CN105050592B - 治疗甲真菌病的局部抗真菌组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明旨在一种指甲油，其基本上由作为抗霉菌剂的特比萘芬、作为成膜剂的羟丙基壳聚糖、和作为溶剂的水和低级烷醇组成。本发明还旨在一种通过向需要治疗的患者局部施用所述指甲油而治疗甲真菌病的方法。
Description
技术领域
本发明旨在一种基本上由作为抗真菌剂的特比萘芬、作为成膜剂的羟丙基壳聚糖、和作为溶剂的水和低级烷醇组成的指甲油。本发明还旨在一种通过向需要治疗的患者局部施用所述指甲油而治疗甲真菌病的方法。
背景技术
甲真菌病是一种指甲感染，其代表世界最常见的指甲疾病。在上个世纪初，这种真菌感染仍然被认为相当罕见，但在上世纪的最后十年，其流行率急剧增加，在美国(高达一般人口的40％)和欧洲(接近特定人口的30％)达到非常高的比率(Baran R,Hay R,HanekeE,Tosti A(Eds),Epidemiology.In:Onychomycosis-the current approach todiagnosis and therapy.London,Martin Dunitz,1999:pp.6-9)。目前，甲真菌病代表所有指甲疾病的约50％，其是主要由皮癣菌，例如红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、和絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)引起的指甲的真菌疾病，并且比起手指甲，其更常发生在脚趾甲。
两种性别的感染是相同的。甲真菌病可能发生在任何年纪，但很少在青春期前，且已报道在年长人口中的发生率增加。甲真菌病的危险因子是糖尿病、指甲牛皮癣、多汗症、受损的外周循环、指甲外伤、足癣、和免疫缺陷(Tosti A,Hay R,Arenas-Guzmán R,Patients at risk of onychomycosis–risk factor identification and activeprevention.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2005,19:13–16)。
该难以根除且经常复发的疾病的药物治疗是通过口服特比萘芬完成的，其实际被认为是全球用于甲真菌病的黄金标准，且已被报告可对38％的患者达到彻底治愈的效果。特比萘芬是对皮癣菌和霉菌具有强烈活性的抗真菌剂。用于治疗甲真菌病的全球普遍可得的包含特比萘芬的商业产品是250毫克的片剂，标准剂量是口服一天一片，持续12周。
具报道伊曲康唑和氟康唑效果较不显著。但特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑这些药物均不能够避免少见但严重的、有时致命的不良事件(Ajit C,Suvannasankha A,Zaeri N,Munoz SJ,Terbinafine-associated hepatotoxicity.Am J Med Sci.2003；325:292-5； L,Spigset O.Heart failure induced by non-cardiac drugs.Drug Saf.2006；29:567-86)。
患者由于接受指甲感染治疗而存在威胁生命的不良反应的风险是不能被接受的。因此，也可接受局部治疗，包括环匹罗司、阿莫罗芬(amorolphine)和噻康唑，虽然它们的效果甚至更低。在局部治疗中，最有效的是特殊设计成指甲制剂的环匹罗司，其在48周的每日治疗，和然后不进行治疗的12周后，可达到约13％的彻底治愈效果，和几乎30％的对治疗应答者(responder)(Baran R,Tosti A,Hartmane I et al.An innovative water solublebiopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management ofonychomycosis.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2009,23:773-781)。
在管理甲真菌病中仍然存在大量的医疗需求，以发现能够改善有效性的比率且同时减少毒性风险的治疗。其中最常出现的事件是，利用口服治疗，患者全身暴露于大量的药物(在特比萘芬的情形，每个患者21,000毫克)，然而真正到达作用位点，即指甲的药物量却少于1/1,000。如果存在允许直接应用于作用位点的可能，则全身暴露以及因此治疗本身的毒性可被急剧降低，且同时效果也可保持。
本领域已知有将特比萘芬配制成直接应用于受感染区域的局部组合物的尝试。
EP0515312公开适合应用于指甲上的组合物，其包含配制于水不溶性聚合成膜剂中的特比萘芬，所述水不溶性聚合成膜剂选自聚乙酸乙烯酯、或具有四级铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯共聚物、或甲基乙烯基醚-马来酸单烷基酯共聚物。但并没有可获得的这些组合物的真实效果的信息，尽管事实是在经过20年后没有由此教导所开发出来的商业产品，但可合理地推论在本文公开的主题被预期是没有功效的。US2012/0128612A1公开可有效应用于指甲的组合物，其包含至少一种挥发性溶剂、至少一种成膜物质、和至少一种具抗真菌活性的嘧啶酮衍生物，其中，特比萘芬可任选被添加至该组合物中作为另外的活性成分。US5681849公开如何通过使用水溶性或水易混合的非离子表面活性剂来改善活性成分特比萘芬的溶解度和改善延展性。这种组合物的缺点是，比起指甲，其更加适合应用于皮肤，因为其很难将组合物长时间保持在指甲表面。US7462362B2公开了一种适合改善特比萘芬对指甲板的渗透性的抗真菌指甲油。不幸的是，根据该发明的在指甲油中包含10％特比萘芬的指甲油，当每天应用于具有甲真菌病的患者的指甲表面48周后，相较于安慰剂，并不具任何效果，48周每天治疗患者的治愈率不超过2.2％(Elewski B,Ghannoum MA,Mayser Pet al.Efficacy,safety and tolerability of topical terbinafine nail solutionin patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis:results from threerandomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-labelactive-controlled designs.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2011,DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x)。US2008/0261986A1公开了一种适合电离子透入疗法(iontophoresis)的制剂，其包含特比萘芬、溶剂、和选自苯甲酸、油酸、水杨酸、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、和脲的渗透增强剂。WO02/11764A2公开了如何通过利用激光在指甲板上形成数个洞而改善特比萘芬的指甲渗透性，以改善被置于指甲表面上的组合物的特比萘芬的渗透。前述的现有技术均不能证明所提出的组合物和技术的有效性，并且从实施观点考虑，后两者在临床上是无法实施的。WO02/07683A1公开抗霉菌指甲油组合物，其包含抗霉菌剂、选自羟烷基和羧烷基壳聚糖的水溶性聚合成膜剂、乙酸乙酯(作为渗透增强剂)、鲸蜡硬脂醇(作为塑化剂)、乙醇、和水。
现在，令人惊讶地发现一种更为简单的特比萘芬组合物，其包含作为单一活性抗真菌成分的特比萘芬、和低浓度的成膜剂以及适当的溶剂体系，其甚至当一周施用一次时也可有效治疗甲真菌病。另外，当该组合物在第一个月每天应用一次，然后每星期应用一次直到治疗结束时，其显示更加有效。
发明内容
本发明的目的为一种治疗需要此种治疗的患者中的甲真菌病的方法，其包括向所述患者的受感染部位每周一次应用一种组合物，所述组合物包含至少约9重量％的特比萘芬或其药学上可接受的盐、羟丙基壳聚糖、低级烷醇、和水。
本发明的另一目为一种治疗需要此种治疗的患者中的甲真菌病的方法，所述方法包括向所述患者的指甲上应用一种组合物，所述组合物基本上由以下成分组成：
a)占组合物重量9至11％的特比萘芬和/或至少一种其药学上可接受的盐；
b)占组合物重量0.1至0.6％的羟丙基壳聚糖；
c)占组合物重量10.0至40.0％的水；
d)占组合物重量60至80％的至少一种低级烷醇。
本发明的另一目为一种新的指甲局部用组合物，其基本上由以下成分组成：
a)占组合物重量9至11％的特比萘芬和/或至少一种其药学上可接受的盐；
b)占组合物重量0.1至0.6％的羟丙基壳聚糖；
c)占组合物重量10.0至40.0％的水；
d)占组合物重量60至80％的至少一种低级烷醇。
并且，本发明旨在通过在治疗期间(通常长达一年)每周一次向受感染的区域施用所述组合物，来治疗甲真菌病的方法。优选地，所述每周施用前具有一个负荷期(loadingperiod)，在所述负荷期中，所述组合物每天应用一次，并持续二周到高达二个月的时期，优选一个月，然后所述组合物每周应用一次。令人惊讶地发现，使用本发明的组合物，不需要在整个治疗期间每天施用产品，以避免指甲因暴露于水中而导致的药物流失。因此，在治疗期间所需应用的产品量更少。这所产生的优势不仅对患者而言方便，而且在于治疗成本以及患者和环境对化学试剂的暴露量。另外，根据本发明的组合物不需要存在渗透增强剂，以使活性成分有效地渗透入、穿过指甲板，在体外和体内的研究中，发现作为活性成分的特比萘芬在指甲薄层中均可达到非常高的浓度。
根据本发明的组合物优选包含特比萘芬盐酸盐形式的特比萘芬。
组分a)在所述组合物中的量在总组合物的9至11重量％的范围内，优选9.5至10.5重量％的范围内，更优选约10重量％。
本发明的组合物还包含羟丙基壳聚糖，即水溶性成膜剂作为组分b)。根据定义(参见如DIN 55945(12/1988))，成膜剂是为了形成膜，即薄层或覆盖所必须的粘合剂组分。在本文本中，术语“水溶性”意指所述成膜剂完全与水兼容，以使得于20℃，一份成膜剂可溶于100份或更少的水中，优选为50份或更少的水中，更优选为30份或更少的水中，最优选为10份或更少的水中。
组分b)的量在总组合物的0.1至0.6重量％的范围内，优选0.2至0.4重量％的范围内，更优选约0.3重量％。
根据本发明的组合物进一步包含水作为组分c)。根据本发明的组分c)的量为总组合物的10至40重量％，优选18至30重量％，更优选18至22重量％。
根据本发明的组合物进一步包含用作溶剂的低级烷醇或低级烷醇混合物作为组分d)。所述低级烷醇优选C1-C4烷醇，且可选自乙醇、丙醇、异丙醇、或丁醇。
优选地，在根据本发明的组合物中存在的与水合用的低级烷醇的总含量，是为了提供当被应用于指甲后，可接受的制剂干燥时间。可接受的干燥时间，即为干至可触碰所需的时间，优选为少于二分钟。
组分d)通常的使用量是适合于影响以上强调的性质的量。优选地，组分d)在根据本发明的组合物中的含量为总组合物的60至80重量％，更优选为65至75重量％，甚至更优选为约70重量％。
根据本发明的一个具体实施方案，所述组合物由a)9.5至10.5重量％的特比萘芬盐酸盐，b)0.2至0.4重量％的羟丙基壳聚糖，c)18至30重量％的纯化水，和d)65至75重量％的乙醇组成。
根据本发明另一个具体实施方案，所述组合物由a)约10重量％的特比萘芬盐酸盐，b)约0.3重量％的羟丙基壳聚糖，c)约19.7重量％的纯化水，和d)大约70重量％的乙醇组成。
对于本发明的目的，表述“基本上由……组成”表示所要求保护的组合物除了组分a)、b)、c)、和d)以外，可任选包含其它赋形剂和/或佐剂，然而，其含量不应高于所述组合物的8重量％；塑化剂和/或渗透增强剂被排除在此类另外任选的赋形剂和/或佐剂之外。
根据一另个具体实施方案，本发明的组合物由组分a)、b)、c)、和d)组成，其总百分比和为100。
具体实施方式
以下实施例阐明本发明的组合物，但本发明的组合物并不限于以下实施例。所有以％显示的量均为重量％。
实施例1
批次P-13-004、P-13-005、P-13-008、和P-13-009是根据本发明的教导而制备的，具有以下重量％的组合物：
制备
通过使用具有搅拌器的合适的密封容器制备制剂。向该容器中加入乙醇、水、和特比萘芬盐酸盐，以形成均匀混合物。然后，加入羟丙基壳聚糖，并搅拌得到的混合物直至溶解。
实施例2(比较)
批次P-13-006、P-13-007、P-13-010、和P-13-011是根据WO02/07683A1的公开而制备，且具有下列重量％的组合物：
制备
通过使用具有搅拌器的合适的密封容器制备制剂。在该容器中加入乙醇、乙酸乙酯、鲸蜡硬脂醇、特比萘芬盐酸盐、和水，以形成均匀混合物。然后，加入羟丙基壳聚糖，并搅拌得到的混合物直至溶解。
实施例3
将根据实施例1制备的制剂(批次P-13-008和批次P-13-009)和根据实施例2制备的制剂(批次P-13-010和批次P-13-011)储存于上述温度(5℃和10℃)至少一小时。
于各个温度的暴露时间之前和之后拍摄样品照片以评估溶液的外观，并报告于图1和图2中。将观察结果总结于表1。
表1
| 批号 | T＝5℃ | T＝10℃ |
| P-13-008 | 澄清溶液 | 澄清溶液 |
| P-13-009 | 澄清溶液 | 澄清溶液 |
| P-13-010 | 白色絮凝物 | 白色絮凝物 |
| P-13-011 | 白色絮凝物 | 乳白溶液 |
如可以很容易地理解，如果被暴露于低于10℃的温度，本发明的溶液(批次P-13-008和批次P-13-009)优于根据WO02/07683A1的公开内容制备的溶液(批次P-13-010和批次P-13-011)，因为没有观察到白色絮凝物。没有白色絮凝物允许根据本发明的教导制备的制剂，在寒冷季节，可以不需要在受控的温度环境下进行运输。
实施例4
使根据实施例1制备的制剂(批次P-13-004和批次P-13-005)和根据实施例2制备的制剂(批次P-13-006和批次P-13-007)在控温储存室中于高于40℃的温度经历加速稳定性研究一周，以评估技术稳定性。
在图3和图4中所报告的样品照片，是在暴露时间之前和之后所拍摄，以根据欧洲药典(专题2.2.2，方法II，第7版-7.0)的黄色系列(Y)和棕黄色系列(BY)评估溶液的颜色。根据所引用欧洲药典的专题，溶液的颜色分为7个分数量表报告，其中，Y1对应于最强烈的黄色，和Y2、Y3等对应于逐渐减少强度的黄色，其中，Y7为最弱的黄色，并且无黄色是可比于水。相似地，BY1对应于最强烈的棕黄色，而BY7是较小强度的棕黄色。无棕黄色是可比于水。使用具有平底且内径为15毫米至25毫米的相同无色、透明、中性玻璃试管，待检验液体与水或参考颜色溶液进行比较。颜色在散射日光下进行比较，且于白色背景下垂直检视。
结果总结于表2中。
表2
| 批号 | t0 | t＝1周 |
| P-13-004 | Y7；BY7 | Y7；BY7 |
| P-13-005 | Y7；BY7 | Y7；BY7 |
| P-13-006 | Y7；BY7 | Y6；BY6 |
| P-13-007 | Y7；BY7 | Y5；BY5 |
结论：如果暴露于高于40℃的温度，根据本发明教导制备的溶液(批次P-13-004和批次P-13-005)优于根据WO02/07683A1的公开内容制备的溶液(批次P-13-006和批次P-13-007)，因为没有观察到变色。由于没有变色，允许根据本发明教导制备的制剂避免在受控温度下储存的需求。
实施例5
制备具有以下重量组成的指甲油制剂：
| 特比萘芬盐酸盐 | 1％ | 2％ | 4％ | 5％ | 8％ | 10.0％ |
| 羟丙基壳聚糖 | 0.3％ | 0.3％ | 0.3％ | 0.3％ | 0.3％ | 0.3％ |
| 纯化水 | 28.7％ | 27.7％ | 25.7％ | 24.7％ | 21.7％ | 19.7％ |
| 乙醇 | 70.0％ | 70.0％ | 70.0％ | 70.0％ | 70.0％ | 70.0％ |
通过使用具有搅拌器的合适的密封容器制备制剂。在该容器中加入乙醇、去离子水、和特比萘芬盐酸盐，以形成混合物。然后，加入羟丙基壳聚糖，并搅拌得到的混合物直至溶解。
所获得的指甲油组合物具有澄清且均匀的外观，且即使在延长的储存后也完美地为透明且无色。
实施例6(体外活性)
设计体外实验的甲真菌病研究来评估依照实施例5的包含1％、4％、和8％特比萘芬盐酸盐的组合物的预防和治疗活性。组合物与未经治疗的对照和安慰剂相比较。使用红色毛癣菌、指间须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes var.interdigitale)(2个菌株)、和犬小芽孢菌(Microsporum canis)临床分离株作为测试生物体。使用8-12月龄、两种性别动物的牛蹄切片作为人体指甲模型。为了评估组合物的甲真菌病预防活性，将预先浸于不同抗真菌制剂并在空气中干燥的70μm厚牛指甲片段，插入培养有临床分离株的培养皿的琼脂培养基中，并培养21天，每周进行观察，并每周转移至无菌平板中，以确认生长状况。为了评估组合物的甲真菌病治疗活性，将120μm厚的牛指甲片段插入预先培养有临床分离株的平板中，并培养21天。然后，将菌体覆盖的指甲用不同制剂和安慰剂处理，或是不进行处理，转移至无菌琼脂培养基平板，并培养21天，每周观察。在该研究中获得的结果证明，在阴性对照和安慰剂处理的指甲中，获得真菌的完全和持续生长。在未感染指甲上应用1％、4％、和8％组合物能够预防真菌生长(表3)。在菌丝覆盖且接着用依照实施例5的包含1％、4％、和8％特比萘芬盐酸盐的组合物进行治疗的指甲中，所有测试浓度均未观察到真菌生长，这证明产品的治疗活性(表4)。
表3-体外实验的甲真菌病模型中依照实施例5的包含1％、4％、和8％特比萘芬盐酸盐的组合物的体外预防活性
o＝四个值的平均值
+＝生长；-＝无生长
>＝菌环大于40毫米
*在转移后3周评估是否存在真菌生长
表4-于体外实验的甲真菌病模型中依照实施例5的包含1％、4％、和8％特比萘芬盐酸盐的组合物的体外治疗活性
*处理指甲中的真菌生长
实施例7(临床结果–每周局部施用一次)
在用本发明描述的组合物处理的具有轻度至中度由皮肤癣菌引起的甲真菌病的患者上，进行功效评估。患者随机分为三个组，平行用10％或5％的实施例5的特比萘芬盐酸盐组合物治疗24周。每日一次(10％o.d.；n＝19)或每周一次(10％o.w.；n＝20)应用10％特比萘芬盐酸盐组合物，且每日一次(5％o.d.；n＝18)应用5％特比萘芬盐酸盐组合物。根据在治疗结束时相对于基线的受感染指甲区域的减少测量功效，并将结果与给予包含较低浓度特比萘芬盐酸盐(1-2％；n＝31)的实施例5组合物的组相比较。
总体而言，功效分析包括88位患者。考察目标在于合并在一起比较1-2％o.d.和5％o.d.、10％o.d.、10％o.w.之间的受感染区域的减少。进一步的目的在于评估哪种给药方案是最有效的。
通过Blinded Independent Investigator评估受感染脚趾甲区域的图像利，并通过计算机计算的图像分析测定面积。将不同时间点受感染指甲区域/全部指甲区域的比例选作功效的参数。
受感染的指甲区域的比例，对比于给予5和10％特比萘芬盐酸盐组合物的合并组患者中的基线，在治疗结束时减少11.1％，而在(+2.4％)的1-2％o.d.治疗组中未发现作用，该差异是统计学显著的(p＝0.001，ANCOVA)。
另外，在不同的给药方案之间进行成对比较分析。在减少受感染指甲区域的给药方案间，在24周后观察到统计学显著的相互作用：在10％o.w.和1-2％o.d.之间(-12.8％对比+2.4％，p＝0.0383)以及5％o.d.和1-2％o.d.之间(-11.1％对比+2.4％，p＝0.0254)的差异是统计学显著的。10％o.d.和1-2％o.d.(-9.7％vs+2.4％)之间的差异不显著。这些结果显示，就治疗甲真菌病的功效而言，具有较高浓度特比萘芬盐酸盐的实施例1的组合物优于较低浓度者。令人惊讶地，最佳的结果在当具有10％含量特比萘芬盐酸盐的组合物每周应用一次时获得。
实施例8(大鼠的皮肤耐受性)
制备具有以下重量组分的两种指甲油制剂：
| 组分 | 组合物A | 组合物B |
| 特比萘芬盐酸盐 | 10.0％ | 15.0％ |
| 羟丙基壳聚糖 | 0.3％ | 2.0％ |
| 纯化水 | 19.7％ | 13.0％ |
| 乙醇 | 70.0％ | 70.0％ |
在两种性别的大鼠中以两个相同的28天研究考察两种组合物的皮肤耐受性。产品每天应用，且以半封闭敷料覆盖，维持6小时暴露时间。此程序在28天期间内每天重复。
根据外观和皮肤改变的严重程度检验耐受性。
在应用包含10％特比萘芬和0.3％羟丙基壳聚糖的组合物A后，仅发现很少且轻微的局部皮肤不良结果(发红、结痂、和脱屑)。
在应用包含15％特比萘芬盐酸盐和2.0％羟丙基壳聚糖的组合物B后，发现以下的局部不良作用：溃疡/腐蚀、结痂形成、上皮增生、炎性细胞浸润、纤维化、和角化不全，其中在雌性动物中严重性和比例增加。
总之，相比于组合物B，组合物A在动物测试中有更好的耐受性。
实施例9(加速稳定性)
于高于40℃的温度，在控温度储存室中，使根据本发明教导依照实施例1制备的制剂(批次P-13-004和批次P-13-005)，和按照WO02/07683A1公开的内容依照实施例2制备的制剂(批次P-13-006和批次P-13-007)经历加速稳定性研究持续一周，以评估技术稳定性。
根据欧洲药典(第7版，专题2.2.9)，于25±0.1℃的温度，使用尺寸号1的悬面粘度计测定粘度。
如所引用的参考文献中所述，使用适当的液体量(约17毫升)填充悬面粘度计。
使用秒表测量液面从标记E下降至标记F所需的时间；三次读数的平均值被使用作为待检验液体的流动时间。
运动粘度η，表示为毫帕x秒(mPas)，使用下式计算：
v＝kt
其中，
k＝粘度计常数，表示为mm2/s2，且使用合适的粘度计校正液确定。
t＝待检验液体的流动时间，表示为秒。
在起始点(t0，即暴露于高于40℃的温度前)收集的运动粘度数据，与暴露于40℃温度2周后所获得的数据相比较，以％差异表示。
对于本发明目的，可接受的粘度损失意指：参考起始点所计算的粘度％差异不应超过数值的10％。
结果总结于表5中。
表5
结论：如果暴露于高于40℃的温度，根据本发明教导制备的制剂(批次P-13-004和批次P-13-005)优于根据WO02/07683A1的公开内容制备的制剂(批次P-13-006和批次P-13-007)，因为观察到可接受的粘度损失。
观察到的可接受的粘度损失导致优异的技术稳定度。
实施例10(干燥时间)
将根据本发明教导依照实施例1制备的制剂(批次P-13-004和批次P-13-005)，和按照WO02/07683A1的公开内容依照实施例2制备的制剂(批次P-13-006和批次P-13-007)进行比较，以评估一旦应用于指甲上的干燥时间，即溶剂蒸发至留下干燥表面所需的时间。通过以下方法计算蒸发时间：在载玻片的既定表面上应用既定量的制剂(其利用在玻片上放置塑料围栏而实现)后，测量载玻片随着时间的重量损失。5毫升的制剂被应用于2cm2表面上。于室温进行实验。每个批次进行三次测量，平均值用于计算。在至少80％的起始重量损失时达到蒸发时间。结果总结于表6。
表6：蒸发时间
从上述结果可知，本发明的制剂(批次P-13-004和批次P-13-005)由于干燥时间较短，因而优于根据WO02/07683A1公开内容制备的制剂(批次P-13-006和批次P-13-007)，因此实现了便利的应用方式：在日常操作中，在使用者使用其手/脚之前，只需等待较短的时间即可让制剂干燥。
实施例11(临床结果–具有负荷期的一周一次局部施用)
在随机应用一个以下治疗方案52周的，具有轻至中度皮癣菌甲真菌病(远端侧位甲下甲真菌病(distal lateral subungual onychomycosis)，定义为目标脚趾甲的25％-60％临床干预(clinical involvement)，无皮癣菌菌种(dermatophytomas)或甲床(matrix)/甲半月(lunula)干预)的患者中，完成多中心、随机、施用频率中双盲、载体对照、剂量发现的平行组研究：
1)在整个治疗期间，一天一次应用依照实施例1的10％特比萘芬盐酸盐(P-305810％o.d.，n＝93)，
2)第一个月一天一次应用依照实施例1的10％特比萘芬，然后一周一次应用10％特比萘芬，直至治疗期结束(P-3058 10％o.w.，n＝91)，
3)一天一次应用依照实施例1的5％特比萘芬盐酸盐(P-3058 5％o.d.，n＝94)，
4)载体，不包含任何特比萘芬或任何其他抗真菌剂(n＝92:58o.d.和34o.w.)。
治疗期后紧接着24周的跟踪。
该考察的目标在于评估在治疗甲真菌病中，在跟踪结束时(第76周)，不同剂量的考察产品P-3058相比于载体的作用。
主要功效终点是在冲洗期(wash-out period)结束时(第76周)达到“应答者比率(Responder rate)”的患者的比例，其定义为目标脚趾甲≤10％临床干预和真菌痊愈(阴性显微KOH检验和阴性培养)的复合参数。关键次要疗效终点是达到“完全治愈”的患者的比例，定义为在治疗阶段和冲洗期的不同时间点，目标脚趾甲0％临床干预和真菌痊愈(阴性显微KOH检验和阴性培养)的复合参数。
总体而言，功效分析包括370位患者(MITT人口)。于基线处，受感染目标脚趾甲的比例平均为40.7％(最小：14，最大：70)。
结果如下：考虑到主要功效终点，在跟踪结束时(第76周)，应答患者的比率为：P-3058 10％o.d.中16.13％，P-3058 5％o.d.中15.96％，P-3058 10％o.w.中23.08％，载体组中20.65％。考虑到关键次要功效终点，在跟踪结束时(第76周)，完全治愈的患者的比率则为：P-3058 10％o.d.中8.6％，P-3058 5％o.d.中7.45％，P-3058 10％o.w.中10.99％，载体组中6.52％。
令人惊讶地，在主要和次要功效终点，用根据本发明的10％特比萘芬o.w.组合物治疗的患者组，相比于10％和5％o.d.治疗方案，具有最高的成功率。
Claims (6)
1.一种组合物在制备用于治疗甲真菌病的药物中的用途，其中，所述组合物由a)10重量％的特比萘芬盐酸盐，b)0.3重量％的羟丙基壳聚糖，c)19.7重量％的纯化水，和d)70重量％的乙醇组成。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物为指甲油形式。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物每周应用一次。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物在第一个月每天应用一次，然后每周应用一次，直至治疗结束。
5.一种组合物，其由a)10重量％的特比萘芬盐酸盐，b)0.3重量％的羟丙基壳聚糖，c)19.7重量％的纯化水，和d)70重量％的乙醇组成。
6.根据权利要求5所述的组合物，其为指甲油形式。
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