CN103800283B

CN103800283B - 一种芬太尼凝胶制剂及其制备方法

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Publication number: CN103800283B
Application number: CN201410064511.XA
Authority: CN
Inventors: 王丽丽; 刘燕; 王传林; 薛娟; 孙永国
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-02-25
Filing date: 2014-02-25
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2034-02-25
Also published as: CN103800283A

Abstract

本发明提供了一种芬太尼凝胶制剂及其制备方法，本发明的凝胶制剂按照重量百分比包括以下组分：芬太尼0.05-5%、卡波姆9400.3-1.5%、氨丁三醇0.1-1%、乙醇1-10%、丙二醇5-15%、聚乙二醇4000.5-2.0%、依地酸二钠0.005-0.016%、三乙醇胺1.0-2.5%。本发明通过采用氨丁三醇来溶解芬太尼，从而解决芬太尼在水中难溶解的问题，提高芬太尼对皮肤的穿透性，使芬太尼透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗局部疼痛疗效明显提高，同时为患者提供了一种新的给药途径。本发明的凝胶制剂为透皮吸收好半固体状凝胶，芬太尼完全溶解而分散于凝胶剂中，利于患者缓解疼痛。制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。

Description

一种芬太尼凝胶制剂及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种芬太尼凝胶制剂及其制备方法。

发明背景

芬太尼和柠檬酸芬太尼是合成的麻醉性止痛药，已在动物试验中证明它的止痛活性效力是吗啡的约200倍。目前，用于经皮吸收类型的含有芬太尼的储存器型长效制剂市售可得，用于减轻癌症造成的疼痛，所述制剂可实际在有效水平保持芬太尼血浓度M至72小时。

然而，用于经皮吸收的这些储存器型长效制剂的缺点是，在施用后药物吸收相当慢，并且只在初始施用后12至M小时后血浓度达到有效水平，因此，它们不能产生即刻止痛作用，原因是由于它们为储存器型制剂，它们具有流体渗漏问题，并且它们由于含有乙醇而对施用损伤刺激性很强。

到目前为止，已尝试制造用于经皮吸收的基质型贴剂，作为解决以上问题的手段。例如，使用丙烯酸类粘合剂的经皮吸收的制剂已商业化。然而，丙烯酸类粘合剂一般药物释放差，引起以下问题，即只有通过增加主要药物的含量才可达到所需的药物释放水平（专利文献1)。主要药物含量增加导致其它问题，例如在储存期间主要药物结晶的问题和施用后在制剂中的残余芬太尼问题。

另一方面，虽然在专利文献2和3中也已公开其中用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（以后缩写为“SIS”）作为主要基质（基于SIS的制剂）的含有芬太尼的贴剂。

[专利文件1]日本专利公布（Tokuhyo)A2004-524336

[专利文件2]WO2003/070228

[专利文件3]日本专利公布A2008-273865。

待本发明解决的问题

中国药典（2005年版）收载了芬太尼贴剂、透皮贴剂和贴片。本发明通过采用氨丁三醇来溶解芬太尼，从而解决芬太尼在水中溶解性不佳的问题，提高芬太尼对皮肤的穿透性，使芬太尼透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗局部疼痛疗效明显提高，同时为患者提供了一种新的给药途径。

本发明的凝胶制剂为透皮吸收好半固体状凝胶，芬太尼完全溶解而分散于凝胶剂中，利于患者缓解疼痛。制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。

发明内容

本发明提供一种新的芬太尼半固体状凝胶，可完全溶解并分散于凝胶剂中，可有效透过皮肤，迅速吸收，从而达到较好的疗效。

一方面，本发明提供一种芬太尼凝胶制剂，其中，按照重量百分比包括以下组分：

另一方面，本发明涉及一种芬太尼凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：将卡波姆置处方总配量50%的纯水中，浸泡24小时；将氨丁三醇置处方总配量10%的水中溶解，备用；将芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用；将依地酸二钠和剩余的纯水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和芬太尼溶液加入至卡波姆中，搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在7.0-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得芬太尼凝胶制剂。

本发明通过采用氨丁三醇来溶解芬太尼，从而解决芬太尼在水中难溶解的问题，提高芬太尼对皮肤的穿透性，使芬太尼透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗局部疼痛疗效明显提高，同时为患者提供了一种新的给药途径。

本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、AvicelPH105和Avicel PH200。

本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙（CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚（BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。

本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇（PVA)和聚乙二醇（PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的

本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

配制过程

将卡波姆置处方总配量50%的纯化水中，浸泡24小时。将氨丁三醇置处方总配量10%的水中溶解，备用。将芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用。将依地酸二钠和剩余的纯化水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和芬太尼溶液加入至卡波姆中。搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在7.3-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得芬太尼凝胶。

实施例2

将芬太尼原料按下述处方配制成芬太尼凝胶：

实施例3

将芬太尼原料按下述处方配制成芬太尼凝胶：

生物活性测试

实施例4

实验选择以Franz扩散池为实验装置，以芬太尼透过离体小乳猪皮的量为考察指标，观察本发明的实施例1-3的产品（规格：0.5%，5mg/支）与现有产品（规格：5mg/贴剂）的透皮吸收情况，透皮吸收测定结果如表1:

表1透皮吸收情况

批号	实施例1	实施例2	实施例3	现有产品
					透过率%（1h）	0.84	0.85	0.90	0.56
透过率%（2h）	1.25	1.24	1.29	0.80
					透过率%（4h）	1.82	1.83	1.87	0.95
透过率%（8h）	2.60	2.61	2.64	1.78
					透过率%（12h）	2.83	2.84	2.89	2.14
透过率%（24h）	3.28	3.27	3.32	2.78

由体外经皮渗透性试验结果可知，实施例1-3的芬太尼凝胶样品透皮吸收情况明显高于现有的对照药，并且随时间的增加透过率不断加大；24小时的透过率平均值为3.30%，而对照组仅为2.78%，从而说明本发明凝胶制剂透皮吸收优于普通市售贴剂，增加了局部用药时的血药浓度，提高了疗效。

Claims

1.一种芬太尼凝胶制剂，其中，按照重量百分比由以下组分组成：

2.一种权利要求1所述的芬太尼凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：将卡波姆置处方总配量50％的纯水中，浸泡24小时；将氨丁三醇置处方总配量10％的水中溶解，备用；将芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用；将依地酸二钠和剩余的纯水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和芬太尼溶液加入至卡波姆中，搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在7.0-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得芬太尼凝胶制剂。