und mit einem Anteil an Wirkstoff welcher ausreicht, bei einem Menschen Schmerzfreiheit herbeizuführen und für mindestens drei Tage aufrechtzuerhalten. Der Wirkstoff wird aus der Gruppe ausgewählt, welche Fentanyl und dessen Analogstoffe, wie Alfentanil, Carfentanil, Lofentanil, Remifentanil, Sufentanil, Trefentanil und dergleichen umfaßt. Bei bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das Arzneistoffreservoir etwa 0,05 mg/cm2 so bis etwa 1,75 mg/cm2 des Wirkstoffes, vorzugsweise etwa 0,07 mg/cm2 bis etwa 1,50 mg/cm2 des Wirkstoffes, vorzugsweise etwa 0,08 mg/cm2 bis etwa 1,25 mg/cm2 des Wirkstoffes, besonders bevorzugt etwa 0,09 mg/cm2 bis etwa 1,0 mg/cm2 des Wirkstoffes, besonders bevorzugt etwa 0,1 mg/cm2 bis etwa 0,75 mg/cm2 des Wirkstoffes und noch weiter bevorzugt etwa 0,12 mg/cm2 bis etwa 0,5 mg/cm2 des Wirkstoffes. Der Wirkstoff sollte in dem Polymer löslich 55 sein, das das Arzneistoffreservoir 3 in einer Weise bildet, die weiter unten besprochen werden 9 AT 008 273 U1 wird. Bei bevorzugten Ausführungsformen liegt der Wirkstoff in der basischen Form vor, wobei die bevorzugten Wirkstoffe Fentanyl oder Sufentanil sind. Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Wirkstoffreservoir etwa 0,05 mg/cm2 bis etwa 1,75 mg/cm2 Fentanyl, vorzugsweise etwa 0,07 mg/cm bis etwa 1,50 mg/cm2 Fentanyl, vorzugsweise etwa 5 0,08 mg/cm2 bis etwa 1,25 mg/cm2 Fentanyl, besonders bevorzugt etwa 0,09 mg/cm2 bis etwa 1,0 mg/cm2 Fentanyl, besonders bevorzugt etwa 0,1 mg/cm2 bis etwa 0,75 mg/cm Fentanyl und noch weiter bevorzugt etwa 0,12 mg/cm2 bis etwa 0,5 mg/cm2 Fentanyl, wobei das Fentanyl in einer basischen Form vorliegt und vollständig gelöst ist. Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das Wirkstoffreservoir etwa 0,05 mg/cm bis etwa 1,75 mg/cm2 Sufentanil, vor-io zugsweise etwa 0,07 mg/cm2 bis etwa 1,50 mg/cm2 Sufentanil, vorzugsweise etwa 0,08 mg/cm2 bis etwa 1,25 mg/cm2 Sufentanil, besonders bevorzugt etwa 0,09 mg/cm2 bis etwa 1,0 mg/cm2 Sufentanil, besonders bevorzugt etwa 0,1 mg/cm bis etwa 0,75 mg/cm2 Sufentanil, noch weiter bevorzugt etwa 0,12 mg/cm2 bis etwa 0,5 mg/cm2 Sufentanil und sogar noch weiter bevorzugt etwa 0,25 mg/cm2 bis etwa 0,4 mg/cm2 Sufentanil, wobei das Sufentanil in einer basischen 15 Form vorliegt und vollständig gelöst ist.
Das Material, welches das Arzneistoffreservoir 3 bildet, hat eine Löslichkeit für den Wirkstoff von etwa 1 Masse-% bis etwa 25 Masse-% der gesamten Polymerzusammensetzung, vorzugsweise von etwa 2 Masse-% bis etwa 15 Masse-%, weiter bevorzugt von etwa 4 Masse-% 20 bis etwa 12 Masse-% der gesamten Polymerzusammensetzung und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 6 Masse-% bis etwa 10 Masse-% der gesamten Polymerzusammensetzung. Das Arzneistoffreservoir 3, mit oder ohne Klebschicht 6, hat eine Dicke von etwa 0,0125 mm (0,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,1 mm (4 Tausendstel Zoll), vorzugsweise von etwa 0,025 mm (1 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,0875 min (3,5 Tausendstel Zoll), weiter bevorzugt von etwa 25 0,0375 mm (1,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,075 mm (3 Tausendstel Zoll) und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 0,04 min (1,6 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,05 mm (2 Tausendstel Zoll). Bei den bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff Fentanyl, vorzugsweise in der basischen Form, wobei das das Arzneistoffreservoir 3 bildende Material ein Löslichkeit für Fentanyl hat von etwa 1 Masse-% bis etwa 25 Masse-% der gesamten Polymerzusammenset-30 zung, vorzugsweise von etwa 3 Masse-% bis etwa 15 Masse-%, weiter bevorzugt von etwa 5 Masse-% bis etwa 12 Masse-% und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 7 Masse-% bis etwa 10 Masse-% der gesamten Polymerzusammensetzung. Das Arzneistoffreservoir 3, mit oder ohne Klebschicht 6, hat eine Dicke von etwa 0,0125 mm (0,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,1 mm (4 Tausendstel Zoll), vorzugsweise von etwa 0,025 mm (1 Tausendstel Zoll) bis etwa 35 0,075 mm (3 Tausendstel Zoll), weiter bevorzugt von etwa 0,0375 mm (1,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,0625 mm (2,5 Tausendstel Zoll) und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 0,04 mm (1,6 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,05 mm (2 Tausendstel Zoll). Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff Sufentanil, vorzugsweise in der basischen Form, wobei das das Arzneistoffreservoir 3 bildende Material ein Löslichkeit für Sufentanil hat von etwa 1 Masse-% 40 bis etwa 25 Masse-% der gesamten Polymerzusammensetzung, vorzugsweise von etwa 3 Masse-% bis etwa 15 Masse-%, weiter bevorzugt von etwa 5 Masse-% bis etwa 12 Masse-% und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 7 Masse-% bis etwa 10 Masse-% der gesamten Polymerzusammensetzung. Das Arzneistoffreservoir 3, mit oder ohne Klebschicht 6, hat eine Dicke von etwa 0,0125 mm (0,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,1 mm (4 Tausendstel Zoll), vor-45 zugsweise von etwa 0,025 mm (1 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,075 mm (3 Tausendstel Zoll), weiter bevorzugt von etwa 0,0375 mm (1,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,0625 mm (2,5 Tausendstel Zoll) und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 0,04 mm (1,6 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,05 mm (2 Tausendstel Zoll). so Bei weiteren zusätzlichen Ausführungsformen kann das Arzneistoffreservoir 3 wahlweise zusätzliche Bestandteile enthalten, wie Additive, Durchlässigkeitsverstärker, Stabilisatoren, Farbstoffe, Verdünner, Plastifizierer, Klebemittel, Pigmente, Träger, inerte Füllstoffe, Antioxidantien, Formungsstoffe, Gelierungsmittel, Anti-Reizmittel, Gefäßverengungsmittel und andere Materialien, welche fürTransdermal-Anwendungen allgemein bekannt sind, vorausgesetzt, diese Mate-55 rialien sind in dem Arzneistoffreservoir unterhalb der Sättigungskonzentration vorhanden. 10 AT 008 273 U1
Beispiele für Durchlässigkeitsverstärker umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Fettsäurester des Glycerins, wie diejenigen der Caprinsäure, der Caprylsäure, der Dodecylsäure und der Ölsäure; Fettsäureester von Isosorbid, Sucrose, Polyethylenglycol; Caproyl-Milchsäure, Laureth-2; Laureth-2-acetat; Laureth-2-benzoat; Laureth-3-carboxylsäure; Laureth-4; Laureth-5-5 carboxylsäure; Oleth-2; Glycerylpyroglutamatoleat; Glyceryloleat; N-Lauroylsarcosin; N-Myristolsarcosin; N-Octyl-2-pyrrolidon; Lauraminopropionsäure; Polypropylen-glycol-4-laureth-2; Polypropylen-glycol-4-laureth-5-dimethyl-lauramid; Lauramid-Diethanolamin (DBA). Bevorzugte Verstärkungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Laurylpyroglutamat (LP), Glyceryl-monolaureat, Glyceryl-monocaprat, Glyceryl-5-monooleat (GMO) sowie Sorbitan-io monolaurat. Weitere Beispiele geeigneter Durchlässigkeitsverstärker sind beispielsweise in den US-Patenten Nr. 5,785,991; 5,843,468; 5,882,676 und 6,004,578 beschrieben.
Bei bestimmten Ausführungsformen enthält das Arzneistoffreservoir Verdünnungsmaterialien zum Verhindern des schnellen Anklebens, zur Erhöhung der Viskosität und/oder um die Matrix-15 Struktur zäher zu machen, wie beispielsweise Polybutylmethacrylat (ELVACITE hergestellt von ICI Acrylics, beispielsweise ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, ELVACITE 20) sowie Acrylate mit hohem Molekulargewicht, d.h. Acrylate mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von mindestens 500.000 und dergleichen. 20 Bei bestimmten Ausführungsformen wird ein Plastifizierer oder ein Klebemittel in die Klebstoffzusammensetzung eingearbeitet, um die Klebe-Eigenschaften zu verbessern. Beispiele für geeignete Klebemittel umfassen, ohne Begrenzung darauf: aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, hydrogenierte Ester, Polyterpene, hydrogenierte Holzharze, Klebeharze, wie beispielsweise ESCOREZ, aliphatische Kohlenwasserstoffharze hergestellt 25 durch kationische Polymerisation petrochemischer Rohstoffe oder durch thermische Polymerisation und anschließende Hydrogenierung petrochemischer Rohstoffe, Harz-Ester-Klebmittel und dergleichen, Mineralöl und Kombinationen derselben.
Das verwendete Klebmittel sollte mit dem Polymer-Füllstoff kompatibel sein. Beispielsweise 30 können Styrol-Block-Kopolymere mit Klebeharzen, die mit Gummi kompatibel sind, mit endblockkompatiblen Harzen, wie Polymethylstyrol oder Plastifikatoren, wie Mineralöl, versetzt werden. Allgemein hat das Polymer einen Anteil von etwa 5 % bis 50 % der gesamten Klebstoff-Zusammensetzung, das Klebemittel hat einen Anteil von 30 % bis 85 % der gesamten Klebstoff-Zusammensetzung und das Mineralöl hat einen Anteil von etwa 2 % bis 40 % der 35 gesamten, Klebstoff-Zusammensetzung.
Das Pflaster 1 umfaßt ferner eine abziehbare Schutzfolie 5. Die Schutzfolie 5 wird aus einem Polymermaterial hergestellt, das wahlweise metallisiert sein kann. Beispiele für Polymermaterialien sind Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylidenchlorid, Polypropylen, Polycarbonat, Po-40 lystyrol, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polybutylenterephthalat, Papier und dergleichen, auch als Kombination dieser Materialien. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Schutzfolie aus einer silikonisierten Polyesterfolie.
Oben wurde eine große Vielfalt von Materialien beschrieben, welche zur Herstellung der ver-45 schiedenen Lagen des Transdermal-Pflasters entsprechend dieser Erfindung verwendet werden können. Diese Erfindung sieht auch die Verwendung anderer als der oben beschriebenen speziellen Materialien vor einschließlich solcher, welche der Fachwelt später als geeignet zur Erfüllung der notwendigen Funktionen bekannt geworden sind. so Die Verabreichung des Wirkstoffes
Nach der Anbringung auf der Haut diffundiert der Wirkstoff im Arzneistoffreservoir 3 des Transdermal-Pflasters 1 in die Haut, wo er vom Blutstrom absorbiert wird, um einen systematischen schmerzstillenden Effekt zu erzeugen. Das Einsetzen der Schmerzbefreiung hängt von ver-55 schiedenen Faktoren ab, wie Wirksamkeit des Wirkstoffes, Löslichkeit und Diffusionsvermögen 11 AT 008 273 U1 des Wirkstoffes in der Haut, Dicke der Haut, Konzentration des Wirkstoffes an der Anwendungsstelle in der Haut, Konzentration des Wirkstoffes im Arzneistoffreservoir und dergleichen (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4,588,580 zur Diskussion der relativen Durchlässigkeiten sowie der Wirksamkeit von Fentanyl und dessen Analogstoffen). Vorzugsweise soll der Patient 5 innerhalb von sechs Stunden nach der ersten Anwendung einen angemessen Effekt verspüren. Dies ist jedoch nur bei der ersten Anwendung von Bedeutung. Bei wiederholter aufeinanderfolgender Anwendung wird der restliche Wirkstoff an der Anwendungsstelle des Pflasters vom Körper etwa mit der gleichen Rate absorbiert, wie der Wirkstoff aus dem neuen Pflaster an der neuen Anwendungsstelle absorbiert wird. Somit dürfte der Patient keine Unterbrechung der io Schmerzlinderung bemerken.
Die Konzentration des Wirkstoffes an den Anwendungsstellen in der Haut ist auch von Bedeutung, um eine obere Grenze für die Größe des therapeutischen Transdermal-Pflasters und umgekehrt für die untere Grenze der nutzbaren Verabreichungsrate festzulegen. Wenn ein 15 Pflaster entsprechend dieser Erfindung verwendet wird, reicht der Gesamtumfang des Wirkstoffes in der Haut an der Anwendungsstelle des Pflasters von etwa 0,05 pg/cm2 bis etwa 200 pg/cm2. Wenn ein solches Pflaster entfernt wird, setzt sich die schmerzstillende Wirkung fort, bis sich der Anteil des restlichen Wirkstoffes in der Haut ausreichend unter die minimale wirksame Konzentration des Wirkstoffes im Plasma vermindert hat. Beispielsweise fällt die 20 Serumkonzentration von Fentanyl nach der Entfernung eines Fentanyl-Pflasters allmählich ab und erreicht in etwa 17 Stunden eine 50 %ige Verminderung des Niveaus im Serum (siehe beispielsweise den Beipackzettel für das DURAGESIC®-Pflaster). Diese Anteile werden sich bei anderen Wirkstoffen in Abhängigkeit von der Löslichkeit des Wirkstoffes und der Größe des Pflasters ändern. Beispielsweise beträgt die Löslichkeit von Sufentanil in der Epidermis etwa 25 25 % bis etwa 50 % derjenigen von Fentanyl. Im Hinblick auf die hohe Wirksamkeit von Fenta nyl und dessen Analogstoffen wird der Anteil des in der Haut gelösten Wirkstoffes vorzugsweise auf einem solchen Niveau gehalten, dass ein rechtzeitiger Abschluss der Therapie möglich ist.
Wenn eine ständige Schmerzbefreiung gewünscht wird, wird das verbrauchte Pflaster entfernt 30 und ein frisches Pflaster an einer neuen Stelle angebracht. Beispielsweise würde das Pflaster kontinuierlich entfernt und am Ende der Verabreichungszeit durch ein frisches Pflaster ersetzt, um chronische Schmerzen abzubauen. Da die Absorption des Wirkstoffes aus dem frischen Pflaster an der neuen Anwendungsstelle gewöhnlich mit der gleiche Rate erfolgt, wie die Absorption des restlichen Wirkstoffes an der vorherigen Anwendungsstelle des Pflasters, wird das 35 Niveau im Blut im wesentlichen konstant bleiben. Zusätzlich ist es vorgesehen, dass die Dosen mit der Zeit erhöht werden oder zusätzlich andere Schmerzmittel angewandt werden, um zur Schmerzstillung beizutragen.
Bei bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist ein Transdermal-Pflaster vorgesehen, 40 welches folgende Kennwerte aufweist: Eine normierte Cmax von etwa 3,3 ng/ml-(mg/h) bis etwa 82,5 ng/ml-(mg/h), vorzugsweise von etwa 6,6 ng/ml-(mg/h) bis etwa 50 ng/ml-(mg/h), besonders bevorzugt von etwa 13 ng/ml-(mg/h) bis etwa 40 ng/ml-(mg/h) und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 20 ng/ml-(mg/h) bis etwa 35 ng/ml-(mg/b); eine standardisierte Cmax von etwa 0,001 ng/ml-cm2 bis etwa 0,2 ng/ml-cm2, vorzugsweise von etwa 0,005 ng/ml-cm2 bis etwa 45 0,15 ng/ml-cm2, besonders bevorzugt von etwa 0,008 ng/ml-cm2 bis etwa 0,1 ng/ml-cm2 und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 0,01 ng/ml-cm2 bis etwa 0,08 ng/ml-cm2. Das Transdermal-Pflaster hat eine Fläche von etwa 0,5 cm2 bis etwa 150 cm2, vorzugsweise von etwa 2 cm2 bis etwa 100 cm2, besonders bevorzugt von etwa 4 cm2 bis etwa 50 cm2 und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 10 cm2 bis etwa 20 cm2. Bei der Verabreichung durch die Haut zeigt das so Transdermal-Pflaster einen stationären Wirkstofffluß von etwa 0,1 pg/cm2/h bis etwa 20 pg/cm2/h, vorzugsweise von etwa 0,75 pg/cm2/h bis etwa 10 pg/cm2/h, vorzugsweise von etwa 1 pg/cm2/h bis etwa 8 pg/cm2/h, besonders bevorzugt von etwa 1,5 pg/cm2/h bis etwa 5 pg/cm/h, besonders bevorzugt von etwa 2 pg/cm2/h bis etwa 3 pg/cm2/h und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 1 pg/cm2/h bis etwa 2,5 pg/cm/h. Die entsprechend dieser Erfindung 55 erreichbaren stationären Verabreichungsraten reichen von etwa 0,1 pg/h bis etwa 500 pg/h, 12 AT 008 273 U1 vorzugsweise von etwa 1 pg/h bis etwa 300 pg/h, besonders bevorzugt von etwa 2 pg/h bis etwa 250 pg/h und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 5 pg/h bis etwa 200 pg/h.
Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist ein Transdermal-Fentanyl-5 Pflaster vorgesehen, welches folgende Kennwerte aufweist: Eine normierte Cmax von etwa 3,3 ng/ml-(mg/h) bis etwa 82,5 ng/ml-(mg/h), vorzugsweise von etwa 10 ng/ml-(mg/h) bis etwa 62 ng/ml-(mg/h), besonders bevorzugt von etwa 16 ng/ml-(mg/h) bis etwa 41 ng/ml-(mg/h) und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 20 ng/ml-(mg/h) bis etwa 35 ng/ml-(mg/h); eine standardisierte Cmax von etwa 0,01 ng/ml-cm2 bis etwa 0,2 ng/ml-cm2, vorzugsweise von etwa io 0,02 ng/ml-cm2 bis etwa 0,15 ng/ml-cm2, besonders bevorzugt von etwa 0,03 ng/ml-cm2 bis etwa 0,1 ng/ml-cm2 und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 0,04 ng/ml-cm2 bis etwa 0,08 ng/ml-cm2. Das Transdermal-Fentanyl-Pflaster hat eine Fläche von etwa 1 cm2 bis etwa 150 cm2, vorzugsweise von etwa 2 cm2 bis etwa 125 cm2, besonders bevorzugt von etwa 4 cm2 bis etwa 100 cm, besonders bevorzugt von etwa 5 cm 15 bis etwa 75 cm2 und sogar noch 15 weiter bevorzugt von etwa 5 cm2 bis etwa 50 cm2. Bei der Verabreichung durch die Haut zeigt das Transdermal-Pflaster einen stationären Wirkstofffluß von etwa 1 pg/cm2/h bis etwa 10 pg/cm2/h, vorzugsweise von etwa 1,5 pg/cm2/h bis etwa 10 pg/cm2/h, vorzugsweise von etwa 1 pg/cm2/h bis etwa 8 pg/cm2/h besonders bevorzugt von etwa 1,5 pg/cm2/h bis etwa 8 pg/cm2/h, besonders bevorzugt von etwa 2 pg/cm2/h bis etwa 5 pg/cm2/h und sogar noch 20 weiter bevorzugt von etwa 2 pg/cm2/h bis etwa 3 pg/cm2/h. Die mit dem Fentanyl-Pflaster erreichbaren stationären Verabreichungsraten reichen von etwa 1 pg/h bis etwa 300 pg/h, vorzugsweise von etwa 2 pg/h bis etwa 250 pg/h und besonders bevorzugt von etwa 5 pg/h bis etwa 200 pg/h. 25 Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist ein Transdermal-Sufentanil-Pflaster vorgesehen, welches folgende Kennwerte aufweist: Eine normierte Cmax von etwa 0,04 ng/ml-(mg/h) bis etwa 10 ng/ml-(mg/h), vorzugsweise von etwa 1 ng/ml-(mg/h) bis etwa 8 ng/ml-(mg/h), besonders bevorzugt von etwa 2 ng/ml-(mg/h) bis etwa 5,5 ng/ml-(mg/h) und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 2,5 ng/ml-(mg/h) bis etwa 5 ng/ml-(mg/h); eine standardi-30 sierte Cmax von etwa 0,001 ng/ml-cm2 bis etwa 0,05 ng/ml-cm, vorzugsweise von etwa 0,005 ng/ml-cm2 bis etwa 0,04 ng/ml-cm2, besonders bevorzugt von etwa 0,0075 ng/ml-cm2 bis etwa 0,025 ng/ml-cm2 und besonders bevorzugt von etwa 0,01 ng/ml-cm2 bis etwa 0,02 ng/ml-cm2. Das Transdermal-Sufentanil-Pflaster hat eine Fläche von etwa 0,5 cm2 bis etwa 40 cm , vorzugsweise von etwa 1 cm2 bis etwa 35 cm2, besonders bevorzugt von etwa 2 cm2 35 bis etwa 30 cm2. Bei der Verabreichung durch die Haut zeigt das Transdermal-Pflaster einen stationären Wirkstofffluß von etwa 0,1 pg/cm2/h bis etwa 10 pg/cm2/h, vorzugsweise von etwa 0,5 pg/cm2/h bis etwa 8 pg/cm2/h, besonders bevorzugt von etwa 0,75 pg/cm2/h bis etwa 6 pg/cm2/h, besonders bevorzugt von etwa 1 pg/cm2/h bis etwa 5 pg/cm2/h und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 1 pg/cm2/h bis etwa 2,5 pg/cm2/h. Die mit dem Sufentanil-Pflaster 40 erreichbaren stationären Verabreichungsraten reichen von etwa 0,1 pg/h bis etwa 200 pg/h, vorzugsweise von etwa 0,25 pg/h bis etwa 150 pg/h, besonders bevorzugt von etwa 0,5 pg/h bis etwa 100 pg/h, besonders bevorzugt von etwa 0,75 pg/h bis etwa 50 pg/h und sogar noch weiter bevorzugt von etwa 1 pg/h bis etwa 40 pg/h. 45 Die Verabreichung wird über mindestens drei Tage und bis zu 7 Tage aufrechterhalten, 10 wobei das Regime vorzugsweise 3 bis 4 Tage betrachtet wird. Bei bevorzugten Ausführungsformen werden mindestens 3 %, aber nicht mehr als 40 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes im Pflaster annähernd während der ersten 24 Stunden der Anwendung verabreicht, und mindestens 6 %, aber nicht mehr als 50 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes werden so annähernd während der ersten 48 Stunden verabreicht, und mindestens 10 %, aber nicht mehr als 75 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes werden während der Verabreichungsperiode verabreicht. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist das Pflaster ein Fentanyl-Pflaster, bei welchem mindestens 5 %, aber nicht mehr als 40 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes im Pflaster annähernd während der ersten 24 Stunden der Anwendung verabreicht, mindestens 55 15 %, aber nicht mehr als 50 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes annähernd während der 13 AT 008 273 U1 ersten 48 Stunden verabreicht, und mindestens 25 %, aber nicht mehr als 75 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes während der Verabreichungsperiode verabreicht werden. Bei alternativen Ausführungsformen ist das Pflaster ein Sufentanil-Pflaster, bei welchem mindestens 3 %, aber nicht mehr als 40 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes im Pflaster annähernd während der ersten 24 Stunden der Anwendung, mindestens 6 %, aber nicht mehr als 50 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes annähernd während der ersten 48 Stunden, und mindestens 10 %, aber nicht mehr als 75 % des gesamten Anteiles des Wirkstoffes während der Verabreichungsperiode verabreicht werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Pflaster, das mit dem DURAGE-SIC®-Fentanyl-System bioäquivalent ist. Im einzelnen bewirkt ein monolithisches Fentanyl-Pflaster nach dieser Erfindung im wesentlichen die gleichen pharmakokinetischen Effekte (gemessen anhand der Fläche unter der Blut- oder Plasma-Wirkstoff-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sowie der Spitzenkonzentration des Wirkstoffes im Plasma (Cmax)) im Vergleich mit dem DURAGESIC®-Transdermal-Fentanyl-System, wenn diese Werte unter vergleichbaren Versuchsbedingungen untersucht werden, was später mit weiteren Details dargestellt werden wird.
Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist das Pflaster nach dieser Erfindung mit dem DURAGESICdD-Fentanyl-System pharmakologisch äquivalent. Im einzelnen erzeugt ein monolithisches Sufentanil-Pflaster nach dieser Erfindung im wesentlichen den gleichen therapeutischen Effekt im Vergleich mit dem DURAGESIC®-Transdermal-Fentanyl-System, wenn diese Werte unter vergleichbaren Versuchsbedingungen untersucht werden, was später mit weiteren Details dargestellt werden wird.
Im allgemeinen wurde die Standard-Bioäquivalenz-Untersuchung über Kreuz mit einer kleinen Anzahl Freiwilliger, gewöhnlich mit 24 bis 36 gesunden normalen Erwachsenen durchgeführt. Einzelne Wirkstoffdosen mit dem Testerzeugnis, beispielsweise mit dem erfindungsgemäßen Transdermal-Fentanyl-Pflaster und einem Vergleichserzeugnis, beispielsweise dem DURAGE-SIC®-Fentanyl-System, wurden verabreicht und das Blut- bzw. Plasma-Niveau des Wirkstoffes wurde über der Zeit gemessen. Die Kennwerte dieser Konzentrations-Zeit-Kurven, wie die Fläche unter der Blut- bzw. Plasma-Wirkstoff-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sowie der Spitzenwert der Blut- bzw. Plasma-Konzentration des Wirkstoffes (Cmax) wurden hach statistischen Verfahren untersucht, was später mit weiteren Details erläutert werden wird. Im allgemeinen wurden zwei einseitige statistische Tests unter Verwendung der logarithmisch transformierten Parameter aus der Bioäquivalenz-Studie durchgeführt. Die beiden einseitigen Tests wurden auf dein Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt und der 90 %-Konfidenzbereich berechnet. Die Test- und die Vergleichsrezeptur bzw. -Zusammensetzung wurden als bioäquivalent betrachtet, wenn der Konfidenzbereich rund um das Verhältnis der Mittelwerte (Test-/Vergleichserzeugnis) für einen pharmakokinetischen Parameter am unteren Ende nicht kleiner als 80 % und am oberen Ende nicht größer als 125 % war.
Zwei unterschiedliche Erzeugnisse werden allgemein als „pharmakologisch äquivalent“ angesehen, wenn sie unter vergleichbaren Versuchsbedingungen im wesentlichen die gleichen therapeutischen Effekte hervorrufen, was, wie oben beschrieben, durch verschiedene „in vivo“ und „in vitro“-Verfahren gezeigt wurde. Die therapeutischen Effekte hängen von vielfältigen Faktoren ab, wie Wirksamkeit des Wirkstoffes, Löslichkeit und Diffusionsvermögen des Wirkstoffes in der Haut, Dicke der Haut, Konzentration des Wirkstoffes an der Anwendungsstelle auf der Haut, Konzentration des Wirkstoffes im Wirkstoffreservoir und dergleichen, was nachfolgend mit weiteren Details beschrieben werden wird. Im allgemeinen wird die pharmakologische Äquivalenz unter Verwendung solcher Messwerte, wie dem Spitzenwert der Konzentration des Wirkstoffes im Blut bzw. Plasma normiert für die Rate des verabreichten Wirkstoffes (d.h. normierte Cmax wie oben definiert) und dem Spitzenwert der Konzentration des Wirkstoffes im Blut oder Plasma standardisiert pro Flächeneinheit der aktiven Wirkstoffabgabefläche des Systems (d.h. standardisierte Cmax. wie oben definiert) demonstriert. 14 AT 008 273 U1
Beim Vergleich zweier unterschiedlicher Erzeugnisse, deren Wirkstoff-Verabreichungsrate proportional zur Größe des Pflasters ist, gibt es keinen Unterschied, wenn der Spitzenwert der Konzentration des Wirkstoffes in Blut oder Plasma (Cmax) für die Rate des verabreichten Wirkstoffes normiert bzw. pro Flächeneinheit der aktiven Wirkstoff-Abgabefläche des Systems stan-5 dardisiert wird, um die Bioäquivalenz oder die pharmakologische Äquivalenz festzustellen. Wenn jedoch zwei unterschiedliche Erzeugnisse mit unterschiedlicher Wirkstoff-Verabreichungsrate pro Flächeneinheit verglichen werden, ist es unerlässlich, den Spitzenwert der Wirkstoffkonzentration im Blut bzw. Plasma (Cmax) auf der Grundlage der Verabreichungsrate des Wirkstoffes zu normieren, um die Bioäquivalenz oder die pharmakologische Äquivalenz io festzustellen.
Herstellungsverfahren
Die Transdermal-Vorrichtungen werden entsprechend bekannter Verfahrensweise hergestellt. 15 Eine Lösung des polymeren Reservoirmaterials, wie es oben beschrieben ist, wird in einen Doppel-Planetenmischer gegeben, gefolgt von der Zugabe des gewünschten Wirkstoffanteiles, vorzugsweise Fentanyl oder Sufentanil, weiter bevorzugt Fentanylbase bzw. Sufentanilbase sowie wahlweise eines Durchlässigkeitsverstärkers. Vorzugsweise ist das polymere Reservoirmaterial eine Klebstoff-Polymer, welches in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielswei-20 se Ethanol, Ethylacetat, Hexan und dergleichen, gelöst ist. Der Mischer wird dann geschlossen und für einen Zeitraum eingeschaltet, welcher ausreicht, um eine akzeptable Gleichförmigkeit der Bestandteile zu erreichen. Der Mischer wird über ein Verbindungsstück an ein geeignetes Gießwerkzeug angeschlossen, das sich an einem Ende einer Folien- Gieß- und -Trocknungslinie befindet. Der Mischer wird mit Stickstoff unter Druck gesetzt, um die Lösung in 25 das Gießwerkzeug einzuspeisen. Die Lösung wird als feuchter Film auf ein bewegtes, silikoni-siertes Polyesterband gegossen. Das Band wird durch die Linie sowie eine Reihe von Ofen gezogen, welche dazu dienen, das Gieß-Lösungsmittel bis auf akzeptable Reste zu verdampfen. Die getrocknete Reservoirfolie wird dann auf eine ausgewählte Deckmembran laminiert und das Laminat aufgerollt. In nachfolgenden Arbeitsgängen werden einzelne Transdermal-Pflaster 30 mittels eines Schnittwerkzeuges abgeschnitten, getrennt und unter Verwendung geeigneter Beutel zu Einheiten verpackt. Dann werden die Pflaster unter Anwendung herkömmlicher Ausrüstungen in Kartons verpackt. Bei einem anderen Verfahren kann das Wirkstoffreservoir unter Anwendung des Trockenmischens und einer thermischen Folienformung, wie der Fachwelt bekannt, hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Materialien trocken gemischt und durch 35 einen Schlitz extrudiert, gefolgt vom Walzen auf eine geeignete Dicke.
Versuchsdurchführung
Nachfolgend sind Beispiele für spezielle Ausführungsformen zur Realisierung der vorliegenden 40 Erfindung angegeben. Die Beispiele werden nur zu Zwecken der Verdeutlichung angegeben und sind nicht dazu gedacht, den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.
Es wurden Anstrengungen unternommen, um die Genauigkeit bezüglich der angegebenen 45 Zahlen (beispielsweise Anteile, Temperaturen usw.) sicherzustellen, aber einige Experimentalfehler oder Abweichungen sollten selbstverständlich zulässig sein.
Spezielle Beispiele verschiedener Transdermal-Pflaster entsprechend der Erfindung, welche zur Verabreichung von Fentanyl und dessen Analogstoffen über einen längeren Zeitraum geeignet so sind, sollen nachfolgend beschrieben werden. Die klebenden Reservoirpflaster, bei welchen das Arzneistoffreservoir eine einphasige polymere Zusammensetzung, frei von ungelösten Bestandteilen umfaßt und einen Anteil an Fentanyl oder Sufentanil in untersättigter Konzentration enthält, werden gegenwärtig als unserer Erfindung entsprechend angesehen. In den nachfolgenden Beispielen sind alle Prozentangaben, sofern nicht anders angegeben, Masse-55 Prozente. 15 AT 008 273 U1
Beispiel 1
Es wurden monolithische Transdermal-Pflaster entsprechend Figur 1 in den Größen von 5.5 cm2, 11 cm2, 22 cm2, 33 cm2 und 44 cm2 mit 2,2 mg, 4,4 mg, 8,8 mg, 13,2 mg bzw. 17,6 mg 5 Fentanylbase hergestellt.
Ein Polyacrylat-Klebstoff (National Starch 87-2287,100 g) wurde in einem Lösungsmittel (Ethyl-acetat, 128 ml) aufgelöst. Der Polyacrylat-Klebstofflösung wurde Fentanylbase in einem Anteil zugefügt, dass sich ein Gehalt von 3,4 Masse-% Fentanyl in der Klebstofflösung ergab, und io diese wurde gerührt, um den Wirkstoff aufzuiösen. Die Lösung wurde zu einer Reservoirschicht von 2 Tausendstel Zoll Dicke gegossen und das Lösungsmittel abgedampft. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde eine Deckmembran von 3 Tausendstel Zoll Dicke in Form eines Mehrfachlaminates aus Schichten von nichtlinearem LDPE, linearem LDPE und nichtlinearem LDPE unter Anwendung von Standardverfahren auf die Klebstoff-Wirkstoffreservoir-15 Schicht laminiert. Aus diesem Laminat wurden mittels eines Werkzeuges einzelne Pflaster in den Größen von 5,5 cm2, 11 cm2, 22 cm2, 33 cm2 und 44 cm2 mit 2,2 mg, 4,4 mg, 8,8 mg, 13,2 mg bzw. 17,6 mg Fentanyl ausgeschnitten, um monolithische Transdermal-Pflaster herzustellen, welche 0,4 mg/cm2 Fentanylbase enthalten. 20 Beispiel 2
Es wurden monolithische Transdermal-Pflaster entsprechend Figur 1 in den Größen von 5.5 cm2, 11 cm2, 22 cm2, 33 cm2 und 44 cm2 mit 2,2 mg, 4,4 mg, 8,8 mg, 13,2 mg bzw. 17,6 mg Fentanylbase hergestellt. 25
Ein Polyacrylat-Klebstoff (National Starch 87-4287, 100 g) wurde in einem Lösungsmittel (Ethyl-acetat, 160 ml) aufgelöst. Der Polyacrylat-Klebstofflösung wurde Fentanylbase in einem Anteil zugefügt, dass sich ein Gehalt von 2,8 Masse-% Fentanyl in der Klebstofflösung ergab, und diese wurde gerührt, um den Wirkstoff aufzulösen. Die Lösung wurde zu einer Reservoirschicht 30 von 2 Tausendstel Zoll Dicke gegossen und das Lösungsmittel abgedampft. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde eine Deckmembran von 1,7 Tausendstel Zoll Dicke in Form eines Mehrfachlaminates aus Schichten von Polyethylen, Polyurethan und Polyester unter Anwendung von Standardverfahren auf die Klebstoff-Arzneistoffreservoir-Schicht laminiert. Aus diesem Laminat wurden mittels eines Werkzeuges einzelne Pflaster in den Größen von 5,5 cm2, 35 11 cm2, 22 cm2, 33 cm2 und 44 cm2 mit 2,2 mg, 4,4 mg, 8,8 mg, 13,2 mg bzw. 17,6 mg Fentanyl ausgeschnitten, um monolithische Transdermal-Pflaster herzustellen, welche 0,4 mg/cm2 Fentanylbase enthalten.
Beispiel 3 40
Es wurden monolithische Transdermal-Pflaster in den Größen von 5,5 cm2, 11 cm2, 22 cm2, 33 cm2 und 44 cm2 mit 2,2 mg, 4,4 mg, 8,8 mg, 13,2 mg bzw. 17,6 mg Fentanyl, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, hergestellt mit den folgenden Ausnahmen: Die Materialien wurden unter Abwesenheit von Ethylacetat trocken gemischt und durch einen Schlitz extrudiert, 45 gefolgt vom Walzen auf eine geeignete Dicke.
Beispiel 4
Es wurden monolithische Transdermal-Pflaster entsprechend Figur 1 in den Größen von so 5,2 cm2, 10,5 cm2, 21 cm2, 31,5 cm2 und 42 cm2 mit 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg bzw. 16 mg Fentanylbase hergestellt. Ein Polyacrylat-Klebstoff (National Starch 87-2287, 500 g) und Glyceryl-monolaurat (GML, 10 g) wurden in einem Lösungsmittel (Ethylacetat, 640 ml) aufgelöst. Der Polyacrylat-Klebstofflösung wurde Fentanylbase in einem Anteil zugefügt, dass sich ein Gehalt von 4 Masse-% Fentanyl in der Klebstofflösung ergab, und diese wurde gerührt, um den Wirk-55 Stoff aufzulösen. Die Lösung wurde zu einer Reservoirschicht von 1,8 Tausendstel Zoll Dicke 16 AT 008 273 U1 gegossen und das Lösungsmittel abgedampft. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde eine Deckmembran von 3 Tausendstel Zoll Dicke in Form eines Mehrfachlaminates aus Schichten von nichtlinearem LDPE, linearem LDPE und nicht-linearem LDPE unter Anwendung von Standardverfahren auf die Klebstoff-Arzneistoffreservoir-Schicht laminiert. Aus diesem Laminat wurden mittels eines Werkzeuges einzelne Pflaster in den Größen von 5,2 cm2, 10.5 cm2, 21 cm2, 31,5 cm2 und 44 cm2 mit 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg bzw. 16 mg Fentanyl ausgeschnitten, um monolithische Transdermal-Pflaster herzustellen, welche 0,35 mg/cm2 Fentanylbase enthalten.
Beispiel 5
Es wurden monolithische Transdermal-Pflaster in den Größen von 5,2 cm2, 10,5 cm2, 21 cm2, 31.5 cm2 und 42 cm2 mit 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg bzw. 16 mg Fentanyl, wie im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt mit den folgenden Ausnahmen: Die Materialien wurden unter Abwesenheit von Ethylacetat trocken gemischt und durch einen Schlitz extrudiert, gefolgt vom Walzen auf eine geeignete Dicke.
Beispiel 6
Es wurden monolithische Transdermal-Pflaster in der Größe von 2,54 cm2 mit 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg bzw. 1,1 mg Sufentanil und einem Polyacrylat-Klebstoff (National Starch Nr. 87-4287), wie oben in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 7
Es wurden monolithische Transdermal-Systeme in der Größe von 2,54 cm2 mit 1,1 mg Sufentanil und einem Durchlässigkeitsverstärker wie in Beispiel 6 hergestellt, von denen jedes System einen der nachfolgend genannten Durchlässigkeitsverstärker enthielt: Laurylpyroglutamat (1,1 ing, 9 Masse-Wo), Glyzerinmonocaprylat (1,2 mg, 10 Masse-%) und Glycerinmonocaprat (0,625 mg, 5 Masse-%).
In entsprechender Weise wurden monolithische Transdermal-Systeme mit je 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg und 1,0 mg Sufenmanil (das entspricht 2; 4; 6 bzw. 8 Masse-%) mit einem Durchlässigkeitsverstärker, wie oben beschrieben, hergestellt.
Beispiel 8
Die „in vitro“-Fentanyl-Wirkstoffflußuntersuchungen wurden unter Verwendung verschiedener Transdermal-Fentanyl-Pflaster, nämlich monolithische Fentanyl-Pflaster und DURAGESIC®-Fentanyl.-Systeme, durchgeführt. Die monolithischen Fentanyl-Pflaster enthielten 0,4 mg/cm2 Fentanylbase für ein Pflaster mit 2,54 cm2 und wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Der Vergleich des Transdermal-Wirkstoffflusses ist in Figur 3 dargestellt. Die „in vitro“-Fentanyl-Wirkstofffluß-Untersuchungen wurden in einer Zwei-Behälter-Diffusionszelle mit einem Stück menschlicher Leichen-Epidermis zwischen den beiden Zellen durchgeführt. Auf die eine Seite der Haut wurde ein Transdermal-Pflaster aufgeklebt, und ein Wirkstoff-Aufnahmemedium wurde auf der Rezeptorseite der Zelle plaziert. Die Vorrichtung wurde in einem Wasserbad plaziert, das auf 32 °C ± 0,3 °C behalten wurde. Aus dem Rezeptormedium wurden über einen Zeitraum von 72 Stunden Proben für die HPLC-Analyse der Wirkstoffkonzentration entnommen. Aus der Kenntnis des Rezeptorvolumens, der Fläche der behandelten Haut, dem Zeitraum zwischen den Proben und der Wirkstoffkonzentration wurde die Fentanyl-Transportrate berechnet. Die über die Zeit gemittelte Rate des Wirkstoffdurchlasses war etwa 1,5 (± 20 RSD) pg/h-cm2, was der Mittelwert von mindestens vier Experimenten entspricht, bei denen Haut von drei verschiedenen Spendern dreifach (d.h. n = 12) eingesetzt wurde.
Wie in Figur 3 dargestellt, ist der Wirkstofffluß vom nicht abgabegesteuerten, monolithischen, 17 AT 008 273 U1 untersättigten Pflaster nach der Erfindung bis zu 24 Stunden größer als der Wirkstofffluß vom abgaberategesteuerten Flüssigkeitsreservoir-DURAGESIC®-Fentanyl Depot-Pflaster. Von 24 Stunden bis 72 Stunden nimmt der Wirkstofffluß vom nicht abgabegesteuerten, monolithischen, untersättigten Pflaster nach der Erfindung gegenüber dem Wirkstofffluß vom abgabera-5 tegesteuerten Flüssigkeitsreservoir-DURAGESIC®-Fentanyl-Depot-Pflaster ab.
Beispiel 9
Unter Verwendung verschiedener monolithischer Fentanyl- und Sufentanil-Pflaster wurden „in io vitro“-Wirkstofffluß-Untersuchungen wie in Beispiel 8 beschrieben, durchgeführt. Die monolithischen Fentanyl-Pflaster enthielten 0,4 mg/cm2 Fentanylbase sowie 0,25 mg/cm2, 0,5 mg/cm2, 0,75 mg/cm2, 1,0 mg/cm2 und 1,1 mg/cm2 (entspricht 2, 4, 6, 8 bzw. 9 Masse-%) Sufentanil für jedes Pflaster von 2,54 cm2, die wie in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben, hergestellt wurden. 15 Beispiel 10
Die „in vivo“-Fentanyl-Wirkstofffluß Untersuchungen wurden unter Verwendung verschiedener Transdermal-Fentanyl-Pflaster, nämlich monolithischer Fentanyl-Pflaster, wie in Beispiel 1 beschrieben, und des DURAGESICO-Fentanyl-Systems durchgeführt und die zu vergleichen-20 den pharmakokinetischen Parameter in den Tabellen 1 und 2 nachfolgend aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter der Pflaster wurden wie folgt bewertet.
Die Untersuchung war eine zufällige Einzelmittelpunkt-Einzeldosis-Offenetikett-Kreuzunter-suchung mit Achter-Folge und acht Behandlungen über drei Perioden. Gesunde erwachsene 25 Personen wurden einer von 8 Behandlungsfolgen zufällig zugeordnet: Zwischen den Behandlungsabschnitten lag eine Minimal-Auswaschzeit von mindestens 72 Stunden und höchsten 14 Tagen. Die Auswaschzeit begann nach der Entfernung der Untersuchungssysteme. Jede Person erhielt 14 Tage vor der Anwendung des Systems und zweimal während dessen Anwendung Naltrexon. Das System wurde 72 Stunden nach der Anbringung entfernt. Eine Serie von 30 Blutproben wurden jeder Person vor der Anwendung sowie 0,5; 1; 2; 3; 5; 8; 12; 18; 24; 30; 36; 42; 48; 54; 60; 66; 72; 73; 74; 78; 84 und 96 Stunden danach entnommen. Die Blutproben wurden unter Anwendung der Strahlungsimmunoassay-Methode auf das Niveau der Fentanyl-Konzentration untersucht. 35 Die Ergebnisse der „in vivo“-Untersuchungen sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Die Figur 7 zeigt die Serum-Fentanyl-Konzentrationen im Anschluss an die Anbringung eines Fentanyl-Pflasters (20 cm2), zweier Fentanyl-Pflaster (40 cm2) und des DURAGESICO-Fentanyl-Systems (100 pg/h, 40 cm2) bis zu 96 Stunden nach der ersten Anwendung. 40 Tabelle 1
Vergleich der pharmakokinetischen Parameter (PK) für Fentanyl-Pflaster und das DURAGE-SIC®-Fentanyl-System
Dosis (MQ/h) Größe (cm2) Fentanylgehalt (mg) Cmax (ng/ml) standardisierte Cmax (ng/ml-cm2) normierte Cmax (ng/ml- (mg/h)) DURAGESIC® 25 10 2,5 0,6 0,06 24 50 20 5,0 1,4 0,07 28 75 30 7,5 1,7 0,05 22,7 100 40 10,0 2,5 0,06 25 55 AT 008 273 U1 18
Dosis (Mfl/h) Größe (cm2) Fentanylgehalt (mg) Cmax (ng/ml) standardisierte Cmax (ng/ml-cm2) normierte Cmax (ng/ml- (mg/h)) T ransdermal-Fentanyl-Pflaster 12,5 5,5 2,2 0,33 0,06 26,4 25 11 4,4 0,66 0,06 26,4 50 22 8,8 1,32 0,06 26,4 75 33 13,2 1,98 0,06 26,4 100 44 17,6 2,64 0,06 26,4 15 Tabelle 2
Mittlere (CV %a) pharmakokinetische Parameter (PK) für Transdermal-Fentanyl-Pflaster PK-Parameter DURAGESIC®-Fentanyl-Pflaster (100 pg/h), 40 cm2 (n = 36) Fentanyl-Pflaster0 20 cm2 (n = 20) Fentanyl-Pflaster* 40 cm2 (n = 19) Cmax (ng/ml) 2,76 (36,0) 1,32 (44,5) 2,92 (61,0) Tmax (h) 41,89 (44,93) 30,10(61,60) 31,37 (54,93) AUCo-96 (ng.h/ml) 148,5 (36,3) 73,1 (40,6) 154,6 (42,9) AUCunt 172,7(38,6) 85,1 (42,8) 166,9(41,2) Halbwertszeit (h) 20,3 (39,8) 21,1 (29,6) 20,1 (42,6) Wirkstoffflußrate (pg/cm2/h) 2,56(12,9) 2,99 (17,8) 2,94(19,1) a = Prozent Streuungskoeffizient b = Anbringung eines 20 cm2-Pflasters 35 c = Anbringung zweier 20 cm2-Pflasters
Beispiel 11
Die „in vivo“-Fentanyl-Wirkstofffluß-Untersuchungen wurden unter Verwendung verschiedener 40 Transdermal-Fentanyl-Pflaster, nämlich monolithischer Fentanyl-Pflaster, wie in Beispiel 1 beschrieben, und des DURAGESIC®-Fentanyl-Systems, wie in Beispiel 9 beschrieben, durchgeführt mit den folgenden Ausnahmen.
Die Untersuchung war eine zufällige Einzelmittelpunkt-Einzeldosis-Offenetikett-Kreuzunter-45 suchung mit Zweier-Folge und zwei Behandlungen über zwei Perioden. Gesunde erwachsene Personen wurden einer von zwei Behandlungsfolgen zufällig zugeordnet. Zwischen den Behandlungsabschnitten lag einen Minimal-Auswaschzeit von mindestens 72 Stunden und höchsten 14 Tagen. Die Auswaschzeit begann nach der Entfernung der Untersuchungssysteme. Jede Person erhielt 14 Tage vor der Anwendung des Systems und zweimal während dessen Anwen-50 düng Naltrexon. Das System wurde 72 Stunden nach der Anbringung entfernt. Eine Serie von Blutproben wurden jeder Person vor der Anwendung sowie 0,5; 1; 2; 3; 5; 8; 12; 18; 24; 30; 36; 42; 48; 54; 60; 66; 72; 73; 74; 78; 84; 96; 108 und 120 Stunden danach entnommen. Die Blutproben wurden unter Anwendung der Strahlungsinimunoassay-Methode auf das Niveau der Fentanyl-Konzentration untersucht. 55 19 AT 008 273 U1
Die Ergebnisse der „in vivo“-Untersuchungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Figur 8 zeigt die Serum-Fentanyl-Konzentrationen im Anschluss an die Transdermal-Anbringung verschiedener Fentanyl-Pflaster, nämlich eines erfindungsgemäßen Fentanyl-Pflasters (100 pg/h, 40 cm2) und eines DURAGESICO-Fentanyl-Systems (100 pg/h, 40 cm2) bis zu 120 Stunden nach der ersten 5 Anwendung. Die Charakteristiken dieser Konzentrations-Zeit Kurven, wie die Fläche unter der Serum-Wirkstoff-KonzentrationsZeit-Kurve (AUC) und der Spitzenwert der Konzentration des Wirkstoffes im Blut bzw. Plasma (Cmax) wurden, wie bereits früher beschrieben, mittels statistischer Verfahren untersucht. Es wurden zwei einseitige Tests auf dem 0,05-Signifikanz-Niveau in einem Konfidenzbereich von 90 % berechnet. Die Test- und die Referenz-Rezeptur bzw. io -Zusammensetzung wurden als bioäquivalent angesehen, wenn der Konfidenzbereich rund um das Verhältnis (Test-/Referenz-Erzeugnis, d.h. Behandlung B/Behandlung A) für einen pharmakokinetischen Parameter am unteren Ende nicht kleiner als 80 % und am oberen Ende nicht mehr als 125 % beträgt. Die Ergebnisse der statistischen Analyse der logarithmisch transformierten pharmakokinetischen (PK)-Parameter sind in Tabelle 4 aufgeführt. 15
Tabelle 3
Mittlere (CV %a) pharmakokinetische (PK) Parameter für Transdermal-Fentanylpflaster PK-Parameter DURAGESIC®-Fentanyl-Pflaster (100 pg/h) 40 cm2 (n = 33) Fentanyl-Pflaster (100 pg/h) 40 cm2 (n = 31) Cmax (ng/ml) 2,86 (39,6) 2,93 (40,7) Tmax (h) 32,2 (49,7) 29,4 (67,4) AUCo-120 (ng.h/ml) 145,9 (38,1) 154,6 (40,3) AUCUnt 159,7 (35,0) 166,8 (37,2) Halbwertszeit (h) 21,2 (28,6) 21,3(35,3) 30 a = Streuungskoeffizient in Prozent
Tabelle 4 35 Statistische Analyse der logarithm. transformierten pharmakokinetischen (PK) Parameter
Parameter Kontrast3 Behandlung B/Behandlung A Behandlung B/Behandlung A 40 N 30 30 Verhältnis (%) 106,58 98,46 P-Wert 0,068 0,808 Leistung6 >99 92,4 45 90%-Konfidenzbereich untere Grenze 100,67 88,39 obere Grenze 112,84 109,67 so 3 Behandlung A = DURAGESIC®-Fentanyl-Pflaster (100 pg/h)
Behandlung B = Fentanyl-Pflaster (100 pg/h) b Die Leistung zur Feststellung einer Differenz gleich 20 % des Referenzmittels auf einem Signifikanz-Niveau von 0,05, ausgedrückt als Prozentsatz des Referenzmittels. Das Referenzmittel ist die jeweils zweite Behandlung bei jeder Gegenüberstellung. 55 20 AT 008 273 U1
Wie aus den Ergebnissen der obigen Tabellen deutlich geworden sowie in den Figuren 3 bis 8 dargestellt ist, ist das monolithische, untersättigte Transdermal-Pflaster nach der vorliegenden Erfindung mit einem Wirkstoff-Reservoir, welcher eine einphasige Polymerzusammensetzung mit untersättigter Konzentration des Wirkstoffes umfaßt, bioäquivalent zu Erzeugnissen mit dem 5 abgaberategesteuerten, gesättigten DURAGESIC®-Fentanyl-System sind. Speziell zeigen die monolithischen untersättigten Pflaster entsprechend der Erfindung pharmakokinetische Parameter, welche mit dem Transdermal-DURAGESICO-Fentanyl-System vergleichbar sind.
Die vorliegende Erfindung wird beschrieben und gekennzeichnet durch eines oder mehrere der io folgenden Merkmale und/oder Eigenschaften entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Merkmal(en) bzw. Eigenschaft(en):
Transdermal-Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl oder einem Analogstoff desselben durch die Haut umfassend: (a) eine Deckmembran; (b) einem auf der Deckmembran angeordneten 15 Arzneistoffreservoir, wobei zumindest die die Haut berührende Fläche des Arzneistoffreservoirs klebrig ist und das Arzneistoffreservoir eine einphasige Polymerzusammensetzung frei von ungelösten Bestandteilen, mit einem Anteil an Fentanyl oder an einem Analogstoff desselben umfaßt, welcher ausreicht, um beim Menschen Schmerzfreiheit herbeizuführen und für mindestens drei Tage und bis zu sieben Tagen aufrechtzuerhalten. Das Pflaster weist eine normierte 20 Cmax von etwa 3,3 ng/ml-(mg/h) bis etwa 82,5 ng/ml-(mg/h), eine standardisierte Cmax von etwa 0,001 ng/ml-cm2 bis etwa 0,2 ng/ml-cm2 sowie einen stationären Wirkstofffluß von etwa 0,1 pg/cm2/h bis etwa 20 pg/cm2/h auf. Vorzugsweise ist das Arzneistoffreservoir aus einem Klebstoff-Polymer und besonders bevorzugt aus einem Polyacrylat-Klebstoff geformt. Das Arzneistoffreservoir umfaßt einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, welche Fentanyl, Alfen-25 tanil, Lofentanil, Remifentanil, Sufentanil und Trefantanil enthält. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff in basischer Form vor, und die bevorzugten Wirkstoffe sind Fentanyl und Sufentanil. Das Wirkstoff-Reservoir besteht aus einem Polymer mit einer Löslichkeit für Fentanyl oder dessen Analogstoffe von etwa 1 Masse-% bis etwa 25 Masse-%. Er enthält etwa 0,05 mg/cm2 bis etwa 1.75 mg/cm2 Fentanyl oder Analogstoffe desselben und hat eine Dicke von etwa 0,0125 mm 30 (0,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,1 mm (4 Tausendstel Zoll). Das Arzneistoffreservoir enthält wahlweise ein Verstärkungsmittel. Das Pflaster hat eine Deckmembran, die aus einem Polymer besteht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinyl-idenchlorid, Polyethylen, Polyethylen-terephthalat (PET), PET-Polyolefin-Laminate oder Polybu-tylen-terephtalat umfasst, vorzugsweise aus Polyethylen geringer Dichte (LDPE), wobei die 35 Deckmembran eine Dicke von etwa 2 Tausendstel Zoll bis etwa 5 Tausendstel Zoll hat. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff in basischer Form vor und besteht aus Fentanyl, wobei das Fentanyl im Arzneistoffreservoir eine Löslichkeit von 7 Masse-% bis 12 Masse-% hat. Das Arzneistoffreservoir besteht aus einem Klebstoff vorzugsweise aus einem Polyacrylat-Klebstoff und besonders bevorzugt aus einem Polyacrylat-Klebstoff, der eine Tg von weniger als -10 °C hat. In 40 bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das Arzneistoffreservoir etwa 0,05 mg/cm2 bis etwa 1.75 mg/cm2 Fentanylbase, vorzugsweise etwa 0,07 mg/cm2 bis etwa 1,50 mg/cm2 Fentanylbase, vorzugsweise etwa 0,08 mg/cm2 bis etwa 1,25 mg/cm2 Fentanylbase, besonders bevorzugt etwa 0,09 mg/cm2 bis etwa 1,0 mg/cm2 Fentanylbase, besonders bevorzugt etwa 0,1 mg/cm2 bis etwa 0,75 mg/cm2 Fentanylbase und sogar noch weiter bevorzugt 0,12 mg/cm2 45 bis etwa 0,5 mg/cm2 Fentanylbase. Bei alternativen bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff in der basischen Form Sufentanil, wobei Sufentanil eine Löslichkeit von 1 Masse-% bis 25 Masse-% in dem Arzneistoffreservoir hat, das Arzneistoffreservoir aus einem Klebstoff vorzugsweise einem Polyacrylat-Klebstoff geformt ist und besonders bevorzugt der Polyacrylat-Klebstoff eine Tg von weniger als -10 °C hat. Bei bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das 50 Arzneistoffreservoir etwa 0,05 mg/cm2 bis etwa 1,75 mg/cm2 Sufentanilbase, vorzugsweise etwa 0,07 mg/cm2 bis etwa 1,50 mg/cm2 Sufentanilbase, vorzugsweise etwa 0,08 mg/cm2 bis etwa 1,25 mg/cm2 Sufentanilbase, vorzugsweise etwa 0,09 mg/cm2 bis etwa 1,0 mg/cm2 Sufentanilbase, besonders bevorzugt etwa 0,1 mg/cm2 bis etwa 0,75 mg/cm2 Sufentanilbase, besonders bevorzugt etwa 0,12 mg/cm2 bis etwa 0,5 mg/cm2 Sufentanilbase und sogar noch weiter bevorzugt etwa 0,25 g/cm2 bis etwa 0,4 g/cm2 Sufentanilbase. 55 21 AT 008 273 U1
Transdermal-Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl oder einem Analogstoff desselben durch die Haut umfassend: (a) eine Deckmembran; (b) einen auf der Deckmembran angeordneten Arzneistoffreservoir, wobei zumindest die die Haut berührende Fläche des Arzneistoffreservoirs klebrig ist und das Arzneistoffreservoir einen einphasige Polymerzusammensetzung, frei von 5 ungelösten Bestandteilen, mit einem Anteil an Fentanyl, welcher ausreicht, um beim Menschen Schmerzfreiheit herbeizuführen und für mindestens drei Tage aufrechtzuerhalten, wobei das Pflaster zum Tratsdermal-Fentanyl-System DURAGESIC® biologisch oder pharmakologisch äquivalent ist. Das Pflaster weist eine normierte Cmax von etwa 3,3 ng/ml-(mg/h) bis etwa 82,5 ng/ml-(mg/h), eine standardisierte Cmax von etwa 0,001 ng/ml-cm bis etwa 0,2 ng/ml-cm io sowie einen stationären Wirkstofffluß von etwa 0,1 pg/cm2/h bis etwa 20 pg/cm2/h auf. Vorzugsweise ist der bevorzugte Wirkstoff Fentanyl, wobei Fentanyl eine. Löslichkeit von 7 Masse-% bis 12 Masse-% in dem Arzneistoffreservoir hat, das Arzneistoffreservoir aus einem Klebstoff, vorzugsweise aus einem Polyacrylat-Klebstoff geformt ist, und weiter bevorzugt der Polyacrylat-Klebstoff eine Tg von weniger als -10 °C hat. Bei bevorzugten Ausführungsformen 15 umfaßt etwa 0,05 mg/cm2 bis etwa 1,75 mg/cm2 Fentanylbase, vorzugsweise etwa 0,07 mg/cm2 bis das Arzneistoffreservoir etwa 1,50 mg/cm2 Fentanylbase, vorzugsweise etwa 0,08 mg/cm2 bis etwa 1,25 mg/cm2 Fentanylbase, weiter bevorzugt etwa 0,09 mg/cm2 bis etwa 1,0 mg/cm2 Fentanylbase, weiter bevorzugt 0,1 mg/cm2 bis etwa 0,75 mg/cm2 Fentanylbase und sogar noch weiter bevorzugt etwa 0,12 mg/cm2 bis etwa 0,5 mg/cm2 Fentanylbase. Bei alternativen bevor-20 zugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff in der basischen Form Sufentanil, wobei Sufentanil eine Löslichkeit von 1 Masse-% bis 25 Masse-% in dem Arzneistoffreservoir hat, das Arzneistoffreservoir aus einem Klebstoff, vorzugsweise einem Polyacrylat-Klebstoff geformt ist und besonders bevorzugt der Polyacrylat-Klebstoff eine Tg von weniger als -10 °C hat. Bei bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das Arzneistoffreservoir etwa 0,05 mg/cm2 bis etwa 25 1,75 mg/cm2 Sufentanilbase, vorzugsweise etwa 0,07 mg/cm2 bis etwa 1,50 mg/cm2 Sufentanil- base, vorzugsweise etwa 0,08 mg/cm2 bis etwa 1,25 mg/cm2 Sufentanilbase, vorzugsweise etwa 0,09 g/cm2 bis etwa 1,0 mg/cm2 Sufentanilbase, besonders bevorzugt etwa 0,1 mg/cm2 bis etwa 0,75 mg/cm2 Sufentanilbase, besonders bevorzugt etwa 0,12 mg/cm2 bis etwa 0,5 mg/cm2 Sufentanilbase und sogar noch weiter bevorzugt etwa 0,25 g/cm2 bis etwa 0,4 g/cm2 Sufentanil-30 base.
Ein monolithisches Transdermal-Pflaster zur Verabreichung von Fentanyl mit einem Klebstoff-Fentanyl-Arzneistoffreservoir auf einer Deckmembran, wobei das Arzneistoffreservoir eine einphasige Polymerzusammensetzung frei von ungelösten Bestandteilen umfaßt, welche einen 35 Polyacrylat-Kleber mit einer ausreichenden Löslichkeit für Fentanyl enthält, um gelöstes Fentanyl in einem Anteil zu enthalten, welcher ausreicht, um beim Menschen Schmerzfreiheit herbeizuführen und für mindestens drei Tage und bis zu sieben Tagen aufrechtzuerhalten, wobei das Fentanyl eine Löslichkeit von mindestens 4 Masse-% in dem Arzneistoffreservoir hat, das Arzneistoffreservoir eine Dicke von etwa 0,0125 mm (0,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,1 mm 40 (4 Tausendstel Zoll hat, das Pflaster vollkommen frei von einer die Abgaberate steuernden
Membran ist, eine normierte Cmax von etwa 3,3 ng/ml-(mg/h) bis etwa 82,5 ng/ml-(mg/h), eine standardisierte Cmax von 0,01 ng/ml-cm2 bis 0,2 ng/ml-cm2 sowie einen stationären Wirkstofffluß von etwa 1 pg/cm2/h bis etwa 10 pg/cm2/h aufweist und das Pflaster mit dem DURAGESIC®-Transdermal-Fentanyl-System bioäquivalent ist. 45
Ein monolithisches Transdermal-Pflaster zur Verabreichung von Sufentanil mit einem Klebstoff-Sufentanil-Arzneistoffreservoir auf einer Deckmembran, wobei das Arzneistoffreservoir eine einphasige Polymerzusammensetzung frei von ungelösten Bestandteilen umfaßt, welche einen Polyacrylat-Kleber mit einer ausreichenden Löslichkeit für Sufentanil enthält, um gelöstes Suso fentanil in einem Anteil zu enthalten, welcher ausreicht, um beim Menschen Schmerzfreiheit herbeizuführen und für mindestens drei Tage und bis zu sieben Tagen aufrechtzuerhalten, wobei das Sufentanil eine Löslichkeit von mindestens 5 Masse-% in dem Arzneistoffreservoir hat, das Arzneistoffreservoir eine Dicke von etwa 0,0125 mm (0,5 Tausendstel Zoll) bis etwa 0,1 mm (4 Tausendstel Zoll hat, das Pflaster vollkommen frei von einer die Abgaberate steuern-55 den Membran ist, eine normierte Cmax von etwa 0,04 ng/ml-(mg/h) bis etwa 10 ng/ml-(mg/h),

Claims (18)

  1. 22 AT 008 273 U1 eine standardisierte Cmax von 0,001 ng/ml-cm2 bis 0,05 ng/ml-cm2 sowie einen stationären Wirkstofffluß von etwa 1 pg/cm2/h bis etwa 10 pg/cm2/h aufweist und das Pflaster mit dem DURAGESIC®-Transdermal-Sufentanil-System pharmakologisch äquivalent ist. 5 Die oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind unter allen Aspekten illustrativ und keineswegs einschränkend gedacht. Daher kann die vorliegende Erfindung in ihrer speziellen Realisierung durch einen Fachmann aus dieser Beschreibung abgeleitet werden. Alle solche Varianten und Abwandlungen werden als innerhalb des Schutzumfanges und des Erfindungsgedankens der vorliegenden Erfindung liegend angese- io hen. Ansprüche: 1. Transdermal-Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl, Alfentanil, Carfentanil, Lofentanil, Remifentanil, Trefentanil oder Sufentanil durch die Haut, dadurch gekennzeichnet, dass dieses (a) eine Deckmembran, und 20 (b) ein auf der Deckmembran angeordnetes Arzneistoffreservoir, wobei das Arzneistoffre servoir eine einphasige Polymerzusammensetzung aus einem Polyacrylat-Klebstoff frei von ungelöstem Fentanyl, Alfentanil, Carfentanil, Lofentanil, Remifentanil, Trefentanil oder Sufentanil und mit einem Anteil an 0,05 mg/cm2 bis 1,75 mg/cm2, vorzugsweise 0,08 mg/cm2 bis 1,25 mg/cm2, insbesondere 0,1 mg/cm2 bis 0,75 mg/cm2 und ganz speziell 25 0,12 mg/cm2 bis 0,5 mg/cm2 Fentanyl, Alfentanil, Carfentanil, Lofentanil, Remifentanil, Tre fentanil oder Sufentanil, umfasst.
  2. 2. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Fentanyl enthält. 30
  3. 3. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Sufentanil enthält.
  4. 4. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses auf der die Haut berührenden Fläche des Arzneistoffreservoirs eine Klebeschicht aufweist.
  5. 5. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyacrylat-Klebstoff aus Acrylpolymere besteht, umfassend ein Kopolymer oder ein Terpolymer aus mindestens zwei oder mehr Komponenten ausgewählt aus der Gruppe von Acrylsäuren, Alkylacrylaten, Methacrylaten, kopolymerisierbaren Sekundär-Monomeren oder Monomeren mit funktioneilen Gruppen, wobei die genannten Monomere ausgewählt sind aus der Gruppe beste- 40 hend aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Methoxyethylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Bu-tylmethacrylat, Hexylacrylat, Hexylmethacrylat, 2-Ethylbutylacrylat, 2-Ethylbutylmethacrylat, Isooctylacrylat, Isooctylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylac-rylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat, Tridecyl-methacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, 45 Acrylonitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert-Butylamino- ethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat und Methoxyethylmethacrylat.
  6. 6. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyacrylat-Klebstoff vernetztes oder nicht-vernetztes Polymer umfaßt. 50
  7. 7. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyacrylat-Klebstoff ein Molekulargewicht, ausgedrückt als Gewichtsdurchschnitt (MW), vor der Durchführung jeglicher Vernetzungsreaktionen im Bereich von 25.000 bis 100.000, vorzugsweise von 50.000 bis etwa 3.000.0000 und insbesondere von 100.000 bis 1.000.000 aufweist. 55 23 AT 008 273 U1
  8. 8. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneistoffreservoir aus einem Polyacrylat-Klebstoff mit einer Löslichkeit für Fentanyl, Alfentanil, Carfentanil, Lofen-tanil, Remifentanil, Trefentanil oder Sufentanil von 1 Masse-% bis 25 Masse-%, vorzugsweise von 7 Masse-% bis 12 Masse-% besteht. 5
  9. 9. Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneistoffreservoir eine Dicke von 0,0125 mm (0,5 Tausendstel Zoll) bis 0,1 mm (4 Tausendstel Zoll) hat. io
  10. 10. Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneistoffreservoir ferner einen Durchlässigkeitsverstärker enthält.
  11. 11. Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Deckmembran aus einem Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylidenchlorid, Polyethylen, Poly- 15 ethylen-terephthalat (PET), PET-Polyolefin-Laminat oder einem Polybutylen-terephtalat- Polymer besteht.
  12. 12. Pflaster nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Deckmembran aus einem Polyethylenmaterial geringer Dichte (LDPE), einem Polyethylenmaterial mittlerer Dichte 20 (MDPE) oder einem Polyethylenmaterial hoher Dichte (HDPE) besteht.
  13. 13. Pflaster nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Deckmembran aus einem Polyethylenmaterial geringer Dichte (LDPE) besteht.
  14. 14. Pflaster nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Deck membran eine Dicke von 0,012 mm (0,5 Tausendstel Zoll) bis 0,125 mm (5 Tausendstel Zoll) hat.
  15. 15. Transdermal-Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verabreichung von Fentanyl 30 mit einem Klebstoff-Fentanyl-Arzneistoffreservoir auf einer Deckmembran, dadurch ge kennzeichnet, dass das Arzneistoffreservoir eine einphasige Polymerzusammensetzung aus einem Polyacrylat-Klebstoff frei von ungelöstem Fentanyl und mit einem Anteil an 0,05 mg/cm2 bis 1,75 mg/cm2 Fentanyl aufweist.
  16. 16. Transdermal-Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verabreichung von Fentanyl mit einem Klebstoff-Fentanyl-Arzneistoffreservoir auf einer Deckmembran, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneistoffreservoir eine einphasige Polymerzusammensetzung aus einem Polyacrylat-Klebstoff frei von ungelöstem Fentanyl und mit einem Anteil an 0,12 mg/cm2 bis 0,5 mg/cm2 Fentanyl aufweist. 40
  17. 17. Transdermal-Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verabreichung von Sufentanil mit einem Klebstoff-Sufentanil-Arzneistoffreservoir auf einer Deckmembran, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneistoffreservoir eine einphasige Polymerzusammensetzung aus einem Polyacrylat-Klebstoff frei von ungelöstem Sufentanil und mit einem Anteil an 45 0,05 mg/cm2 bis 1,75 mg/cm2 Sufentanil aufweist.
  18. 18. Transdermal-Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verabreichung von Sufentanil mit einem Klebstoff-Sufentanil-Arzneistoffreservoir auf einer Deckmembran, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneistoffreservoir eine einphasige Polymerzusammensetzung so aus einem Polyacrylat-Klebstoff frei von ungelöstem Sufentanil und mit einem Anteil an 0,25 mg/cm2 bis 0,4 mg/cm2 Sufentanil aufweist. Hiezu 5 Blatt Zeichnungen 55
AT0031105U 2001-03-16 2005-05-10 Transdermal-pflaster zum verabreichen von fentanyl AT8273U1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27683701P 2001-03-16 2001-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
AT8273U1 true AT8273U1 (de) 2006-05-15

Family

ID=23058257

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT02715112T ATE364380T1 (de) 2001-03-16 2002-03-15 Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl
AT0031105U AT8273U1 (de) 2001-03-16 2005-05-10 Transdermal-pflaster zum verabreichen von fentanyl
AT0034606U AT8585U3 (de) 2001-03-16 2006-04-26 Transdermal-pflaster zum verabreichen von fentanyl
AT0013207U AT9258U3 (de) 2001-03-16 2007-03-02 Transdermal-pflaster zum verabreichen von fentanyl

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT02715112T ATE364380T1 (de) 2001-03-16 2002-03-15 Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0034606U AT8585U3 (de) 2001-03-16 2006-04-26 Transdermal-pflaster zum verabreichen von fentanyl
AT0013207U AT9258U3 (de) 2001-03-16 2007-03-02 Transdermal-pflaster zum verabreichen von fentanyl

Country Status (22)

Country Link
US (11) US20030026829A1 (de)
EP (1) EP1381352B1 (de)
JP (7) JP5354763B2 (de)
KR (1) KR100904158B1 (de)
CN (2) CN101524339A (de)
AT (4) ATE364380T1 (de)
CA (1) CA2440884C (de)
CY (1) CY1106834T1 (de)
CZ (1) CZ307857B6 (de)
DE (3) DE02715112T1 (de)
DK (2) DK1381352T3 (de)
ES (1) ES2270746T3 (de)
FI (2) FI6962U1 (de)
HK (1) HK1068545A1 (de)
IL (3) IL157822A0 (de)
MX (1) MXPA03008349A (de)
NZ (1) NZ528148A (de)
PL (1) PL363079A1 (de)
PT (1) PT1381352E (de)
RU (2) RU2708563C2 (de)
WO (1) WO2002074286A1 (de)
ZA (1) ZA200308026B (de)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
CA2440884C (en) * 2001-03-16 2012-05-22 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
AR039336A1 (es) * 2002-04-23 2005-02-16 Alza Corp Sistemas analgesicos transdermicos con potencial de abuso reducido
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
WO2003101433A1 (de) * 2002-05-28 2003-12-11 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend fentanylum
DE10223835A1 (de) * 2002-05-28 2003-12-11 Labtec Gmbh Pflaster, enthaltend Fentanylum
EP1386604A1 (de) * 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Verbessertes transdermales Verabreichungssystem
TWI296531B (en) 2002-10-18 2008-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl
US20040086551A1 (en) 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
MXPA05008366A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema terapeutico transdermico adecuado para la aplicacion de calor para promover la penetracion de sustancias activas y el uso del mismo.
US20040219195A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
KR101159828B1 (ko) * 2003-04-30 2012-07-04 퍼듀 퍼머 엘피 활성제 구성요소 및 활성제 층의 원위부에 억제제 구성요소를 포함하는 내변조성 경피제형
US7182955B2 (en) * 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
KR20060120678A (ko) 2003-10-30 2006-11-27 알자 코포레이션 남용될 가능성이 감소된 경피용 진통제 시스템
PT1530967E (pt) 2003-11-13 2006-09-29 Ferring Bv Embalagem blister e uma forma de dosagem solida que compreende desmopressina.
US20070269522A1 (en) * 2004-08-20 2007-11-22 Wold Chad R Transdermal Drug Delivery Device with Translucent Protective Film
WO2006029192A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Dermatrends, Inc. Transdermal delivery of hydrophobic bioactive agents
US8252320B2 (en) * 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
AU2012201164B2 (en) * 2004-10-21 2014-07-24 Durect Corporation Transdermal delivery systems
EP2216018B1 (de) * 2004-10-21 2012-04-04 Durect Corporation Transdermale Abgabesysteme
GB0509276D0 (en) * 2005-05-06 2005-06-15 Univ Cranfield Synthetic receptor
WO2006124585A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Alza Corporation Multilayer drug system for the delivery of galantamine
TWI419717B (zh) * 2005-06-17 2013-12-21 Altea Therapeutics Corp 滲透傳送系統及其使用方法
WO2007011987A2 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Alza Corporation Device and method for increasing the throughput of irritation testing of transdermal formulations
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
WO2007035942A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal risperidone delivery system
EP2308480B1 (de) * 2005-09-23 2014-08-13 ALZA Corporation Polyacrylatformulierung mit hoher Beladung von verstärkenden Substanzen für transdermale Anwendungen
WO2007095147A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Aveva Drug Delivery Systems Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using the same
WO2007121949A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Transdermal delivery system comprising sufentanil and its analogues
US20070278289A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Toshiba Tec Kabushiki Kaisha Payment adjusting apparatus and program therefor
US20080004671A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Alza Corporation Vagus nerve stimulation via orally delivered apparatus
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
FR2912643B1 (fr) * 2007-02-15 2009-04-17 Dbv Technologies Sa Patch pour application cutanee
JP5192722B2 (ja) * 2007-04-27 2013-05-08 祐徳薬品工業株式会社 外用貼付剤
WO2009005814A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Marchitto Kevin S Drug-delivery patch comprising a dissolvable layer and uses thereof
JP5451613B2 (ja) 2007-08-06 2014-03-26 アラーガン、インコーポレイテッド デスモプレシン薬物送達のための方法及びデバイス
KR101583680B1 (ko) * 2007-10-15 2016-01-08 알자 코퍼레이션 펜타닐의 1일-1회 교체 경피 투여
FR2924349B1 (fr) 2007-12-03 2010-01-01 Dbv Tech Methode de desensibilitation aux allergenes
EP2246054B1 (de) 2008-01-28 2018-06-13 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Fentanylhaltiges pflaster zur äusserlichen anwendung
EP2111857A1 (de) 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
ES2710454T3 (es) 2008-05-21 2019-04-25 Ferring Bv Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nocturia
CN101780057B (zh) * 2009-01-21 2012-09-05 考司美德制药株式会社 经皮吸收贴剂
SG176133A1 (en) 2009-07-24 2011-12-29 Teikoku Seiyaku Kk Fentanyl-containing adhesive preparation for external use
EP2295046B1 (de) 2009-09-14 2012-12-19 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
JP5927506B2 (ja) 2010-04-13 2016-06-01 レルマダ セラピューティクス、インク． １−メチル−２’，６’−ピペコロキシリダイドの皮膚医薬組成物および使用方法
EP2462927A1 (de) 2010-12-03 2012-06-13 Hexal AG Transdermales therapeutisches System mit Fentanyl
KR20120107153A (ko) 2011-03-15 2012-10-02 아이큐어 주식회사 펜타닐 경피 패치제
WO2013042989A1 (ko) 2011-09-22 2013-03-28 주식회사 트랜스덤 펜타닐 및 이의 동족체를 함유하는 경피 흡수성 제제
EP2599478A1 (de) * 2011-11-30 2013-06-05 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
ES2784756T3 (es) 2014-07-18 2020-09-30 Buzzz Pharmaceuticals Ltd Parche transdérmico opioide/antagonista de opioides disuasivo del abuso
BR112017003248B1 (pt) * 2014-08-25 2022-10-11 Henkel IP & Holding GmbH Composição compreendendo copolímero acrílico
JP6940407B2 (ja) 2014-12-19 2021-09-29 キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ フェンタニルを含む経皮薬物送達デバイス
US10010543B1 (en) 2014-12-23 2018-07-03 Barr Laboratories, Inc. Transdermal dosage form
EP3067050A1 (de) 2015-03-13 2016-09-14 Acino AG Transdermales therapeutisches system mit einem overtape mit zwei haftschichten
BR112017026103B1 (pt) 2015-06-04 2023-10-03 Sol-Gel Technologies Ltd Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
EP3556359A4 (de) 2016-12-19 2020-08-05 Nutritape, S.L. Energetisierungspflaster für sportler
CN110536861B (zh) 2017-04-18 2023-07-04 突破技术有限责任公司 硫的生产
WO2020009685A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 John Tang Transdermal dosage form
WO2020008366A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal dosage form
WO2020008370A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal patch
RU2712918C1 (ru) * 2019-08-01 2020-02-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ предотвращения острой боли при выполнении химического плевродеза после радикальных торакопластических операций онкологического характера
CN110693857B (zh) * 2019-10-17 2023-08-11 宜昌人福药业有限责任公司 一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法
US11229611B2 (en) 2020-04-30 2022-01-25 Taho Pharmaceuticals Ltd. Clobazam transdermal delivery system and uses thereof
RU204475U1 (ru) * 2020-09-24 2021-05-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова" (ФГБНУ "НИИ МТ") Медицинский аппликатор для местного лечения кожных заболеваний
US11369789B2 (en) 2021-04-05 2022-06-28 Ishaan Jain Transdermal drug delivery system

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352708A (en) * 1964-03-02 1967-11-14 Ball Brothers Co Inc Glass having dual protective coatings thereon and method for forming such coatings
US3886126A (en) * 1973-04-09 1975-05-27 Monsanto Co Solutions of pressure-sensitive resin solutions with improved viscosity and flow
US3900610A (en) * 1973-04-09 1975-08-19 Monsanto Co Process of making a pressure sensitive adhesive article
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
JPS57142258A (en) * 1981-02-27 1982-09-02 Nitto Electric Ind Co Drug containing tape preparation
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4954343A (en) * 1986-03-29 1990-09-04 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Dermal pharmaceutical preparations
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5006342A (en) * 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US5186939A (en) * 1987-04-23 1993-02-16 Cygnus Therapeutic Systems Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
JPH0818975B2 (ja) * 1987-06-08 1996-02-28 日東電工株式会社 疾患治療用貼付剤
DE3729299A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Beiersdorf Ag Transdermales therapeutisches system
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5364630A (en) * 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
CA2065311C (en) * 1989-09-08 2000-01-11 Chia-Ming Chiang Solid matrix system for transdermal drug delivery
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US5069909A (en) * 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
US5164190A (en) * 1990-12-11 1992-11-17 Theratech, Inc. Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux
RU2056865C1 (ru) * 1992-02-25 1996-03-27 Новокузнецкий филиал Института общей реаниматологии РАМН Способ лечения печеночной недостаточности у больных с эндо- и экзогенными токсикозами
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
US5613958A (en) * 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
WO1995009006A1 (en) * 1993-09-29 1995-04-06 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer
DK0781122T3 (da) 1994-09-14 2000-10-30 Minnesota Mining & Mfg Matrix til transdermal lægmiddelafgivelse
US5714162A (en) * 1994-09-16 1998-02-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Scopolamine patch
KR100188180B1 (ko) * 1994-12-24 1999-06-01 서경배 경피투여용 패취제제
US6154190A (en) * 1995-02-17 2000-11-28 Kent State University Dynamic drive methods and apparatus for a bistable liquid crystal display
US5882676A (en) * 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US6093419A (en) * 1995-06-07 2000-07-25 Lectec Corporation Compliance verification method and device in compulsory drug administration
US5693335A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Cygnus, Inc. Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
DE19527925C2 (de) * 1995-07-29 1997-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht
US5900198A (en) * 1996-01-31 1999-05-04 Hori; Yasunori Method of producing molded resin product
TW411277B (en) * 1996-05-13 2000-11-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Percutaneous tape preparation containing fentanyl
JP3836566B2 (ja) * 1996-05-13 2006-10-25 久光製薬株式会社 フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
US5985317A (en) * 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
AU4990797A (en) * 1996-10-24 1998-05-15 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
US6203817B1 (en) * 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
US6210705B1 (en) * 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US6267984B1 (en) * 1997-12-22 2001-07-31 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising a monoglyceride and ethyl palmitate
KR19980025307A (ko) * 1998-04-11 1998-07-06 조태임 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제
PT1061900E (pt) * 1999-01-14 2005-04-29 Noven Pharma Composicoes e metodos para libertacao de uma droga
DE60045153D1 (de) * 1999-04-13 2010-12-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co Zubereitungen zur perkutanen absorption
IT1312198B1 (it) * 1999-04-21 2002-04-09 De Nora Spa Cella a combustibile raffreddata mediante iniezione diretta di acqualiquida
US20030178031A1 (en) * 1999-05-07 2003-09-25 Du Pen, Inc. Method for cancer pain treatment
KR20010036685A (ko) * 1999-10-11 2001-05-07 김윤 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제
US6383511B1 (en) * 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
US6455066B1 (en) * 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
CA2440884C (en) * 2001-03-16 2012-05-22 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
ATE403420T1 (de) * 2002-03-06 2008-08-15 Hexal Ag Transdermalsystem mit fentanyl
AR039336A1 (es) * 2002-04-23 2005-02-16 Alza Corp Sistemas analgesicos transdermicos con potencial de abuso reducido
TWI296531B (en) * 2002-10-18 2008-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
DE10252725A1 (de) * 2002-11-13 2004-06-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Feuchtigkeitsaktivierbare Klebstoffe für medizinische Anwendungszwecke
KR20060120678A (ko) * 2003-10-30 2006-11-27 알자 코포레이션 남용될 가능성이 감소된 경피용 진통제 시스템
JP4745747B2 (ja) * 2004-08-12 2011-08-10 日東電工株式会社 フェンタニル含有貼付製剤
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery

Also Published As

Publication number Publication date
JP6437971B2 (ja) 2018-12-12
ES2270746T3 (es) 2007-12-01
ATE364380T1 (de) 2007-07-15
US20030026829A1 (en) 2003-02-06
US20040213832A1 (en) 2004-10-28
JP2012197302A (ja) 2012-10-18
US20140030316A1 (en) 2014-01-30
IL243302A0 (en) 2016-02-29
FI7341U1 (fi) 2006-12-27
JP2014224145A (ja) 2014-12-04
AT9258U3 (de) 2008-05-15
HK1068545A1 (en) 2005-04-29
DK200500030U1 (da) 2005-05-13
US20180098979A1 (en) 2018-04-12
CZ307857B6 (cs) 2019-07-03
JP5950704B2 (ja) 2016-07-13
DE60220661D1 (de) 2007-07-26
US20140271799A1 (en) 2014-09-18
EP1381352A1 (de) 2004-01-21
JP2018109021A (ja) 2018-07-12
CN100508974C (zh) 2009-07-08
DK1381352T3 (da) 2007-07-09
AT9258U2 (de) 2007-07-15
NZ528148A (en) 2006-02-24
EP1381352B1 (de) 2007-06-13
JP5354763B2 (ja) 2013-11-27
RU2351318C2 (ru) 2009-04-10
RU2003127841A (ru) 2005-03-27
DK200500030U3 (da) 2005-07-22
WO2002074286A1 (en) 2002-09-26
CN101524339A (zh) 2009-09-09
JP2017014268A (ja) 2017-01-19
DE02715112T1 (de) 2007-04-19
DE20221841U1 (de) 2008-05-21
JP2011037884A (ja) 2011-02-24
US20190167655A1 (en) 2019-06-06
IL157822A0 (en) 2004-03-28
AU2002247331C1 (en) 2002-10-03
US20200054619A1 (en) 2020-02-20
CN1535142A (zh) 2004-10-06
US20210113541A1 (en) 2021-04-22
RU2708563C2 (ru) 2019-12-10
CY1106834T1 (el) 2012-05-23
US20090004257A1 (en) 2009-01-01
FIU20050202U0 (fi) 2005-06-02
DK200500030Y4 (da) 2006-07-28
ZA200308026B (en) 2004-10-15
CZ20032813A3 (cs) 2004-08-18
IL157822A (en) 2016-05-31
FI6962U1 (fi) 2006-02-13
FIU20060295U0 (fi) 2006-07-11
JP2004524336A (ja) 2004-08-12
KR20030082995A (ko) 2003-10-23
JP2020023541A (ja) 2020-02-13
AT8585U2 (de) 2006-10-15
DE60220661T2 (de) 2008-02-14
PL363079A1 (en) 2004-11-15
PT1381352E (pt) 2007-07-27
CA2440884C (en) 2012-05-22
US20200289488A1 (en) 2020-09-17
AT8585U3 (de) 2007-02-15
RU2007113373A (ru) 2008-10-27
ES2270746T1 (es) 2007-04-16
CA2440884A1 (en) 2002-09-26
KR100904158B1 (ko) 2009-06-23
US20160331740A1 (en) 2016-11-17
MXPA03008349A (es) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60220661T2 (de) Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl
EP0695177B1 (de) Wirkstoffplaster
DE69822199T2 (de) Arzneimittel und verfahren zur behandlung von aufmerksamkeitsstörungen und aufmerksamkeits-/hyperaktivitätsstörungen mit methylphenidat
EP2515886B1 (de) Transdermales therapeutisches system zur verabreichung von rivastigmin oder dessen derivaten
DE69232762T3 (de) Auf einem löslichkeitsparameter basierendes medikamentenabgabesystem sowie verfahren zur änderung der sättigungskonzentration eines medikaments
DE3872109T2 (de) Vorrichtung zur transkutanen wirkstoffabgabe mit doppeltem durchgangsverstaerker.
DE602004007888T2 (de) Transdermal granisetron
EP2295046B1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
EP2111857A1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
EP2173330B1 (de) Reservoirsystem mit verschlossener membran
DE60311449T2 (de) Transdermales therapeutisches system mit zwei übereinanderliegenden matrixschichten, die verschiedene affinitäten zum enthaltenen wirkstoff ausweisen
EP2651410A1 (de) Transdermales therapeutisches system zur verabreichung eines wirkstoffs
EP1263417A2 (de) Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische matrixsysteme
WO2018153413A1 (de) Nicotin enthaltendes transparentes transdermales therapeutisches system
WO2012007150A1 (de) Transdermales therapeutisches system mit einem cholinesterase-hemmer
DE20221397U1 (de) Transdermal-Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl
EP0742716B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur systemischen transdermalen verabreichung mit dem wirkstoff morphin-6-glucuronid
EP2614820B1 (de) Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer
DE4229230C2 (de) Transdermales therapeutisches System mit Pentetrazol als Wirkstoff
EP3697396A1 (de) Stabilisiertes transdermales darreichungssystem

Legal Events

Date Code Title Description
PW9K Partial renouncement
MK07 Expiry

Effective date: 20120331

MN9K Cancelled due to lapse of time