TWI658839B - 治療趾甲黴菌病之局部抗真菌組成物及其用途 - Google Patents

治療趾甲黴菌病之局部抗真菌組成物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI658839B
TWI658839B TW103103145A TW103103145A TWI658839B TW I658839 B TWI658839 B TW I658839B TW 103103145 A TW103103145 A TW 103103145A TW 103103145 A TW103103145 A TW 103103145A TW I658839 B TWI658839 B TW I658839B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
weight
terbinafine
toenail
toenails
Prior art date
Application number
TW103103145A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201440810A (zh
Inventor
菲德瑞可 麥爾蘭德
米開拉 雷勾拉
丹尼拉 瑟瑞亞尼
朱莉安娜 艾歐柏
Original Assignee
盧森堡商波利化學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50029007&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI658839(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 盧森堡商波利化學股份有限公司 filed Critical 盧森堡商波利化學股份有限公司
Publication of TW201440810A publication Critical patent/TW201440810A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI658839B publication Critical patent/TWI658839B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係指向一種實質上由作為抗黴菌劑之特比萘芬、作為膜形成劑之羥丙基幾丁聚糖、及作為溶劑之水、低級烷醇所構成的趾甲油。本發明亦指向一種藉由將此種趾甲油局部施用至需要此種治療的患者上的治療趾甲黴菌病方法。

Description

治療趾甲黴菌病之局部抗真菌組成物及其用途
本發明係指向一種實質上由作為抗真菌劑之特比萘芬(terbinafine)、作為膜形成劑之羥丙基幾丁聚糖、及作為溶劑之水、低級烷醇所構成的趾甲油。本發明亦指向一種藉由將此種趾甲油局部施用至需要此種治療的患者上的治療趾甲黴菌病方法。
趾甲黴菌病是一種趾甲感染，是具代表性之遍及世界的最常見趾甲疾病。在上個世紀剛開始時，這種真菌感染仍然被視為相當稀少，但在上世紀的最後十年期間，其盛行率戲劇性地增加，在美國(高達一般人口的40%)及歐洲(接近特定人口的30%)達到非常高的比率(Baran R,Hay R,Haneke E,Tosti A(Eds),Epidemiology.In：Onychomycosis-the current approach to diagnosis and therapy.(流行病學：趾甲黴菌病-當前的診斷及治療方法)London,Martin Dunitz,1999：pp.6-9)。目前，趾甲黴菌病佔了所有趾甲疾病的大約50%，其是主要由皮癬菌，例如紅色髮癬菌、鬚髮癬菌、以及絮狀表皮癬菌，所造成的趾甲黴菌病，而且比起手指甲，其更常發生在腳趾甲。
兩種性別的感染是相同的。趾甲黴菌病可能發生在任何年紀，但鮮少在青春期前，且已有報告顯示，於年長人口的發生率增加。趾甲黴菌病的危險因子是糖尿病、指甲牛皮癬、多汗症、受損的末梢循環、指甲外傷、足癬、以及免疫功能不全(Tosti A,Hay R,Arenas-Guzmán R,Patients at risk of onychomycosis-risk factor identification and active prevention.(處於趾甲黴菌病風險中的病患-危險因子辨識及主動預防)J Eur Acad Dermatol Veneorol,2005,19：13-16)。
此難以根除且經常復發之疾病的藥物治療是藉由口服特比萘芬的方式，其實際上於全球皆被視為是用於趾甲黴菌病的黃金標準，且已有報告顯示可對38%的患者達到徹底治癒的效果。特比萘芬是對皮癬菌及黴菌具有強烈活性的抗真菌劑。用於治療趾甲黴菌病之全球普遍可得的包含特比萘芬商業產品是250毫克的錠劑，標準劑量是口服一天一錠，持續12週。
已有報告顯示，伊曲康唑(Itraconazole)以及氟康唑(fluconazole)效果較不顯著。但特比萘芬、伊曲康唑及氟康唑這些藥物卻都不缺乏稀少但嚴重，有時致命的不利事件(Ajit C,Suvannasankha A,Zaeri N,Munoz SJ,Terbinafine-associated hepatotoxicity(特比萘芬相關的肝毒性).Am J Med Sci.2003；325：292-5；Slrdal L,Spigset O.Heart failure induced by non-cardiac drugs.(非心臟藥物導致之心臟衰竭)Drug Saf.2006；29：567-86)。
患者由於接受趾甲感染治療而暴露在威脅生命之不利反應的風險中是不能被接受的。為此原因，亦可接受局部治療，包括環吡酮(ciclopirox)、阿莫羅芬(amorolphine)及噻康唑(tioconazole)，雖然他們的效果甚至更低。在局部治療中，最有效果的是特殊設計成趾甲配方的環吡酮，其在48週的每日治療，並接著不進行治療的12週後，可達到大約13%的徹底治療效果，以及幾乎30%對治療有效者(responder)(Baran R,Tosti A,Hartmane I et al.An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis.(一種用於管理趾甲黴菌病之可改善環吡酮趾甲油效果的創新水溶性生物聚合物)J Eur Acad Dermatol Veneorol,2009,23：773-781)。
而為了發現能夠改善有效性的比率且同時間減少毒性風險的治療，對於處理趾甲黴菌病仍有大量的醫療需求。其中最明顯的一個情形是，透過口服治療，病患會全身暴露於大量的藥物下(於特比萘芬的情形，每個病患21,000毫克)，但同時間，真正到達治療位置，亦即趾甲，的藥物量卻少於1/1,000。若有可直接施加於欲作用之位置的可能，則全身暴露，以及因此治療本身的毒性，就可被戲劇性地降低，且效果同時可被維持。
於直接施加於受感染區域上的局部組成物中配製特比萘芬的嘗試，於習知技術中係為已知。
EP0515312揭示適合施加在趾甲上之包含配製於水不可溶聚合膜形成劑中之特比萘芬的組成物，該 水不可溶聚合膜形成劑係選自聚乙烯酯、或具有四級銨基的丙烯酸及甲基丙烯酸烷酯共聚物、或甲基乙烯基醚-馬來酸單烷基酯共聚物。但並沒有可獲得這些組成物之真實效果的資訊，雖然在經過20年後沒有由此教示所發展出來的商業產品的事實，可合理地推論，在此所揭示的內容被預期是沒有效果的。US2012/0128612A1揭示可有效施加於趾甲的組成物，包括至少一種揮發性溶劑，至少一種膜形成基質，以及至少一種具抗真菌活性的嘧啶酮衍生物，其中，特比萘芬可選擇性添加至此組成物中，以作為額外的活性成分。US5681849揭示如何藉由使用水溶性或水互溶性非離子介面活性劑而改善活性成分特比萘芬的溶解度以及改善延展性。此種組成物的缺點是，比起趾甲，其更加適合施加於皮膚，因其很難將組成物長時間維持在趾甲表面。US7462362B2揭示一種適合改善特比萘芬對趾甲甲片之穿透性的抗真菌趾甲塗層。但不幸地是，根據該發明之於趾甲塗層中包含10%特比萘芬的趾甲油，當每天施加於具趾甲黴菌病患者之趾甲表面48週後，相較於安慰劑，並不具任何效果，每天治療的患者於48週後的痊癒率不超過2.2%(Elewski B,Ghannoum MA,Mayser P et al.Efficacy,safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis：results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs.(局部特比萘芬趾甲溶液對於具有輕度至中度腳趾甲趾甲黴菌病患者的療效、安全性及耐受性：根據利用雙盲賦形劑對照(double-blind vehicle-controlled)設計及非盲活性對照(open-label active-controlled)設計的三個隨機研究結果)J Eur Acad Dermatol Veneorol,2011,DOI：10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x)。US2008/0261986A1揭示一種適合電離子透入法(iontophoresis)的配方，包括特比萘芬、溶劑、及選自苯甲酸、油酸、水楊酸、半胱胺酸、乙醯基半胱胺酸、及尿素之群組的穿透增強劑。WO02/11764A2揭示為了改善被置於趾甲表面上之組成物的特比萘芬之滲透，如何藉由利用雷射在趾甲甲片上形成數個洞而改善特比萘芬的趾甲穿透性。前述的習知技術皆不能證實所提出之組成物及技術的療效，再者，就實施觀點而言，後兩者在臨床上是無法實行的。WO02/07683A1揭示抗黴菌劑趾甲油組成物，包含抗黴菌劑、選自羥烷基及羧烷基幾丁聚醣的水溶性聚合膜形成劑、乙酸乙酯(作為穿透增強劑)、鯨蠟硬脂醇(作為塑化劑)、乙醇、及水。
現在，驚人地發現一種更為簡單的特比萘芬組成物，其包含作為單一活性抗真菌成分的特比萘芬、與低濃度的膜形成劑以及適當的溶劑系統，其可有效的治療趾甲黴菌病，甚至是在一週施用一次的情形下。再者，當該組成物以下述方式施用甚至更有效果：在第一個月時每天施用一次，接著每星期施用一次直到治療結束。
本發明的目的為一種治療趾甲黴菌病的方法，以用於需要此種治療的患者，包括於該患者的受感染部位每週一次施加一種包含至少大約9重量%之特比萘芬或其於藥理上可接受之鹽類、羥丙基幾丁聚醣、低級烷醇、及水的組成物。
本發明另一目的為一種治療趾甲黴菌病的方法，以用於需要此種治療的患者，其中，該方法包括於該患者的趾甲上施加一組成物，且該組成物於實質上包含：a)佔該組成物9至11重量%的特比萘芬及/或其於藥理上可接受的至少一種鹽類；b)佔該組成物0.1至0.6重量%的羥丙基幾丁聚醣；c)佔該組成物10.0至40.0重量%的水；以及d)佔該組成物60至80重量%的至少一種低級烷醇。
本發明另一目的為一種新穎的趾甲局部用組成物，其實質上包含：a)佔該組成物9至11重量%的特比萘芬及/或其於藥理上可接受的至少一種鹽類；b)佔該組成物0.1至0.6重量%的羥丙基幾丁聚醣；c)佔該組成物10.0至40.0重量%的水；以及d)佔該組成物60至80重量%的至少一種低級烷醇。
再者，本發明係指向治療趾甲黴菌病方法，是藉由將該組成物於治療期間，每週一次施用於受感染部位，通常長達一年。較佳地，該每週施用前具有一負 荷期(loading period)，而在該負荷期中，該組成物每天施加一次，並持續二週到至多二個月的時間期間，較佳為一個月，之後，該組成物每週施加一次。驚人地發現，藉由本發明的組成物，不需要為了避免趾甲因暴露於水中所導致的藥效喪失而於整個治療期間每天施用產品。因此，於治療期間所需施加的產品量更少。這所造成的優勢不僅對患者而言方便，也在於治療成本以及患者與環境對化學藥劑的暴露量。再者，根據本發明的組成物不需要為了讓活性成分有效地穿透進入、穿過趾甲甲片而存在穿透增強劑，作為活性成分之特比萘芬，被發現無論於體內或體外的研究中，於趾甲薄層中皆可達到非常高的濃度。
根據本發明的組成物較佳為包括鹽酸特比萘芬(terbinafine HCl)形式的特比萘芬。
成分a)於該組成物中的量介於總組成物的9至11重量%的範圍，較佳為9.5至10.5重量%，更佳為大約10重量%。
本發明的組成物亦包括羥丙基幾丁聚醣，亦即水溶性膜形成劑，作為成分b)。根據定義(參閱如DIN 55945(12/1988))，膜形成劑是為了形成一膜，亦即一薄層或覆蓋，所必須的黏合劑成分。該用詞「水溶性」於此上下文中表示該膜形成劑完全與水相容，因此，在20℃下，一份該膜形成劑可溶於100份或更少的水中，較佳為50份或更少的水中，更佳為30份或更少的水中，最佳為10份或更少的水中。
成分b)於該組成物中的量介於總組成物的0.1至0.6重量%的範圍，較佳為0.2至0.4重量%，更佳為大約0.3重量%。
本發明的組成物更包括水作為成分c)。根據本發明之成分c)的量為總組成物的10至40重量%，較佳為18至30重量%，更佳為18至22重量%。
本發明的組成物更包括用作溶劑的一低級烷醇或一低級烷醇的混合物作為成分d)。該低級烷醇較佳為C1-C4烷醇，且可選自乙醇、丙醇、異丙醇、或丁醇。
較佳地，在根據本發明的組成物中，與水結合使用之低級烷醇的總含量，係為了提供當被施加於趾甲上後，可接受的配方乾燥時間。而可接受的乾燥時間，即為乾至可被觸碰所花的時間，較佳為少於二分鐘。
成分d)通常的使用量是適合用來發揮上述註記的特性。較佳為該成分d)在根據本發明的該組成物中的含量為總組成物的60至80重量%，較佳為65至75重量%，再更佳為大約70重量%。
根據本發明一具體實施例，該組成物的組成為a)9.5至10.5重量%的鹽酸特比萘芬，b)0.2至0.4重量%的羥丙基幾丁聚醣，c)18至30重量%的純水，以及d)65至75重量%的乙醇。
根據本發明另一具體實施例，該組成物的組成為a)大約10重量%的鹽酸特比萘芬，b)大約0.3重量%的羥丙基幾丁聚醣，c)大約19.7重量%的純水，以及d)大約70重量%的乙醇。
第1圖顯示在暴露於5℃前之批號P-13-008、P-13-009、P-13-010、以及P-13-011；第2圖顯示在5℃下暴露1小時後之批號P-13-008、P-13-009、P-13-010、以及P-13-011；第3圖顯示暴露在高於40℃下1週後之批號P-13-005以及P-13-007；以及第4圖顯示暴露在高於40℃下1週後之批號P-13-004以及P-13-006。
就本發明的目的而言，用詞「實質上包含」表示所主張的組成物除了成分a)、b)、c)、及d)以外，可選擇性地包含其他賦形劑及/或佐劑，然而，此等的含量不應該高於該組成物的8重量%；塑化劑及/或穿透增強劑被排除在此類額外可選擇的賦形劑及/或佐劑之外。
根據一另一具體實施例，本發明的該組成物的組成為成分a)、b)、c)、及d)，其總和百分比至高為100。
本發明的組成物以接下來的實施例進行說明，但並非作為限制。所有以%顯示的量皆為重量%。
實施例1
批號P-13-004、P-13-005、P-13-008、以及P-13-009是根據本發明的教示而製備，且具有下列重量%的組成物：
製備
配方是利用具有攪拌器的適當密封容器進行製備。在此容器中加入乙醇、水、以及鹽酸特比萘芬，以形成一均勻混合物。之後，加入羥丙基幾丁聚醣，將最終混合物進行攪拌直到溶解。
實施例2(比較)
批號P-13-006、P-13-007、P-13-010、以及P-13-011是根據WO02/07683A1的揭示而製備，且具有下列重量%的組成物：
製備
配方是利用具有攪拌器的適當密封容器進行製備。在此容器中加入乙醇、乙酸乙酯、鯨蠟硬脂醇、鹽酸特比萘芬、以及水，以形成一均勻混合物。之後，加入羥丙基幾丁聚醣，將最終混合物進行攪拌直到溶解。
實施例3
將根據實施例1製備的配方(批號P-13-008、批號P-13-009)及根據實施例2製備的配方(批號P-13-010、批號P-13-011)放置於上述溫度(5℃及10℃)至少一小時。
於各個溫度下的暴露時間之前及之後拍攝照片作為第1圖及第2圖，以評估溶液的外觀。將觀察結果總結於表1。
如此可以很容易地瞭解，若被暴露於低於10℃的溫度下時，本發明的溶液(批號P-13-008以及批號P-13-009)優於根據WO02/07683A1之揭示而準備的溶液(批號P-13-010以及批號P-13-011)，因為沒有觀察到白色絮凝物。也由於沒有白色絮凝物，因而使得根據本發明教示的而製備的配方，在寒冷季節時，可以不需要在受控的溫度環境下進行運輸。
實施例4
將根據實施例1所準備之配方(批號P-13-004及批號P-13-005)以及根據實施例2所準備之配方(批號P-13-006及批號P-13-007)進行加速穩定性研究，於控制溫度的儲存室中於高於40℃下持續一週，以評估技術穩定性。
在第3圖以及第4圖中所報告的樣品照片，是在暴露時間之前以及之後所拍攝，以根據歐洲藥典(專論2.2.2，方法II，第7版-7.0)的黃色系列(Y)以及褐黃色系列(BY)而評估溶液的顏色。根據所引用歐洲藥典的專論，溶液的顏色分為7個分數量表，其中，Y1對應於最強烈的黃色，以及Y2、Y3等對應於逐漸減少強度的黃色，其中，Y7為最弱的黃色，而無黃色則是與水相較。類似地，BY1對應於最強烈的褐黃色，而BY7對應於較小強度的褐黃色。無褐黃色則是與水相較。利用具有平底且內徑介於15毫米至25毫米的相同無色、透明、中性玻璃試管，待檢驗液體係與水或參考顏色溶液進行比較。顏色在散射日光下進行比較，且於白色背景下垂直檢視。
結果總結於表2中。
結論：若被暴露於高於40℃的溫度下時，根據本發明教示而製備的溶液(批號P-13-004以及批號P-13-005)優於根據WO02/07683A1之揭示而準備的溶液(批號P-13-006以及批號P-13-007)，因為沒有觀察到變色。也由於沒有變色，因而使得根據本發明教示的而製備的配方避免了需儲存在受控溫度下的需求。
實施例5
製備具有下列重量組成的趾甲油配方：
配方是利用具有攪拌器的適當密封容器進行製備。在此容器中加入乙醇、去離子水、以及鹽酸特比萘芬，以形成一混合物。之後，加入羥丙基幾丁聚醣，將最終混合物進行攪拌直到溶解。
所獲得的趾甲油組成物具有澄清且均勻的外觀，且即使在延長儲存之後亦完美地為透明且無色。
實施例6(體外活性)
一體外實驗的趾甲黴菌病研究被設計來評估依照實施例5之包含1%、4%、及8%鹽酸特比萘芬的組成物的預防及治療活性。該等組成物係與未經治療的控制組以及安慰劑相比較，使用紅色髮癬菌、指間鬚髮癬菌(2個品系)、及狗小孢黴臨床隔離株作為測試生物體。使用年齡8-12個月、兩種性別動物的牛蹄切片作為人體趾甲模型。為了評估組成物的趾甲黴菌病預防活性，將預先浸於不同抗真菌配方並於空氣中乾燥的70μm厚牛趾甲片段，插入培養有臨床隔離株的洋菜培養基培養皿中，並培養21天，每週進行觀察，並每週轉移至無菌平板中，以確認生長狀況。為了評估組成物的趾甲黴菌病治療活性，將120微米厚的牛趾甲片段插入預先培養有臨床隔離株的平板中，並培養21天。之後，將受到菌組 織覆蓋的趾甲以不同配方以及安慰劑治療，或是不進行治療，移植至無菌洋菜培養基平板，並培養21天，每週觀察。在此研究中所獲得的結果證實，在負控制及安慰劑治療趾甲，真菌獲得完全及持續的生長。在未感染趾甲上施加1%、4%、及8%鹽酸特比萘芬組成物則能夠避免真菌生長(表3)。在受菌組織覆蓋且接著利用依照實施例5之包含1%、4%、及8%鹽酸特比萘芬組成物進行治療的趾甲，所有測試濃度皆未觀察到真菌生長，亦證實了產品的治療活性(表4)。
o=四個值的平均
+=生長；-=沒有生長
>=菌環大於40毫米
* 真菌是否有生長是於移植後3週進行評估
*於受治療趾甲中的真菌生長
實施例7(臨床結果-每週局部施用)
療效評估係以下述方式實行：於因皮膚癬菌而具有輕度至中度趾甲黴菌病的患者上，利用本發明所述之組成物而進治療。患者隨機的分為三個族群，平行地利用實施例5的10%或5%鹽酸特比萘芬組成物治療 24週。10%鹽酸特比萘芬組成物係每天施加一次(10% o.d.；n=19)或一週一次(10% o.w.；n=20)，而5%鹽酸特比萘芬組成物係每天施加一次(5% o.d.；n=18)。療效是以在治療結束時相對於基線的受感染趾甲面積的減少而測量，並且，結果與提供有包含較低濃度的鹽酸特比萘芬(1-2%；n=31)之實施例5組成物的族群相比較。
總體而言，療效分析包括了88位患者。該研究的目標在於合併在一起比較介於1-2% o.d.以及5% o.d.、10% o.d.、10% o.w.之間的受感染面積的減少。更進一步的目的則是在於評估哪種給藥方案是最具療效的。
受感染腳趾甲區域的影像係利用盲性獨立(Blinded Independent)研究而進行評估，而面積測定係利用電腦計算的影像分析而進行。將於不同時間點之受感染趾甲面積/全部趾甲面積的比例選作療效的參數。
受感染趾甲區域的比例，相較於提供5及10%鹽酸特比萘芬組成物之合併族群患者中的基線，在治療結束時減少了11.1%，同時間，在(+2.4%)的1-2% o.d.治療族群中則未出現療效，此差異在統計學上為顯著的(p=0.001，ANCOVA)。
此外，成對的比較分析亦實行於不同的給藥方案之間。於減少受感染趾甲面積之給藥方案間，在24週後觀察到統計學上顯著的相互關係：於10% o.w.與1-2% o.d.間(-12.8%相較於+2.4%，p=0.0383)以及5% o.d.與1-2% o.d.間(-11.1%相較於+2.4%，p=0.0254)的差異 在統計學上為顯著的。10% o.d.以及1-2% o.d.(-9.7% vs+2.4%)間的差異則不顯著。這些結果表示，就治療趾甲黴菌病的療效而言，具有高濃度鹽酸特比萘芬的實施例1組成物優於較低濃度者。令人驚訝地，最佳的結果是當具有10%含量鹽酸特比萘芬的組合物每週施加一次時獲得。
實施例8(於大鼠之皮膚耐受性)
製備具有下列重量比例之組成物的兩種趾甲油配方：
兩種組成物的皮膚耐受性係在兩種性別的大鼠中進行二相同的28天研究。產品每天施加，且覆蓋以半封閉敷料，維持6小時暴露期間。此程序在28天期間每天重複。
耐受性是就外觀以及皮膚改變的嚴重程度而進行檢驗。
在施加包含10%特比萘芬以及0.3%羥丙基幾丁聚醣之組成物A後，僅出現很少且輕微的局部皮膚不利結果(發紅、結痂、及脫屑)。
在施加包含15%鹽酸特比萘芬以及2.0%羥丙基幾丁聚醣之組成物B後，出現下列的局部不利影響：潰瘍/糜爛、結痂形成、上皮增生、發炎細胞浸潤、纖維化、以及角皮症，在雌性動物中有嚴重性及比例的增加。
結論是，相較於組成物B，組成物A在動物測試中有較佳的耐受性。
實施例9(加速穩定性)
根據本發明教示之依照實施例1所製備的配方(批號P-13-004以及批號P-13-005)，以及根據WO02/07683A1揭示之依照實施例2所製備的配方(批號P-13-006以及批號P-13-007)，將此等進行加速穩定性研究，於控制溫度的儲存室中於高於40℃下持續一週，以評估技術穩定性。
黏度是根據歐洲藥典(第7版，專論2.2.9)，在溫度25±0.1℃下，利用尺寸編號1的懸面黏度計而測定。
懸面黏度計，如所引用之參考文獻中所述，充填以適當量的液體(大約17毫升)。
液面從標記E下降至標記F所需的時間利用馬錶進行測量；三個讀值的平均被使用作為待檢驗液體的流動時間。
動黏度η，表示為毫帕x秒(mPas)，係利用下式進行計算：v=kt
其中，k=黏度計常數，表示為每平方秒平方毫米，且是利用適當的黏度計校正液所測定。
t=待檢驗液體的流動時間，表示為秒。
在起始點(t0，亦即，暴露至高於40℃溫度前)收集的動黏度資料，與暴露於40℃溫度2週後所獲得的資料相比較，以%差異表示。
就本發明目的而言，可接受的黏度損失表示：參考起始點所計算之黏度%差異，不應超過數值的10%。
將結果總結於表5。
結論：若暴露於高於40℃的溫度下時，根據本發明教示所製備的配方(批號P-13-004以及批號P-13-005)優於根據WO02/07683A1揭示所製備的配方(批號P-13-006以及批號P-13-007)，因為觀察到可接受的黏度損失。
觀察到的可接受黏度損失導致較佳的技術穩定度。
實施例10(乾燥時間)
將根據本發明教示之依照實施例1所製備的配方(批號P-13-004以及批號P-13-005)，以及根據WO02/07683A1揭示之依照實施例2所製備的配方(批號 P-13-006以及批號P-13-007)進行比較，以評估施加於趾甲上一次後的乾燥時間，亦即，溶劑蒸發而留下乾燥表面所需的時間。蒸發時間是藉由下列方法計算：在一載玻片的既定表面上施加定量配方後，測量其隨著時間的重量損失；其係利用在玻片上放置塑膠圍欄而實行。5毫升的配方被施加在2平方公分表面上。實驗於室溫下進行。每個批號進行三次測量，平均值用於計算。蒸發時間在至少80%的起始重量消失時達到。將結果總結於表6。
根據上述結果，本發明的配方(批號P-13-004以及批號P-13-005)由於乾燥時間較短，因而優於根據WOO2/07683A1揭示的配方(批號P-13-006以及批號P-13-007)，因此實現了對使用者便利的施加方式：使用者在使用其手/腳於日常操作前，只需等待較短的時間就可讓配方乾燥。
實施例11(臨床結果-具有負荷期間之一週一次局部施用)
一個多中心性、隨機化、施用頻率雙盲(double-blind within frequency of administration)、賦形劑對照、劑量發現之平行群組研究是於具有輕微至中度 皮癬菌趾甲黴菌病(遠端側位甲下趾甲黴菌病(distal lateral subungual onychomycosis)，定義為目標腳趾甲25%-60%臨床參與(clinical involvement)，無皮癬菌菌腫(dermatophytomas)或趾甲基質(matrix)/趾甲弧影(lunula)參與)的患者，隨機施加52週下列其中一個給藥方案而完成：1)在整個治療期間，一天一次施加依照實施例1的10%鹽酸特比萘芬(P-3058 10% o.d.，n=93)，2)第一個月一天一次施加依照實施例1的10%特比萘芬，接著一週一次施加10%特比萘芬，直到治療期間結束(P-3058 10% o.w.，n=91)，3)一天一次施加依照實施例1的5%鹽酸特比萘芬(P-3058 5% o.d.，n=94)，4)賦形劑，不包含任何特比萘芬或任何其他抗真菌劑(n=92：58 o.d.以及34 o.w.)。
治療期間後緊接著24週的追蹤。
此研究目標在於評估在治療趾甲黴菌病方面，在追蹤結束時(第76週)，不同劑量之研究產品P-3058相較於賦形劑的療效。
主要療效終點是在清除期(wash-out period)結束時(第76週)達到「對治療有效者之比率(Responder rate)」之患者的比例，定義為目標腳趾甲10%臨床參與及真菌痊癒(負顯微KOH檢驗及負培養)的複合參數。關鍵次要療效終點是達到「完全痊癒」之患者的比例，定義為在治療階段期間以及清除期間的不同時間點，目標 腳趾甲0%臨床參與及真菌痊癒(負顯微KOH檢驗及負培養)的複合參數。
總體而言，療效分析包括了370位患者(MITT人口)。於基線處，受感染目標腳趾甲的比例平均為40.7%(最小：14，最大：70)。
結果如下：考慮到主要療效終點，在追蹤期結束時(第76週)，對治療有效者之患者的比率為：P-3058 10% o.d.中16.13%，P-3058 5% o.d.中15.96%，P-3058 10% o.w.中23.08%，賦形劑組中20.65%。就考慮到關鍵次要療效終點而言，在追蹤期結束時(第76週)，完全痊癒患者的比率則為：P-3058 10% o.d.中8.6%，P-3058 5% o.d.中7.45%，P-3058 10% o.w.中10.99%，賦形劑組中6.52%。
令人驚訝地，在主要以及次要療效終點，受到根據本發明之10%特比萘芬o.w.組成物治療的患者族群，相較於10%以及5% o.d.治療方案，具有最高的成功率。

Claims (8)

  1. 一種組成物之用途，其係用於製備治療趾甲黴菌病之藥劑，其中，該組成物為由a)9.5至10.5重量%的鹽酸特比萘芬，b)0.2至0.4重量%的羥丙基幾丁聚醣，c)18至30重量%的純水，以及d)65至75重量%的乙醇所組成。
  2. 如請求項1之用途，其中，該組成物為由a)10重量%的鹽酸特比萘芬，b)0.3重量%的羥丙基幾丁聚醣，c)19.7重量%的純水，以及d)70重量%的乙醇所組成。
  3. 如請求項1之用途，其中，該組成物為趾甲油的形式。
  4. 如請求項1之用途，其中，該組成物每週施加一次。
  5. 如請求項1之用途，其中，該組成物於第一個月每天施加一次，接著每週施加一次，直到治療結束。
  6. 一種組成物，其為由a)9.5至10.5重量%的鹽酸特比萘芬，b)0.2至0.4重量%的羥丙基幾丁聚醣，c)18至30重量%的純水，以及d)65至75重量%的乙醇組成。
  7. 如請求項6之組成物，其為由a)10重量%的鹽酸特比萘芬，b)0.3重量%的羥丙基幾丁聚醣，c)19.7重量%的純水，以及d)70重量%的乙醇組成。
  8. 如請求項6之組成物，其為趾甲油的形式。
TW103103145A 2013-02-07 2014-01-28 治療趾甲黴菌病之局部抗真菌組成物及其用途 TWI658839B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361761953P 2013-02-07 2013-02-07
US61/761,953 2013-02-07
US201361781560P 2013-03-14 2013-03-14
US61/781,560 2013-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201440810A TW201440810A (zh) 2014-11-01
TWI658839B true TWI658839B (zh) 2019-05-11

Family

ID=50029007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103103145A TWI658839B (zh) 2013-02-07 2014-01-28 治療趾甲黴菌病之局部抗真菌組成物及其用途

Country Status (35)

Country Link
US (3) US8697753B1 (zh)
EP (1) EP2953621B1 (zh)
JP (1) JP6420258B2 (zh)
KR (1) KR102200788B1 (zh)
CN (1) CN105050592B (zh)
AU (1) AU2014214166B2 (zh)
BR (1) BR112015018798B1 (zh)
CA (1) CA2900127C (zh)
CL (1) CL2015002191A1 (zh)
CR (1) CR20150377A (zh)
CY (1) CY1121841T1 (zh)
DK (1) DK2953621T3 (zh)
EA (1) EA036061B1 (zh)
EC (1) ECSP15033898A (zh)
ES (1) ES2729373T3 (zh)
HK (1) HK1212904A1 (zh)
HR (1) HRP20191243T1 (zh)
HU (1) HUE045000T2 (zh)
IL (1) IL240334B (zh)
LT (1) LT2953621T (zh)
ME (1) ME03507B (zh)
MX (1) MX361880B (zh)
NZ (1) NZ709668A (zh)
PE (1) PE20151300A1 (zh)
PH (1) PH12015501739A1 (zh)
PL (1) PL2953621T3 (zh)
PT (1) PT2953621T (zh)
RS (1) RS58990B1 (zh)
SG (1) SG11201505275YA (zh)
SI (1) SI2953621T1 (zh)
TN (1) TN2015000316A1 (zh)
TW (1) TWI658839B (zh)
UY (1) UY35307A (zh)
WO (1) WO2014122024A1 (zh)
ZA (1) ZA201504880B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8697753B1 (en) * 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
KR101580077B1 (ko) * 2015-03-28 2015-12-24 한국콜마주식회사 시크로피록스 함유 네일락카 조성물
GB201605127D0 (en) * 2016-03-25 2016-05-11 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment
DE102019003486B4 (de) * 2019-05-17 2021-03-18 L/N Health And Beauty Aps Zusammensetzungen zur Behandlung der Onychomykose
KR20220118492A (ko) * 2019-12-20 2022-08-25 글락소스미스클라인 컨슈머 헬스케어 홀딩스 (유에스) 엘엘씨 조갑진균증을 치료하기 위한 국소 제약 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319509B1 (en) * 1991-05-23 2001-11-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US7033578B2 (en) * 2000-07-24 2006-04-25 Polichem S.A. Antimycotic nail varnish composition

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3883545A (en) 1968-08-31 1975-05-13 Hoechst Ag Certain 1-hydroxy-2-pyridones
AT354187B (de) 1976-11-22 1979-12-27 Hoffmann La Roche Fungizides mittel
DE3069633D1 (en) 1979-08-22 1984-12-20 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
DE3045914A1 (de) 1980-12-05 1982-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
DE3045915A1 (de) 1980-12-05 1982-07-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
DE3245784A1 (de) 1982-12-10 1984-06-14 Wella Ag, 6100 Darmstadt Kosmetisches mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3502833A1 (de) 1985-01-29 1986-07-31 Wella Ag, 6100 Darmstadt Kosmetische mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere hydroxyethyl-substituierte chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3513277A1 (de) 1985-04-13 1986-10-23 Wella Ag, 6100 Darmstadt Kosmetische mittel auf der basis von quaternaeren hydroxyalkyl-substituierten chitosanderivaten
AU599064B2 (en) 1985-11-04 1990-07-12 Dermatological Products Of Texas Film-forming, pharmaceutical vehicles for application of medicaments to nails, pharmaceutical compositions based on those vehicles, and methods of using same
DE3541305A1 (de) 1985-11-22 1987-05-27 Wella Ag Kosmetische mittel auf der basis von n-hydroxypropylchitosanen, neue n-hydroxypropyl-chitosane sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3544983A1 (de) 1985-12-19 1987-06-25 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack
DE3545929A1 (de) 1985-12-23 1987-06-25 Ceag Licht & Strom Gehaeuse
SE460713B (sv) 1986-04-22 1989-11-13 Atlas Copco Ab Hydrauliskt momentimpulsverk
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
DE3703760A1 (de) 1987-02-07 1988-08-18 Wella Ag Kosmetisches mittel auf der basis von n-hydroxypropylisopropyletherchitosanen, sowie neue n-hydroxypropylisopropyletherderivate des chitosans
HU200914B (en) 1987-03-09 1990-09-28 Horvath Gyoengyi Lengyelne Process for producing new medical dosage unit suitable for local treatment of fungus infection of nails
DE3720147A1 (de) 1987-06-16 1988-12-29 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack sowie verfahren zu dessen herstellung
DE3723811A1 (de) 1987-07-18 1989-01-26 Wella Ag Nagellack auf der basis von o-benzyl-n-hydroxyalkylchitosanen sowie neue o-benzyl-n-hydroxyalkylderivate des chitosans
CA2008775C (en) 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
FR2673537B1 (fr) 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
DE4108664C2 (de) 1991-03-16 1995-03-09 Scheller Cosmetics Gmbh Dr Nagellack und Verwendung desselben
US6005001A (en) 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
HU223343B1 (hu) 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
DE4212105A1 (de) 1992-04-10 1993-10-14 Roehm Pharma Gmbh Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen
JPH05339152A (ja) 1992-06-09 1993-12-21 Nippon Soda Co Ltd 皮膚病変局所投与薬剤含有キトサン誘導体フィルム剤
JPH06211651A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪白癬治療用組成物
DE19518262A1 (de) 1995-05-18 1996-11-21 Hoechst Ag Die Verwendung von Glyceryltriacetat zur Behandlung von Onychomykosen
US5391367A (en) 1993-07-28 1995-02-21 Pfizer Inc. Antifungal nail solution
US5487776A (en) 1994-03-17 1996-01-30 Nimni; Marcel Anti-fungal nail lacquer and method therefor
WO1996011710A1 (fr) 1994-10-13 1996-04-25 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation externe pour onychomycose
JP2951725B2 (ja) 1994-10-13 1999-09-20 久光製薬株式会社 爪白癬用外用組成物
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
DE19503423A1 (de) 1995-02-03 1996-08-08 Beiersdorf Ag Antiadhäsive Wirkstoffe
WO1996027374A1 (en) 1995-03-03 1996-09-12 Margolin Solomon B Treatment of cytokine growth factor caused disorders
DE19604190A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Ag Nagelwachstumsfördernde Zubereitungen
WO1998005755A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Dale Wallis Detection, prevention and treatment of papillomatous digital dermatitis
JP4253047B2 (ja) 1996-09-27 2009-04-08 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
JP4227677B2 (ja) 1996-12-10 2009-02-18 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
FR2761886B1 (fr) 1997-04-14 2000-05-05 Virbac Sa Compositions contenant au moins un polymere cationique et au moins une molecule active contenue dans au moins un vecteur micro ou nanoparticulaire, et leur utilisation pour le traitement de surfaces vivantes ou inertes
US5991438A (en) 1997-07-31 1999-11-23 Hewlett-Packard Company Color halftone error-diffusion with local brightness variation reduction
PT983037E (pt) 1998-02-09 2003-09-30 Macrochem Corp Verniz para unhas antifungico
EP1069898B1 (en) 1998-03-17 2004-05-12 MARGOLIN, Solomon B. Topical antiseptic compositions and methods
US6231875B1 (en) 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
CA2325553A1 (en) 1998-04-17 1999-10-28 Penederm Inc. Topical formulations for the treatment of nail fungal diseases
US5965111A (en) 1998-05-01 1999-10-12 The Procter & Gamble Company Fast drying water-borne nail polish
US6306375B1 (en) 1998-05-01 2001-10-23 The Procter & Gamble Company Long wear nail polish having defined surface properties
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
CA2343284C (en) 1998-09-10 2008-11-18 Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag Topical application products
DE19841796A1 (de) 1998-09-12 2000-03-16 Beiersdorf Ag Kombinationen von Antiadhäsiva (Kohlenhydrate) und Mikrobiziden
US6159977A (en) 1998-11-16 2000-12-12 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation
CN1338922A (zh) 1999-02-09 2002-03-06 考格尼斯德国有限责任公司 纳米级脱乙酰壳多糖和/或脱乙酰壳多糖衍生物的用途
EP1206282A1 (en) 1999-08-19 2002-05-22 Lavipharm S.A. Film forming polymers, methods of use, and devices and applications thereof
DE19960632A1 (de) 1999-12-16 2001-07-05 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische Mittel enthaltend natürliche Chitosane
AU3157101A (en) 2000-01-03 2001-07-16 Manfred Bohn Preparations for the non-traumatic excision of a nail
CN1422142A (zh) 2000-02-16 2003-06-04 本特利药品公司 药用组合物
DE10011081A1 (de) 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Gmbh Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
GB0019283D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Novartis Ag Organic compounds
JP4899139B2 (ja) 2000-08-10 2012-03-21 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
US6676953B2 (en) 2001-01-26 2004-01-13 Don L. Hexamer Antifungal composition and method for human nails
US20030118655A1 (en) 2001-12-21 2003-06-26 Nikhil Kundel Film forming liquid composition
US6921529B2 (en) 2002-07-29 2005-07-26 Joseph C. Maley Treatment modality and method for fungal nail infection
US8404751B2 (en) 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
KR101093990B1 (ko) 2003-03-21 2011-12-16 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 항진균성 네일 코트 및 사용 방법
EP1491202A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Polichem S.A. Nail restructuring compositions for topical application
CA2533720A1 (fr) 2003-07-29 2005-02-10 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Vernis a ongles a action antimycosique
AR045241A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 Novartis Consumer Health Sa Composicion topica que comprende terbinafina e hidrocortisona
US20050238672A1 (en) 2004-04-27 2005-10-27 Nimni Marcel E Antifungal drug delivery
BRPI0512841A (pt) 2004-07-02 2008-01-08 Warner Lambert Co composições e métodos para o tratamento de infecções patológicas
FR2892023B1 (fr) 2005-10-14 2009-09-25 Galderma Sa Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale
EP1958639A1 (en) 2007-02-14 2008-08-20 Polichem S.A. Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases
EP1958638A1 (en) 2007-02-14 2008-08-20 Polichem S.A. Use of chitosans to increase nail growth rate
EP1958613A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Polichem S.A. Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin
WO2008121709A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Transport Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of an anti-fungal drug
EP2317993A2 (en) * 2008-07-23 2011-05-11 Tdt, Ltd Methods of administering topical antifungal formulations for the treatment of fungal infections
US7903569B2 (en) 2008-11-25 2011-03-08 At&T Intellectual Property I, L.P. Diagnosing network problems in an IPV6 dual stack network
EP2434892B1 (en) 2009-05-29 2015-08-19 Palau Pharma, S.A. Azole antifungal compositions
FR2954163B1 (fr) 2009-12-18 2012-03-16 Galderma Pharma Sa Utilisation d'un tensioactif cationique, avantageu-sement amphotere, pour la preparation d'une composition antifongique applicable sur l'ongle
JP5339152B2 (ja) 2009-12-18 2013-11-13 横河電機株式会社 電空変換器
CA2785643A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Nuvo Research Inc. Highly permeating terbinafine formulation
EP2345643A1 (en) 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof
RU2432158C1 (ru) 2010-07-28 2011-10-27 Закрытое акционерное общество "Институт прикладной нанотехнологии" Профилактический бактерицидный лак для обработки ногтей
US8697753B1 (en) * 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319509B1 (en) * 1991-05-23 2001-11-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US7033578B2 (en) * 2000-07-24 2006-04-25 Polichem S.A. Antimycotic nail varnish composition

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014122024A1 (en) 2014-08-14
US10172811B2 (en) 2019-01-08
CN105050592B (zh) 2018-04-24
EP2953621B1 (en) 2019-05-01
ECSP15033898A (es) 2015-11-30
RS58990B1 (sr) 2019-08-30
US20140296347A1 (en) 2014-10-02
JP6420258B2 (ja) 2018-11-07
US9107877B2 (en) 2015-08-18
TN2015000316A1 (en) 2017-01-03
CR20150377A (es) 2015-09-24
EP2953621A1 (en) 2015-12-16
CL2015002191A1 (es) 2016-05-20
PH12015501739B1 (en) 2015-10-19
EA036061B1 (ru) 2020-09-22
DK2953621T3 (da) 2019-06-17
HUE045000T2 (hu) 2019-11-28
CN105050592A (zh) 2015-11-11
ES2729373T3 (es) 2019-11-04
NZ709668A (en) 2020-06-26
JP2016507540A (ja) 2016-03-10
AU2014214166A1 (en) 2015-08-13
IL240334B (en) 2019-11-28
US8697753B1 (en) 2014-04-15
UY35307A (es) 2014-06-30
BR112015018798A2 (pt) 2017-07-18
PL2953621T3 (pl) 2019-09-30
LT2953621T (lt) 2019-06-10
IL240334A0 (en) 2015-09-24
MX2015010203A (es) 2016-04-28
PE20151300A1 (es) 2015-09-16
AU2014214166B2 (en) 2018-07-26
KR102200788B1 (ko) 2021-01-13
HK1212904A1 (zh) 2016-06-24
SI2953621T1 (sl) 2019-07-31
SG11201505275YA (en) 2015-08-28
AU2014214166A2 (en) 2015-09-03
PH12015501739A1 (en) 2015-10-19
TW201440810A (zh) 2014-11-01
CY1121841T1 (el) 2020-07-31
ZA201504880B (en) 2016-12-21
HRP20191243T1 (hr) 2019-11-01
MX361880B (es) 2018-12-18
EA201500830A1 (ru) 2016-05-31
PT2953621T (pt) 2019-06-07
CA2900127C (en) 2021-02-09
ME03507B (me) 2020-04-20
CA2900127A1 (en) 2014-08-14
KR20150112969A (ko) 2015-10-07
BR112015018798B1 (pt) 2022-03-29
US20150366822A1 (en) 2015-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI658839B (zh) 治療趾甲黴菌病之局部抗真菌組成物及其用途
US9480678B2 (en) Antifungal pharmaceutical composition
EP1931309B1 (en) Antifungal composition
WO1999044622A1 (en) Inorganic nitrite and organic acid in combination as topical antiviral composition
JP2020011967A (ja) 爪白癬治療用の外用製剤
WO2010124237A1 (en) Methods of treating infections of the nail
WO2023187116A1 (en) Mirabegron formulation
JP2006501223A (ja) 真菌感染を治療する方法
KR20160110209A (ko) 케라틴 조직의 진균감염증 치료를 위한 약제학적 조성물
OA17448A (en) Topical antifungal composition for treating onychomycosis.
EP2910245A1 (en) Topical antifungal composition for treating onychomycosis
JP2016529326A (ja) ヒドロキシプロピルキトサンによる爪真菌症を治療するための方法
RU2238092C2 (ru) Водная лекарственная композиция для лечения заболеваний кожи
KR20150131594A (ko) 항진균 의약 조성물
KR20150131593A (ko) 항진균 의약 조성물
JP2015134738A (ja) 皮膚真菌症治療剤