PT1814531E

PT1814531E - Sistemas de entrega transdérmica

Info

Publication number: PT1814531E
Application number: PT05815696T
Authority: PT
Inventors: Felix Theeuwes; Su Ii Yum
Original assignee: Durect Corp
Priority date: 2004-10-21
Filing date: 2005-10-21
Publication date: 2010-09-14
Also published as: WO2006047362A9; EP1814531B1; DK1814531T3; CN102085198A; CA2583642A1; SI1814531T1; EP2397124A1; US8246977B2; US20150250738A1; WO2006047362A2; US20080206314A1; EP1814531A2; DK2216018T3; US20130028953A1; EP2216018A1; US20140080870A1; IL182637A; ES2346895T3; EP2216018B1; JP5856573B2

Description

ΕΡ 1 814 531/ΡΤ DESCRIÇÃO "Sistemas de entrega transdérmica"

Campo do invento 0 invento refere-se, de modo geral, a sistemas de entrega transdérmica, e em particular a sistemas de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele. Os sistemas de entrega transdérmica podem ser utilizados para administrar sufentanil a um indivíduo durante um período de tempo prolongado para proporcionar um efeito analgésico.

Antecedentes do invento

Utilizam-se muitas medicações para o tratamento de dor, que variam desde os muito conhecidos compostos de venda livre tais como aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno e outros compostos anti-inflamatórios não esteróides, até às entidades químicas recentemente desenvolvidas tais como os compostos inibidores de ciclo-oxigenase II. Os opiatos em várias formas, incluindo o ópio, a heroína e a morfina que derivam da papoila do ópio, possuem propriedades analgésicas muito poderosas. Os opiatos têm sido muito utilizados para anestesia, assim como para o tratamento de dor, especialmente quando a dor é muito severa. Para além desses opiatos naturais, têm-se sintetizado desde então muitos opióides sintéticos incluindo a metadona, fentanil e congéneres de fentanil tais como o sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil, etc. De entre os opióides, a morfina é ainda a droga de eleição para a gestão de dor pelo menos em parte devido ao seu baixo custo, à capacidade da droga para proporcionar o alívio de dor de várias origens, e a vasta experiência com esta droga. Apesar das suas vantagens terapêuticas e da vasta experiência com a droga, muitos especialistas na gestão de dor acreditam que a morfina e outros opióides são pouco prescritos a pacientes que requeiram terapia prolongada de dor.

Uma razão para essa baixa prescrição é o risco dos efeitos secundários associados à administração prolongada de 2

ΕΡ 1 814 531/PT opióides em geral, tais como o desenvolvimento de tolerância ao opiato, dependência, obstipação, e/ou outros efeitos secundários indesejados (ver, e.g., Moulin et al. (1992) Can Med. Assoe. J. 146:891-7). Os pacientes que desenvolvam tolerância ao opióide necessitam de doses cada vez maiores para atingirem um efeito analgésico satisfatório e sofrem o risco de desenvolverem outros efeitos secundários indesejáveis tais como depressão respiratória que podem provocar risco de vida. A dependência física, que se relaciona com factores tais como a dose administrada e a duração do período de administração, geralmente só pode ser resolvida por descontinuidade na administração do opióide, o que, por sua vez, resulta no aparecimento de sintomas de privação muito dolorosos. Outros efeitos secundários que podem ser associados à administração de opióides incluem reduzido reflexo de tosse, espasmos bronquiais, náuseas, vómitos, vasodilatação periférica, hipotensão ortostática, impacto cardíaco vagai, contracção de músculos lisos (esfíncteres), motilidade peristáltica reduzida no tracto gastrointestinal (e.g., obstipação), retenção urinária, alterações na regulação da temperatura do corpo e no padrão de sono, e libertação de histamina, adrenalina, e hormona anti-diurética. Os efeitos negativos na função respiratória encaixam especialmente em pacientes pós-operativos, que estão particularmente susceptíveis a depressão da função respiratória. Mesmo quando a preocupação no que diz respeito a efeitos secundários possa ser ultrapassada pela forte necessidade de alívio de dor como em pacientes em estado terminal, muitos médicos ainda evitam prescrever opióides devido a preocupações com o abuso de medicação excedente por outros em contacto com o paciente, ou mesmo que a sua frequente prescrição da droga possa conduzir a investigação criminal.

Em adição às desvantagens atrás listadas atribuídas aos opióides em geral, a própria morfina foi também associada a efeitos secundários particulares, às vezes tão severos que tornam essa terapia intolerável, especialmente para pacientes que fazem terapia de dor prolongada ou que necessitam doses elevadas de medicação para obter alívio. Alguns desses efeitos secundários associados à utilização de morfina, em particular a doses elevadas, incluem náuseas e 3 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ vómitos e obstipação severa. Em adição, Sjorgen et al. (1994 Pain 59:313-316) relataram o fenómeno de hiperalgesia (maior resposta a determinados estímulos que não são normalmente dolorosos), alodinia (sensação de dor sentida mesmo quando o estímulo não é normalmente doloroso) e mioclonus associado à utilização de morfina. Assim, pôs-se a hipótese de a morfina e os seus metabolitos poderem induzir essa sensibilidade anormal. 0 fentanil e os seus congéneres foram originalmente desenvolvidos como agentes anestésicos, e são geralmente utilizados nos Estados Unidos para os fins limitados de administração intravenosa em anestesia geral equilibrada, como anestésico principal, ou, no caso do sufentanil, para administração epidural durante o trabalho de parto e parto. No entanto, essas drogas também possuem propriedades analgésicas fortes e são várias centenas a vários milhares de vezes mais potentes do que a morfina, dependendo do congénere em particular. Vários estudos sugeriram, de facto, que o fentanil e os seus congéneres sejam utilizados em vez da morfina devido à sua maior potência e menores efeitos secundários em relação à morfina (ver e.g., Sjorgen et al. (1994) Pain 59:313-316). 0 fentanil e os seus congéneres são, no entanto, mais difíceis de administrar do que a morfina, uma vez que não são absorvidos oralmente, são extremamente potentes (exigindo doseamento muito preciso e exacto de pequenas quantidades) e possuem períodos de meia-vida muito curtos no corpo requerendo, portanto, dosagens frequentes. Por estas razões, os métodos convencionais de entrega de analgésicos opióides são julgados inadequados para preencher esses requisitos de entrega.

Por exemplo, o fentanil foi administrado em pequenas doses únicas intravenosas, mas este método de administração, para além de ser impraticável em terapia prolongada, resulta numa curta duração da acção e numa rápida recuperação devido a uma redistribuição para reservas de gordura e um declínio rápido da concentração plasmática. Embora a infusão subcutânea de fentanil e de sufentanil tenha sido o objecto de experimentação numa base limitada, esses métodos de infusão são impraticáveis como terapias prolongadas para a dor. Por exemplo, a entrega subcutânea de fentanil e de 4

ΕΡ 1 814 531/PT sufentanil foi utilizada como terapia alternativa num pequeno número de pacientes que sofria de efeitos secundários significativos associados à administração de morfina. Paix et al. (1995) Pain 63:263-9. Nessas terapias, fez-se a infusão da droga no espaço subcutâneo em concentrações relativamente baixas de droga e em taxas de volume relativamente grandes (e.g., na ordem de 3 ml/dia a 40 ml/dia) via um accionador de seringa externo. Estas abordagens de tratamento possuem várias desvantagens importantes que as tornam impraticáveis em terapias prolongadas. Primeiro, a provisão de droga proveniente de uma fonte externa afecta de forma adversa a mobilidade do paciente e é, por isso, inconveniente para pacientes em ambulatório, aumenta o risco de infecções no local de entrega subcutâneo e proporciona uma oportunidade para que a droga seja desviada para utilizações ilícitas. Segundo, a infusão de grandes volumes de fluido pode resultar em danos nos tecidos ou edema no local de infusão. Em adição, a capacidade de absorção do espaço subcutâneo limita o volume de fluido que pode ser entregue, e esta limitação volumétrica pode, por sua vez, limitar a quantidade de droga que pode ser administrada.

Como alternativa aos métodos convencionais para a entrega de analgésicos opióides, foram desenvolvidas tecnologias de pensos transdérmicos, e tecnologias de implantes de libertação controlada. Por exemplo, encontra-se comercialmente disponível um penso transdérmico de fentanil (DURAGESIC®, Janssen Pharmaceutica Products, Titusville, NJ). O penso de fentanil está disponibilizado na forma de um produto de três dias para aplicações de gestão de dor, e é disponibilizado em sistemas contendo de 2,5 a 10 mg do agente fentanil. Embora o produto goze de significativo sucesso comercial, as limitações inerentes à tecnologia de pensos transdérmicos utilizadas pelo produto torna-os menos que ideais como alternativa aos sistemas convencionais. Com maior importância, os pensos de fentanil proporcionam uma velocidade de entrega de fentanil à pele muito variável ao longo do período de aplicação de três dias, e existe para além disso uma variação significativa na dose de fentanil entregue entre pacientes. DURAGESIC® Fentanyl Transdermal System Package Insert, 2004. O produto é, deste modo, 5

ΕΡ 1 814 531/PT doseado na posologia para pacientes individuais com base num valor de fluxo nominal (a quantidade média de fentanil entregue na circulação sistémica por hora que atravessa a pele média).

Em adição, encontra-se em fase terminal de testes clínicos um produto de sufentanil na forma de bomba osmótica implantável (CHRONOGESIC®, Durect Corporation, Cupertino, CA) . 0 produto de sufentanil em bomba adapta-se a toda a implantação, tipicamente no espaço subcutâneo, e evita assim as limitações de variabilidade na entrega observadas com os sistemas transdérmicos existentes, eliminando a necessidade de atravessar a barreira de pele do corpo. A bomba de sufentanil é correntemente fornecida na forma de um produto para três meses para gestão de dor, e encontra-se em teste com sistemas contendo de 9 a 40 mg de agente sufentanil.

Resumo do invento

Proporcionam-se sistemas de entrega transdérmica para a administração de sufentanil através da pele. É, portanto, um objecto do presente invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele, onde o sistema permite uma elevada velocidade de entrega de sufentanil através da pele, com um baixo grau de variabilidade na entrega concomitante, onde o sistema proporciona um elevado grau de controlo do sistema durante a entrega do agente sufentanil.

Mais particularmente, é um objecto do invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica para a administração de sufentanil através da pele, onde o sistema proporciona um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema e um fluxo efectivo proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora e onde o sistema não contém um potenciador de permeação.

Num aspecto do invento, o controlo de débito de forma (TL) posológica D é pelo menos cerca de 50%, por exemplo pelo menos cerca de 60%, por exemplo pelo menos cerca de 65% ou 6 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ superior. Ο controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/componentes diferentes, quer isolados, quer combinados. Por exemplo, o controlo de velocidade pode ser proporcionado, pelo menos em parte, usando uma composição de transportador matricial aderente farmaceuticamente aceitável. Em alternativa, ou em adição, pode ser utilizada uma membrana controladora de velocidade para proporcionar o controlo sobre a entrega de sufentanil a partir do sistema. É um outro objecto do invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele. 0 sistema é um sistema de penso transdérmico do tipo matricial, e inclui uma matriz aderente sensível à pressão contendo o agente sufentanil, mas não contém um potenciador de permeação. As propriedades aderentes da matriz são seleccionadas para que o sistema possua um tempo de descolamento de cerca de 1 a 40 minutos conforme o determinado usando o Teste de Medição do Tempo de Descolamento.

Num aspecto do invento, a matriz aderente proporciona controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema. Noutros aspectos, o sistema caracteriza-se por possuir um fluxo efectivo de sufentanil substancialmente elevado proveniente do sistema. Quanto a isto, determinados sistemas proporcionam um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema que atravessa a pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora, por exemplo pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora. Em determinados sistemas, o tamanho total do sistema de entrega transdérmica mantém-se mínimo, para que a matriz aderente possua uma área de superfície na interface de libertação de droga de cerca de 1-10 cm2. É ainda um outro objecto do invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele que proporciona um controlo de débito de (TL) forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema de pelo menos cerca de 50% enquanto permite ainda um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do 7

ΕΡ 1 814 531/PT sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora, onde o sistema não contém um potenciador de permeação. Φ 0 controlo de débito de forma posologica a sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema pode ser ainda superior, por exemplo pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 65%. Nesses sistemas, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/ componentes diferentes, quer isolados, quer combinados. Assim, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado, pelo menos em parte, usando uma composição de transportador de matriz aderente farmaceuticamente aceitável. Em alternativa, ou em adição, pode ser utilizada uma membrana controladora de velocidade para proporcionar o controlo sobre a entrega de sufentanil proveniente do sistema. Apesar desse elevado grau de controlo de sistema nos presentes sistemas, determinados sistemas conseguem proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema que atravessa a pele de pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora, enquanto outros ainda podem proporcionar um fluxo efectivo de cerca de 2 pg/cm2/hora, todos sem a utilização de um potenciador de permeação. É um outro objecto do invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele, onde o sistema consegue proporcionar elevado fluxo efectivo de sufentanil proveniente dos sistemas sem a utilização de potenciadores de permeação, onde o coeficiente (-r') de variação no fluxo efectivo J* é baixo, mantendo-se em cerca de 50% ou inferior, e que, quando aplicado a um sujeito, proporcione um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema, que atravessa a pele, de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/h.

Este sistema de baixa variabilidade pode proporcionar ainda um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema. Mais particularmente, estes podem ainda conseguir proporcionar um sobre o fluxo de controlo de débito de forma posológica sufentanil proveniente do sistema de pelo menos cerca de 50% 8 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ 8 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ enquanto proporcionam variabilidade no fluxo determinados sistemas, ainda um grau muito baixo de efectivo proveniente do sistema. Em o controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema pode ser ainda superior, por exemplo pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 65%. O controlo da velocidade de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/componentes diferentes, quer isolados, quer combinados. Assim, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado, pelo menos em parte, usando uma composição de transportador de matriz aderente farmaceuticamente aceitável. Apesar desse baixo grau de variabilidade no fluxo efectivo proveniente dos presentes sistemas, os sistemas podem conseguir proporcionar um fluxo efectivo ainda maior de sufentanil proveniente do sistema através da pele, na ordem de pelo menos cerca de 1,5 yg/cm2/hora, enquanto outros, ainda, podem proporcionar um fluxo efectivo de cerca de 2 pg/cm2/hora, todos sem a utilização de um potenciador de permeação. É ainda um outro objecto do invento proporcionar um sistema de pequeno tamanho que possa ser utilizado para induzir e manter analgesia durante 3 ou mais dias quando aplicado a um sujeito, onde a eficácia de entrega no final do período terapêutico é pelo menos cerca de 50%, mais preferencialmente cerca de 60%, e mais preferencialmente 70%, isto é, até cerca de 70% do sufentanil é entregue ao sujeito ao longo do decorrer de três dias. Esse sistema inclui um reservatório contendo uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter analgesia durante 3 ou mais dias quando aplicado a um sujeito. O reservatório pode ser uma matriz aderente ou não aderente, e possui uma espessura seca, não hidratada, de cerca de 1,25 a 5 mils. O sistema proporciona uma eficácia de entrega (droga) de até pelo menos cerca de 70% do sufentanil proveniente do reservatório no final de 3 ou mais dias de aplicação a um sujeito. O reservatório pode conter uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter analgesia durante 5 ou mais dias quando aplicado a um sujeito, enquanto mantém uma eficácia de entrega de pelo menos cerca de 70% no final dos 9

ΕΡ 1 814 531/PT 5 dias. Outros sistemas, ainda, incluem um reservatório que contém uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter analgesia durante 7 ou mais dias quando aplicado a um sujeito, enquanto mantém uma eficácia de entrega de pelo menos cerca de 70% no final dos 7 dias. Em determinados outros sistemas, a eficácia de entrega é pelo menos cerca de 80% no final do período de aplicação. Prefere-se que o tamanho total do sistema dos actuais sistemas de entrega transdérmica de elevada eficácia seja minimizado tanto quanto possível. Em conformidade, os sistemas de elevada eficácia podem incluir um reservatório que possui uma área de superfície na interface de libertação de droga a partir de cerca de 1-10 cm2. Noutros aspectos ainda, os sistemas de elevada eficácia possuem um volume de reservatório substancialmente pequeno, por exemplo um volume de cerca de 0,2 ml ou inferior. Em determinados sistemas, o reservatório possui um volume desde cerca de 0,0025 a 0,154 ml. É um outro objecto do invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica monolítico, onde o sufentanil se encontra contido numa matriz aderente fixada numa camada de fundo. De forma concordante, proporciona-se um sistema de entrega transdérmica monolítico para a administração de sufentanil através da pele. O sistema pode incluir uma matriz aderente sensível à pressão que contém sufentanil numa quantidade superior à solubilidade do sufentanil na matriz. Quando este sistema é aplicado a um sujeito, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 yg/cm2/hora durante pelo menos cerca de 24 horas. Este sistema não inclui um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade. É uma característica do invento que os sistemas consigam proporcionar esses sistemas de fluxo efectivo elevado que não utilizam um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade e possam ainda possuir padrões de desempenho tão elevados, onde ao atingir as condições de estado estacionário, o sistema proporcione um perfil de velocidade de libertação pelo menos de primeira ordem para que o sistema atinja libertação substancialmente de ordem zero para garantir um fluxo de sufentanil em estado estacionário constante proveniente do 10

ΕΡ 1 814 531/PT sistema durante um período de tempo prolongado. Em certos sistemas, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante proveniente do sistema através da pele e de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora durante pelo menos cerca de 36 horas.

Determinados sistemas conseguem também proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário ainda superior proveniente do sistema através da pele, por exemplo pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora em alguns sistemas, ou mesmo à volta de 2 pg/cm2/hora em outros sistemas. Em determinados sistemas, o tamanho total do sistema de entrega transdérmica é mantido no mínimo, de modo a matriz aderente possuir uma área de superfície na interface de libertação da droga a partir de cerca de 1-10 cm2. É ainda um outro objectivo do invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica monolítico para a administração de sufentanil através da pele. Os sistemas do invento podem incluir uma matriz aderente sensível à pressão que contém sufentanil numa quantidade superior à solubilidade do sufentanil na matriz, onde quando aplicado a um sujeito, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 yg/cm2/hora e o sistema proporciona um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema, mas o sistema não inclui um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade. Nestes sistemas, o sufentanil é proporcionado na forma de um depósito, e encontra-se assim presente no sistema numa quantidade superior à solubilidade do sufentanil no sistema, pelo que existirá sufentanil dissolvido e não dissolvido no sistema.

Num aspecto do invento, o controlo de débito de forma . . <£-> posologica D sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema é pelo menos cerca de 50% enquanto proporciona ainda a velocidade substancialmente elevada de fluxo efectivo do sistema. Em determinados sistemas, o controlo de débito de forma posológica

sobre o fluxo de sufentanil do sistema 11

ΕΡ 1 814 531/PT pode ser ainda superior, por exemplo pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 65%. O controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/componentes diferentes, quer isolados, quer combinados. Assim, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado, pelo menos em parte, utilizando uma composição de transportador matricial aderente farmaceuticamente aceitável e/ou uma membrana controladora de velocidade. Apesar de não incluírem um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade, determinados sistemas conseguem proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil ainda superior proveniente do sistema através da pele, na ordem de pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora, enquanto outros ainda conseguem proporcionar um fluxo efectivo à volta de 2 pg/cm2/hora. É ainda um outro objectivo do invento proporcionar um sistema de entrega transdérmico para administrar sufentanil através da pele de um sujeito vivo, onde o sistema proporciona uma velocidade de entrega substancialmente constante durante o período de administração de uma única aplicação de pelo menos 48 horas e a velocidade de entrega constante é suficiente para estabelecer e manter uma concentração no plasma que possui uma razão entre o valor máximo e o valor mínimo de cerca de 1,8 ou inferior durante o período de administração relevante.

Num aspecto do invento, a velocidade de entrega de sufentanil a partir do sistema de entrega transdérmica é substancialmente de ordem zero. A velocidade de entrega de sufentanil pode caracterizar-se por um declínio ou aumento total de cerca de 5 a 6% durante o período de administração, e de preferência, a velocidade de entrega de sufentanil caracteriza-se por substancialmente nenhum aumento ou diminuição total durante o período de administração. Os sistemas de entrega transdérmica do tema conseguem proporcionar uma velocidade de entrega em estado estacionário de pelo menos cerca de 1 pg/h a 10 pg/h, e o período de administração é pelo menos cerca de 48 horas a 7 dias. Em determinadas concretizações, o fluxo efectivo a partir do sistema através da pele é pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora, e o sistema não contém um potenciador de permeação. Noutros 12 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ aspectos do invento, o sistema possui um tempo de descolamento de cerca de 1 a 40 minutos, conforme se determina usando o teste de medição do tempo de descolamento. Ainda noutros aspectos, o sistema proporciona controlo de débito de forma posológica (JN / JD) sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema de pelo menos cerca de 50% e um fluxo efectivo proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora. Noutros aspectos, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora com um coeficiente de variação (Δ Jn/Jn) de cerca de 50% ou inferior, ou o sistema é um sistema monolítico compreendendo uma matriz aderente sensível à pressão contendo sufentanil numa quantidade superior à solubilidade do sufentanil na matriz, e o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 yg/cm2/hora durante pelo menos cerca de 24 horas. Em ainda outros aspectos, o sistema é um sistema monolítico incluindo uma matriz aderente sensível à pressão contendo o agente activo sufentanil numa quantidade superior à solubilidade do sufentanil na matriz, e o sistema exposta proporciona um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 yg/cm2/hora, onde o próprio sistema proporciona um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil do sistema.

De preferência, os sistemas atrás descritos não incluem um potenciador de permeação ou uma membrana controladora de velocidade. É uma vantagem do presente invento que os sistemas de entrega transdérmica consigam proporcionar analgesia sustentada num sujeito durante 3 a 7 dias. E uma outra vantagem do invento que os sistemas sejam facilmente construídos para proporcionarem qualquer número de dosagens e tamanhos diferentes, e consigam ainda proporcionar características e perfis de libertação farmacológicos preferenciais. É ainda uma outra vantagem do invento que o controlo de sistema proporcionado pelos sistemas permita controlo máximo sobre as concentrações plasmáticas do sufentanil entregue, e portanto do efeito terapêutico. 13 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Estes e outros objectos e vantagens do presente invento ocorrerão facilmente ao especialista na arte aquando da leitura da apresentação e fascículo actuais.

Especificamente, o presente invento proporciona um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele de um ser vivo, compreendendo, o referido sistema, uma matriz aderente sensível à pressão que compreende: • sufentanil; e • uma mistura de: (i) poli-isobutileno de elevado peso molecular possuindo um peso molecular médio viscosimétrico de 450000 a 2100000; e (i i) poli-isobutileno de baixo peso molecular possuindo um peso molecular médio viscosimétrico de 1000 a 450000; onde o referido sistema proporciona uma velocidade de entrega de sufentanil substancialmente constante durante o período de administração de uma única aplicação de pelo menos cerca de 48 horas e a referida velocidade de entrega constante é suficiente para estabelecer e manter uma concentração de sufentanil no plasma que possui uma razão entre o valor máximo e o valor mínimo de cerca de 1,8 ou inferior durante o referido período de administração.

Descrição resumida das Figuras A Figura 1 representa uma perspectiva da secção transversal através de um sistema de entrega transdérmica em conformidade com o presente invento. A Figura 2 representa uma perspectiva da secção transversal através de um outro sistema de entrega transdérmica em conformidade com o presente invento. A Figura 3 apresenta uma representação esquemática de um processo de fabrico para a produção de um sistema de entrega transdérmica em conformidade com o presente invento. A Figura 4 representa os resultados do estudo do fluxo cutâneo in vitro do Exemplo 1 usando um sistema de entrega transdérmica em conformidade com o presente invento. 14 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

As Figuras 5Α e 5B representam os resultados do estudo do fluxo cutâneo no sistema in vitro do Exemplo 2 usando um sistema de entrega transdérmica em conformidade com o presente invento. A Figura 6 representa os resultados do estudo farmacocinético do Exemplo 3 usando um sistema de entrega transdérmica que possui uma área de superfície na interface de libertação de droga de 1,42 cm2. A Figura 7 representa os níveis plasmáticos de sufentanil medidos a partir do Exemplo 4, para os sujeitos de teste usando sistemas de entrega transdérmica "finos". A Figura 8 representa os níveis plasmáticos de sufentanil medidos a partir do Exemplo 4, para os sujeitos de teste usando sistemas de entrega transdérmica "espessos". A Figura 9 representa os níveis plasmáticos de sufentanil médios para todos os quatro grupos de teste do Exemplo 4. A Figura 10 representa os dados de libertação cumulativa in vitro (com revestimento respirável) obtidos no estudo de IVIVC do Exemplo 5 usando os sistemas de entrega transdérmica "fino" e "espesso" de 2 e 8 cm2. A Figura 11 representa os dados de entrada in vivo obtidos no estudo de IVIVC do Exemplo 5 usando os sistemas de entrega transdérmica "fino" e "espesso" de 2 e 8 cm2. A Figura 12 representa os dados de libertação cumulativa in vitro e in vivo obtidos no estudo de IVIVC do Exemplo 5 usando os sistemas de entrega transdérmica "fino" e "espesso" de 2 e 8 cm2. A Figura 13 representa os dados de libertação cumulativa in vitro e in vivo obtidos no estudo de IVIVC do Exemplo 5 usando os sistemas de entrega transdérmica "fino" e "espesso" de 2 cm2. A Figura 14 representa os dados de libertação cumulativa in vitro e in vivo obtidos no estudo de IVIVC do Exemplo 5 15 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ usando os sistemas de entrega transdérmica "fino" e "espesso" de 8 cm2.

Descrição Detalhada do invento

Antes de se proceder à descrição pormenorizada do presente invento, deve entender-se que este invento não se limita aos materiais ou parâmetros de processo exemplificados particularmente, como tal estes podem com certeza variar. Deve também entender-se que a terminologia aqui usada destina-se apenas a descrever concretizações do invento particulares e não se pretende que seja limitativa.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes aqui citados, quer anteriormente, quer posteriormente, são aqui incorporados por referência na sua integralidade.

Deve salientar-se que, segundo é utilizado nesta especificação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma" e "a", "o" incluem referências plurais a menos que o teor dite claramente algo em contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um polímero" inclui uma mistura de duas ou mais dessas moléculas, a referência a "um solvente" inclui uma mistura de duas ou mais dessas composições, a referência a "um aderente" inclui misturas de dois ou mais desses materiais, e assim sucessivamente. Em adição, sempre que esteja proporcionado um intervalo específico no fascículo e reivindicações actuais, a utilização do modificador "cerca" é aplicada a todos os valores ou quantidades especificadas no intervalo. Deste modo, a expressão "cerca de 1-12% em peso" significa "de cerca de 1 a cerca de 12% em peso", e a expressão "cerca de 1-10 cm2" significa "de cerca de 1 a cerca de 10 cm2", e assim sucessivamente. É um objecto do presente invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele.

Um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele foi sugerido pela primeira vez em 1984 na Patente nos Estados Unidos da América N.° 4588580 de 16 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Gale et al. A Patente de Gale et al. reivindica a tecnologia de pensos transdérmicos utilizada no produto penso transdérmico de fentanil comercial DURAGESIC®. No decorrer dos vinte anos seguintes foram preenchidos literalmente milhares de outros pedidos de patente referentes a um largo espectro de tecnologias de entrega transdérmica, concepção e componentes de pensos transdérmicos, e técnicas de entrega transdérmica. Muitos desses pedidos de novas patentes incluíram, tal como a patente de Gale et al., a sugestão para um penso de sufentanil, mas essas sugestões foram proporcionadas mais a título de incluir o agente sufentanil numa longa lista de drogas do que de proporcionar uma apresentação que habilite a como conceber realmente um sistema de sufentanil apropriado. No entanto, apesar dos vinte anos dessas sugestões, nunca existiu um penso de sufentanil que tenha entrado em testes clínicos. A ausência notória de sistemas transdérmicos de sufentanil da investigação e desenvolvimento farmacêuticos e ambientes clínicos, apesar do sucesso comercial de um penso de fentanil e das constantes sugestões da literatura de patentes, pode ser atribuída a inúmeras características relacionadas com a entrega transdérmica em geral e com o agente sufentanil em especifico, sendo essas caracteristicas todas bem reconhecidas na especialidade transdérmica. Inicialmente, todos os sistemas de entrega transdérmica devem ultrapassar a barreira natural à absorção percutânea de um agente, cuja função de barreira é proporcionada naturalmente pela pele. As propriedades físicas e químicas de qualquer agente particular afectam o grau até ao qual esse agente se pode mover através da barreira da pele (a epiderme) via absorção percutânea, e desse modo os agentes podem ser caracterizados pela sua permeação na pele ou permeabilidade na epiderme. Os agentes que exibem um grau elevado de permeação na pele são bons candidatos a sistemas de entrega transdérmica, ao passo que os agentes que exibem um grau baixo de permeação na pele geralmente não são considerados bons candidatos.

Existe também um grau muito elevado de variabilidade na permeabilidade da pele humana a qualquer agente particular. De facto, sabe-se que a permeabilidade da pele difere 17 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ vastamente por região (e.g. a pele da coxa terá diferente permeabilidade da pele do peito, e ambas diferirão da pele do braço), por indivíduo (e.g., a pele de indivíduos diferentes terá permeabilidade diferente) , e mesmo por local específico na mesma região (e.g., a pele de diferentes locais no antebraço de um indivíduo em particular terá diferente permeabilidade). Shaw et al. (1991) em "Physiology, Biochemistry and Molecular Biology of the Skin", Second Ed., pp. 1447-1479, Goldsmith, L. A. Ed., Oxford University Press, Oxford, UK. Reportam-se essas variações como sendo, tanto quanto, 70%. Consequentemente, não é só uma questão de ultrapassar a barreira da pele, mais propriamente as concepções de sistemas de entrega transdérmica devem também contar com uma grande variância no grau até ao qual um agente consegue atravessar a pele.

Uma outra característica inerente aos sistemas de entrega transdérmica refere-se à relação entre a área de superfície da pele para a qual o sistema liberta o agente (a superfície alvo ou interface de libertação de droga) e a quantidade de agente que pode ser entregue a partir do sistema. Os sistemas de entrega transdérmica devem manter contacto íntimo com a superfície alvo durante a duração do tratamento. Consequentemente, existe de facto um limite ascendente ao tamanho para qualquer sistema transdérmico ditado pelo tamanho onde um dado penso terá predisposição para descolar e desprender-se da superfície alvo em resposta ao movimento e flexão normal do indivíduo. Um tamanho de penso transdérmico razoável possui geralmente uma área de superfície na interface de libertação de droga de cerca de 40 cm2 ou inferior. No entanto, restringir o tamanho de um sistema de entrega transdérmica desta maneira limita a quantidade de agente que pode ser entregue a partir desse sistema. Consequentemente, os agentes com fraca permeabilidade na pele requerem geralmente tamanhos de penso maiores para trazer as velocidades de entrega de agente para níveis aceitáveis.

No que diz respeito às características do próprio agente sufentanil, sabe-se bem que o sufentanil possui uma potência muito elevada, referida como sendo 7,5-15 vezes mais potente que o fentanil. Ver Patente U.S. N.° 4588580 de Gale et al. 18 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ Ο sufentanil possui também um índice terapêutico relativamente estreito e, devido à sua potência muito elevada, produzirá efeitos secundários altamente indesejáveis, aquando da sobredosagem, que podem conduzir à morte. Reporta-se também que o sufentanil possui permeabilidade na pele extremamente baixa, por exemplo na patente de Gale et al. salientou-se que o fentanil possui fraca permeabilidade na pele e que o sufentanil possui permeabilidade ainda menor do que o fentanil, e na Publicação da Patente dos Estados Unidos da América N.° US 2003/0026829 de Venkatraman et al., salientou-se que o sufentanil é de 50 a 75% menos permeável do que o fentanil na pele. Consequentemente, o técnico transdérmico especializado depara-se com escolhas conflituosas quando considera a concepção de um sistema de entrega transdérmica de sufentanil. Seria de esperar que a quantidade de sufentanil que pode ser entregue a partir de um dado sistema fosse excessivamente baixa devido à fraca permeabilidade na pele do sufentanil. Isto sugere, por sua vez, que devessem ser utilizadas técnicas para aumentar a permeabilidade na pele do sufentanil, por exemplo usando potenciadores de permeação para aumentar a entrega até uma velocidade suficiente para que caiba no estreito índice terapêutico do sufentanil. No entanto, o perfil de efeitos secundários do sufentanil sugere exactamente o contrário, onde a possibilidade de sobredosagem conduzirá à concepção de um sistema que possui uma velocidade de entrega restrita.

Quando as considerações de concepção específicas para o sufentanil anteriormente salientadas são combinadas com considerações como a necessidade de reduzir o efeito da variabilidade da pele no desempenho de sistemas de entrega transdérmica, não é de admirar que um sistema de entrega transdérmica de sufentanil eficaz não tenha sido desenvolvido até agora. Deixou-se o técnico especialista com as preocupações de concepção discutidas anteriormente e duas abordagens sugeridas para um sistema de sufentanil transdérmico, aparecendo nas duas extremidades de um período longo de duas décadas e proporcionando duas abordagens semelhantes para o problema. A primeira sugestão para um sistema de sufentanil foi proporcionada na Patente U.S. N.° 4588580 de Gale et al. Neste documento, Gale et al. 19 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ salientaram a baixa permeabilidade na pele do fentanil e do sufentanil. As duas sugestões para a concepção do sistema proporcionadas por Gale et al. foram proporcionar um sistema do tipo matricial que entrega o agente durante períodos contínuos e não possua nenhum controlo de sistema (confiando em vez disso na permeabilidade da pele para controlar velocidades de entrada de agente), ou de preferência proporcionar um sistema onde o próprio sistema controla a velocidade máxima à qual o agente é entregue através da pele. Na segunda concepção que proporciona controlo de sistema, Gale et al. ensinaram que é necessário aumentar substancialmente o fluxo do agente (fentanil ou sufentanil) através da pele utilizando um potenciador de permeação da pele. A segunda sugestão de Gale et al. foi utilizada para conceber o sistema de fentanil transdérmico DURAGESIC®, onde é proporcionado um reservatório do agente fentanil com uma membrana limitadora de velocidade para proporcionar um penso controlado pelo sistema. É adicionado álcool ao reservatório como potenciador de permeação, onde o álcool serve para aumentar o fluxo de fentanil através da membrana limitante de velocidade e aumentar a permeabilidade da pele ao fentanil. Esta concepção seleccionada proporciona um sistema de entrega transdérmica que consegue entregar o agente fentanil a velocidades aceitavelmente elevadas (devido à adição de um potenciador de permeação), mas a entrega efectiva é ainda altamente variável, em particular numa perspectiva interindividual (DURAGESIC® Fentanyl Transdermal System Package Insert, 2004). Embora essa variabilidade de pessoa para pessoa possa ser aceite num sistema de fentanil, não seria provavelmente aceitável num sistema de sufentanil devido a considerações de segurança. A outra alternativa sugerida por Gale et al., ou seja, um sistema que confia somente na permeabilidade da pele para controlar velocidades de entrega, teria igualmente variabilidade inaceitavelmente elevada para um sistema de sufentanil. A segunda abordagem sugerida para um sistema de entrega transdérmica de sufentanil foi proporcionada quase 20 anos depois de Gale et al. na Publicação de Patente dos Estados Unidos da América No. US 2003/0026829 de Venkatraman et al. Nesse documento, Venkatraman et al. salientaram a baixa permeabilidade cutânea do fentanil e do sufentanil, e em 20 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ particular reportaram que o sufentanil possuía de 50 a 75% menos permeabilidade cutânea do que o fentanil. Foi também salientado que os aqentes fentanil e sufentanil requeriam manuseamento cuidadoso devido aos seus perfis de segurança. A concepção do sistema que é sugerido para o sufentanil utiliza um sistema matricial monolítico sub-saturado (onde o agente sufentanil está presente numa quantidade inferior ao limite de solubilidade do agente no sistema seleccionado), onde o sistema não é controlado pela velocidade. Consequentemente, esperar-se-ia que o sistema transdérmico de Venkatraman et al. administrasse o agente sufentanil a uma velocidade decrescente que fosse proporcional ao nível de saturação do agente no sistema, e se baseasse na permeabilidade da pele para controlar a velocidade de entrega. Esta abordagem é, de modo geral, a primeira abordagem sugerida por Gale et al., ou seja, um sistema não controlado por velocidade. Venkatraman et al. ensinam que um sistema saturado (e.g., sistema de depósito) proporcionaria uma velocidade de entrega superior, mas que o seu sistema sub-saturado devia contudo ser seleccionado. Uma análise dos dados in vitro referentes a entrega de sufentanil a partir do sistema de Venkatraman et al. indica que este proporciona um fluxo efectivo baixo (para sistemas que contêm entre 2-11% de sufentanil, o fluxo efectivo varia de 0,1 a 0,9 pg/cm2/hora), e ainda que existe substancial variabilidade na entrega efectiva. Aqui novamente, acredita-se que embora essa variabilidade possa ser adequada para um sistema transdérmico de fentanil, não seria adequada para um sistema de entrega transdérmica de sufentanil. A Requerente afastou-se substancialmente destas abordagens sugeridas no passado, e desenvolveu agora um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele, onde o sistema se caracteriza por possuir um grau elevado de controlo de sistema (controlo de débito de forma posológica) sobre a entrega de sufentanil a partir do sistema em vez de possuir também um fluxo efectivo total elevado proveniente do sistema através da pele com uma variabilidade particularmente baixa (coeficiente de variação). Os presentes sistemas de entrega conseguem proporcionar surpreendentemente essas características de desempenho sem a utilização de potenciadores de permeação. 21

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De Shaw et al. (1985) "Transdermal Dosage Forms," in Rate Control in Drug Therapy, (Prescott et al. eds), pp: 65-70, Churchill Livingstone, Edimburgo, sabe-se que num sistema de entrega transdérmica controlada por velocidade, a relação entre o fluxo efectivo (JN) , o fluxo através da pele (Js) e o fluxo proveniente da forma de dosagem (JD) , pode ser dada pela seguinte equação:

Js JD

(Formulai): -L

Js A relaçao entre a variabilidade do fluxo efectivo através ΔΛ da pele proveniente da forma de dosagem a variabilidade J ’ , no fluxo na pele s para o grau de controlo de debito de

forma posológica proporcionado pelo sistema, que se define JjL j ’ . _ como D pode ser representada pela seguinte equaçao: (Formula Π):

ΔΛ_ίι _V J s V Jo j

Conforme pode ser verificado a partir das relações representadas pela Fórmula I e Fórmula II, a capacidade de exercer um elevado grau de controlo de débito de forma posológica num sistema de entrega transdérmica pode eliminar substancialmente o efeito que a variabilidade de fluxo na pele pode ter sobre a variabilidade do fluxo efectivo através da pele a partir da forma de dosagem. Os sistemas de entrega transdérmica do presente invento são concebidos para proporcionarem um elevado grau de controlo de débito de forma posológica. Consequentemente, numa concretização do invento, proporciona-se um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele. O sistema proporciona um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema e um fluxo efectivo proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora. O sistema não contém um potenciador de permeação. Em sistemas particulares do 22 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ invento, ο controlo de débito de forma posológica /i> . é pelo menos cerca de 50%, por exemplo pelo menos cerca de 60, por exemplo, pelo menos cerca de 65% ou superior. O controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/componentes diferentes, quer isolados, quer combinados. Por exemplo, o controlo de velocidade pode ser proporcionado pelo menos em parte usando uma composição de transportador matricial aderente farmaceuticamente aceitável, onde os materiais usados para construir a matriz são seleccionados de modo a proporcionar controlo sobre a entrega do agente sufentanil a partir do sistema de entrega transdérmica. Em alternativa, ou em adição, pode ser utilizada uma membrana controladora de velocidade para proporcionar controlo sobre a entrega de sufentanil a partir do sistema.

Nos sistemas de entrega transdérmica do momento, o agente sufentanil pode estar presente no sistema numa quantidade de cerca de 1-20 porcento em peso (% p/p) em relação ao sistema total, de preferência numa quantidade de cerca de 1-20 % p/p, de preferência numa quantidade de cerca de 1-12 % p/p. Em determinados sistemas, o sufentanil é proporcionado na forma de um depósito, e encontra-se assim presente no sistema numa quantidade superior à solubilidade de sufentanil no sistema, pelo que existirá sufentanil dissolvido e não dissolvido no sistema. Em qualquer desígnio, os sistemas de entrega transdérmica são proporcionados com quantidade suficiente de agente sufentanil para proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário para administrar o sufentanil desde cerca de 0,01 a 200 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito. Determinados outros sistemas do invento proporcionam um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 20 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito, enquanto outros sistemas ainda conseguem proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 2 pg/hora.

Os presentes sistemas de entrega transdérmica contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para que possam ser 23

ΕΡ 1 814 531/PT utilizados para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 3 ou mais dias quando aplicados na pele de um sujeito. Outros sistemas contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 5 ou mais dias, enquanto outros ainda contêm a suficiente para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 7 ou mais dias.

As utilizações destinadas a longa duração dos presentes sistemas de entrega transdérmica conferem ainda considerações de concepção a esses sistemas. Particularmente, os sistemas de entrega transdérmica devem manter o contacto íntimo com a superfície alvo (superfície da interface de libertação de droga) durante a duração do tratamento. Um sistema que possui propriedades aderentes insuficientes e/ou que é demasiado rígido e não flexível, será dado a deslocação da superfície da pele alvo, interrompendo ou pelo menos reduzindo assim a velocidade de entrega de sufentanil pretendida a partir do sistema. Um penso que seja demasiado grande tenderá também a descolar-se e desprender-se da superfície alvo em resposta a flexão e movimento normais do indivíduo. Em adição, as propriedades aderentes do sistema devem ter em conta as alterações de hidratação da pele que surgem pela actividade diária normal, tal como banhos e duches, e transpiração devida a exercício físico ou esforço.

Consequentemente, os materiais utilizados na construção de um sistema de entrega transdérmica em conformidade com o presente invento são seleccionados para proporcionar um penso que possui adaptação adequada, ou seja, flexibilidade para manter o contacto entre a superfície da pele alvo e a interface de libertação da droga do sistema durante o normal movimento, alongamento e flexão do local da pele. Nos sistemas de entrega transdérmica que são proporcionados na forma de um sistema de tipo matricial, monolítico (onde o sufentanil é misturado com uma composição de transportador aderente, tal como um adesivo sensível à pressão, para proporcionar uma matriz de transportador para o sufentanil e também os meios para fixar o sistema à superfície de pele alvo) , o adesivo é seleccionado de modo a possuir um tempo 24 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ de descolamento num intervalo específico de tempos julgados adequados para os presentes sistemas.

Mais particularmente, o Teste de Medição do Tempo de Descolamento pode ser utilizado para avaliar as propriedades aderentes num sistema de entrega transdérmica monolítico construído em conformidade com o presente invento. 0 Teste de Medição do Tempo de Descolamento é realizado do seguinte modo. Proporciona-se uma barra feita de placa de aço. Coloca-se a barra numa superfície horizontal e limpa-se a face da barra usando limpeza adequada com álcool (tipicamente três vezes usando metanol) e seca-se. Proporciona-se uma amostra de penso transdérmico possuindo uma largura de W'. Aplica-se uma primeira extremidade da amostra de penso na superfície limpa da barra de modo a que o contacto com a barra seja W χ V2" (aplica-se a amostra na superfície a W do fundo da barra) . A segunda extremidade da amostra do penso fica pendurada livremente para baixo da barra. Liga-se um suporte para pesos à extremidade livre da amostra do penso. Suspende-se então a barra a uma altura adequada usando uma estrutura de suporte, de modo a que a face da barra com o penso colado fique completamente na vertical. Durante este procedimento inicial é necessário cuidado para não exercer qualquer força de esfoliação sobre a amostra de penso. Realiza-se então o teste unindo cuidadosamente um peso de 100 g ao suporte para pesos na extremidade livre da amostra do penso e registando o tempo que a amostra de penso leva a separar-se completamente da face da barra de teste vertical. Um tempo de descolamento adequado como é determinado pelo Teste de Medição do Tempo de Descolamento indica que o sistema aderente da amostra possui propriedades de aderência à pele adequadas e propriedades de fluxo a frio adequadas. Um resultado de teste com êxito no Teste de Medição do Tempo de Descolamento encontra-se entre cerca de 1 a 40 minutos. Os pensos que aderem durante períodos de tempo superiores aderirão geralmente demasiado fortemente à superfície da pele, originando deslocação sob a influência de movimento normal. Os pensos que aderem durante períodos de tempo inferiores não terão aderência adequada para permanecerem no local. Em concretizações preferidas, o sistema de aderência deve ter um resultado no Teste de Medição do Tempo de 25

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Descolamento entre cerca de 2 e 20 minutos, e mais preferencialmente entre cerca de 5 e 15 minutos.

Consequentemente, numa concretização do invento, proporciona-se um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele. O sistema é um sistema de penso transdérmico do tipo matricial, e inclui uma matriz aderente sensível à pressão contendo o agente sufentanil. O sistema não contém um potenciador de permeação. As propriedades aderentes da matriz são seleccionadas para que o sistema possua um tempo de descolamento de cerca de 1 a 40 minutos determinado usando o Teste de Medição do Tempo de Descolamento. No sistema exposto, a matriz aderente proporciona controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil a partir do sistema. Os sistemas caracterizam-se por possuírem um fluxo efectivo de sufentanil substancialmente elevado proveniente do sistema. A este respeito, determinados sistemas proporcionam um fluxo efectivo de sufentanil a partir do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 yg/cm2/hora, ao passo que outros sistemas proporcionam um fluxo efectivo de pelo menos cerca de 1,5 yg/cm2/hora. Em determinados sistemas preferidos, mantém-se mínimo o tamanho total do sistema de entrega transdérmica, para que a matriz aderente possua uma área de superfície na interface de libertação de droga a partir de cerca de 1-10 cm2. Em determinados sistemas, o agente sufentanil pode estar presente numa quantidade de cerca de 1-20 porcento em peso (% p/p) em relação ao sistema total, de preferência numa quantidade de cerca de 1-12% p/p. Noutros determinados sistemas, proporciona-se o sufentanil na forma de depósito, e este encontra-se assim presente no sistema numa quantidade superior à solubilidade de sufentanil no sistema, de tal modo que existirá sufentanil dissolvido e não dissolvido no sistema. Proporcionam-se os sistemas de entrega transdérmica com quantidade suficiente do agente sufentanil para proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar o sufentanil desde cerca de 0,01 a 200 yg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito. Determinados outros sistemas do presente invento proporcionam um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil de cerca de 1 a 26 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ 20 pg/hora quando ο sistema é aplicado na pele de um sujeito, enquanto outros sistemas conseguem proporcionar ainda um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil de cerca de 1 a 2 pg/hora.

Os presentes sistemas de entrega transdérmica aderentes contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para que possam ser utilizados para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 3 ou mais dias quando aplicados na pele de um sujeito. Outros sistemas contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 5 ou mais dias, ao passo que outros ainda contêm o suficiente para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 7 ou mais dias.

Numa concretização particular, proporcionam-se os actuais sistemas de entrega transdérmica aderentes na forma de uma família dimensionalmente estratificada de pensos transdérmicos de doses variáveis, todos possuindo uma matriz aderente com uma área de superfície na interface de libertação de droga a partir de cerca de 1-10 cm2. Por exemplo, a família pode incluir quatro pensos possuindo área de superfície na interface de libertação de droga de 2, 4, 6 e 8 cm2, respectivamente, onde os pensos contêm 1, 2, 3 e 4 mg do agente sufentanil, respectivamente. Neste caso, o tamanho do penso proporciona uma pista visual para o prestador de serviços de saúde, evitando eventualmente uma aplicação acidental de um sistema de entrega transdérmica contendo uma dose incorrecta de sufentanil. Em adição, as doses alojadas permitem uma posologia conveniente para um indivíduo, onde podem ser efectuados aumentos/diminuições na dose, incrementadas passo a passo, com a simples aplicação/ remoção de um ou mais dos pensos dimensionados na família. As propriedades aderentes superiores apresentadas pelos actuais sistemas aderentes permitem ainda procedimentos de redução de dose, em clínica, onde um penso particular (e.g., o penso de 8 cm2 contendo 4 mg de sufentanil) pode ser dividido em metades, terços ou quartos para proporcionar um penso diferente, completamente funcional, possuindo um tamanho reduzido e por conseguinte uma dose reduzida de sufentanil (e.g., o penso de 4 cm2 contendo 2 mg de 27 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ sufentanil, ou um penso de 2 cm2 contendo 1 mg de sufentanil). A este respeito, podem proporcionar-se indícios nas costas dos pensos expostos para facilitar a divisão exacta de um penso particular em dois ou mais pensos de menor tamanho e dosagem.

Uma característica surpreendente dos sistemas de entrega transdérmica do presente invento é o facto de estes conseguirem proporcionar um controlo de sistema tão elevado e um fluxo efectivo de sufentanil elevado, a partir de sistemas sem a utilização de potenciadores de permeação. É ainda mais surpreendente que os sistemas de entrega transdérmica apresentando um controlo de sistema e um fluxo efectivo de sufentanil tão elevados possam ser proporcionados em tamanhos tão pequenos, geralmente na ordem de cerca de 20% do tamanho dos sistemas transdérmicos anteriores. Consequentemente, numa concretização, é proporcionado um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele. O sistema φ) proporciona um controlo de débito de forma posológica jd sobre o fluxo de sufentanil a partir do sistema de pelo menos cerca de 50% enquanto permite ainda um fluxo efectivo de sufentanil a partir do sistema através da pele de pelo menos 1 pg/cm2/hora. O sistema não contém um potenciador de permeação. Em determinados sistemas, o controlo de débito de forma posológica jd sobre o fluxo de sufentanil a partir do sistema é ainda maior, por exemplo pelo menos cerca de 60%, enquanto noutros sistemas ainda o controlo de débito de forma posológica é pelo menos cerca de 65%. Como com outros sistemas do presente invento, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/ componentes diferentes, quer isolados quer combinados. Assim, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado pelo menos em parte pela utilização de uma composição de transportador matricial aderente farmaceuticamente aceitável, onde os materiais usados para construir a matriz são seleccionados de modo a proporcionar controlo sobre a entrega do agente sufentanil a partir do sistema de entrega transdérmica. Em alternativa, ou em adição, pode utilizar-se uma membrana controladora de 28 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ velocidade para proporcionar o controlo sobre a entrega de sufentanil a partir do sistema. Apesar do elevado grau de controlo de sistema nos presentes sistemas, determinados sistemas conseguem proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora, ao passo que outros ainda conseguem proporcionar um fluxo efectivo que ronda os 2 pg/cm2/hora, todos sem a utilização de um potenciador de permeação.

Em determinados sistemas de elevado controlo de sistema/ elevado fluxo efectivo, o agente sufentanil pode estar presente numa quantidade de cerca de 1-20 porcento em peso (% p/p) em relação ao sistema total, de preferência numa quantidade de cerca de 1-12% p/p. Em determinados outros sistemas, proporciona-se o sufentanil na forma de depósito, e este encontra-se assim presente no sistema numa quantidade superior à solubilidade de sufentanil no sistema, de modo que existirá sufentanil dissolvido e não dissolvido no sistema. Os sistemas de entrega transdérmica são proporcionados com quantidade suficiente do agente sufentanil para proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar o sufentanil desde cerca de 0,01 a 200 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito. Determinados outros sistemas do presente invento proporcionam um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 20 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito, ao passo que outros sistemas ainda conseguem proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 2 pg/hora.

Os presentes sistemas de entrega transdérmica de elevado controlo de sistema/elevado fluxo efectivo contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para poderem ser utilizados para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 3 ou mais dias quando aplicados na pele desse sujeito. Outros sistemas contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 5 ou mais dias, ao passo que outros ainda contêm o suficiente para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 7 ou mais dias. 29 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Uma outra característica surpreendente dos sistemas de entrega transdérmica do presente invento é que estes conseguem proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil tão elevado a partir de sistemas sem a utilização de potenciadores de permeação, onde o coeficiente de variação no fluxo efectivo N é baixo, sendo mantido em cerca de 50% ou inferior. É ainda mais surpreendente que os sistemas de entrega transdérmica apresentando um fluxo efectivo de sufentanil tão elevado e uma variabilidade no fluxo efectivo tão baixa possam ser proporcionados em tamanhos tão pequenos, geralmente na ordem de cerca de 20% do tamanho dos sistemas transdérmicos anteriores. Consequentemente, numa concretização, proporciona-se um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele. Quando aplicado num sujeito, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema através da pele de pelo menos 1 pg/cm2/hora com um grau de variabilidade muito baixo no fluxo efectivo proveniente do sistema, de modo que o coeficiente de variaçao no fluxo efectivo J» é cerca de 50% ou inferior. O sistema não contém um potenciador de permeação.

Em determinados sistemas de baixa variabilidade preferidos, o sistema exposto proporciona ainda um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema. Mais particularmente, determinados sistemas conseguem ainda proporcionar um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil a partir do sistema de pelo menos cerca de 50% enquanto proporcionam ainda um grau muito baixo de variabilidade no fluxo efectivo a partir do sistema. Em determinados Φ sistemas, o controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil a partir do sistema é ainda superior, por exemplo pelo menos cerca de 60%, ao passo que noutros sistemas ainda o controlo de débito de forma posológica é pelo menos cerca de 65%. Como com os outros sistemas do 30

ΕΡ 1 814 531/PT presente invento, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/componentes diferentes, quer isolados quer combinados. Assim, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado pelo menos em parte pela utilização de uma composição de transportador matricial aderente farmaceuticamente aceitável e/ou uma membrana controladora de velocidade. Apesar de um grau tão baixo de variabilidade no fluxo efectivo a partir dos presentes sistemas, determinados sistemas conseguem proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil ainda maior a partir do sistema através da pele, na ordem de pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora, ao passo que outros ainda conseguem proporcionar um fluxo efectivo que ronda os 2 pg/cm2/hora, todos sem a utilização de um potenciador de permeação.

Em determinados sistemas de baixa variabilidade/elevado fluxo efectivo, o agente sufentanil pode estar presente numa quantidade de cerca de 1-20 porcento em peso (% p/p) em relação ao sistema total, de preferência numa quantidade de cerca de 1-12% p/p. Em determinados outros sistemas, proporciona-se o sufentanil na forma de depósito, e este encontra-se assim presente no sistema numa quantidade superior à solubilidade de sufentanil no sistema, de modo que existirá sufentanil dissolvido e não dissolvido no sistema. Os sistemas de entrega transdérmica são proporcionados com quantidade suficiente do agente sufentanil para proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar o sufentanil desde cerca de 0,01 a 200 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito. Determinados outros sistemas do presente invento proporcionam um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 20 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito, ao passo que outros sistemas ainda conseguem proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 2 pg/hora.

Os presentes sistemas de entrega transdérmica de baixa variabilidade/elevado fluxo efectivo contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para poderem ser utilizados para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito 31 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ durante 3 ou mais dias quando aplicados na pele desse sujeito. Outros sistemas contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 5 ou mais dias, ao passo que outros ainda contêm o suficiente para induzir e manter um estado de analgesia adequado num sujeito durante 7 ou mais dias.

Uma outra caracteristica surpreendente dos sistemas de entrega transdérmica do presente invento é ainda que um sistema de tamanho muito pequeno possa ser usado para induzir e manter analgesia durante 3 ou mais dias quando aplicado num sujeito, onde a eficácia de entrega no final do período terapêutico é pelo menos cerca de 70%, ou seja, pelo menos cerca de 70% do sufentanil é entregue ao sujeito ao longo do período de três dias. A eficácia de entrega, ou eficácia do sistema, para um dado sistema de entrega transdérmica em qualquer momento pode ser avaliada dividindo a massa de sufentanil entregue a partir do sistema substancialmente a ordem zero pela massa total de sufentanil proporcionada no sistema no início da administração. Em adição, uma vez que se conhece a massa de sufentanil fornecida num novo sistema, a eficiência na entrega para um dado penso retirado de um sujeito após, e.g., um período de administração de três dias, pode ser facilmente determinada subtraindo o sufentanil que permanece no sistema para determinar a massa de sufentanil que resta e depois comparando essa massa com a massa inicial. No presente invento, os sistemas de entrega transdérmica são concebidos de modo a que o sufentanil tenha uma solubilidade muito baixa no sistema, a espessura do reservatório onde se fornece o sufentanil seja mantida num mínimo, e o tamanho total do sistema seja mínimo tanto quanto possível. Em adição, podem ser utilizados outros controlos sobre a eficácia do sistema, tais como onde o sufentanil é adicionado a um sistema numa distribuição de tamanhos de partícula estreitamente controlada.

Em conformidade, numa concretização, proporciona-se um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele. O sistema inclui um reservatório que contém uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e 32 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ manter analgesia durante 3 ou mais dias quando aplicado num sujeito. 0 reservatório pode ser uma matriz aderente ou não aderente, e possui uma espessura seca, não hidratada, de cerca de 1,25 a 5 mils. 0 sistema proporciona uma eficácia de entrega de pelo menos cerca de 50% do sufentanil proveniente do reservatório no final de 3 ou mais dias de aplicação num sujeito, de preferência pelo menos cerca de 60%, e com mais preferência pelo menos cerca de 70%. Em determinados sistemas, o reservatório contém uma quantidade de sufentanil suficiente para induzir e manter analgesia durante 5 ou mais dias quando aplicado num sujeito enquanto mantém uma eficácia de entrega de até pelo menos cerca de 70% no final dos 5 dias, e ainda outros sistemas incluem um reservatório que contém uma quantidade de sufentanil suficiente para induzir e manter analgesia durante 7 ou mais dias quando aplicado num sujeito enquanto mantém uma eficácia de entrega de até pelo menos cerca de 70% no final dos 7 dias. Em determinados outros sistemas, a eficácia de entrega é ainda superior, por exemplo, pelo menos cerca de 80% no final do período de aplicação. Prefere-se que o tamanho do sistema total dos actuais sistemas de entrega transdérmica de elevada eficácia seja o mínimo possível. Consequentemente, em concretizações preferidas, os sistemas de eficácia elevada incluem um reservatório que possui uma área de superfície na interface de libertação de droga a partir de cerca de 1-10 cm2. Noutras concretizações preferidas, ainda, os sistemas de elevada eficácia possuem um volume de reservatório substancialmente pequeno, por exemplo um volume de cerca de 0,2 ml ou inferior. Em determinados sistemas, o reservatório possui um volume de cerca de 0,0025 a 0,154 ml. O reservatório nos sistemas de entrega transdérmica de elevada eficácia do presente invento inclui uma composição de matriz aderente. Em determinados sistemas preferidos, o sistema exposto proporciona ainda um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil a partir do sistema. Mais particularmente, determinados sistemas conseguem ainda proporcionar um controlo de débito de forma posológica sistema de sobre pelo menos o fluxo de sufentanil cerca de 50% enquanto a partir do proporcionam 33 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ ainda uma eficácia de entrega elevada a partir do sistema. Em determinados sistemas, o controlo de débito de forma posológica D sobre o fluxo de sufentanil a partir do sistema é ainda superior, por exemplo pelo menos cerca de 60%, ao passo que noutros sistemas ainda o controlo de débito de forma posológica é pelo menos cerca de 65%. Como com os outros sistemas do presente invento, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/componentes diferentes, quer isolados quer combinados. Assim, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado pelo menos em parte pela utilização de uma composição de transportador matricial aderente farmaceuticamente aceitável e/ou uma membrana controladora de velocidade. Adicionalmente, determinados outros sistemas de eficácia elevada conseguem também proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil relativamente elevado a partir do sistema através da pele, por exemplo pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora em alguns sistemas, e pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora, ou mesmo por volta de 2 pg/cm2/hora, noutros sistemas. É notável que nesses sistemas de elevada eficácia/ elevado fluxo, não exista necessidade de um potenciador de permeação, e como tal, determinados sistemas actuais não incluem um potenciador de permeação.

Em alguns dos actuais sistemas de entrega transdérmica de elevada eficácia do presente invento, o agente sufentanil pode estar presente numa quantidade de cerca de 1-20 porcento em peso (% p/p) em relação ao sistema total, de preferência numa quantidade de cerca de 1-12% p/p. Em determinados outros sistemas, proporciona-se o sufentanil na forma de depósito, e este assim encontra-se presente no sistema numa quantidade superior à solubilidade de sufentanil no sistema, de modo que existirá sufentanil dissolvido e não dissolvido no sistema. Os sistemas de entrega transdérmica são proporcionados com quantidade suficiente do agente sufentanil para garantir um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar o sufentanil desde cerca de 0,01 a 200 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito. Outros sistemas ainda do presente invento proporcionam um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil 34 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ desde cerca de 1 a 20 yg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito, ao passo que outros sistemas conseguem proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 2 yg/hora.

Os sistemas de entrega transdérmica do invento são proporcionados na forma de um dispositivo do tipo matricial. Esta configuração incluirá naturalmente uma camada de fundo que proporciona uma superfície protectora exterior ao dispositivo, assim como uma camada ou revestimento separável que cobrirá a porção aderente do dispositivo que é usada para fixar o mesmo à pele de um sujeito. O revestimento separável é retirado antes da aplicação, expondo assim a porção aderente do dispositivo, que é um adesivo sensível à pressão. Consequentemente, relativamente às Figuras 1 e 2, um dispositivo de penso transdérmico é geralmente indicado em 2. O dispositivo inclui uma camada de fundo 4, um reservatório 6 que contém o agente sufentanil, e um revestimento separável 8. O reservatório 6 é um transportador matricial que é auto-aderente ou não aderente. Fazendo referência especificamente à Figura 2, nos dispositivos em que o reservatório é um reservatório de líquido ou de gel, ou uma matriz não aderente, o dispositivo 2 compreenderá ainda uma camada aderente 10 que serve para fixar o dispositivo à pele. A camada aderente 10 é geralmente um adesivo permeável à droga que é aplicado sobre o reservatório. Em alguns dispositivos, pode ser utilizada uma outra camada 12 como membrana controladora de velocidade, onde a camada é seleccionada para garantir movimento selectivo do agente sufentanil através da camada. A camada de fundo 4, que adere ao reservatório contendo a droga 6 serve como camada superior do dispositivo durante a utilização e funciona como principal elemento estrutural do dispositivo. A camada de fundo é, portanto, tipicamente uma folha ou película, preferencialmente de um material elastómero flexível que seja substancialmente impermeável ao agente sufentanil. Esta camada de fundo 4 possui tipicamente uma espessura de cerca de 0,1 a 5 mils, de preferência de 0,5 a 2 mils, e mais preferencialmente cerca de 1 a 1,5 mils, e geralmente é de um material que permite que o 35 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ dispositivo se adapte aos contornos da pele de forma a ser usado confortavelmente sobre qualquer área de pele incluindo articulações ou outras áreas de flexão. Consequentemente, existe reduzida probabilidade de o dispositivo se desalojar da pele devido a diferenças na flexibilidade ou resiliência da pele e do dispositivo, assim como em resposta a tensão mecânica normal que surge com o movimento e outros. A camada de fundo pode ainda ser monolítica (camada única) ou multi-camada (multi-laminada) , e pode ser ainda de tecido que compreende um material respirável ou oclusivo. Mais vulgarmente, a camada de fundo 4 será um material polimérico, ou um laminado de materiais poliméricos. Os materiais adequados incluem, sem que a esses estejam limitados, polietileno, polipropileno, poliésteres, poliuretanos, acetato de vinilo-polietileno, cloreto de polivinilideno, copolímeros de bloco tais como PEBAX, acetato de polivinilo, cloreto de polivinilideno, poliuretano, acetato de vinilo-etileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, produtos de papel revestidos, folhas de metal ou metalizadas e outros do género, e quaisquer suas combinações.

Em concretizações preferidas, a camada de fundo 4 compreende um material de polietileno de baixa, média ou elevada densidade, ou um material de poliéster. Numa concretização particularmente preferida, a camada de fundo compreende um laminado de polietileno e poliéster revestido a vapor de alumínio (e.g., SCOTCHPAK® 1109 Backing, disponibilizado pela 3M, St. Paul, MN), ou um laminado de poliéster e vinil acetato de polietileno/ etileno (e.g., SCOTCHPAK® 9733 Backing, disponibilizado pela 3M). O reservatório 6 está disposto sobre a camada de fundo. Prefere-se que o reservatório 6 seja uma matriz do tipo aderente, formada por um adesivo sensível à pressão farmaceuticamente aceitável, nomeadamente um poli-isobutileno.

Mais particularmente, nas concretizações do invento onde o sistema de entrega transdérmica é proporcionado na forma de um dispositivo de matriz aderente, monolítico, o reservatório 6 é formado por adesivos sensíveis à pressão 36 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ padrão conhecidos na arte. Os adesivos sensiveis à pressão adequados para utilizar na prática do invento são combinações de poli-isobutileno (PIB).

Em outras determinadas concretizações preferidas, o reservatório 6 é formado por uma matriz aderente monolítica contendo um material poli-isobutileno. 0 poli-isobutileno compreende uma mistura de um poli-isobutileno de elevado peso molecular (cerca de 450000 a 2100000 de peso molecular médio viscosimétrico) e poli-isobutileno de baixo peso molecular (cerca de 1000 a 450000 de peso molecular médio viscosimétrico). Nas composições de poli-isobutileno do presente invento é preferível que o poli-isobutileno de peso molecular elevado : peso molecular baixo nessas composições sejam usados numa razão de cerca de 20 : 80 a cerca de 70:30 em peso, de preferência entre cerca de 40:60 e cerca de 50:50 em peso.

Numa concretização particular preferida, o adesivo sensível à pressão é uma combinação de um PIB de elevado peso molecular possuindo um peso molecular médio viscosimétrico de cerca de 1100000 (OPANOL® B 100, disponibilizado por BASF, North Mount Olive, NJ) e um PIB de baixo peso molecular possuindo um peso molecular médio viscosimétrico de cerca de 50000-55000 (OPPANOL® B 12, disponibilizado por BASF). Numa outra concretização preferida, o adesivo sensível à pressão é uma combinação de um PIB de peso molecular elevado, possuindo um peso molecular médio viscosimétrico de cerca de 1100000 (VISTANEX® MM L-100, disponibilizado por ExxonMobil, Houston, TX) e um PIB de baixo peso molecular possuindo um peso molecular médio viscosimétrico de cerca de 50000-55000 (OPPANOL® B 11 SFN, disponibilizado por BASF).

Na prática, o material que forma o reservatório 6 possui uma solubilidade para a droqa de cerca de 1% p/p a cerca de 25% p/p do material total do reservatório; de preferência cerca de 2% p/p a cerca de 20% p/p; de maior preferência cerca de 4% p/p a cerca de 15% p/p; e ainda mais preferido cerca de 6% p/p a cerca de 12% p/p. O reservatório 6 inclui ainda o agente sufentanil e pode conter também outros componentes opcionais, tais como 37

ΕΡ 1 814 531/PT transportadores, veículos, aditivos, excipientes, estabilizantes, corantes, diluentes, agentes plastificantes, agentes promotores de adesividade, inibidores de cristalização, potenciadores de solubilidade, agentes de enchimento inertes, antioxidantes, anti-irritantes, vasoconstritores e outros materiais sem actividade farmacológica que sejam adequados para administração conjunta com os sistemas de entrega transdérmica do presente invento. Estes materiais opcionais são farmaceuticamente aceitáveis por serem não tóxicos, não interferirem na entrega de sufentanil a partir do sistema, e não serem, por quaisquer razões, biologicamente ou de outra forma indesejáveis. 0 adesivo sensível à pressão usado em conformidade com o presente invento deve ser também farmaceuticamente aceitável. Exemplos de materiais ilustrativos incluem a água, óleo mineral, silicone, geles inorgânicos, emulsões aquosas, açúcares líquidos, ceras, geleia de petróleo, e uma variedade de outros óleos e materiais poliméricos.

Consequentemente, em determinados sistemas de entrega transdérmica do invento onde o reservatório é uma matriz aderente, o reservatório 6 compreende um ou mais materiais capazes de melhorar as suas características aderentes tais como reduzindo adesão rápida (agentes promotores de adesividade) , reduzindo o fluxo a frio, aumentando a viscosidade, e/ou reforçando a estrutura da matriz. Exemplos de materiais adequados incluem, sem que a esses estejam limitados, hidrocarbonetos alifáticos; hidrocarbonetos aromáticos; ésteres hidrogenados; politerpenos, polibutenos; dióxido de silício, sílica, resinas de madeira hidrogenadas; resinas promotoras de adesividade, resinas de hidrocarbonetos alifáticos produzidas por polimerização catiónica de matérias-primas petroquímicas ou por polimerização térmica e subsequente hidrogenação de matérias-primas petroquímicas, promotores de adesividade de éster de colofónia, óleo mineral, polibutilmetacrilato, acrilatos de elevado peso molecular, e quaisquer suas combinações.

Em determinados sistemas, o reservatório 6 compreende um ou mais agentes potenciadores de viscosidade que melhoram as 38 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ propriedades aderentes do dispositivo, por exemplo permitindo a remoção e substituição. 0 agente potenciador de viscosidade pode servir ainda para reduzir o potencial abuso dos sistemas de entrega transdérmica associando-se preferencialmente com o agente sufentanil para proporcionar uma composição altamente viscosa que resiste à extracção do agente sufentanil sob condições abusivas típicas (extracção com álcool). 0 material pode ser um material transportador líquido de viscosidade elevada ("HVLCM") que não seja solúvel em água, e possua uma viscosidade de pelo menos 5000 cP, (e opcionalmente pelo menos 10000; 15000; 20000; 25000 ou mesmo 50000 cP) a 37°C e não cristalize puro em condições ambientes ou fisiológicas. A expressão " não solúvel em água" refere-se a um material que é solúvel em água até um grau inferior a um porcento em peso em condições ambientes. Um agente potenciador de viscosidade particularmente preferido é isobutirato de acetato de sacarose (SAIB) ou alguns outros ésteres de uma porção álcool de açúcar com uma ou mais porções ácido alcanóico. Estes materiais possuem qualidades bioaderentes.

Na prática, adiciona-se uma pequena quantidade do SAIB ou de agente potenciador de viscosidade semelhante a um material sensível à pressão tal como uma base aderente de PIB. Devido à baixa hidrofobicidade e à baixa tensão superficial do material SAIB, isto permite que a mistura resultante adesivo/agente de viscosidade mantenha as propriedades sensíveis à pressão mesmo após a aplicação e remoção do sistema da superfície da pele várias vezes. Isto por sua vez permite que o sujeito que use um penso de longa duração remova o dispositivo durante o duche ou exercício intenso, e depois reaplique o dispositivo sem perda de aderência.

Nos sistemas onde se utiliza um agente plastificante, o reservatório pode ainda compreender um material plastificante que é tipicamente um líquido hidrofóbico, não volátil, apoiar, orgânico, inerte. Em particular, o plastificante pode ser um líquido hidrofóbico. Os materiais plastificantes adequados incluem deste modo, sem que a estes estejam limitados, vários ésteres e álcoois alifáticos de cadeia longa, incluindo materiais como o polibuteno, óleo 39 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ mineral, óleo de linhaça, palmitato de octilo, esqualeno, esqualano, óleo de silicone, estearato de isobutilo, azeite, miristato de isopropilo, álcool isostearilico, álcool oleilico, e outros do género. Para utilizar aqui prefere-se particularmente o polibuteno, por exemplo IDOPOL® L-14 ou H-100, (disponibilizado por BP Amoco, Naperville, IL) , possuindo uma viscosidade substancialmente equivalente a óleo mineral leve.

Em adição, o reservatório pode incluir um ou mais materiais de enchimento. Agentes de enchimento adequados incluem, sem que a estes estejam limitados, óxidos de metais, sais inorgânicos, polímeros sintéticos, argilas e outros do género. Os óxidos de metais podem ser o dióxido de silício, o óxido de zinco, o óxido de magnésio, o óxido de titânio, e o óxido de cálcio. Os sais inorgânicos podem ser carbonato de cálcio, de magnésio e de sódio, sulfato de cálcio e de magnésio, fosfato de cálcio, e outros do género. Os polímeros sintéticos podem incluir resina metacrílica, nylon, polietileno, e outros do género. Os compostos de argila adequados incluem talco, bentonite e caulino.

Fazendo novamente referência às Figuras 1 e 2, o dispositivo 2 compreende ainda um revestimento separável esfoliável 8. O revestimento separável é um elemento descartável que serve apenas para proteger o dispositivo antes da aplicação na pele. Tipicamente, o revestimento separável é feito de um material impermeável ao agente sufentanil e outros componentes do sistema, e é facilmente removível do reservatório. Os revestimentos separáveis podem ser feitos de modo geral dos mesmos materiais da camada de fundo. Os materiais adequados incluem assim um material polimérico que opcionalmente pode ser metalizado. Exemplos dos materiais poliméricos incluem poliuretano, acetato de polivinilo, cloreto de polivinilideno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, papel, e outros do género, e uma sua combinação. Em concretizações preferidas, a camada protectora compreende uma película de poliéster siliconizada, ou possui uma cobertura de fluoropolímero. Materiais particularmente preferidos são SCOTCHPAK® 9744 (disponibilizados por 3M), e MEDIRELEASE® 2249 (disponibilizados por Mylan Tech., St. Paul, MN). 40 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Fazendo agora referência à Figura 2, determinados sistemas de entrega transdérmica do invento podem incluir uma camada aderente 10 que serve para fixar o dispositivo 2 à pele. A camada aderente 10 é geralmente um adesivo sensível à pressão, permeável à droga, que é aplicado sobre o reservatório. Adesivos sensíveis à pressão padrão são bastante conhecidos na especialidade. Os adesivos sensíveis à pressão adequados à utilização na camada aderente 10 incluem assim, sem que a estes estejam limitados, poliacrilatos, polisiloxanos, poli-isobutileno (PIB), poli-isopreno, polibutadieno, polímeros de bloco estirénicos, misturas e combinações dos anteriores, e outros do género. Estes materiais estão aqui anteriormente apresentados com maior detalhe. A camada aderente pode servir também para uma camada ou membrana controladora de velocidade. No entanto, em alguns sistemas, adiciona-se uma outra camada 12 como membrana controladora de velocidade. Os materiais de membrana controladora de velocidade adequados são conhecidos na especialidade e incluem, sem que a estes estejam limitados, polietileno de baixa a alta densidade, vinil acetato de etileno, poliuretano, e polibutadieno de estireno. O agente sufentanil é incorporado nos sistemas de entrega transdérmica do presente invento numa forma de base livre. Em particular, o nome químico para o sufentanil é: N-[4-(metoximetil)-l-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenil-propanamida. O peso molecular da base de sufentanil é 386,56 e possui a seguinte fórmula estrutural: s /—V λ"2"' ,ch2-o-ch3 -CH2-CH3 0 agente sufentanil é adicionado ao reservatório numa quantidade de cerca de 0,1 mg/cm2 a cerca de 2 mg/cm2, de preferência numa quantidade de cerca de 0,3 mg/cm2 a cerca de 0,8 mg/cm2, e com ainda mais preferência numa quantidade de cerca de 0,4 mg/cm2 a cerca de 0,7 mg/cm2. 41 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Embora estejam disponíveis várias configurações de sistemas de entregas transdérmicas diferentes para utilização na execução do corrente invento, prefere-se que os sistemas sejam proporcionados na forma de um dispositivo monolítico, onde o sufentanil se encontra contido numa matriz aderente fixada numa camada de fundo. Consequentemente, numa concretização do invento, proporciona-se um sistema de entrega transdérmica monolítico para administrar sufentanil através da pele. 0 sistema inclui uma matriz aderente sensível à pressão que contém sufentanil numa quantidade superior à solubilidade de sufentanil na matriz. Quando o sistema é aplicado a um sujeito, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 yg/cm2/hora durante pelo menos cerca de 24 horas. 0 sistema não inclui um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade. Aqui novamente, é surpreendente que sistemas de fluxo efectivo tão elevado que não utilizam um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade consigam ainda um desempenho tão bom, onde ao atingir condições de estado estacionário, o sistema proporciona um perfil de velocidade de libertação de primeira ordem pelo menos para que o sistema atinja substancialmente libertação de ordem zero para proporcionar um fluxo de sufentanil em estado estacionário constante a partir do sistema durante um período de tempo prolongado. Em determinados sistemas, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante a partir do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora durante pelo menos cerca de 36 horas.

Adicionalmente, determinados sistemas conseguem também proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário ainda maior proveniente do sistema através da pele, por exemplo pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora em alguns sistemas, ou mesmo em torno de 2 pg/cm2/hora em outros sistemas. Em determinados sistemas preferidos, o tamanho total do sistema de entrega transdérmica mantém-se mínimo, para que a matriz aderente possua uma área de superfície na interface de libertação de droga desde cerca de 1-10 cm2. 42 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Em alguns dos actuais sistemas de entrega transdérmica de fluxo em estado estacionário constante do presente invento, o agente sufentanil pode estar presente numa quantidade de cerca de 1-20 porcento em peso (% p/p) em relação ao sistema total, de preferência numa quantidade de cerca de 1-12% p/p. Os sistemas de entrega transdérmica são disponibilizados com quantidade suficiente do agente sufentanil para garantir um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar o sufentanil desde cerca de 0,01 a 200 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito. Outros sistemas ainda do presente invento proporcionam um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 20 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito, ao passo que outros sistemas conseguem proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 2 pg/hora. Os presentes sistemas contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para que possam ser utilizados para induzir e manter um estado adequado de analgesia num sujeito durante 3 ou mais dias quando aplicados na pele desse sujeito. Outros sistemas contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter um estado adequado de analgesia num sujeito durante 5 ou mais dias, ao passo que outros ainda contêm o suficiente para induzir e manter um estado adequado de analgesia num sujeito durante 7 ou mais dias.

Numa outra concretização do invento relacionada, proporciona-se um sistema de entrega transdérmica monolítico para administrar sufentanil através da pele. O sistema inclui uma matriz aderente sensível à pressão que contém sufentanil numa quantidade superior à solubilidade de sufentanil na matriz. Quando o sistema é aplicado a um sujeito, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora. O sistema proporciona um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema, mas o sistema não inclui um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade. Nesses sistemas, o sufentanil é proporcionado na forma de depósito, e encontra-se portanto presente no 43 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ sistema numa quantidade superior à solubilidade de sufentanil no sistema, de tal modo que existirá sufentanil dissolvido e não dissolvido no sistema. Em determinados sistemas, o controlo de débito de forma posolóqica sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema é pelo menos cerca de 50% enquanto proporciona ainda a velocidade substancialmente elevada do fluxo efectivo a partir do sistema. Em determinados sistemas, o controlo de débito de <t-> forma posológica sobre o fluxo de sufentanil a partir do sistema é ainda maior, por exemplo pelo menos cerca de 60%, enquanto noutros sistemas ainda o controlo de débito de forma posológica é pelo menos cerca de 65%. Como com os outros sistemas do presente invento, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado por vários mecanismos/componentes diferentes, quer isolados, quer combinados. Assim, o controlo de débito de forma posológica pode ser proporcionado pelo menos em parte pela utilização de uma composição de transportador matricial aderente farmaceuticamente aceitável e/ou uma membrana controladora de velocidade. Apesar de não incluírem um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade, determinados sistemas conseguem proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil ainda maior proveniente do sistema através da pele, na ordem de pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora, ao passo que outros ainda conseguem proporcionar um fluxo efectivo à volta de 2 pg/cm2/hora.

Em alguns dos sistemas monolíticos expostos, o agente sufentanil pode estar presente numa quantidade de cerca de 1-20 porcento em peso (% p/p) em relação ao sistema total, de preferência numa quantidade de cerca de 1-12% p/p. Os sistemas de entrega transdérmica actuais são disponibilizados com quantidade suficiente do agente sufentanil para garantir um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar o sufentanil desde cerca de 0,01 a 200 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um sujeito. Determinados outros sistemas do presente invento proporcionam um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 20 pg/hora quando o sistema é aplicado na pele de um 44

ΕΡ 1 814 531/PT sujeito, ao passo que outros sistemas conseguem ainda proporcionar um fluxo efectivo em estado estacionário suficiente para administrar sufentanil desde cerca de 1 a 2 pg/hora. Uma caracteristica surpreendente dos sistemas do momento é que conseguem também proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante proveniente do sistema através da pele durante pelo menos cerca de 24 horas. Determinados outros sistemas conseguem ainda proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante (JN) de pelo menos cerca de 1,5 pg/cm2/hora. Outros ainda conseguem proporcionar um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante (JN) durante pelo menos cerca de 36 horas. Em determinados sistemas preferidos, o tamanho total do sistema de entrega transdérmica mantém-se mínimo, para que a matriz aderente possua uma área de superfície na interface de libertação de droga a partir de cerca de 1-10 cm2.

Os sistemas de entrega transdérmica monolíticos contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para que possam ser utilizados para induzir e manter um estado adequado de analgesia num sujeito durante 3 ou mais dias quando aplicado na pele desse sujeito. Outros sistemas contêm uma quantidade suficiente de sufentanil para induzir e manter um estado adequado de analgesia num sujeito durante 5 ou mais dias, ao passo que outros ainda contêm o suficiente para induzir e manter um estado adequado de analgesia num sujeito durante 7 ou mais dias.

Numa ainda outra concretização relacionada do invento, proporciona-se um sistema de entrega transdérmica para administrar sufentanil através da pele de um sujeito vivo. O sistema exposto proporciona uma velocidade de entrega de sufentanil substancialmente constante durante o período de administração de uma única aplicação de pelo menos cerca de 48 horas e a velocidade de entrega constante é suficiente para estabelecer e manter uma concentração de sufentanil no plasma possuindo uma razão entre o valor máximo e o valor mínimo de cerca de 1,8 ou inferior ao longo do período de administração relevante. Em determinados sistemas, a velocidade de entrega de sufentanil proveniente do sistema 45 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ de entrega transdérmica é substancialmente de ordem zero. Noutros, a velocidade de entrega de sufentanil caracteriza-se por um declínio ou aumento total de cerca de 5 a 6% durante o período de administração, e de preferência, a velocidade de entrega de sufentanil caracteriza-se por substancialmente nenhum declínio ou aumento total durante o período de administração. Os sistemas de entrega transdérmica expostos conseguem proporcionar uma velocidade de entrega em estado estacionário de pelo menos cerca de 1 pg/h a 10 pg/h, e o período de administração estende-se de pelo menos cerca de 48 horas a 7 dias. Adicionalmente, todos os sistemas de entrega transdérmica do presente invento atrás descritos são concebidos para proporcionarem uma velocidade de entrega de sufentanil substancialmente constante durante o período de administração de uma única aplicação de pelo menos cerca de 48 horas, onde a velocidade de entrega constante é suficiente para estabelecer e manter uma concentração de sufentanil no plasma possuindo uma razão entre o valor máximo e o valor mínimo de cerca de 1,8 ou inferior durante o período de administração relevante.

Todos os sistemas de entrega transdérmica do presente invento podem ser facilmente produzidos usando técnicas conhecidas. Por exemplo, para produzir sistemas do tipo matricial, pode adicionar-se uma solução de um material de reservatório polimérico adequado a uma misturadora planetária dupla, seguindo-se a adição de quantidades desejadas da base de sufentanil. Tipicamente, o material de reservatório polimérico é um polímero aderente, que pode ser solubilizado num solvente orgânico, e.g., etanol, acetato de etilo, e hexano. Depois de ocorrer a mistura durante um período de tempo adequado para atingir uma uniformidade aceitável dos componentes, pode-se alimentar a mistura resultante num molde de fundição. Nesses casos, a mistura matriz/ sufentanil é fundida na forma de uma película molhada para uma rede ou tapete rolante, que é arrastada através de linhas e depois utilizam-se séries de fornos para evaporar o solvente de fundição até limites residuais aceitáveis. A película de reservatório seca pode ser então laminada até se obter uma membrana de fundo seleccionada que é enrolada em cilindros tensores. Em operações subsequentes, cortam-se os pensos transdérmicos individuais em moldes, 46

ΕΡ 1 814 531/PT separam-se e embalam-se em unidades. Em outros processos, pode formar-se um reservatório usando mistura a seco e formação de filme térmico usando equipamento conhecido na especialidade. De preferência, os materiais são misturados a seco e submetidos a extrusão usando um molde de ranhura seguido de calandragem até uma espessura adequada.

Quando se produzem determinados sistemas monolíticos preferidos em conformidade com o invento que incluem como matriz uma mistura de poli-isobutileno/poli-isobutileno, é preferível usar um solvente para o poli-isobutileno que seja um não solvente para o sufentanil, tais como solventes hidrocarbonetos de baixo peso molecular como o heptano, o hexano, ou o ciclo hexano. De preferência, a mistura de composições de poli-isobutileno inclui desde cerca de 65 a 90% em peso do solvente, com mais preferência desde cerca de 70 a cerca de 85% em peso do solvente.

Um processo de fabrico preferido para um sistema de entrega transdérmica monolítico preparado em conformidade com o invento é o seguinte: Em recipientes de vidro contendo uma quantidade previamente medida de n-heptano, adicionam-se quantidades previamente pesadas de PIB de peso molecular baixo e elevado e de polibuteno e fecham-se os recipientes. Dissolvem-se completamente as fracções de PIB e polibuteno em n-heptano, nos recipientes fechados, à temperatura ambiente, usando equipamento de agitação magnética. A mistura da solução de polímero em n-heptano pode continuar no caso de se necessitar de adicionar um ou mais dos componentes inactivos nas formulações de polibuteno-PIB. As razões de massa típicas do PIB de peso molecular baixo, PIB de peso molecular elevado, óleo de polibuteno e n-heptano são, respectivamente, 1,23:1:2,1:10,1. Pode adicionar-se aditivos selectivos em pequenas quantidades à custa de todos os outros materiais não solventes na solução.

Adiciona-se uma quantidade previamente pesada de sufentanil às soluções anteriores de polibuteno-poli-isobutileno em n-heptano e mistura-se de forma homogénea a suspensão de sufentanil durante aproximadamente 2 dias para o completo equilíbrio de sufentanil e do veículo, usando equipamento de agitação magnética à temperatura ambiente. 47 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Depois, pára-se a agitação durante aproximadamente 15 minutos, retiram-se as bolhas de ar da suspensão de sufentanil, que fica agora pronta para ser transferida numa peça de revestimento separável para cobrir precisamente a espessura da suspensão usando um aplicador de película motorizado (Elcometer, Inc.) ou aplicadores de múltipla limpeza quadrados e de placas de vidro de precisão (Gardner PG&T Co.)·

Secam-se ao ar as películas de suspensão molhada sobre a secção do revestimento separável durante aproximadamente 20 minutos à temperatura ambiente e 30 minutos a 70°C num forno de convecção (Blue M Electric, CSP Series Class A Oven). Arrefecem-se, até à temperatura ambiente, as películas de suspensão de sufentanil secas no forno revestidas sobre a película de revestimento separável (laminado de reservatório/revestimento separável) e faz-se a laminação de um pedaço previamente cortado da película de fundo num laminado de reservatório/revestimento separável, que está ainda assente sobre placas de vidro de precisão. Para auxiliar o passo de laminação usa-se um cilindro de alumínio (diâmetro: 1 polegada; comprimento: 4 polegadas) ou uma peça de equipamento de laminação (Roll over Roll Coater, SciMac Scientific Machine), apertando e eliminando bolsas de ar dos laminados de reservatório/revestimento separável.

Os passos finais do fabrico de sistemas de entrega transdérmica incluem o corte com moldes dos laminados finais, usando moldes em aço e uma prensa de perfuração (Schmidt Toggle Press, Schmidt Feintechnik Corp.) na dimensão requerida para o sistema (Apex Die, Inc.). Examina-se a aparência das arestas de corte do sistema. Determinam-se a espessura total e o peso dos sistemas usando, respectivamente, um par de compassos de espessuras (Mitutoyo Corp.) e uma balança de precisão e registam-se.

Colocam-se então os sistemas em bolsas de folha de alumínio e selam-se por acção do calor as extremidades abertas das bolsas usando um dispositivo de selagem por impulso de calor (Impulse Heat Sealer, Clamco). Colocam-se adequadamente rótulos nas bolsas e contam-se e registam-se. 48 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Fazendo agora referência à Figura 3, proporciona-se um diagrama de fluxo que ilustra os passos de fabrico dos sistemas, junto com os materiais, ferramentas e equipamento necessários para cada operação unitária para os sistemas.

Uma vez produzidos os sistemas de entrega transdérmica, são utilizados para proporcionar um período prolongado de analgesia num sujeito usando os seguintes métodos. 0 termo "sujeito", conforme aqui é utilizado, é intermutável com "indivíduo" e refere-se a qualquer vertebrado no qual se deseje produzir um estado de analgesia. 0 termo refere-se assim largamente a qualquer animal que se destine a tratamento com o sistema do presente invento, tal como pássaros, peixe e mamíferos incluindo humanos. Em determinadas concretizações, os sistemas e os métodos do presente invento adequam-se para proporcionar analgesia sustentada em prática veterinária e criação animal, e.g., pássaros e mamíferos, sempre que seja conveniente ou desejável um estado prolongado de analgesia. Em determinados casos, as composições adequam-se particularmente à utilização em animais de companhia tais como cães ou gatos, e adicionalmente podem ser utilizados com cavalos. Em concretizações preferidas, o termo "sujeito" significa um sujeito humano. Para além disso, o termo "sujeito" não denota uma idade particular, e os presentes sistemas adequam-se assim à utilização com sujeitos de qualquer idade, tais como sujeitos com idades de crianças, adolescentes, adultos e seniores.

Um sistema de entrega transdérmica adequado contendo sufentanil e preparado em conformidade com o presente invento é aplicado numa área da pele de um sujeito, limpa, seca e de preferência sem pêlos, por exemplo, na superfície interior superior do braço ou nádega superior. Pretende-se que sejam seleccionados diferentes locais da pele para aplicações subsequentes dos sistemas. Aquando da aplicação à pele, o sufentanil no reservatório do sistema de entrega transdérmica difundir-se-á para a pele onde é absorvido para a corrente sanguínea para produzir um efeito analgésico sistémico. 0 início da analgesia depende de vários factores, tais como, a potência do sufentanil, a solubilidade e a difusividade do sufentanil na pele, a espessura da pele 49

ΕΡ 1 814 531/PT alvo, a concentração de sufentanil no reservatório do dispositivo, e outros do género. Geralmente, o sujeito experimentará um efeito adequado dentro de cerca de uma a seis horas da aplicação inicial. Quando se deseja analgesia contínua, remove-se um sistema esgotado e aplica-se um novo sistema numa nova localização. Por exemplo, os sistemas para 3 a 7 dias do presente invento podem ser subsequentemente removidos e substituídos por um novo sistema no final do período de administração para proporcionar alívio de dor crónica. Aplicações sequenciais do sistema, substancialmente ininterruptas, podem, deste modo, ser utilizadas para manter os níveis de sufentanil no plasma num nível substancialmente constante. Adicionalmente, contempla-se a possibilidade de as doses serem aumentadas ao longo do tempo, e de ocorrer utilização concorrente de outros analgésicos para lidar com irrupções de dor.

Exemplos

Em seguida encontram-se exemplos de concretizações especificas para efectuar o presente invento. Os exemplos são oferecidos apenas para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar de modo algum o âmbito do presente invento.

Exemplo 1:

Fluxo de Sufentanil in vitro através de Pele Humana

Efectuaram-se estudos de fluxo de sufentanil em permeação in-vitro com pele humana de cadáveres dadores (espessura total extraída por dermatotomia). Nas experiências, utilizou-se pele da coxa de dezasseis dadores diferentes, com um mínimo de 5 amostras repetidas de pele por dador (total n = 82) . Antes das experiências de fluxo de droga na pele in vitro, examinou-se o tecido de pele sob uma lupa quanto quaisquer defeitos tais como picadas. Excluindo qualquer área danificada, cortaram-se áreas de pele intactas em círculos de 1 polegada. Prepararam-se, conforme se descreveu atrás, pensos de matriz aderente monolíticos usando uma mistura de poli-isobutileno (PIB) de elevado peso molecular/ baixo peso molecular. Nos testes, colocou-se um sistema de entrega transdérmica de sufentanil sobre o lado 50 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ da stratum corneum da amostra de pele previamente cortada. Depois, posicionou-se o conjunto de sistema e espécimen de pele previamente cortada na aresta do topo do lado receptor de uma célula de difusão de Franz modificada com o lado dérmico do tecido cutâneo virado para a câmara receptora. Posicionou-se com segurança o lado dador da célula de difusão de Franz sobre o conjunto pele/ sistema, e encheu-se a câmara receptora com tampão de citrato a pH 5,0 contendo 0,01% de azida de sódio. Equilibrou-se a 32°C a célula de difusão de Franz com o sistema de teste durante o período de duração da experiência. Em intervalos pré-determinados (tipicamente 6 horas, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 dias), recolheu- se toda a solução receptora da célula de difusão de Franz e voltou a encher-se com meio receptor novo. Analisaram-se as soluções receptoras quanto à concentração de sufentanil usando um método cromatográfico de HPLC. Calculou-se a quantidade de entrega cumulativa e o fluxo de droga na pele para cada conjunto de pele/ sistema de teste. A Figura 4 ilustra o actual fluxo de sufentanil na pele ao longo de 7 dias através de amostras provenientes de cadáver humano a partir de 16 dadores diferentes. O fluxo de sufentanil médio total na pele foi aproximadamente 1,9 pg/cm2/h, com um coeficiente de variação de 40%.

Exemplo 2:

Fluxo de Sufentanil in vitro proveniente de um sistema de entrega transdérmica

Preparou-se segundo a descrição anterior um sistema de entrega transdérmica de sufentanil possuindo uma área de superfície na interface de libertação de droga de 1 cm2 ou 1,42 cm2, pensos de matriz aderente monolíticos, usando uma mistura de poli-isobutileno (PIB) de elevado peso molecular/ baixo peso molecular para o adesivo e contendo sufentanil.

No teste, manteve-se o sistema de entrega transdérmica de sufentanil colado sobre um apoio de aço inoxidável, possuindo a superfície de libertação da droga do penso virada para cima e imersível em meio de libertação, e posicionada no centro de um Aparelho de Dissolução de USP II com recipientes de 1 litro. Colocaram-se nos recipientes, precisamente, 600 ml de solução tampão pH 5,5 de fosfato de 51 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ sódio 0,005 Ν desarejado e manteve-se a temperatura a 32°C enquanto se manteve a velocidade das pás a 50 rpm durante a experiência de dissolução.

Nos intervalos de tempo pré-estabelecidos de 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24, 36, e 48 horas, retiraram-se dos recipientes porções de 1 ml do meio de dissolução e distribuiram-se em frasquinhos para HPLC. Utilizaram-se as seguintes condições nos testes de sufentanil nas amostras:

Modo:

Fase Móvel: A - 75% (ajustada para pH=3,0 com H3P04) B - 25% 100% de acetonitrilo Tempo de Paragem:

Tempo residual:

Temperatura da Coluna:

Caudal:

Detecção de UV:

Volume de Injecção:

Temperatura do verificador automático de Tempo de retenção:

Isocrático 0,1% de trietilamina em H20

4.0 minutos Nenhum 40°C 1.0 ml/min 230 nm

10 pL amostras: Temperatura ambiente local 2 minutos A partir da concentração de sufentanil, do volume total de solução tampão que ficou nos recipientes e dos intervalos de tempo, foi possível calcular as quantidades cumulativas de sufentanil dissolvido ou libertado pelos pensos ao longo do tempo, e calculou-se a velocidade de dissolução ou velocidade de libertação de sufentanil pelos sistemas de entrega transdérmica nas amostras.

Os resultados do teste de velocidade de dissolução estão apresentados nas Figuras 5A e 5B, e são fornecidos a seguir nos Quadros 1 e 2. 52 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Quadro 1

Tempo de amostragem (horas) Quantidade total de Sufentanil (pg) Recipiente 1 Quantidade total de Sufentanil (pg) Recipiente 2 Quantidade total de Sufentanil (pg) Recipiente 3 Quantidade total de Sufentanil (pg) Recipiente 4 Média Desvio padrão % Média da Carga de Sufentanil inicial libertado 0,5 59, 5 59, 81 58, 10 49,66 56, 71 4, 75 6, 56 1 137,48 146,58 142,16 140,91 141,78 3, 76 16,39 2 236,93 251,04 242,34 243,48 243,45 5, 81 28,14 3 309,37 334,27 318,36 321,13 320,78 10, 30 37, 08 4 371,07 399,54 387,28 386,72 386,15 11, 67 44,64 6 445,24 467,06 441,88 443,05 449,31 11, 92 51,94 8 469,14 503,65 486,94 486,77 486,62 14, 09 56,26 12 513,76 553,54 518,40 520,91 526,66 18, 17 60, 88 16 533,20 578,49 544,58 546,57 550,71 19, 44 63,67 24 576,36 624,70 583,73 587,56 593,09 21, 58 68, 57 36 622,85 673,35 621,61 632,56 637,59 24, 34 73, 71 48 652,20 704,98 658,56 673,27 672,25 23, 53 77, 72

Quadro 2

Tempo do ponto médio (hora) Velocidade (pg/cm2/h) Recipiente 5 Velocidade (pg/cm2/h) Recipiente 6 Velocidade (pg/cm2/h) Recipiente 7 Velocidade (pg/cm2/h) Recipiente 8 Média Desvio Padrão 0, 25 81,31 68,65 77, 09 59,42 71,62 9,68 0, 5 109,95 107,80 123,80 115,59 114,28 7,14 1, 5 73,84 70, 74 74, 89 70, 86 72,58 2,10 2, 5 58, 57 48,24 55,33 59,41 55,39 5, 08 3,5 40,21 37,21 43,66 33,42 38,62 4,35 5 22, 76 21,60 23,56 20,22 22,03 1,45 7 12,68 11,32 10, 90 14,25 12,29 1,51 10 7,75 6,50 6,12 7, 96 7, 08 0,91 14 3,23 5,68 5,26 4,65 4, 70 1,07 20 3,20 3,18 2,31 3,38 3,02 0, 48 30 3,09 2,01 2,10 1,96 2,29 0, 53 42 2,08 1,64 1,44 2,34 1,88 0, 41

Exemplo 3:

Avaliação Farmacocinética de Sistemas de Entrega Transdérmica de Sufentanil a seguir a uma aplicação única em ratinhos A 5 ratinhos machos e a 5 ratinhos fêmeas de 7 a 8 semanas de idade (CD (Cri:CD® (SD) 1 GS BR) de Charles River 53 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Labs) aplicaram-se sistemas de entrega transdérmica de sufentanil possuindo uma área de superfície na interface de libertação de droga de 1 cm2 ou 1,42 cm2 (dos quais ambos contêm aproximadamente 0,67 mg de base livre de sufentanil por cm2) . Os sistemas eram pensos de matriz aderente monolíticos, usando para o adesivo uma mistura de poli-isobutileno (PIB) de elevado peso molecular/ baixo peso molecular, e foram preparados segundo o descrito anteriormente.

Pelo menos 16 horas antes da dosagem, raparam-se os dorsos e ombros de cada animal e lavaram-se com água as áreas - alvo de aplicação. Prestou-se cuidado para não ferir a pele. Aplicou-se um dos sistemas de entrega transdérmica na linha média dorsal e manteve-se em contacto com a pele através de um envoltório elástico colocado sobre o sistema e em torno do animal. Durante o decorrer do estudo de farmacocinética, forneceu-se ad libitum aos animais dieta para roedores, certificada, #8728C (Harlan Teklad, Inc) e água, e alojaram-se num meio controlado, temperatura de 18-26 °C, uma humidade relativa de 50±20% e um ciclo de 12 h de luz/ 12 horas de escuridão. Colheram-se amostras de sangue de cada animal (aproximadamente 1 ml cada) no instante 0 (antes da aplicação do sistema) e 24, 48, 96 e 168 horas após a aplicação do sistema. Colheu-se o sangue via venipunctura da jugular e transferiu-se para tubos contendo o anticoagulante EDTA de potássio.

Mantiveram-se as amostras de sangue em gelo húmido, em Kryoracks gelados, ou aproximadamente a 5°C antes da centrifugação para obter o plasma. Efectuou-se a centrifugação nos 30 minutos após a colheita. Transferiram-se as amostras de plasma para um tubo e mantiveram-se em gelo seco antes de se guardarem a aproximadamente -70°C.

Testou-se o sufentanil nas amostras de plasma usando HPLC. A técnica analítica para a determinação de sufentanil em plasma de ratinho foi a seguinte: Determinou-se o sufentanil no plasma dos ratinhos usando um método de HPLC/MS/MS no modo de electropulverização positiva. A coluna analítica foi uma YMC básica (50 χ 2 mm, 5u) com detecção de massa das transições 387,4/238,0 u.m.a. para o sufentanil e 337,4/188,0 u.m.a para o padrão interno. 54 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Os resultados do estudo sao a seguir apresentados no Quadro 3.

Quadro 3

Tamanho do Penso, N.° de Sujeitos Tempo da amostra Concentração média no plasma (pg/ml) Desvio Padrão % RS D 1, 0 cm2, Macho + Fêmea n = 9 0 0 0 0 24 1232 655 53 48 1428 930 65 96 994 331 33 168 856 328 38 1,42 cm2, Macho + Fêmea n = 10 0 0 0 0 24 1211 412 34 48 1360 493 36 96 1235 384 31 168 781 332 43

Os dados do estudo com o penso de 1,42 cm2 encontram-se também representados na Figura 6. Conforme pode ser observado, a concentração de sufentanil no plasma, entregue por um único sistema de entrega transdérmica, possuindo uma área de superfície na interface de libertação de droga de 1,42 cm2, aumentou até estabelecer um nível aproximadamente constante com início aproximadamente 24 horas após a aplicação do sistema e continuou a manter o nível durante 168 horas (7 dias). Durante o decorrer da entrega de 7 dias, as concentrações de sufentanil no plasma dos tempos 24-168 horas em ratinhos machos e fêmeas foram aproximadamente 1150±260 pg/ml e 1140±270 pg/ml, respectivamente. Não existe qualquer diferença estatisticamente significativa nas concentrações de sufentanil no plasma entre ratinhos macho e fêmea, o que sugere que tanto a velocidade de entrega de droga pelo sistema como os parâmetros farmacocinéticos tais como a eliminação sistémica da droga não diferem significativamente entre os dois sexos dos ratinhos usados no estudo farmacocinético. A variabilidade das concentrações de sufentanil no plasma é notável e igualmente baixa tanto nos ratinhos macho como nos fêmea (coeficiente de variação de aproximadamente 23%), 55

ΕΡ 1 814 531/PT ο que confirma o facto de não só a variabilidade da eliminação sistémica da droga em ratinhos diferentes ser baixa mas também, o mais importante, a entrega de droga controlada pela velocidade através da pele de ratinhos diferentes de ambos os sexos pelo sistema de entrega transdérmica de sufentanil ser significativamente elevada de tal forma que reduz ou elimina virtualmente a variabilidade na permeação de sufentanil na pele entre ratinhos de ambos os sexos.

Exemplo de Referência 1:

Preparação de Sistemas de Entrega Transdérmica de

Sufentanil

Preparou-se, do seguinte modo, uma série de pensos de matriz aderente monolítica de 3 dias e de 7 dias, usando para o adesivo uma mistura de poli-isobutileno (PIB) de elevado peso molecular/baixo peso molecular ou polímeros acrílicos. Os sistemas incluem de 1 a 4 mg de sufentanil e são preparados para entregar em sujeitos humanos, dependendo do tamanho do sistema, de cerca de 90 a 360 yg de sufentanil por dia, a partir de sistemas possuindo uma área de superfície na interface de libertação de droga respectivamente de 2 a 8 cm2. Embala-se cada sistema individualmente numa bolsa de folha de alumínio com um rótulo farmacêutico adequado.

Os componentes para os sistemas de 7 dias encontram-se listados no Quadro 4 que se segue. 56ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Quadro 4

Componentes Material Principal/ Vendedor Estado de Regumentação Material Secundário/ Vendedor Estado de Regumentação Notas Pelicula de fundo Scotchpak 1109 Backing <3M) DMF #2610 Scotchpak 9733 Backing (3M) DMF #14291 1109 - laminado de polietileno e poliéster revestido a vapor de alumínio 9733 - laminado de poliéster e polietileno/ vinilacetato de etileno. PIB (poli— isobutileno) de Peso Molecular Elevado Oppanol B100 (BASF) Em conformidade com 21 CFR 172.615 (base de pastilha elástica). Certificada por ISO 9001 Vistanex MM L-100 (ExxonMobil) Em conformidade com 21 CFR 172.615 (base de pastilha elástica) . Peso molecular médio Viscosimétrico é aprox. 1100000 PIB (poli- isobutileno) de baixo peso molecular Oppanol B 12 SFN (BASF) Em conformidade com 21 CFR 172.615 (base de pastilha elástica). Certificada por ISO 9001 Oppanol B 11 SFN (BASF) Em conformidade com 21 CFR 172.615 (base de pastilha elástica). Certificada pela ISO 9001 Peso molecular médio Viscosimétrico é aprox. 50000-55000 Polibuteno Indopol L-14 (BP Amoco) DMF #17390 Indopol H-100 (BP Amoco) DMF #17390 Indopol L-14 é de viscosidade equivalente a óleo mineral leve, USP Revestimento separável Scotchpak 9744 (3M) DMF #15731 Medirelease 2249 (Mylan Tech) DMF #14652 o revestimento separável do 3M possui uma cobertura de fluoropolímero e o revestimento separável da Mylan possui uma cobertura de silicone Bolsa Poliéster/ folha (Technipaq) Em conformidade com secções apropriadas de CFR Papel/ poliéster/ folha (Technipaq) Em conformidade com secções apropriadas de CFR Aproximadamente 2,75 in x 3,25 in Rótulo Paper Label (Avery) Não aplicável Nenhum Não aplicável Nome do Produto e da droga, tamanho do sistema, teor de droga, e número de código Componentes Inactivos Adicionais Dióxido de Silicio Coloidal (Cabot) NF compendiai Povidona/ Crospovidona (BASF) USP/NF compendiai Grau de CSD é M5P ou M5DP. Grau de Povidona é Kollidon 30 ou Grau de crospovidona é Kollidon CL-M.

Os componentes para os sistemas de referência) encontram-se listados no Quadro 3 dias 5 que se (apenas segue. 57 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Quadro 5

Componentes Material Principal/ Vendedor Estado de Regumentação Material Secundário/ Vendedor Estado de Regument ação Notas Película de fundo Scotchpak 1109 Backing <3M) DMF #2610 Scotchpak 9733 Backing (3M) DMF #14291 1109 - laminado de polietileno e poliéster revestido a vapor de alumínio 9733 - laminado de poliéster e polietileno/ etileno-vinilacetato. Acrílato Duro-Tak 87-9301 (National Starch & Chemical) DMF # 74 7 7 Duro-Tak 87-2051, 87-2287 (National Starch & Chemical) DMF #7477 DMF #7477 87-9301 não possui quaisquer grupos funcionais e quaisquer reticuladores. 87-2051 e 87-2287 possuem os grupos funcionais COOH e OH, respectivamente, e acrilato-vinilacetatos. Revestimento separável Scotchpak 9744 (3M) DMF #15781 Medirelease 2249 (Mylan Tech) DMF #14652 o revestimento separável da 3M possui uma cobertura de fluoropolímero e o revestimento separável da Mylan possui uma cobertura de silicone Bolsa Poliéster/ folha (Technipaq) Em conformidade com secções adequadas de CFR Paper/ poliéster/ folha (Technipaq) Em conformidade com secções adequadas de CFR Aproximadamente 2,75 in x 3,25 in Rótulo Paper Label (Avery) Não aplicável Nenhum Não aplicável Nome do Produto e da droga, tamanho do sistema, teor de droga, e número de código Componentes Inactivos Adicionais Dióxido de Silicone Coloidal (Cabot) NF compendiai Povidona/ Crospovidona (BASF) USP/NF compendiai Grau de CSD é M5P ou M5DP. Grau de Povidona é Kollidon 30 ou Grau de crospovidona é Kollidon CL-M.

Exemplo 4:

Estudo Farmacocinético In vivo com Sistemas de Entrega

Transdérmica de Sufentanil de 7-dias

Produziram-se dois sistemas de entrega transdérmica de sufentanil (pensos), em dois tamanhos de cada, com áreas de superfície activa de 2 e 8 cm2, e utilizaram-se num estudo clínico de desempenho farmacocinético. Produziram-se pensos 58 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ transdérmicos como sistemas de 7-dias usando os componentes do material “principal" descritos no Quadro 4 anterior. Em particular, as formulações usadas para produzir os pensos transdérmicos foram as seguintes (numa percentagem de peso seco total): Oppanol B100 (15,4%); Oppanol B12 SFN (22,0%); Indopol Polibuteno L-14 (48,5%); CAB-O-Sil M-5P (6,4%); e sufentanil (7,7%); com os pensos finais usando um revestimento separável (3M) Scotchpak #9744 e um material de fundo (3M) Scotchpak #1109. Os dois tamanhos de pensos eram idênticos em todos os aspectos, excepto nas espessuras de fundição que eram diferentes; isto é, produziram-se pensos "finos" com uma espessura de revestimento nominal de 15 mil (molhado) da formulação bruta de matriz/droga, e produziram-se pensos "espessos" com uma espessura de revestimento nominal de 25 mil (molhado) da mesma formulação bruta. A quantidade de sufentanil presente nos pensos era proporcional às espessuras de fundição e, portanto, os pensos "finos" possuíam um menor teor da droga sufentanil por cm quadrado quando comparados com os pensos "espessos". 0 teor de sufentanil médio por penso determinado no tempo de libertação do lote, para os lotes de pensos de sufentanil finos e espessos, nos tamanhos 2 cm2 e 8 cm2, usados no presente estudo, estão resumidos no Quadro 6. Conforme pode ser observado, os pensos espessos de 2 cm2 e 8 cm2 tiveram um teor de sufentanil pelo menos cerca de 75% mais elevado quando comparados com os correspondentes pensos finos de 2 cm2 e 8 cm2.

Quadro 6

Descrições de TTS de Sufentanil e Teor de Sufentanil Observado Número do Lote Número de Código Tamanho do Penso (cm2) Espessura de Fundição Nominal na Formulação Sufentanil Observado (mg) por Penso a t=0 (n=10) 24A 45-01 2 15 mil, fino 0, 91 2 5A 47-01 2 25 mil, espesso 1, 70 24B 45-02 8 15 mil, fino 3,84 25B 47-02 8 25 mil, espesso 6, 71

Realizou-se o estudo em 24 voluntários humanos, divididos por quatro grupos de teste de 6 indivíduos cada (n=6), onde se aplicaram pensos de sufentanil no peito dos sujeitos bloqueados com naloxona. Para assegurar que os pensos 59 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ permaneciam no lugar, utilizou-se fita de revestimento respirável para cada sujeito. Iniciou-se o estudo com uma infusão de sufentanil intravenosa (IV) de baixa dosagem (48 pg/6 horas) seguida pela aplicação de pensos finos e espessos de 2 cm2, ou uma infusão de sufentanil intravenosa (IV) de elevada dosagem (192 yg/6 horas) seguida pela aplicação de pensos finos e espessos de 8 cm2. Deixaram-se os pensos colocados durante 7 dias e avaliaram-se periodicamente os níveis individuais de sufentanil no plasma para cada sujeito de teste durante o período de estudo de 7 dias usando metodologias padrão de LC/MS. Os níveis individuais de sufentanil no plasma observados nos sujeitos que usaram os pensos de 2 cm2 encontram-se referidos no Quadro 7 a seguir, e os níveis individuais de sufentanil no plasma observados nos sujeitos que usaram os pensos de 8 cm2 encontram-se referidos no Quadro 8 a seguir. Os níveis de sufentanil no plasma médios e desvio padrão para todos os quatro grupos de teste encontram-se referidos no Quadro 9 que se segue, e os níveis no plasma médios ao longo dos dias 1-7 do estudo encontram-se no Quadro 10 que se segue. A Figura 7 representa os níveis de sufentanil no plasma medidos nos sujeitos que usaram os pensos finos, e a Figura 8 representa os níveis de sufentanil no plasma medidos nos sujeitos que usaram os pensos espessos. Finalmente, a Figura 9 representa os níveis de sufentanil no plasma médios dos quatro grupos de teste todos. 60

ΕΡ 1 814 531/PT

Quadro 7 Níveis Plasmáticos de Sufentanil em Voluntários Normais após Aplicação de TTS de Sufentanil durante 7 Dias Tempo (Horas) Tempo (Dias) Lote 24A, 2 cm2 - Pensos Finos Lote 25A, 2 cm2 - Pensos espessos Sujeito 1 Sujeito 2 Sujeito 3 Sujeito 4 Sujeito 5 Sujeito 6 Sujeito 7 Sujeito 8 Sujeito 9 Sujeito 10 Sujeito 11 Sujeito 12 0 0,00 0 0 0 2,83 3,05 2,10 0 0 0 0 2,03 0 4 0,17 4,27 5, 06 0 2,66 8, 12 4,28 5, 71 2, 15 2, 82 3,07 5,52 4,30 8 0,33 13,6 13,2 5,61 4, 91 26,2 5, 72 14,2 11,6 15, 8 8,83 15,6 14, 9 16 0,67 18,3 26, 7 11, 4 16, 7 30,6 11,3 18, 4 23,5 18,6 15, 9 15,6 20, 0 24 1,00 26,4 33,6 20, 7 23,5 54,3 14, 4 22,8 30,0 28,5 16, 9 27,0 22, 7 28 1,17 22, 8 32,5 22, 9 24, 4 34, 0 20, 0 22,6 32, 0 27,8 17,6 27,1 26, 0 32 1,33 20,5 26,2 20,4 32,5 33,1 13,9 19,8 31,6 31,8 19, 7 27,4 23,9 36 1,50 22,3 25,3 29,3 31, 9 35,2 20, 9 20, 8 32,6 27,9 20,3 28, 9 27,0 40 1,67 17,6 23,1 19,0 36,5 33,5 19,6 21,8 28,8 29,4 16, 7 24, 0 35, 1 48 2, 00 23,3 32,2 25, 9 40, 7 48, 4 19, 0 22, 1 34,2 33,2 16, 1 33,9 23, 4 52 2,17 18,9 32,5 25,9 42, 4 47, 9 24, 0 32,2 35, 7 37,9 20,2 30,3 25,5 56 2,33 22, 9 43, 1 31,5 33, 7 45,3 21, 7 26,5 37,3 34, 1 20,6 30,6 19,6 60 2,50 17,8 36,5 22,8 35,8 39,9 14,2 21,6 32,5 31,8 20,5 30,0 23,4 64 2,67 22, 8 36, 1 25,3 43,2 34, 1 18, 9 21, 8 33,2 26,5 20, 0 29, 4 18,5 72 3,00 21,8 29,3 25,8 56,0 43,3 25, 4 19,3 39,3 36,2 17,1 30,3 33,0 80 3,33 13, 7 30,3 31, 1 43,3 35,3 19,2 21,3 36,5 27,4 16, 0 30, 0 28,6 88 3,67 18,8 29,2 21,8 50,2 33,6 17,2 27,9 35,5 33, 7 20,2 28,3 28,0 96 4, 00 13,3 31, 1 37,0 54,2 39, 0 32, 8 16, 9 37,0 33, 4 21, 0 33,1 30, 8 104 4,33 14,6 28,9 39,1 54,5 35,6 25,6 14, 0 34, 8 26, 7 18,8 28,3 22,5 112 4,67 12, 0 26,3 26, 8 39, 4 31, 4 26,2 23, 4 27,4 31,2 19, 8 26,9 20, 7 120 5, 00 18, 7 31,3 27,6 56, 1 40, 8 21,2 24, 9 32,8 23,5 21,5 32,6 23,5 128 5,33 11, 4 36, 9 28,3 44,2 35, 4 16,3 21, 8 33,2 23,6 19, 9 30,5 18, 9 136 5,67 13, 9 24, 1 28,3 33,2 31, 7 15, 4 23, 4 28, 4 29, 1 19, 9 25, 7 15, 8 144 6, 00 15,5 29, 0 27,1 41, 8 39,2 26, 8 15, 1 31, 9 33,2 17,8 28,3 24,2 152 6,33 18, 0 29, 0 27,5 41, 7 35,5 22,3 16,5 26, 4 16, 9 19,5 23,4 24, 1 160 6,67 12,6 26,3 23,3 36, 9 36,6 22, 1 21,2 30,6 19, 9 22, 7 23, 7 24, 7 61

ΕΡ 1 814 531/PT

Quadro 8 Níveis Plasmáticos de Sufentanil em Voluntários Normais após Aplicação de TTS de Sufentanil durante 7 Dias Tempo (Horas) Tempo (Dias) Lote 24B, 8 cm2 - Pensos Finos Lote 25B, 8 cm2 - Pensos Espessos Sujeito 13 Sujeito 14 Sujeito 15 Sujeito 16 Sujeito 17 Sujeito 18 Sujeito 19 Sujeito 20 Sujeito 21 Sujeito 22 Sujeito 23 Sujeito 24 0 0,00 4, 93 3,87 6,26 2, 78 8,02 4, 76 4,20 7, 02 5,66 9,61 5,69 9,06 4 0,17 12,6 10, 9 6, 82 14, 8 21, 9 18, 8 15, 7 34,3 10, 1 18, 9 39, 9 8 0,33 57,2 38,3 12,1 40, 9 60,1 60, 7 47, 8 67,2 47, 1 36,1 205 142 16 0,67 83, 1 86,3 58, 0 83, 9 68, 0 88,2 78,3 94,2 102 73, 7 93, 7 126 24 1,00 79, 1 145 91, 9 74, 8 78,5 150 106 81,0 124 135 108 163 28 1,17 112 110 90, 0 98, 4 112 110 116 91, 7 127 108 132 152 32 1,33 101 113 97,7 113 85,2 121 114 99,5 126 138 152 190 36 1,50 103 118 94,6 99, 0 93, 8 137 109 104 137 150 125 152 40 1,67 89,0 108 110 128 95, 4 120 101 89,3 150 128 122 170 48 2, 00 99, 7 131 96, 4 96, 1 89,3 127 110 92, 7 157 124 145 189 52 2,17 ,97,3 112 120 107 82,8 123 110 111 178 136 106 158 56 2,33 112 94, 7 115 149 87,4 135 94, 7 108 156 129 159 180 60 2,50 113 91,8 108 95,2 93,6 130 88,3 88,9 120 118 112 149 64 2,67 117 94,3 122 138 99,3 128 109 74,6 138 107 157 135 72 3,00 116 113 116 118 89, 7 103 91, 9 105 140 199 116 180 80 3,33 99,3 96, 4 124 147 95,2 120 89, 9 93,3 132 200 131 155 88 3,67 98,9 104 105 117 94, 8 86,0 83,6 80,1 113 155 133 135 96 4, 00 119 130 107 127 88,2 93,5 103 83,6 141 197 150 134 104 4,33 105 103 124 133 93,1 79,0 87,6 80,3 135 186 174 150 112 4,67 94, 4 95,6 114 143 80, 9 65, 4 97,1 73, 1 129 243 149 150 120 5, 00 113 88,5 150 108 86,2 92,2 105 88,8 160 326 155 140 128 5,33 106 103 150 139 88, 1 96, 4 81,6 6 7,6 114 300 160 148 136 5,67 90, 1 79, 0 127 112 69, 1 77, 4 83,2 59, 4 93, 0 280 120 107 144 6, 00 82, 8 93, 1 167 146 66, 0 96, 0 98, 8 70, 9 128 310 148 111 152 6,33 85, 4 86, 8 117 135 89, 4 61, 4 69,2 75,5 108 342 128 104 160 6,67 79, 8 85, 9 102 153 76,3 70, 1 76,2 63, 0 125 246 136 106 62 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ

Quadro 9 Níveis Plasmáticos Médios para TTS de Sufentanil Tempo (Horas) Tempo (Dias) Lote 24A, 2 cm2, Pensos Finos Lote 25A, 2 cm2, Pensos Espessos Lote 24B, 8 cm2, Pensos Finos Lote 25B, 8 cm2, Pensos Espessos Média Desvio Padrão Média Desvio Padrão Média Desvio Padrão Média Desvio Padrão 0 0,00 1,3 1,5 0,3 0,8 5,1 1,8 6,9 2,1 4 0,17 4, 1 2, 7 3,9 1,5 14, 3 5,5 23,8 12, 7 8 0,33 11,5 8,2 13,5 2, 7 44, 9 18,8 90,9 67, 8 16 0,67 19,2 8,0 18, 7 2,9 77, 9 12, 1 94, 7 18, 7 24 1,00 28, 8 14,0 24, 7 4, 8 103,2 34,8 119,5 28,1 28 1,17 26, 1 5, 7 25,5 4, 9 105,4 9, 1 121,1 20,8 32 1,33 24, 4 7, 6 25, 7 5,5 105,2 13,0 136,6 31,9 36 1,50 27, 5 5,6 26,3 4, 8 107, 6 16,9 129,5 20,4 40 1,67 24, 9 8,1 26,0 6,5 108,4 14,6 126, 7 30,0 48 2,00 31,6 11,2 27,2 7, 7 106,6 17,7 136,3 34, 7 52 2,17 31, 9 11,3 30,3 6,6 107, 0 15,0 133,2 29, 7 56 2,33 33, 0 9,9 28, 1 7, 2 115,5 23,4 137, 8 32,8 60 2,50 27,8 10,9 26,6 5,4 105,3 14,8 112, 7 22,6 64 2,67 30, 1 9,2 24,9 5,8 116,4 16,8 120,1 29,2 72 3,00 33,6 13,3 29,2 9,1 109,3 11,0 138, 7 42,9 80 3,33 28, 8 10, 8 26,6 7, 1 113, 7 20,5 133,5 41,0 88 3,67 28, 5 12, 4 28,9 5, 4 101,0 10,5 116,6 30, 1 96 4, 00 34, 6 13,3 28, 7 7,9 110, 8 17, 5 134,8 39,4 104 4,33 33, 1 13,5 24,2 7,4 106,2 19, 8 135,5 43,8 112 4,67 27,0 8,9 24, 9 4,4 98,9 27,0 140,2 58, 7 120 5, 00 32, 6 13,9 26,5 4,9 106,3 24, 0 162,5 84, 9 128 5,33 28, 8 12, 7 24, 7 5,9 113, 8 24, 8 145,2 83, 9 136 5,67 24, 4 8,2 23, 7 5,1 92,4 22,5 123,8 79,3 144 6,00 29, 9 9,5 25, 1 7,4 108,5 39,2 144,5 85,2 152 6,33 29, 0 8,6 21,1 4,1 95, 8 26, 1 137, 8 102, 4 160 6,67 26, 3 9,3 23, 8 3, 7 94,5 30,6 125, 4 65,3

Quadro 10

Valores Médios no Plasma para TTS de Sufentanil dos Dias 1 ao 7 Número do Lote Descrição do Lote Média (pg/ml) Desvio Padrao 2 4A 2 cm2, fino 29,2 10,1 25A 2 cm2, espesso 25,9 5,9 24B 8 cm2, fino 105, 0 21, 1 25B 8 cm2, espesso 133,3 51,7

Conforme pode ser observado pela análise dos dados apresentados nos Quadros 7-10, não existe qualquer diferença significativa nos níveis plasmáticos de sufentanil atingidos 63 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ entre os pensos transdérmicos de 2 cm2, embora os pensos espessos (Lote 25A) tenham um teor de droga sufentanil cerca de 75% superior quando comparados com os pensos finos (Lote 24A). Esta mesma observação pode ser feita relativamente aos pensos transdérmicos de 8 cm2. Conforme pode ser observado no que diz respeito aos dados representados nas Figuras 7-9, o fluxo in vivo de sufentanil a partir dos pensos (tanto finos como espessos) manteve-se essencialmente constante ao longo do periodo de administração de uma única aplicação de pelo menos cerca de 7 dias. Para além disso, no que concerne aos dados apresentados nos Quadros 7-10, pode ser observado que os pensos transdérmicos conseguiram proporcionar uma velocidade de entrega de sufentanil substancialmente constante durante o periodo de administração de uma única aplicação de pelo menos 48 horas até 7 dias, onde essa velocidade de entrega constante foi suficiente para estabelecer e manter uma concentração de sufentanil no plasma possuindo uma razão entre o valor máximo e o valor mínimo de cerca de 1,8 ou inferior durante o período de administração relevante. EXEMPLO 5:

Estudo de Correlação In vitro/In vivo para Sistemas de

Entrega Transdérmica de Sufentanil de 7-dias

Para avaliar se os dados de fluxo in vitro obtidos usando os métodos descritos nos Exemplos 1 e 2 são preditores do desempenho in vivo dos sistemas de entrega transdérmica de sufentanil do presente invento, conforme foi determinado no Exemplo 4 (correlação in vitro/in vivo, ou "IVIVC"), efectuou-se o seguinte estudo de modelação. Uma vez que, para muitos dos sujeitos de teste in vivo, no momento da aplicação do penso transdérmico estavam presentes concentrações detectáveis de sufentanil (dados não apresentados), o modelo de IVIVC precisava de contar com essas condições iniciais para determinar a entrada a partir dos sistemas de entrega transdérmica. Utilizou-se uma abordagem de modelação compartimentada. No que diz respeito aos dados, existia uma necessidade na modelação de fazer uma assunção relativamente à estrutura da função de entrada no sistema de entrega transdérmica (diferente de uma desconvolução convencional). Com base numa desconvolução 64 ΕΡ 1 814 531/ΡΤ preliminar, seleccionou-se uma função Spline de 4 nós que permitia um atraso inicial e alteração na velocidade de entrega durante o período de duração de 7 dias dos estudos in vivo. Assim, para cada combinação infusão intravenosa (IV)/sistema de entrega transdérmica, modelaram-se simultaneamente os dados de entrega IV e transdérmica usando o modelo farmacocinético de dois compartimentos. Obteve-se a função de entrada típica do sistema de entrega transdérmica, e efectuou-se a correlação com os dados de libertação cumulativa in vitro obtidos usando os Exemplos 1 e 2 para avaliar os pensos de 2 e 8 cm2 finos e espessos usados nos estudos in vivo descritos no Exemplo 4. Para permanecer consistente, aplicou-se a mesma fita de revestimento respirável usada nos estudos do Exemplo 4 sobre os sistemas de entrega transdérmica colocados sobre o aparelho de célula de difusão de Franz. Os resultados do estudo de modelação de IVIVC estão representados nas Figuras 10-14. Conforme pode ser observado por uma análise das Figuras 10-14, os dados de fluxo na pele de cadáver in vitro obtidos usando os métodos dos Exemplos 1 e 2 são representativos da entrada in vivo dos sistemas de entrega transdérmica do presente invento. No que a isto diz respeito, o fluxo de sufentanil médio na pele observado in vivo para os pensos de 2 e 8 cm2 é aproximadamente 1,1 yg/cm2/hora.

Lisboa, 2010-09-07

Claims

ΕΡ 1 814 531/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de entrega transdérmica para administração de sufentanil através da pele de um sujeito vivo, compreendendo o referido sistema uma matriz aderente sensivel à pressão que compreende: - sufentanil; e - uma mistura de: (i) um poli-isobutileno de elevado peso molecular possuindo um peso molecular médio viscosimétrico de 450000 a 2100000; e (ii) um poli-isobutileno de baixo peso molecular possuindo um peso molecular médio viscosimétrico de 1000 a 450000; em que o referido sistema proporciona uma velocidade de entrega de sufentanil substancialmente constante durante o período de administração de uma aplicação única de pelo menos cerca de 48 horas, e a referida velocidade de entrega constante é suficiente para estabelecer e manter uma concentração plasmática de sufentanil possuindo uma razão do valor máximo para o valor mínimo de cerca de 1,8 ou inferior durante o referido período de administração.
2. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual a referida matriz aderente sensível à pressão é uma matriz aderente monolítica.
3. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual o referido dispositivo compreende ainda uma camada aderente para fixar o dispositivo à pele.
4. Dispositivo transdérmico de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido dispositivo compreende uma outra camada como membrana controladora de velocidade.
5. Dispositivo transdérmico de acordo com a reivindicação 1, no qual o referido dispositivo é um dispositivo de matriz aderente, monolítico.
6. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual a velocidade de entrega de sufentanil é substancialmente de ordem zero. ΕΡ 1 814 531/ΡΤ 2/4
7. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual a velocidade de entrega em estado estacionário é pelo menos cerca de 1 pg/h.
8. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual o período de administraçao é pelo menos cerca de 3 dias.
9. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual o período de administração é pelo menos cerca de 7 dias.
10. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual o fluxo efectivo proveniente do sistema através da pele é pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora
• 11. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 10 , no qual o referido sistema não contém um potenciador de permeaçao.
12. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual o referido sistema possui um tempo de descolamento de cerca de 1 a 40 minutos, tal como determinado usando o teste de medição de tempo de descolamento.
13. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual o referido sistema proporciona um controlo de débito de forma posológica (JN/JD) sobre o fluxo de sufentanil proveniente do sistema de pelo menos cerca de 50% e um fluxo efectivo proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora, e ainda no qual o referido sistema não contém um potenciador de permeação.
14. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual o referido sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora, com um coeficiente de variação (AJN/JN) de cerca de 50% ou inferior quando aplicado a um sujeito, e ainda no qual o referido sistema não contém um potenciador de permeação. ΕΡ 1 814 531/ΡΤ 3/4
15. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual a referida matriz contém sufentanil numa quantidade superior à solubilidade do sufentanil na matriz, em que quando aplicado a um sujeito, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil em estado estacionário substancialmente constante a partir do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora durante pelo menos cerca de 24 horas, e ainda no qual o sistema não contém um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade.
16. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual a referida matriz contém sufentanil numa quantidade superior ao ponto de saturação do sufentanil na matriz, em que quando aplicado a um sujeito, o sistema proporciona um fluxo efectivo de sufentanil proveniente do sistema através da pele de pelo menos cerca de 1 pg/cm2/hora, e ainda no qual o sistema proporciona um controlo de débito de forma posológica sobre o fluxo de sufentanil do sistema mas não inclui um potenciador de permeação ou membrana controladora de velocidade.
17. Sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, no qual a referida matriz aderente sensível à pressão compreende ainda um plastificante.
18. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 17, no qual o referido plastificante é seleccionado de polibuteno, óleo mineral, óleo de linhaça, palmitato de octilo, esqualeno, esqualano, óleo de silicone, estearato de isobutilo, azeite, miristato de isopropilo, álcool isostearílico e álcool oleílico.
19. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 18, no qual o referido plastificante é polibuteno.
20. Sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, no qual a razão de mistura de poli-isobutileno de elevado peso molecular: poli-isobutileno de baixo peso molecular é de cerca de 20:80 a cerca de 70:30 em peso. ΕΡ 1 814 531/PT 4/4
21. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 20, no qual a razão de mistura de poli-isobutileno de elevado peso molecular:poli-isobutileno de baixo peso molecular é de cerca de 40:60 a cerca de 50:50 em peso.
22. Sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, no qual o referido poli-isobutileno de elevado peso molecular possui um peso molecular médio viscosimétrico de cerca de 1100000 e o referido poli-isobutileno de baixo peso molecular possui um peso molecular médio viscosimétrico de cerca de 50000-55000. Lisboa, 2010-09-07