JP7324244B2 - 感染症を治療するための組成物、システム、キットおよび方法 - Google Patents

感染症を治療するための組成物、システム、キットおよび方法 Download PDF

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Description

関連出願情報
本出願は、２０１６年４月１３日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／３
２２，０６４号、２０１６年６月３０日に出願された同第６２／３５６，８９１号、およ
び２０１７年４月１１日に出願された同第６２／４８４，２５２号の利益を主張するもの
であり、これらのそれぞれの開示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとす
る。
本発明は、概して、例えば、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真
菌症および／または足白癬）感染症等の感染症を治療するための、組成物、システム、キ
ットおよび方法に関する。
真菌は、死滅させることが困難であり得る。したがって、皮膚および／または爪の真菌
感染症は、治療することが困難であり得、再発は一般的な問題であり得る。加えて、真菌
感染症は、多くの場合、皮膚および爪の両方に感染することができ、これは、２つの異な
る薬剤および／または治療レジメンの必要性をもたらし得る。これは、患者コンプライア
ンスを低減させ得、それにより、正の臨床転帰の可能性を低減させ得る。
本発明の第１の態様は、対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原
虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防する方法であって、一酸化窒
素（ＮＯ）放出高分子を含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物が、インビ
トロ放出によって測定して、初期時点後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または
１０分で、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約５０または１００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮ
Ｏを送達し、それにより、対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原
虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するステップを含む方法を対
象とする。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、約１、３
、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０分または１、２、３、４、５、６、７もしく
は８時間で、組成物１ｍｇ当たり約５０または１００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総
量のＮＯを送達する。一部の実施形態では、組成物は、約２分から約１０分または約３０
分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する。
本発明のさらなる態様は、組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘
度上昇剤と、組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤と、組成物
の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤と、組成物の約１重量％から約２０
重量％の量で存在する溶媒と、組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在する共溶
媒とを含む組成物を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも３か月以上
（例えば、６、９、１２、１８または２４か月以上）の貯蔵寿命を有してよい。
本発明のさらなる態様は、組成物の約０．１重量％から約２５重量％の量で存在する増
粘剤と、組成物の約５０重量％から約９９重量％の量で存在する水と、組成物の約０．１
重量％から約１５重量％の量で存在する共溶媒とを含む組成物を対象とする。
本発明の別の態様は、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）と、本発明の第２
の組成物（例えば、無水ゲル）とを含む混和物を対象とする。一部の実施形態では、混和
物は、フィルム形成性であってよい。混和物は、対象の爪および／もしくは皮膚に適用さ
れてよく、かつ／または対象の爪および／もしくは皮膚への適用に好適であってよく、お
よび／もしくはそのために構成されていてよい。一部の実施形態では、混和物は、少なく
とも３か月以上（例えば、６、９、１２、１８または２４か月以上）の貯蔵寿命を有して
よい。
本発明のさらなる態様は、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）と、本発明の
第２の組成物（例えば、無水ゲル）とを含むキットを対象とする。一部の実施形態では、
キットは、第１の組成物および第２の組成物を分注する際に、混和物を形成してよい。一
部の実施形態では、キットは、少なくとも３か月以上（例えば、６、９、１２、１８また
は２４か月以上）の貯蔵寿命を有してよい。
本発明の別の態様は、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）と、本発明の第２
の組成物（例えば、無水ゲル）とを含む包装組成物を対象とする。一部の実施形態では、
包装組成物は、少なくとも３か月以上（例えば、６、９、１２、１８または２４か月以上
）の貯蔵寿命を有してよい。
本発明のさらなる態様は、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（
例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療するおよび／または予防する方法
であって、本発明の組成物を対象に投与し、それにより、対象における、ウイルス、細菌
、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療する
および／または予防するステップを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、組成物
は、対象の爪および／もしくは皮膚に投与されてよく、かつ／または対象の爪および／も
しくは皮膚への適用に好適であってよく、および／もしくはそのために構成されていてよ
い。一部の実施形態では、組成物は、対象の爪および皮膚の真菌感染症を治療するおよび
／または予防するために好適であってよく、例えば、組成物は、爪真菌症および足白癬を
治療および／または予防し得る。
本発明の別の態様は、ジアゼニウムジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅ）
修飾高分子を含む無水局所ゲルからの一酸化窒素の放出を増大させる方法であって、無水
局所ゲルを本発明のヒドロゲルと接触させて、混和物を提供するステップと、混和物を対
象の皮膚に適用するステップとを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、混和物は
、対象の爪および／もしくは皮膚に投与されてよく、かつ／または対象の爪および／もし
くは皮膚への適用に好適であってよく、および／もしくはそのために構成されていてよい
。一部の実施形態では、混和物は、対象の爪および皮膚の真菌感染症を治療するおよび／
または予防するために好適であってよく、例えば、混和物は、爪真菌症および足白癬を治
療および／または予防し得る。
ここで、本発明の前述および他の態様を、本明細書において記述されている他の実施形
態に関してさらに詳細に記述する。本発明は、異なる形態で具現化することができ、本明
細書で説明されている実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではないことを理
解すべきである。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的かつ完全であり、本発
明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
標準的な垂直拡散セルの図である。 一酸化窒素（ＮＯ）放出製剤についてヒト死体の爪を介する平均ＮＯ透過（レセプター媒体中の亜硝酸塩によって検出される通り）を示すグラフである。 ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルの例証である。 ＮＯ放出製剤についてＴ．ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）における低減パーセントを示すグラフである。 ポリシロキサン一酸化窒素放出高分子であるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の化学構造を例証する図である。 代表的な真菌分離株について、４から２４時間のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１への曝露後の時間－死滅曲線を示す図である。報告されている値は、２つの独立したアッセイの平均であり、指定された時点における平均対数ＣＦＵ／ｍＬとして報告される。未処置対照；白丸および様々な濃度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１；閉記号。 ＣｈｕｂＴｕｒ感染爪アッセイにおけるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲルの繰り返し局所適用後の平均真菌低減パーセントのグラフを示す図である。 ４％、８％および１６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤について経時的なＮＯ放出速度のグラフである。 ４％、８％および１６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１製剤について経時的に放出された総ＮＯのグラフである。
ここで、以後、本発明についてより十分に記述する。しかしながら、本発明は、異なる
形態で具現化されてよく、本明細書で説明されている実施形態に限定されるものとして解
釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的かつ完全であり
、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
本明細書における本発明の記述において使用される術語は、特定の実施形態を記述する
ことのみを目的としており、本発明の限定を意図していない。本発明の記述および添付の
請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明
らかに別段の指示がある場合を除き、複数形も含むことを意図している。
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての用語（技術的および科学
的用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているもの
と同じ意味を有する。一般に使用される辞書において定義されているもの等の用語は、本
出願および関連技術分野の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有するものとして
解釈すべきであり、本明細書においてそうであると明白に定義されていない限り、理想化
されたまたは過度に形式ばった意味で解釈すべきではないことがさらに理解されるであろ
う。本明細書における本発明の記述において使用される術語は、特定の実施形態を記述す
ることのみを目的としており、本発明の限定を意図していない。本明細書において言及さ
れるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、引用することにより本明細
書の一部をなすものとする。術語に矛盾がある場合、本明細書が優先されるものとする。
また、本明細書において使用される場合、「および／または」は、関連する収載項目の
１つまたは複数のありとあらゆる考えられる組合せ、ならびに代替で解釈される場合には
組合せの欠如（「または」）を指し、かつ包含する。
文脈上別段の指示がある場合を除き、本明細書において記述されている本発明の種々の
特色は、任意の組合せで使用され得ることが具体的に意図されている。その上、本発明は
、本発明の一部の実施形態では、本明細書で説明されている任意の特色または特色の組合
せを、除外または省略できることも企図している。例証するために、本明細書が複合体は
成分Ａ、ＢおよびＣを含むと定めている場合、Ａ、ＢもしくはＣのいずれか、またはそれ
らの組合せを、省略および否認できることが具体的に意図されている。
本明細書において使用される場合、移行句「本質的に～からなる」（および文法的変形
体）は、特許請求されている発明の列挙されている材料またはステップ「および基本的か
つ新規の特徴に著しく影響を及ぼさないもの」を包含するとして解釈すべきである。Ｉｎ
ｒｅ Ｈｅｒｚ，５３７ Ｆ．２ｄ ５４９，５５１－５２，１９０Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ．
４６１，４６３（ＣＣＰＡ１９７６）（強調は原著のもの）を参照されたく、ＭＰＥＰ§
２１１１．０３も参照されたい。故に、用語「本質的に～からなる」は、本明細書におい
て使用される場合、「を含む」の相当語句として解釈すべきではない。
用語「約」は、本明細書において使用される場合、量または濃度等の測定可能な値を指
す際、指定された値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％またはさらには±０．１％
等であるがこれらに限定されない、指定された値の最大±２０％の変形、および指定され
た値を指すことになっている。例えば、Ｘが測定可能な値である場合の「約Ｘ」は、Ｘ、
およびＸの±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％またはさらには±０．１％
の変形を含むことになっている。測定可能な値について本明細書において提供される範囲
は、その中の任意の他の範囲および／または個々の値を含んでよい。
本明細書において、対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫お
よび／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するための、組成物、システム、
キットおよび／または方法が提供される。一部の実施形態では、本発明の組成物、システ
ム、キットおよび／または方法は、対象の体内および／または体表における、局所ウイル
ス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療および／または予防し得る。一部の実施
形態では、本発明の組成物、システム、キットおよび／または方法は、爪真菌症および／
または足白癬を治療および／または予防し得る。一部の実施形態では、本発明の組成物は
、抗菌性（例えば、抗ウイルス性、抗細菌性および／または抗真菌性）であってよい。一
部の実施形態では、本発明の組成物、システム、キットおよび／または方法は、対象の皮
膚および／または爪の中および／または上における、微生物感染症を治療および／または
予防し得る。
一部の実施形態では、本発明の方法は、ＮＯ放出化合物（例えば、ＮＯ放出高分子、例
えば、ジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡ
Ｐ３）およびオルトケイ酸テトラメチル（ＴＭＯＳ）から調製された共縮合シリカ粒子等
）を含む組成物を投与するステップを含む。組成物は、一酸化窒素について特定の放出パ
ターンを提供し得る。対象への投与後の期間に関して記述されているものを含む本明細書
において記述されている一酸化窒素のすべての放出は、リアルタイムインビトロ放出試験
に関して言及されている。一酸化窒素のインビボ放出（例えば、組成物が対象に適用され
る場合の一酸化窒素放出）は、組成物が適用される対象によって変動し得る。一部の実施
形態では、一酸化窒素のインビボ放出は、特定の組成物に応じて変動し得る。しかしなが
ら、インビトロ放出における差異は、同様に一酸化窒素のインビボ放出に反映されるであ
ろうと考えられる。したがって、明瞭にするために、一酸化窒素放出は対象に適用される
場合のものであると具体的に定められていない限り、本発明の組成物の実施形態に関する
一酸化窒素放出への言及は、一酸化窒素のインビトロ放出に言及するものとなる。インビ
トロ放出試験の時点ゼロまたは初期時点は、対象への投与時間と相関していてよく、すべ
てのその後のリアルタイム点は、投与後のある特定の時間に対応する。一部の実施形態で
は、組成物がインビトロで測定される場合、組成物の形成（例えば、混和物を形成するた
めの２つ以上の組成物の組合せ）は、対象への組成物の投与までの時間内に同等物または
比較物として使用されてよい。一部の実施形態では、一酸化窒素放出は、化学発光一酸化
窒素分析装置を使用して決定されてよい。
一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後（例え
ば、組成物の形成および／または対象への投与後）、約１、２、３、４、５、６、７、８
、９または１０分で、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約５０または１００ｎｍｏｌのＮＯ
の総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって
測定して、初期時点後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分で、組成物
１ｍｇ当たり少なくとも約３００、４００または５００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放
出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時
点後、約１、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０分または１、２、３、４、５
、６、７もしくは８時間で、組成物１ｍｇ当たり約５０または１００から約１０００ｎｍ
ｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放
出によって測定して、初期時点後、約１、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０
分または１、２、３、４、５、６、７もしくは８時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり
約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、
５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００
ｎｍｏｌまたはそれ以上のＮＯの総量のＮＯを放出してよい。
一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約５
、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５分で、組成物１ｍｇ当たり
少なくとも約１００、１５０または２００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。
一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約５、
６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５分で、組成物１ｍｇ当たり約
１００から約５００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、
組成物は、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約５、６、７、８、９、１０
、１１、１２、１３、１４または１５分で、組成物１ｍｇ当たり約１５０から約４００ｎ
ｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。
一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定して、約３０分で、平均
して、組成物１ｍｇ当たり約５０から約３００または約３００から約５００ｎｍｏｌのＮ
Ｏの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によっ
て測定して、約１時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約２００から約６００ｎｍｏｌ
のＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出に
よって測定して、約４時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約２００から約８００ｎｍ
ｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放
出によって測定して、約８時間で、平均して、組成物１ｍｇ当たり約２００から約１００
０ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを放出してよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、インビトロ放出によって測定して、組成物１
ｍｇ当たり少なくとも約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８また
は１ｐｍｏｌのＮＯのリアルタイム濃度のＮＯを、少なくとも約４、５、６、７、８、９
または１０時間にわたって維持する。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出に
よって測定して、初期時点後（例えば、組成物の形成および／または対象への投与後）、
約１から約５分で、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約５０ｐｍｏｌのＮＯのリアルタイム
濃度のＮＯを維持する。一部の実施形態では、組成物は、インビトロ放出によって測定し
て、初期時点後、約１から約５分で、組成物１ｍｇ当たり約５０から約１５００ｐｍｏｌ
の範囲内のＮＯのリアルタイム濃度のＮＯを維持する。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定されイ
ンビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、組成物１ｍｇ当たり４００、８０
０、１０００または１５００ｐｍｏｌ超のＮＯの、放出されたＮＯの最大濃度（Ｃｍａｘ
）を提供する。一部の実施形態では、組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定さ
れインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、１ｍｇ当たり約４００、５０
０、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４
００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２
００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００ｐｍｏｌまたはそれ以上のＮ
Ｏの、放出されたＮＯのＣｍａｘを提供してよい。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、初
期時点の約１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１分または４５もしくは３０
秒以内に発生する。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、初期時点後、約３０秒から約２、
３、４または５分で発生し、Ｃｍａｘは、８、１０、１２または２４時間で決定され、か
つインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、組成物１ｍｇ当たり少なくと
も約４００、８００、１０００または１５００ｐｍｏｌのＮＯであってよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定され、
かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、少なくとも約１または２分
の一酸化窒素放出の半減期を有する。一酸化窒素放出の半減期は、ある期間後に組成物か
ら放出される総ＮＯの量の半分が放出される時間を決定することによって達成される。一
部の実施形態では、本発明の組成物は、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつ
インビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、約１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０、１５、２０、２、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０分の
一酸化窒素放出の半減期を有する。一部の実施形態では、本発明の組成物は、８、１０、
１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基
づき、約２分から約１０分または約３０分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有す
る。
本発明の組成物は、局所組成物（例えば、局所抗菌性組成物）であってよい。一部の実
施形態では、本発明の組成物は、例えば、フィルム形成ゲル等のフィルム形成組成物であ
ってよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象の皮膚および／もしくは爪への
投与前（例えば、保管中）ならびに／または対象の皮膚および／もしくは爪への投与中は
ゲルであってよく、組成物は、対象の皮膚および／もしくは爪への投与中ならびに／また
は対象の皮膚および／もしくは爪に適用された後、フィルムに変換および／または転換し
てよい。一部の実施形態では、本発明の組成物の一次製剤はゲルであり、二次製剤はフィ
ルムであり、これは、対象の爪および／もしくは皮膚とのより長い接触時間を提供し得、
かつ／または組成物および／もしくはＡＰＩのより長い治療薬送達を提供し得る。一部の
実施形態では、本発明の組成物によって形成されるフィルムは、ＡＰＩを対象の皮膚およ
び／または爪の中に放出させ得る障壁を作成し得、これは、組成物および／またはＡＰＩ
の対象の皮膚および／または爪の中へのより優れたまたは改善された浸透を提供し得る。
フィルムは、対象の皮膚および／または爪の中へのＡＰＩ放出を導き得る閉塞性層であっ
てよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象の爪および／もしくは皮膚に適用
されてよく、かつ／または対象の爪および／もしくは皮膚への適用に好適であってよく、
および／もしくはそのために構成されていてよい。一部の実施形態では、組成物は、対象
の爪および皮膚のウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／ま
たは予防するために好適であってよく、および／またはそのために構成されていてよく、
例えば、組成物は、爪真菌症および足白癬を治療および／または予防し得る。本発明のシ
ステムおよび／またはキットは、本発明の組成物を含んでよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、第１の組成物を含む第１の部分および／また
は相と、第２の組成物を含む第２の部分および／または相とを含んでよい。一部の実施形
態では、本発明の組成物は、混和物であってよい。「混和物」は、本明細書において使用
される場合、少なくとも２つの異なる組成物の組合せである本発明の組成物を指す。本発
明の混和物は、少なくとも２つの異なる組成物に対応し得る少なくとも２つの部分および
／または相を含んでよい。一部の実施形態では、少なくとも２つの異なる組成物は、組合
せ時に混和性であってよい。一部の実施形態では、混和物という用語は、使用または適用
の時間が近接するまで、互いから実質的に単離および／または分離されて維持されている
、少なくとも２つの異なる組成物を指す。一部の実施形態では、混和物という用語は、薬
剤師調剤製品等、分注するまで、互いから実質的に単離および／または分離されて維持さ
れている、少なくとも２つの異なる組成物を指す。一部の実施形態では、本発明の混和物
中に存在してよい１つまたは複数の組成物は、混和物中に存在してよい１つまたは複数の
他の組成物から実質的に単離および／または分離されて維持されてよい。混和物という用
語は、組成物を作成するための原料の組合せによって等、組成物または製品の製造時に作
製される組成物を指すことを意図していない。
混和物を形成するための、例えば２、３、４、５、６、７つまたはそれ以上の組成物等
、２つ以上の異なる組成物の組合せは、２つ以上の異なる組成物を、混合すること、ブレ
ンドすること、接触させること、同じエリアもしくは領域に適用すること、乳化すること
、および／または同様のもの等によって達成されてよい。２つ以上の異なる組成物の組合
せを行って、化学反応を誘発してよい。本発明の混和物中に存在するおよび／またはそれ
を形成するために使用される組成物は、混和物中に存在するおよび／またはそれを形成す
るために使用される別の組成物とは、１つまたは複数の成分の量または濃度、１つまたは
複数の成分の種類（例えば、化学組成）、ならびに／あるいは１つまたは複数の成分の存
在および／または非存在が異なってよい。
本発明の混和物は、混和物中に存在する別の組成物および／または成分の特性をモジュ
レートする少なくとも１つの組成物を含んでよい。モジュレートされた特性を、混和物の
非存在下での組成物および／または成分の特性と比較してよい。例えば、混和物は、別の
組成物（例えば、第２の組成物）のｐＨおよび／または別の組成物（例えば、第２の組成
物）における医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出をモジュレートする少なくとも１つの組成
物（例えば、第１の組成物）を含んでよい。本明細書において使用される場合、ＡＰＩの
放出は、ＡＰＩ自体の放出および／またはＡＰＩからの１つもしくは複数の活性剤の放出
を指す。例えば、ＡＰＩが一酸化窒素放出ＡＰＩである実施形態において、ＡＰＩ放出へ
の言及は、ＡＰＩからの一酸化窒素の放出を指すことがある。混和物のｐＨを、第２の組
成物が第１の組成物との混和物中にない場合、そのｐＨと比較してよい、またはその逆で
ある。混和物からのＡＰＩの放出を、混和物の非存在下でのＡＰＩの放出（例えば、個々
のＡＰＩ成分の放出、および／または第２の組成物が第１の組成物との混和物中にない場
合、第２の組成物からのＡＰＩの放出）と比較してよい。
「モジュレートする」、「モジュレートすること」、「モジュレート」およびそれらの
文法的変形は、本明細書において使用される場合、値またはパラメーターにおける増大ま
たは低減を指す。本発明の第２の組成物のｐＨおよび／または本発明の第２の組成物中の
ＡＰＩの放出に関するモジュレートするおよびその文法的変形は、本発明の第１の組成物
の非存在下での、第２の組成物のｐＨおよび／または第２の組成物中のＡＰＩの放出と比
較した、増大または低減を指す。本明細書において使用される場合、用語「増大」、「増
大させる」、「増大した」、「増大させること」および同様の用語は、少なくとも約５％
、１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００
％、５００％またはそれ以上の値またはパラメーターにおける上昇を指示し、ＡＰＩのｐ
Ｈおよび／または放出に関して使用される場合、本発明の第１の組成物の非存在下でのｐ
Ｈおよび／または放出と比較した場合の上昇を指す。本明細書において使用される場合、
用語「低減させる（ｒｅｄｕｃｅ）」、「低減させる（ｒｅｄｕｃｅｓ）」、「低減した
」、「低減」および同様の用語は、少なくとも約５％、１０％、２５％、３５％、５０％
、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ以上の値またはパラメー
ターにおける減少を指し、ＡＰＩのｐＨおよび／または放出に関して使用される場合、本
発明の第１の組成物の非存在下でのｐＨおよび／または放出と比較した場合の減少を指す
。
一部の実施形態では、混和物は、少なくとも２つの組成物（すなわち、第１の組成物お
よび第２の組成物）を含んでよい。第１の組成物は、第２の組成物のｐＨおよび／または
第２の組成物中に存在するＡＰＩの放出をモジュレートしてよい、またはその逆である。
２つの組成物を含む混和物は、本明細書において例証を目的として記述されているが、混
和物は、２、３、４、５、６、７つまたはそれ以上の組成物等であるがこれらに限定され
ない２つを超える異なる組成物を含んでよいことが理解される。混和物中に存在する組成
物の１つまたは複数は、混和物中の別の組成物の特性をモジュレートしてよい。モジュレ
ートされる特性は、同じ特性であっても異なる特性であってもよい。一部の実施形態では
、混和物中の２つ以上の異なる組成物は、混和物中の別の組成物の特性を一緒にモジュレ
ートしてよい。
本発明の混和物は、第１の組成物中の少なくとも１つの成分の、第２の組成物中の少な
くとも１つの成分への、直接的および／または間接的曝露によって形成されてよい。例え
ば、混和物は、対象への局所適用の前、最中および／または後に、第１の組成物および第
２の組成物を混合するおよび／または組み合わせることによって形成されてよい。混和物
は、少なくとも２つの異なる組成物から調製され得るとしても、単相を含んでよい。混和
物を形成するための第１の組成物および第２の組成物の直接的曝露のさらなる例は、第２
の組成物の１つまたは複数の層を対象に適用し、次いで、第１の組成物の１つまたは複数
の層を対象に適用すること、またはその逆によって生じ得る。間接的曝露は、第２の組成
物を対象に適用し、次いで、第１の組成物を対象に、布、包帯、ガーゼ等であるがこれら
に限定されない基質を介して適用して、またはその逆で、混和物を形成することによって
起こり得る。
本発明の混和物は、混和物中に存在するＡＰＩについて特定の放出パターンを提供し得
る。ＡＰＩ放出パターンは、ある期間にわたって放出されたＡＰＩの量もしくは濃度およ
び／またはある期間にわたる混和物からのＡＰＩの放出速度を比較することによって決定
されてよい。一部の実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２つの異なる組成物は
、特定のＡＰＩ放出パターンを提供するように選択される。ＡＰＩ放出パターンは、特定
の感染症、傷害、疾患、障害、または治療適応に望ましいことがある。一部の実施形態で
は、本発明の混和物および／または２つの組成物は、混和物中に存在するＡＰＩの特定の
放出パターンを提供してよく、かつ／または提供するために構成されていてよい。一部の
実施形態では、本発明の混和物および／または２つの組成物は、ウイルス、細菌、原虫お
よび／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療するおよび／
または予防することを提供してよく、かつ／またはそのために構成されていてよい。
一部の実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２つの異なる組成物は、約１１、
１０、９、８、７、６、５、４、３またはそれ以下等であるがこれらに限定されない約ｐ
Ｈ１１未満のｐＨを持つ混和物を提供するように選択されてよい。一部の実施形態では、
混和物中に存在する少なくとも２つの異なる組成物は、約３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１またはそれ以上等であるがこれらに限定されない約ｐＨ３超のｐＨを持つ混和
物を提供するように選択されてよい。ある特定の実施形態では、混和物ｐＨは、約ｐＨ４
から約ｐＨ９、約ｐＨ７から約ｐＨ９、約ｐＨ４から約ｐＨ８、ｐＨ７から約ｐＨ１０、
約ｐＨ４から約ｐＨ１０、または約ｐＨ５から約ｐＨ７等であるがこれらに限定されない
、約ｐＨ３から約ｐＨ１１の間であってよい。一部の実施形態では、混和物中に存在する
組成物の少なくとも１つは、混和物のｐＨを特定のｐＨ範囲内に維持し得る。混和物のｐ
Ｈは、経時的に変動し得、これは、混和物からのＡＰＩの放出速度を経時的に変動させ得
る。ｐＨが経時的に変化する混和物について、混和物のｐＨは、組合せ後約３０分以内に
、一部の実施形態では組合せ後約１０分以内に、一部の実施形態では組合せ後２分以内に
、測定されてよい。一部の実施形態では、混和物のｐＨは、組合せ後約５分、３０分、１
時間および／または２４時間で測定されてよい。
本発明の組成物（例えば、混和物）は、組成物からのＡＰＩの即時放出および／または
組成物からのＡＰＩの持続放出を提供し得る。本明細書において使用される場合、即時放
出は、混合４時間以内のＡＰＩの５０％以上の放出を指し、持続放出は、混合４時間以内
のＡＰＩの５０％未満の放出を指す。一部の実施形態では、本発明の混和物は、混和物の
非存在下での組成物中のＡＰＩの放出および／または効力と比較して、混和物のｐＨを特
定のｐＨ範囲内に維持することによって、放出されるＡＰＩの量および／または混和物中
の少なくとも１つの組成物中に存在するＡＰＩの効力を増大させ得る。一部の実施形態で
は、組成物（例えば、混和物）のｐＨは、ｐＨ９未満に維持される。
組成物中に存在するＡＰＩは、組成物からある期間にわたって実質的に継続的に放出さ
れてよい。「実質的に継続的に」およびその文法的変形体は、本明細書において使用され
る場合、平均してＡＰＩの放出が対象に全体的な有益効果を付与するような、その時間の
全部または一部にわたる組成物からのＡＰＩの放出を指す。故に、ＡＰＩが放出されてい
ない１つまたは複数の短い、間欠的なおよび／または定期的な期間があってよいが、対象
に対するＡＰＩの全体的な有益効果は存続する。一部の実施形態では、組成物は、実質的
に継続的であるＡＰＩ放出パターンをある期間にわたって提供してよく、治療有効量のＡ
ＰＩをその期間にわたって提供してよい。一部の実施形態では、放出されるＡＰＩの量お
よび／またはＡＰＩ放出速度は、ある期間にわたって変動し得る。ある特定の実施形態で
は、組成物は、ＡＰＩについて２つ以上（例えば、２、３、４、５つまたはそれ以上）の
放出速度を含んでよい。
組成物は、実質的に一定であるＡＰＩ放出パターンをある期間にわたって提供してよい
。「実質的に一定」は、本明細書において使用される場合、ある期間にわたって、平均し
て約２０％未満、１５％、１０％、５％、１％またはそれ以下で変動するＡＰＩの量また
はＡＰＩ放出速度等の測定可能な値を指す。一部の実施形態では、ＡＰＩ放出速度は、あ
る期間にわたって実質的に一定であってよく、別の連続的または非連続的な期間にわたっ
て変動してよく、逆も然りである。
一部の実施形態では、組成物は、急速放出部および実質的に一定な放出部を有するＡＰ
Ｉ放出パターンを提供してよい。急速放出部は、投与（すなわち、ｔ＝０）から投与後２
時間までにまたは投与後約０から約１時間または約０から約３０分等であるがこれらに限
定されないその中の任意の範囲に放出されたＡＰＩの量を含んでよい。実質的に一定な放
出部は、急速放出部の直後からＡＰＩの最終量が放出されるまでに放出されたＡＰＩの量
を含んでよい。ＡＰＩは、本発明の組成物から任意の期間にわたって放出されてよい。一
部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物から、少なくとも約４時間、６時間、１２時間、２
４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日もしくはそれ以上、またはその中の任意の
範囲および／もしくは個々の値にわたって放出されてよい。組成物から放出されるＡＰＩ
は、対象に全体的な有益効果を提供し、かつ／または治療有効量のＡＰＩを所与の期間に
わたって提供する量で放出されてよい。
一部の実施形態では、実質的に一定な放出部と比較してより多くの量または濃度のＡＰ
Ｉが、急速放出部の間に放出されてよく、またはその逆である。一部の実施形態では、急
速放出部の間に組成物から放出されるＡＰＩの量は、実質的に一定な放出部の間に放出さ
れるＡＰＩの量の、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０
％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％もしくはそ
れ以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値であってよい。他の実施形
態では、実質的に一定な放出部の間に組成物から放出されるＡＰＩの量は、急速放出部の
間に放出されるＡＰＩの量の、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７
０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％
もしくはそれ以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値であってよい。
一部の実施形態では、ＡＰＩの少なくとも５０％以上（例えば、６０％、７０％、８０
％、９０％、９５％またはそれ以上）が、本発明の組成物から、約２時間、１．７５時間
、１．５時間、１．２５時間、１時間、４５分もしくは３０分、またはその中の任意の範
囲および／もしくは個々の値未満で放出されてよい。一部の実施形態では、本発明の組成
物から放出されるＡＰＩのＣｍａｘは、約２時間、１．７５時間、１．５時間、１．２５
時間、１時間、４５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、５分もしくは２分、
またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値未満で達成されてよい。一部の実施
形態では、本発明の組成物は、ＡＰＩを、組成物が適用される所与の皮膚および／または
爪の厚さ（例えば、約４ｍｍ以下の厚さ）に浸透するために十分な濃度および量で投与お
よび／または送達してよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＡＰＩを、対象の
爪を介してそれぞれの爪床に投与および／または送達してよい。一部の実施形態では、本
発明の組成物は、ＡＰＩを、真菌感染症を治療するおよび／または予防するためのそれぞ
れの真菌に対する最小発育阻止濃度を達成する量で、放出および／または送達してよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＡＰＩを、３対数微生物死滅を所与の期間内に
、例えば、Ｔ．ルブルム等のそれぞれの真菌に提供する濃度で、放出および／または送達
してよい。一部の実施形態では、３対数微生物死滅は、例えば、４、５、６、７、８、９
、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、
２３、２４時間もしくはそれ以上等、１２０分（すなわち、ＭＢＣ１２０）、３時間もし
くはそれ以上内であってよい。
一部の実施形態では、混和物中の第１の組成物は、混和物中の第２の組成物のｐＨを、
混和物が形成および／または対象の皮膚に適用された場合に、混和物のｐＨが、約１１未
満、さらなる実施形態では約１０未満、またさらなる実施形態では約９未満、さらにさら
なる実施形態では約５から約８の間であるようにモジュレートしてよい。一部の実施形態
では、混和物中の第１の組成物は、混和物のｐＨを、約３から約１１、約３から約９、約
４から約７、または約５から約８のｐＨ範囲等であるがこれらに限定されない所望のｐＨ
範囲内に維持するおよび／または安定化させるように構成されていてよい。
本発明の混和物は、局所投与に好適であってよい。混和物は、２つ以上の異なる組成物
から調製または形成され得るとしても、単相を含んでよい。混和物は、緩衝されていてよ
い。一部の実施形態では、混和物は、第１の組成物と、第２の組成物とを含んでよい。一
部の実施形態では、第１の組成物は、ヒドロゲルであってよい。「ヒドロゲル」は、本明
細書において使用される場合、ゲルマトリックスおよび水を含む親水性ゲルを指す。一部
の実施形態では、第２の組成物は、無水ゲルであってよい。ヒドロゲルおよび無水ゲルは
、組み合わせると、任意選択的に緩衝された単相を有する混和物を形成し得る。第２の組
成物は、一酸化窒素放出医薬品有効成分（ＮＯ放出ＡＰＩ）を含んでよい。一部の実施形
態では、ヒドロゲルおよび無水ゲルは、組み合わせると、フィルム形成組成物（例えば、
フィルム形成ゲル）となり得る。
一部の実施形態では、本発明の組成物、システム、キットおよび／または混和物は、本
発明の第１の組成物および本発明の第２の組成物を含む、本質的にそれらからなる、また
はそれらからなる。第１の組成物および第２の組成物は、一緒に混合されておよび／また
は組み合わされて本発明の混和物を提供し得るように、互いに適合するものであってよい
。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、増粘剤、水、共溶
媒および／または緩衝剤を含んでよい。ヒドロゲルおよび／または混和物は、保存料をさ
らに含んでよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよび／または混和物は、例えば、保
潤剤、粘着防止剤、乳白剤および／または酸性化剤等の他の添加剤をさらに含んでよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物（例えば、ヒドロゲルおよび／または混和物）は、
キレート化剤を含まない。
１つまたは複数（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）の増粘剤が、本発明のヒ
ドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよ
び／または混和物は、少なくとも２つの異なる増粘剤を含んでよい。増粘剤の例は、カル
ボキシポリメチレン；ポリアクリル酸、ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアクリレー
トポリマー、架橋ポリアクリル酸ポリマーおよび／またはコポリマーならびにそれらの混
合物等のポリアクリル系ポリマーおよび／またはコポリマー；ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースポ
リマーおよびその塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）ならびにそれら
の混合物等のセルロースエーテル；メタクリレート；ポリビニルピロリドン；架橋ポリビ
ニルピロリドン；メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー；ポリビニル
ピロリドン－酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド；ポ
リエチレングリコール；ポリビニルアルキルエーテル－マレイン酸コポリマー；カルボキ
シビニルポリマー；多糖；アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、アカ
シアガム、アラビアガム、グアーガム、プルラン、寒天、キチン、キトサン、ペクチン、
カラヤガム、ゼイン、ホルデイン、グリアジン、イナゴマメガム、トラガカント、および
それらの混合物等のガム；コラーゲン、ホエイプロテインアイソレート、カゼイン、乳タ
ンパク質、大豆タンパク質、ゼラチン、およびそれらの混合物等のタンパク質；マルトデ
キストリン、アミロース、高アミロースデンプン、コーンスターチ、バレイショデンプン
、コメデンプン、タピオカデンプン、エンドウ豆デンプン、サツマイモデンプン、大麦デ
ンプン、小麦デンプン、ワキシーコーンスターチ、改質デンプン（例えば、ヒドロキシプ
ロピル化高アミロースデンプン）、デキストリン、レバン、エルシナン、グルテン、およ
びそれらの混合物等のデンプン；ベントナイト；ステアリン酸カルシウム；セラトニア；
コロイド状二酸化ケイ素；デキストリン；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；カオリン
；サポナイト；ソルビタンエステル；スクロース；ゴマ油；トラガカント；アルギン酸カ
リウム；ポビドン；デンプングリコール酸ナトリウム；リン脂質；ならびにそれらの任意
の組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、増粘剤は、アルギン酸ア
ンモニウム、キトサン、マレイン酸クロルフェニラミン、コポビドン、フタル酸ジブチル
、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、乳酸エチル、エチルセル
ロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプ
ロメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロース、マレイン酸、マルトデキストリン、ポリエチ
レングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポリ（メチルビニルエー
テル／無水マレイン酸）、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸のコポリマー、ならび
に／またはフタル酸酢酸ポリビニル等であるがこれらに限定されない、フィルム形成剤（
例えば、フィルム形成ポリマー）であってよい。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、商標名Ｇａｎｔｒ
ｅｚ（商標）でＣｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹのＡｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．から市販されてい
るもの等であるがこれらに限定されない、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸のコポ
リマーを含んでよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよいＧａｎ
ｔｒｅｚ（商標）ポリマーの例は、例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（商標）Ｓ－９７、Ｇａｎｔ
ｒｅｚ（商標）Ｓ－９５および／またはＧａｎｔｒｅｚ（商標）Ｓ－９７ＢＦ等のＧａｎ
ｔｒｅｚ（商標）Ｓポリマーを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、商標名Ｃａｒｂｏ
ｐｏｌ（登録商標）でＷｉｃｋｌｉｆｆｅ、ＯｈｉｏのＬｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎから市販されているもの等であるがこれらに限定されない、カルボキシポリメ
チレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび／または架橋ポリアクリル酸コポリマーを
含んでよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよいＣａｒｂｏｐｏ
ｌ（登録商標）ポリマーの例は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ ＮＦポリマー
、例えば、Ａ型、Ｂ型および／またはＣ型ホモポリマー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）
２０２０ＥＴＤ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ウルトレズ１０、２０、２１ＮＦポリマ
ー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ ＮＦポリマー；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商
標）９８０ホモポリマーＣ型ポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦポリマ
ー、Ｃａｒｐｏｂｏｌ（登録商標）９８０Ｐポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｅ
ＴＤ２０２０ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ ＮＦポリマー、Ｃａ
ｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１Ｐ ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７
０Ｐ ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１Ｐ ＮＦポリマー、Ｃａｒｂ
ｏｐｏｌ（登録商標）５９８４Ｐ ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４
Ｐ ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０Ｐ ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏ
ｐｏｌ（登録商標）９４１Ｐ ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３２４２
ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＡＡ－１ ＵＳＰ ＮＦポリマー、Ｃａ
ｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＴＲ１ ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＴＲ２
ＮＦポリマー、ＬｕｂｒｉｚｏｌアクアＣＣポリマーおよびＳＦ－２ポリマー、ならびに
それらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在する増粘剤は
、カルボン酸基等であるがこれらに限定されない酸性基を含むポリマーであってよい。ポ
リマーの酸性基は、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中で部分的に中和されてよ
い。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在する増粘剤
は、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび／または架橋ポリア
クリル酸コポリマーであってよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルおよび／ま
たは混和物中に存在するカルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび
／または架橋ポリアクリル酸コポリマーは、部分的に中和されてよい。本発明のヒドロゲ
ルは、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよび／または架橋ポリ
アクリル酸コポリマーを含んでよく、約３から約７、約３．５から約６．５、約３．５か
ら約６、約３から約４または約４から約６のｐＨを有してよい。ある特定の実施形態では
、本発明のヒドロゲルは、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマーおよ
び／または架橋ポリアクリル酸コポリマーを含んでよく、約３、３．５、４、４．５、５
、５．５、６、６．５または７のｐＨを有してよい。
１つまたは複数の増粘剤（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれ以上）が、単独で
または一緒に、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．１重量％から約３０重量％
、またはヒドロゲルの約０．２重量％から約２０重量％、約０．１重量％から約２５重量
％、約５重量％から約２０重量％、約０．５重量％から約２重量％、約０．５重量％から
約５重量％、または約１０重量％から約２０重量％等であるがこれらに限定されないその
中の任意の範囲および／もしくは個々の値の濃度で存在してよい。一部の実施形態では、
１つまたは複数の増粘剤は、ヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．１重量％、０．２重量
％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８
重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、
３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重
量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１
０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％
、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重
量％、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．
５重量％、１９重量％、１９．５重量％、２０重量％、２０．５重量％、２１重量％、２
１．５重量％、２２重量％、２２．５重量％、２３重量％、２３．５重量％、２４重量％
、２４．５重量％もしくは２５重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々
の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の増粘剤は、ヒドロゲル
中に、ヒドロゲルの５重量％超の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明のヒド
ロゲル中に存在する増粘剤の総量（すなわち、ヒドロゲル中に存在するすべての増粘剤の
量の和）は、ヒドロゲルの５重量％超かつ最大３０重量％であってよい。一部の実施形態
では、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、メチルビニルエーテルおよびマレイ
ン酸のコポリマー、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、ならびに／または架橋
ポリアクリル酸ポリマーを含む。
水が本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい。水は、本発明のヒド
ロゲル中の溶媒であってよい。一部の実施形態では、水は、本発明のヒドロゲル中に、例
えば、ヒドロゲルの約５０重量％から約７５重量％、約５０重量％から約７０重量％、約
５０重量％から約６０重量％、または約７０重量％から約８０重量％等、ヒドロゲルの約
５０重量％以上の量で存在してよい。一部の実施形態では、水は、本発明のヒドロゲル中
に、ヒドロゲルの約５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５
５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、６１重量％
、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重
量％、６９重量％、７０重量％、７１重量％、７２重量％、７３重量％、７４重量％、７
５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、８０重量％、８１重量％
、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重
量％、８９重量％、９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９
５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％もしくは９９重量％、またはその中の任
意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、水は、ヒ
ドロゲルの７０重量％未満の量で存在してよい。
１つまたは複数（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）の共溶媒が、本発明のヒ
ドロゲルおよび／または混和物中に存在してよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよ
び／または混和物は、少なくとも２つの異なる共溶媒を含んでよい。共溶媒の例は、アセ
トン、アルコール（例えば、メチルアルコール、ベンジルアルコール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、ブチルアルコールおよび／またはフェノキシエタノール）、ジメチ
ルイソソルビド、シクロメチコン、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリ
セロール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシ
ジグリコール、パルミチン酸イソプロピル、ブチレングリコール、ピロリドン、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、エーテル（例えば、ジエチレングリコールモノ
エチルエーテル）、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。一部
の実施形態では、共溶媒は、アルコールであってよい。当業者ならば、ヒドロゲルおよび
／または混和物中の共溶媒が、ヒドロゲルおよび／または混和物中の溶媒と混和性であっ
てよいことを理解するであろう。
１つまたは複数の共溶媒（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれ以上）が、単独で
または一緒に、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．１重量％から約２０重量％
まで、または、ヒドロゲルの約０．１重量％から約１５重量％、約０．１重量％から約１
０重量％、約１重量％から約１０重量％、約５重量％から約１０重量％、約０．５重量％
から約３．５重量％もしくは約２．５重量％から約１０重量％等であるがこれらに限定さ
れないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の濃度で、存在してよい。一部の実
施形態では、１つまたは複数の共溶媒が、ヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．１重量％
、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重
量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％
、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量
％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．
５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１
２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％もしくは１５
重量％、または、その中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で、存在してよい。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲル中に存在する共溶媒（例えば、アルコール）の
総量（すなわち、ヒドロゲル中に存在するすべての共溶媒の量の和）は、ヒドロゲルの２
０重量％以下であってよく、一部の実施形態では、ヒドロゲルの１５重量％または１０重
量％未満であってよい。一部の実施形態では、混和物および／またはヒドロゲルは、アル
コールを含む。
本発明のヒドロゲルは、緩衝されていなくても緩衝されていてもよい。一部の実施形態
では、本発明のヒドロゲルは、緩衝されていなくてよい。他の実施形態では、本発明のヒ
ドロゲルは、緩衝されていてよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に存在し
てよい緩衝剤の例は、酢酸、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム等）、塩酸、クエン酸塩（
例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム等）、シトロホスフェート（ｃｉｔｒ
ｏ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、グリシン／ＨＣｌ、生
理食塩水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）
、トリス－ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ツイーン緩衝生理食塩水（ＴＮＴ）、トリトンＸ－１００
（ＰＢＴ）およびそれらの混合物）、カコジル酸塩、バルビタール、トリス、ホウ酸、ホ
ウ酸塩（例えば、ホウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒａｄａｔｅ））、コハク酸、
コハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）、リン酸塩（例えば、リン酸二水素カリウム
、リン酸二水素ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム等）、重炭酸塩（例え
ば、重炭酸ナトリウム）、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない
。
１つまたは複数の緩衝剤（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれ以上）が、単独で
または一緒に、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％から約２０重量
％、または、ヒドロゲルの約０．１重量％から約１５重量％、約１０重量％から約２０重
量％、約５重量％から約１５重量％もしくは約１重量％から約１５重量％等であるがこれ
らに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で、存在してよい。
一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量
％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量
％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、
０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量
％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．
５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％
、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重
量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１
３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％
、１６重量％、１６．５重量％、１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重
量％、１９重量％、１９．５重量％もしくは２０重量％、またはその中の任意の範囲およ
び／もしくは個々の値の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は
、ヒドロゲル中に、ヒドロゲルの２重量％超の量で存在してよい。一部の実施形態では、
本発明のヒドロゲル中に存在する緩衝剤の総量（すなわち、ヒドロゲル中に存在するすべ
ての緩衝剤の量の和）は、ヒドロゲルの２重量％超かつ最大２０重量％であってよい。
一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、第１の組成物が、約３から
約８、または約３から約６、約３から約５、約３から約４、約４から約７、約５から約７
、もしくは約６から約７等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／も
しくは個々の値のｐＨを有するために十分な量で存在してよい。一部の実施形態では、緩
衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルが、約３、３．５、４、４．５、５、５．
５、６、６．５、７、７．５もしくは８、またはその中の任意の範囲および／もしくは個
々の値のｐＨを有するために十分な量で存在してよい。一部の実施形態では、ヒドロゲル
のｐＨは、約３．５から約４．５である。
一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に、ヒド
ロゲルと本発明の第２の組成物（例えば、無水ゲル）とを含む混和物に所望のｐＨを提供
するために十分な量で、存在してよい。例えば、本発明の混和物は、第２の組成物と、緩
衝剤を含むヒドロゲルとを含んでよく、ここで、緩衝剤は、約３から約８、約７から約１
１、約８から約１０、約３から約５、約４から約７、約５から約７または約６から約７等
であるがこれらに限定されない、約３から約１１のｐＨを持つ混和物を提供するために十
分な量で存在する。一部の実施形態では、緩衝剤は、本発明のヒドロゲル中に、混和物が
、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、
９．５、１０、１０．５もしくは１１、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々
の値のｐＨを有するために十分な量で、存在してよい。一部の実施形態では、緩衝剤は、
本発明のヒドロゲル中に、対象の皮膚へのヒドロゲルと本発明の第２の組成物とを含む本
発明の混和物の投与時に所望のｐＨを提供するために十分な量で、存在してよい。
本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、１つまたは複数（例えば、２、３、４つ
またはそれ以上）の保存料を含んでよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に
存在してよい保存料の例は、ソルビン酸、安息香酸、メチル－パラベン、プロピル－パラ
ベン、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン（ｍｅｔｈｏｌｉｓｏｔ
ｈｉａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、ジアゾリジニル尿素、クロロブタノール、トリクロサン、塩
化ベンゼトニウム、ｐ－ヒドロキシベンゾエート、クロルヘキシジン、ジグルコネート、
ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、アルコール、塩化ベンザルコニウム、ホ
ウ酸、ブロノポール、ブチルパラベン、ブチレンカルシウムアセテート（ｂｕｔｙｌｅｎ
ｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、二酸化炭素
、カチオン性、およびベントナイト、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキ
シジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クエン酸一水和物
、クレゾール、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリセリン、ヘキセチジン、イミド
尿素、イソプロピルアルコール、乳酸、モノチオグリセロール、ペンテト酸、フェノール
、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニ
ル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウ
ム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、安息香
酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナ
トリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、キシリトール、二酸化硫黄、二酸化炭素、ならびにそ
れらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。
保存料は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％から約１重量％、
またはヒドロゲルの約０．０１重量％から約０．１重量％、約０．０５重量％から約１重
量％、もしくは約０．１重量％から約１重量％等であるがこれらに限定されないその中の
任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、保存料
は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０
３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０
８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％
、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％もしくは１
重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。
本発明のヒドロゲルおよび／または混和物は、１つまたは複数（例えば、２、３、４つ
またはそれ以上）の保湿剤を含んでよい。本発明のヒドロゲルおよび／または混和物中に
存在してよい保湿剤の例は、アーモンド油、ステアリン酸アルミニウム、キャノーラ油、
ヒマシ油、セラトニア抽出物、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエ
ステルワックス、コレステロール、ココナツ油、綿実油、シクロメチコン、セバシン酸ジ
ブチル、ジメチコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステ
アリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ミリス
チン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、レシチン、軽鉱油、中鎖ト
リグリセリド、鉱油、鉱油およびラノリンアルコール、ミリスチルアルコール、オクチル
ドデカノール、オレイルアルコール、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、ベ
ニバナグリセリド、ベニバナ油、大豆油、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トリカプ
リリン、トリオレイン、キシリトール、酢酸亜鉛、シクロメチコン、ならびにそれらの任
意の組合せを含むがこれらに限定されない。
保湿剤は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％から約１０重量％
、またはヒドロゲルの約０．０１重量％から約０．１重量％、約０．０５重量％から約１
重量％、約１重量％から約１０重量％、約２重量％から約８重量％、約５重量％から約８
重量％、もしくは約０．１重量％から約１重量％等であるがこれらに限定されないその中
の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、保湿
剤は、本発明のヒドロゲル中に、ヒドロゲルの約０．０１重量％、０．０２重量％、０．
０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．
０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量
％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量
％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．
５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％
、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％もしくは１０重量％、またはその中
の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。
本発明の組成物（例えば、ヒドロゲル、第２の組成物、および／または混和物）は、１
つまたは複数の添加剤をさらに含んでよい。医薬組成物において使用するための添加剤は
、当該技術分野において周知であり、例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．， ＡＰｈＡ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；５ｔｈ ｅｄ．，２００５）において見ることができる。添
加剤のクラスは、保潤剤、ｐＨ調節剤、撥水剤、消泡剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤
、湿潤剤、浸透増強剤、乳白剤（例えば、二酸化チタン）および／または抗酸化剤を含ん
でよいがこれらに限定されない。
添加剤は、本発明の組成物中に、任意の好適な濃度で存在してよい。一部の実施形態で
は、添加剤は、本発明の組成物中に、組成物の約０．１重量％から約２０重量％まで、ま
たは組成物の約１重量％から約１５重量％、約０．１重量％から約１０重量％、または約
５重量％から約１０重量％まで等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲およ
び／もしくは個々の値の濃度で存在してよい。一部の実施形態では、添加剤は、本発明の
組成物中に、組成物の約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０
．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１
．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量
％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重
量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量
％、１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４
重量％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、
１７重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量
％もしくは２０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在
してよい。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルの約０．１重量％から約２５
重量％または３０重量％の量で存在する増粘剤と、ヒドロゲルの約５０重量％から約９９
重量％の量で存在する水と、ヒドロゲルの約０．１重量％から約１５重量％の量で存在す
る共溶媒とを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる。ヒドロゲルは、約
３から約８、約３から約６、または約３から約５の範囲内のｐＨを有するように緩衝され
ていてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルの５重量％超かつ
最大約２５重量％または３０重量％の量で存在する増粘剤と、ヒドロゲルの約０．１重量
％から約５重量％または１０重量％の量で存在する共溶媒と、ヒドロゲルの約５０重量％
から７０重量％未満の量で存在する水とを含む、本質的にそれらからなる、またはそれら
からなる。ヒドロゲルは、少なくとも２つの異なる増粘剤および／または少なくとも２つ
の異なる共溶媒を含んでよい。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、ヒドロゲルの約０．
０１重量％から約２０重量％の量で存在する緩衝剤を含んでよい。ヒドロゲルは、ヒドロ
ゲルの約０．１重量％から約２０重量％の量で、一部の実施形態ではヒドロゲルの２重量
％超かつ最大約２０重量％の量で存在する緩衝剤をさらに含んでよい。ヒドロゲルは、ヒ
ドロゲルの約０．１重量％から約１重量％の量の保存料および／またはヒドロゲルの約０
．１重量％から約１０重量％の量で存在する保湿剤をさらに含んでよい。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルの約０．１重量％から約２５
重量％または３０重量％の量で存在する増粘剤と、ヒドロゲルの約５０重量％から約７０
重量％の量で存在する水と、ヒドロゲルの約１重量％から約２０重量％の量で存在する緩
衝剤と、ヒドロゲルの約１重量％から約１５重量％の量で存在する共溶媒とを含む、本質
的にそれらからなる、またはそれらからなる。ヒドロゲルは、約３から約５の範囲内のｐ
Ｈを有するように緩衝されていてもよいし、約４のｐＨを有してもよい。ヒドロゲルは、
少なくとも２つの異なる増粘剤を含んでよく、ヒドロゲル中に存在する増粘剤の総量は、
ヒドロゲルの２５重量％または３０重量％未満であってよい。
当業者ならば本開示に照らして認識するであろう通り、本発明のヒドロゲルの特性は、
同じおよび／または同様の特性を本発明の組成物に付与および／または提供し得る。例え
ば、一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルが存在する混和物に抗菌活
性を提供するために十分な量で存在する保存料を含んでよい。故に、一部の実施形態では
、本発明のヒドロゲル、組成物および／または混和物は、抗菌性であってよい。
本発明の組成物および／またはヒドロゲルは、約５，０００ｃＰから約２５，０００ｃ
Ｐ、または約５，０００ｃＰから約２０，０００ｃＰもしくは約７，０００ｃＰから約１
５，０００ｃＰ等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個
々の値の範囲内の粘度を有してよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物および／
またはヒドロゲルは、約５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００
、７，５００、８，０００、８，５００、９，０００、９，５００、１０，０００、１０
，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、
１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，００
０、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，
０００、１９，５００、２０，０００、２０，５００、２１，０００、２１，５００、２
２，０００、２２，５００、２３，０００、２３，５００、２４，０００、２４，５００
もしくは２５，０００ｃＰまたはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の粘度を
有してよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、第２の組成物との混合および／または組合せ
を可能にする粘度を有する本発明のヒドロゲルを含んでよい。例えば、本発明のヒドロゲ
ルは、人物の手の中および／または対象の皮膚上における本発明の第２の組成物との混合
および／または組合せに好適かつ／または十分である粘度を有してよい。低すぎる粘度を
持つヒドロゲルは、混合および／または組合せの前に対象の皮膚から流れ落ちることがあ
る。高すぎる粘度を持つヒドロゲルは、本発明の第２の組成物と混合することが困難かつ
／または混和物を対象の皮膚上に広げるおよび／もしくは適用することが困難な場合があ
る。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、約３０，０００ｃＰから約１００，
０００ｃＰ、または約３０，０００ｃＰから約７５，０００ｃＰもしくは約７５，０００
ｃＰから約１００，０００ｃＰ等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲およ
び／もしくは個々の値の範囲内の粘度を有してよい。一部の実施形態では、本発明の第２
の組成物は、約５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，００
０、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００もしくは
１００，０００ｃＰ、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の粘度を有し
てよい。
本発明の組成物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含んでよい。任意の好適なＡＰＩまた
はＡＰＩの組合せが、本発明の組成物に含まれてよい。ＡＰＩの例は、抗菌剤、抗座瘡剤
、抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、防腐剤、免疫抑制薬、抗出血剤、血管拡
張薬、創傷治癒剤、抗バイオフィルム剤、およびそれらの任意の組合せを含むがこれらに
限定されない。ＡＰＩの例は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、国
際出願公開第ＷＯ２０１３／００６６０８号において記述されているものを含むがこれら
に限定されない。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ＡＰＩを含まなくてよい。ある特定の実
施形態では、本発明のヒドロゲルは、一酸化窒素（ＮＯ）放出ＡＰＩを含有しない。一部
の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、少なくとも１つのＡＰＩを含んでよいが、ヒド
ロゲルは、ＮＯ放出ＡＰＩを含まなくてよい。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ＡＰＩを含んでよい。一部の実施形態で
は、本発明のヒドロゲルはＡＰＩを含み、本発明の第２の組成物は第２のＡＰＩ（例えば
、湿度感受性ＡＰＩ）を含む。一部の実施形態では、ヒドロゲル中のＡＰＩおよび第２の
組成物中の第２のＡＰＩは、本発明の組成物中で化学的に適合性かつ／または安定でなく
てよい。例えば、ヒドロゲル中のＡＰＩおよび第２の組成物中の第２のＡＰＩは、本発明
の組成物中で一緒に保管された場合、化学的に適合性かつ／または安定でなくてよい。
本発明のヒドロゲルは、同じおよび／または異なるものであってよい２、３、４つまた
はそれ以上等であるがこれらに限定されない１つまたは複数の組成物との使用および／ま
たは組合せに好適であってよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、１つまた
は複数の医薬組成物との使用および／または組合せに好適であってよい。本発明のヒドロ
ゲルは、薬物送達システムおよび／または薬物放出システムとして使用されてよい。例え
ば、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルおよび第２の組成物の接触時に、第２の組成物中
のＡＰＩの放出をモジュレートするように構成されていてよい。代替としてまたは加えて
、本発明のヒドロゲルは、本発明のヒドロゲルおよび第２の組成物の接触時に、第２の組
成物のｐＨをモジュレートするように構成されていてよい。一部の実施形態では、本発明
のヒドロゲルは、一酸化窒素（ＮＯ）放出ＡＰＩを含む第２の組成物のｐＨおよび／また
は第２の組成物中のＮＯ放出ＡＰＩからの一酸化窒素の放出をモジュレートするように構
成されていてよい。
「接触」は、本発明の第１の組成物（例えば、本発明のヒドロゲル）および本発明の第
２の組成物（例えば、本発明の無水組成物）に関して本明細書において使用される場合、
第１の組成物中の少なくとも１つの成分の、第２の組成物への直接的および／または間接
的曝露を指す。第１の組成物および第２の組成物の接触は、混合すること、撹拌すること
、ブレンドすること、分散させること、粉砕すること、均質化すること、組み合わせるこ
と、同じエリアもしくは領域に適用すること等であるがこれらに限定されない任意の手段
によって遂行されてよく、一部の実施形態では、本発明の混和物を任意選択的に形成して
よい。例えば、ヒドロゲルは、対象への局所適用の前、最中および／または後に、限定さ
れないが、ヒドロゲルおよび第２の組成物を混合するおよび／または組み合わせること等
によって、第２の組成物と直接的に接触して、本発明の混和物を形成してよい。ヒドロゲ
ルおよび第２の組成物の直接的接触は、第２の組成物の１つまたは複数の層を対象に適用
し、次いで、ヒドロゲルの１つまたは複数の層を対象に適用すること、またはその逆によ
り、本発明の混和物を形成することによって起こり得る。間接的接触は、第２の組成物を
対象に適用し、次いで、ヒドロゲルを対象に、布、包帯、ガーゼ等であるがこれらに限定
されない基質を介して適用して、またはその逆で、本発明の混和物を任意選択的に形成す
ることによって起こり得る。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明のヒドロゲルおよび本発明の第２の組成物の
接触時に、ヒドロゲルは、ＮＯ放出ＡＰＩ等であるがこれに限定されない、第２の組成物
中に存在するＡＰＩの放出をモジュレートするように構成されていてよい。一部の実施形
態では、本発明のヒドロゲル中に存在する水および／またはプロトンは、第２の組成物と
接触して、ＮＯ放出ＡＰＩ等であるがこれに限定されない、第２の組成物中に存在するＡ
ＰＩの放出をモジュレートしてよい。代替としてまたは加えて、一部の実施形態では、本
発明のヒドロゲルと第２の組成物との接触は、第２の組成物のｐＨをモジュレートし、そ
れにより、ＮＯ放出ＡＰＩ等であるがこれに限定されない、第２の組成物中に存在するＡ
ＰＩの放出をモジュレートしてよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、水お
よび／もしくはプロトンを本発明の第２の組成物に供給するように構成され、かつ／また
は本発明の第２の組成物のｐＨをモジュレートするように構成される。
いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明のヒドロゲルおよびＮＯ放出
ＡＰＩを含む本発明の組成物は、組成物からの一酸化窒素の高放出および／または組成物
からの一酸化窒素の継続的放出を提供し得るプロトン供与システムを提供し得ると考えら
れる。プロトン供与システムは、いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発
明の混和物（例えば、本発明のヒドロゲルおよび本発明の第２の組成物を含む組成物）お
よび／または本発明のヒドロゲルによって形成され得る酸であってよい。本発明の組成物
は、ＮＯ放出ＡＰＩ中のＮＯドナーにごく近接するようにプロトンを提供し、および／ま
たはプロトンがそのように近接することを可能にして、それにより、一酸化窒素の放出を
可能にしてよい。本発明の組成物は、長期間にわたって、ＮＯドナーに近接するようにプ
ロトンを提供し、および／またはプロトンがそのように近接することを可能にして、ＮＯ
の継続的放出を、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間またはそれ以
上等であるがこれらに限定されない約１時間以上にわたって提供してよい。一部の実施形
態では、本発明の組成物は、インビトロで測定して、組成物１ｍｇ当たり少なくとも約０
．３、０．５または１ｐｍｏｌのＮＯでのＮＯの放出を、少なくとも約４、６または８時
間にわたって提供する。
プロトン供与システムが、本発明のヒドロゲルによって提供され得る。例えば、プロト
ン供与システムは、増粘剤、水、共溶媒、緩衝剤、保存料および／または保湿剤を含む本
発明のヒドロゲルによって提供され得る。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルおよび第２の組成物が対象の
皮膚に接触するおよび／または適用されるように第２の組成物のｐＨをモジュレートし、
第２の組成物および／または混和物のｐＨは、約１１未満、一部の実施形態では約１０未
満、ある特定の実施形態では約８．５未満、さらなる実施形態では約７未満、またさらな
る実施形態では約６から約８の間であってよい。
一部の実施形態では、本発明の混和物のｐＨは、対象の皮膚への混和物の適用時に変化
する。一部の実施形態では、本発明の混和物のｐＨは、対象の皮膚への混和物の適用時に
皮膚の緩衝能によって減少する。一部の実施形態では、対象の皮膚への混和物の適用後の
本発明の混和物のｐＨは、ヒドロゲルなしに皮膚に適用された第２の組成物のｐＨよりも
低い。第２の組成物中のＡＰＩの放出動態がｐＨによって変動する実施形態では、皮膚の
緩衝能を利用して放出をモジュレートしながら、組合せ後および適用前の混和物の安定性
を改善し得る。故に、例えば、一酸化窒素放出高分子を含む第２の組成物のｐＨは、混合
前には１０超、混合後には９、皮膚への適用後には８となり得る。ｐＨにおける各減少に
伴い、高分子からの一酸化窒素の放出は増大し得る。したがって、皮膚のｐＨおよび緩衝
能を変化させることを活用して、本発明の組み合わせた組成物について作業時間（例えば
、混合および適用時間）の増大を可能にし得る。
一部の実施形態では、本発明の組成物は第２の組成物を含んでよく、第２の組成物は無
水組成物であってよい。「無水」は、本明細書において使用される場合、第２の組成物が
調製されている際にそれへの水の直接的添加がないことを意味する。しかしながら、当業
者ならば、第２の組成物の調製、保管および／または使用中のいかなる時でも、第２の組
成物によっておよび／または第２の組成物中の１つもしくは複数の原料によって水が物理
的にかつ／または化学的に吸収されてよいことを認識するであろう（すなわち、第２の組
成物への水の間接的添加）。一部の実施形態では、用語「無水」は、第２の組成物が、第
２の組成物の５重量％未満、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の含水
量を有することを意味する。第２の組成物は、第２の組成物の５重量％、４．５重量％、
４重量％、３．５重量％、３重量％、２．５重量％、２重量％、１．５重量％、１重量％
もしくは０．５重量％未満、またはその中の任意の範囲の含水量を有してよい。含水量は
、カールフィッシャー滴定等であるがこれに限定されない、当業者に公知の方法によって
測定されてよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物との接触時に、本発明のヒ
ドロゲルが水を第２の組成物に添加し、かつ／または第２の組成物が本発明のヒドロゲル
から水を吸収する。
本発明の第２の組成物は、粘度上昇剤、皮膚軟化剤、保潤剤、溶媒、共溶媒および／ま
たはＡＰＩを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよい。
一部の実施形態では、第２の組成物は、無水組成物である。
１つまたは複数の粘度剤（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）が、本発明の第
２の組成物および／または混和物中に存在してよい。一部の実施形態では、第２の組成物
および／または混和物は、少なくとも２つの異なる粘度剤を含んでよい。本発明の第２の
組成物および／または混和物中に存在してよい粘度上昇剤の例は、カルボキシメチルセル
ロースおよびアクリル酸のコポリマー、Ｎ－ビニルピロリドン、ポリアルキレングリコー
ル（例えば、ポリ（エチレングリコール））、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエ
チレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポ
リ（酢酸ビニル）、セルロース、誘導体化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
アルギネート、それらのコポリマー、ステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸アルミ
ニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛等）、疎水性および／または親水
性ヒュームドシリカ、シリコーンエラストマー、シリコーンエラストマーブレンド、およ
び／または合成、乳化ワックス、ならびにそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定さ
れない。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、商標名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標
）のヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＦ医薬品グレ
ード）等であるがこれに限定されないヒドロキシプロピルセルロースを含んでよい。一部
の実施形態では、本発明の第２の組成物は、例えば、商標名Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登
録商標）ＳＴ－エラストマー１０のシリコーンエラストマーブレンド等のシリコーンエラ
ストマーブレンドを含んでよい。
粘度上昇剤は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約０．１重量％から約１０
重量％、または第２の組成物の約０．５重量％から約１０重量％、約０．１重量％から約
２重量％、約０．１重量％から約５重量％、約１重量％から約１０重量％、もしくは約１
重量％から約５重量％等であるがこれらに限定されないその中の任意の範囲および／もし
くは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、粘度上昇剤は、第２の組成物中
に、第２の組成物の約０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、０．７５重量％、
１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、
９重量％もしくは１０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量
で存在してよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の粘度上昇剤は、本発明の第２の
組成物中に、第２の組成物の約０．５重量％から約５重量％の量で存在してよい。一部の
実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在する粘度上昇剤の総量（すなわち、第２の
組成物中に存在するすべての粘度上昇剤の量の和）は、第２の組成物の１０重量％未満で
あってよい。一部の実施形態では、第２の組成物は、少なくとも２つの異なる粘度上昇剤
を含んでよい。
１つまたは複数の皮膚軟化剤（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）が、本発明
の第２の組成物および／または混和物中に存在してよい。第２の組成物および／または混
和物中で提供されてよい皮膚軟化剤の例は、例えば、シクロメチコン、ジメチコン、シメ
チコン、Ｃ２６～２８アルキルジメチコン、Ｃ２６～２８アルキルメチコン、ポリフェニ
ルシスキオキサン（ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｓｉｓｑｕｉｏｘａｎｅ）、トリメチルシロキ
シシリケート等のシリコーン、ならびにシクロペンタシロキサンおよびジメチコン／ビニ
ルトリメチルシロキシシリケートのクロスポリマー、アーモンド油、ステアリン酸アルミ
ニウム、キャノーラ油、ヒマシ油、セラトニア抽出物、セトステアリルアルコール、セチ
ルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、ココナツ油、綿実油、シクロ
メチコン、セバシン酸ジブチル、ジメチコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール
、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリ
ン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、レ
シチン、軽鉱油、中鎖トリグリセリド、鉱油、鉱油およびラノリンアルコール、ミリスチ
ルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、ワセリン、ワセリンおよび
ラノリンアルコール、ベニバナグリセリド、ベニバナ油、大豆油、ステアリルアルコール
、ヒマワリ油、トリカプリリン、トリオレイン、キシリトール、酢酸亜鉛、ならびにそれ
らの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、本発明の第２の
組成物および／または混和物中に存在する皮膚軟化剤は、シクロメチコンであってよい。
皮膚軟化剤は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約３０重量
％、または第２の組成物の約１重量％から約５重量％、約５重量％から約１０重量％、約
１６重量％から約３０重量％、もしくは約２０重量％から約３０重量％等であるがこれら
に限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部
の実施形態では、皮膚軟化剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％、１．５
重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、
５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％
、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、
１１．５重量％、１２重量％、１２．５重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量
％、１４．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７
重量％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％も
しくは２０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよ
い。一部の実施形態では、１つまたは複数の皮膚軟化剤は、本発明の第２の組成物中に、
第２の組成物の１５重量％超の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明の第２の
組成物中に存在する皮膚軟化剤の総量（すなわち、第２の組成物中に存在するすべての皮
膚軟化剤の量の和）は、第２の組成物の１５重量％超かつ最大３０重量％であってよい。
１つまたは複数の保潤剤（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）が、本発明の第
２の組成物および／または混和物中に存在してよい。本発明の第２の組成物および／また
は混和物中に存在してよい保潤剤の例は、グリコール、例えば、ジエチレングリコールモ
ノエチルエーテル等；グリセロール；砂糖ポリオール、例えばソルビトール、キシリトー
ルおよびマルチトール等；ポリオール、例えば、ポリデキストロース等；キラヤ、尿素、
ならびにそれらのブレンドを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、第２の
組成物および／または混和物中の保潤剤は、例えば、ヘキシレングリコール等のＣ１～Ｃ
１０モノアルキレングリコールを含んでよい。
保潤剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％、または第
２の組成物の約２重量％から約１５重量％、約５重量％から約１５重量％、約１０重量％
から約２５重量％、もしくは約１０重量％から約３０重量％等であるがこれらに限定され
ないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態
では、保潤剤は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％、２重量％、３重量％、
４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量
％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８
重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、
２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％もしくは３０重量％、ま
たはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態
では、１つまたは複数の保潤剤は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約５重量
％から約３０重量％の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中
に存在する保潤剤の総量（すなわち、第２の組成物中に存在するすべての保潤剤の量の和
）は、第２の組成物の約５重量％から約３０重量％であってよい。
本発明の第２の組成物および／または混和物は、溶媒を含んでよい。本発明の第２の組
成物および／または混和物中に存在してよい溶媒の例は、アセトン、アルコール、例えば
、メチルアルコール、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチ
ルアルコールおよび／またはフェノキシエタノール等；ジメチルイソソルビド、プロピレ
ングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エチレングリ
コール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、パルミチン酸イソプロピル、
ブチレングリコール、ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、エ
ーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ならびにそれらの任意の
組合せを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、第２の組成物および／また
は混和物中の溶媒は、例えば、エタノールおよび／またはイソプロピルアルコール等のＣ
１～Ｃ４アルコールであってよい。
溶媒は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約２０重量％、ま
たは第２の組成物の約２重量％から約１５重量％、約５重量％から約２０重量％、約１０
重量％から約１５重量％、もしくは約１０重量％から約２０重量％等であるがこれらに限
定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実
施形態では、溶媒は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％、２重量％、３重量
％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１
重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、
１８重量％、１９重量％もしくは２０重量％、またはその中の任意の範囲および／もしく
は個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、溶媒（例えば、アルコール）は、
本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在して
よい。一部の実施形態では、溶媒（例えば、アルコール）は、本発明の第２の組成物中に
、第２の組成物の２０重量％未満の量で存在してよい。一部の実施形態では、溶媒は、Ｃ
１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノールおよび／またはイソプロピルアルコール）であ
ってよく、本発明の第２の組成物中に存在するＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノー
ルおよび／またはイソプロピルアルコール）の総量（すなわち、第２の組成物中に存在す
るＣ１～Ｃ４アルコールの量の和）は、第２の組成物の２０重量％未満であってよい。
１つまたは複数の共溶媒（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上）が、本発明の第
２の組成物および／または混和物中に存在してよい。本発明の第２の組成物および／また
は混和物中に存在してよい共溶媒の例は、アセトン、アルコール、例えば、メチルアルコ
ール、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールお
よび／またはフェノキシエタノール等；ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、
ヘキシレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエ
チレングリコール、エトキシジグリコール、パルミチン酸イソプロピル、ブチレングリコ
ール、ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、エーテル（例えば
、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ならびにそれらの任意の組合せを含むが
これらに限定されない。一部の実施形態では、第２の組成物中の共溶媒は、例えば、ジエ
チレングリコールモノエチルエーテル等のエーテルであってよい。一部の実施形態では、
第２の組成物および／または混和物中に存在する共溶媒は、例えば、商標名Ｔｒａｎｓｃ
ｕｔｏｌ（登録商標）でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅｅ ｏｆ Ｓａｉｎｔ－Ｐｒｉｅｓｔ（Ｌ
ｙｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）から市販されているもの等のジエチレングリコールモノエチルエ
ーテルを含んでよい。
共溶媒は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約５０重量％、
または第２の組成物の約２重量％から約１５重量％、約２５重量％から約３５重量％、約
１０重量％から約４０重量％、もしくは約２０重量％から約４０重量％等であるがこれら
に限定されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。一部
の実施形態では、共溶媒は、第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％、２重量％、
３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％
、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重
量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２
４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％
、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重
量％、４８重量％、４９重量％もしくは５０重量％、またはその中の任意の範囲および／
もしくは個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、共溶媒（例えば、エーテル
）は、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存
在してよい。一部の実施形態では、共溶媒（例えば、エーテル）は、本発明の第２の組成
物中に、第２の組成物の５０重量％未満の量で存在してよい。一部の実施形態では、本発
明の第２の組成物中に存在する共溶媒の総量（すなわち、第２の組成物中に存在する共溶
媒の量の和）は、第２の組成物の５０重量％未満であってよい。
一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび／またはブチルアルコール）を溶媒
として、およびエーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）を共溶媒
として含んでよく、Ｃ１～Ｃ４アルコールは、第２の組成物中に、第２の組成物の２０重
量％未満の量で存在してよく、エーテルは、第２の組成物中に、第２の組成物の５０重量
％未満の量で存在してよい。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールおよび／またはイ
ソプロピルアルコールであり、本発明の第２の組成物中に存在するエタノールおよび／ま
たはイソプロピルアルコールの総量（すなわち、第２の組成物中に存在するエタノールお
よび／またはイソプロピルアルコールの量の和）は、第２の組成物の２０重量％未満であ
ってよい。
一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在する溶媒および共溶媒の総量（す
なわち、第２の組成物中に存在する溶媒および共溶媒の量の和）は、例えば、第２の組成
物の約４９重量％、４８重量％、４７重量％、４６重量％、４５重量％、４４重量％、４
３重量％、４２重量％、４１重量％、４０重量％、３９重量％、３８重量％、３７重量％
、３６重量％、３５重量％、３４重量％、３３重量％、３２重量％、３１重量％、３０重
量％、２９重量％、２８重量％、２７重量％、２６重量％、２５重量％、２４重量％、２
３重量％、２２重量％、２１重量％、２０重量％、１９重量％、１８重量％、１７重量％
、１６重量％、１５重量％、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％もしくは
１０重量％未満、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値等、第２の組成物
の５０重量％未満であってよい。一部の実施形態では、本発明の第２の組成物中に存在す
る溶媒および共溶媒の総量は、第２の組成物の約１０重量％から約５０重量％、または第
２の組成物の約３０重量％から約４９重量％、約１０重量％から約２０重量％、約１０重
量％から約３０重量％、もしくは約３０重量％から約４０重量％等であるがこれらに限定
されないその中の任意の範囲および／もしくは個々の値であってよい。
一部の実施形態では、本発明の第２の組成物は、例えば湿度感受性ＡＰＩ等のＡＰＩを
含む。第２の組成物は、湿度感受性ＡＰＩを安定に保管してよい。一部の実施形態では、
湿度感受性ＡＰＩは、ジアゼニウムジオレート修飾高分子等であるがこれに限定されない
ＮＯ放出ＡＰＩを含んでよい。一部の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、Ｄｕｒｈａｍ、
ＮＣのＮｏｖａｎ，Ｉｎｃ．製のＮＯ放出ジアゼニウムジオレート官能基化共縮合シリカ
である、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１および／またはＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）Ｎ
ＶＮ４であってよい。
「一酸化窒素放出医薬品有効成分」および「ＮＯ放出ＡＰＩ」は、本明細書において使
用される場合、対象の皮膚に一酸化窒素を提供するが、ガス状一酸化窒素ではない、化合
物または他の組成物を指す。一部の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、以後「ＮＯ放出化
合物」と称される一酸化窒素放出化合物を含む。ＮＯ放出化合物は、少なくとも１つのＮ
Ｏドナーを含み、これは、ある特定の条件下で一酸化窒素を放出し得る官能基である。一
部の実施形態では、ＮＯ放出化合物の少なくとも１つのＮＯドナーは、本発明の組成物と
接触した場合にＮＯを放出する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＯ放出
化合物から放出されるＮＯの量および／またはＮＯ放出化合物から放出されるＮＯの速度
をモジュレートする。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＯ放出化合物から放出
されるＮＯの量および／またはＮＯ放出化合物から放出されるＮＯの速度を増大させる。
任意の好適なＮＯ放出化合物を使用してよい。一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物は
、ＮＯドナー基を含む低分子化合物を含む。「低分子化合物」は、本明細書において使用
される場合、５００ダルトン未満の分子量を有する化合物として定義され、有機および／
または無機低分子化合物を含む。一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、ＮＯドナー基
を含む高分子を含む。「高分子」は、本明細書において、５００ダルトン以上の分子量を
有する任意の化合物として定義される。架橋または非架橋ポリマー、デンドリマー、金属
化合物、有機金属化合物、無機系化合物、および他の高分子足場を含む任意の好適な高分
子を使用してよい。一部の実施形態では、高分子は、約０．１ｎｍから約１００μｍまで
の範囲の公称直径を有し、２個以上の高分子の凝集を含んでよく、それにより、高分子構
造はＮＯドナー基でさらに修飾される。
一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、ジアゼニウムジオレート官能基をＮＯドナー
として含む。ジアゼニウムジオレート官能基は、水への曝露下等のある特定の条件下で、
一酸化窒素を生成し得る。別の例として、一部の実施形態では、ＮＯ放出化合物は、ニト
ロソチオール官能基をＮＯドナーとして含む。ＮＯドナーは、光への曝露下等のある特定
の条件下で、一酸化窒素を生成し得る。他のＮＯドナー基の例は、ニトロソアミン、ヒド
ロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシ尿素を含む。ＮＯドナー
および／またはＮＯ放出化合物の任意の好適な組合せを、本明細書において記述されてい
る通りの第２の組成物において使用してもよい。加えて、ＮＯドナーを、共有および／ま
たは非共有相互作用を介して、低分子または高分子の中または上に組み込んでよい。
ＮＯ放出高分子は、米国出願公開第２００９／０２１４６１８号において記述されてい
るもの等、ＮＯ放出粒子の形態であってよく、その開示は、引用することにより本明細書
の一部をなすものとする。ＮＯ放出化合物の他の非限定的な例は、米国特許公開第２００
６／０２６９６２０号または同第２０１０／０３３１９６８号において記述されている通
りのＮＯ放出ゼオライト；米国特許出願公開第２０１０／０２３９５１２号または同第２
０１１／００５２６５０号において記述されている通りのＮＯ放出金属有機構造体（ＭＯ
Ｆ）；「Ｔｕｎａｂｌｅ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｍａｃｒｏ
ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄ
ｏｎｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」と題された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５２
３５０号において記述されている通りのＮＯ放出マルチドナー化合物；米国公開第２００
９／０２１４６１８号において記述されている通りのＮＯ放出デンドリマーまたは金属構
造；米国公開第２０１１／００８６２３４号において記述されている通りの一酸化窒素放
出コーティング；ならびに米国公開第２０１０／００９８７３３号において記述されてい
る通りの化合物を含む。この段落における参考文献のそれぞれの開示は、引用することに
より本明細書の一部をなすものとする。加えて、ＮＯ放出高分子は、「Ｔｅｍｐｅｒａｔ
ｕｒｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｏｌ－Ｇｅｌ Ｃｏ－Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ」と
題され、２０１２年１月２０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２２０
４８号において記述されている通りに製作されてよく、その開示は、引用することにより
本明細書の一部をなすものとする。
例として、本発明の一部の実施形態では、一酸化窒素放出医薬品有効成分は、ＮＯロー
ド沈降シリカを含んでよい。ＮＯロード沈降シリカは、一酸化窒素ドナー修飾シランモノ
マーから、共縮合シロキサンネットワークに形成されてよい。一部の実施形態では、一酸
化窒素ドナーは、Ｎ－ジアゼニウムジオレートであってよい。一部の実施形態では、一酸
化窒素放出医薬品有効成分は、ジアゼニウムジオレートを含む共縮合シロキサンネットワ
ーク（例えば、Ｎ－ジアゼニウムジオレート）を含む、本質的にそれらからなる、または
それらからなるものであってよい。
一部の実施形態では、一酸化窒素ドナーは、アミノアルコキシシランから、予投入方法
（pre-charging method）によって形成されてよく、共縮合シロキサンネットワークは、
アルコキシシランおよびアミノアルコキシシランを含むシラン混合物の縮合から合成され
て、一酸化窒素ドナー修飾共縮合シロキサンネットワークを形成してよい。本明細書にお
いて使用される場合、「予投入方法」は、アミノアルコキシシランを、アルコキシシラン
との共縮合の前に一酸化窒素で「前処理する」または一酸化窒素を「予投入する」ことを
意味する。一部の実施形態では、一酸化窒素を予投入することは、化学的方法によって遂
行されてよい。別の実施形態では、「予投入」方法を使用して、ＮＯドナーでより密に官
能基化された共縮合シロキサンネットワークおよび材料を作成してよい。本発明の一部の
実施形態では、一酸化窒素放出医薬品有効成分は、アルコキシシラン、およびジアゼニウ
ムジオレートによって置換されたアミン（例えば、Ｎ－ジアゼニウムジオレート）を有す
る少なくとも１つのアミノアルコキシシランを含むシラン混合物の縮合から合成された共
縮合シリカネットワークを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるもので
あってよい。
共縮合シロキサンネットワークは、均一なサイズを持つシリカ粒子、様々なサイズを持
つシリカ粒子の集積、非晶質シリカ、ヒュームドシリカ、ナノ結晶シリカ、セラミックシ
リカ、コロイド状シリカ、シリカコーティング、シリカフィルム、有機修飾シリカ、メソ
ポーラスシリカ、シリカゲル、生体活性ガラス、または任意の好適な形態もしくは状態の
シリカであってよい。
一部の実施形態では、アルコキシシランは、式Ｓｉ（ＯＲ）４［式中、Ｒは、アルキル
基である］を有するテトラアルコキシシランである。Ｒ基は、同じであっても異なってい
てもよい。一部の実施形態では、テトラアルコキシシランは、オルトケイ酸テトラメチル
（ＴＭＯＳ）またはオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）として選択される。一部の実
施形態では、アミノアルコキシシランは、式：Ｒ”－（ＮＨ－Ｒ’）ｎ－Ｓｉ（ＯＲ）３
［式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレン、分枝アルキレンまたはアラルキレ
ンであり、ｎは、１または２であり、Ｒ”は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよ
びアルキルアミンからなる群から選択される］を有する。
一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、Ｎ－（６－アミノヘキシル）アミノ
プロピルトリメトキシシラン（ＡＨＡＰ３）、Ｎ－（２－アミノエチル）－３－アミノプ
ロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）、（３－トリメトキシシリルプロピル）ジ－エ
チレントリアミン（ＤＥＴ３）、（アミノエチルアミノメチル）フェネチルトリメトキシ
シラン（ＡＥＭＰ３）、［３－（メチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン（ＭＡＰ
３）、Ｎ－ブチルアミノ－プロピルトリメトキシシラン（ｎ－ＢＡＰ３）、ｔ－ブチルア
ミノ－プロピルトリメトキシシラン（ｔ－ＢＡＰ３）、Ｎ－エチルアミノイソブチルトリ
メトキシシラン（ＥＡｉＢ３）、Ｎ－フェニルアミノ－プロピルトリメトキシシラン（Ｐ
ＡＰ３）およびＮ－シクロヘキシルアミノプロピルトリメトキシシラン（ｃＨＡＰ３）か
ら選択されてよい。
一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、式：ＮＨ［Ｒ’－Ｓｉ（ＯＲ）３］
２［式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンである］を有する。一部の実施形
態では、アミノアルコキシシランは、ビス（３－トリエトキシシリルプロピル）アミン、
ビス－［３－（トリメトキシシリル）プロピル］アミンおよびビス－［（３－トリメトキ
シシリル）プロピル］エチレンジアミンから選択されてよい。
一部の実施形態では、本明細書において上述した通り、アミノアルコキシシランは、Ｎ
Ｏ放出のために予投入され、アミノ基は、ジアゼニウムジオレートによって置換される。
したがって、一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、式：Ｒ”－Ｎ（ＮＯＮＯ
－Ｘ＋）－Ｒ’－Ｓｉ（ＯＲ）３［式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンま
たはアラルキレンであり、Ｒ”は、アルキルまたはアルキルアミンであり、Ｘ＋は、Ｎａ
＋、Ｋ＋およびＬｉ＋からなる群から選択されるカチオンである］を有する。
シロキサンネットワークの組成（例えば、アミノアルコキシシランの量または化学組成
）および一酸化窒素投入条件（例えば、溶媒および塩基）は、一酸化窒素放出の量および
持続時間を最適化するように変動してよい。故に、一部の実施形態では、シリカ粒子の組
成は、シリカ粒子からのＮＯ放出の半減期を調節するように修飾されてよい。
別の実施形態では、アミノアルコキシシランのアミノ基は、ジアゼニウムジオレートで
置換されており、アミノアルコキシシランは、Ｒ”－Ｎ（ＮＯＮＯ－Ｘ＋）－Ｒ’－Ｓｉ
（ＯＲ）３の式［式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンまたはアラルキレン
であり、Ｒ”は、アルキルまたはアルキルアミンであり、Ｘ＋は、Ｎａ＋およびＫ＋から
なる群から選択されるカチオンである］を有する。
ある特定の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、ジアゼニウムジオレート化されたアミノ
エチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）およびオルトケイ酸テトラメチ
ル（ＴＭＯＳ）を含む共縮合シリカネットワーク、ならびに／またはジアゼニウムジオレ
ート化されたアミノエチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）およびオル
トケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を含む共縮合シリカネットワークを含んでよい。一部
の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、ジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロ
ピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）およびオルトケイ酸テトラメチル（ＴＭＯＳ）を含
む共縮合シリカネットワーク、ならびに／またはジアゼニウムジオレート化されたメチル
アミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）およびオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥ
ＯＳ）を含む共縮合シリカネットワークを含んでよい。
一部の実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩの粒径は、約２０ｎｍから約２０μｍの範囲、ま
たは約１００ｎｍから約２０μｍもしくは約１μｍから約２０μｍ等であるがこれらに限
定されないその中の任意の範囲内であってよい。粒径は、毒性および／または表皮（また
は易感染性の真皮）を介する血管中への浸透を、最小化するまたは防止するように合わせ
られてよい。特定の実施形態では、粒径は、２０μｍ未満またはその中の任意の範囲の平
均粒径前後に分布しており、このサイズは、粒子が小胞に入るのを可能にし得る。一部の
実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３
、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１μｍの平均粒径前後に分
布している粒径を有してよい。さらなる実施形態では、ＮＯ放出ＡＰＩは、１０μｍ未満
、または約２μｍから約１０μｍもしくは約４μｍから約８μｍ等であるがこれらに限定
されないその中の任意の範囲の平均粒径前後に分布している粒径を有してよい。他の実施
形態では、粒径は、２０μｍ超のまたはその中の任意の範囲の平均粒径前後に分布してい
てよく、このサイズは、粒子が小胞に入るのを防止し得る。またさらなる実施形態では、
２つ以上の平均粒径前後に分布している平均粒径を持つ粒子の混合物を提供してよい。Ｎ
Ｏ放出ＡＰＩは、微粉化（例えば、ボールおよび／またはジェットミル）されてよい。所
望の粒径および／または微粉化を提供するための方法は、引用することにより本明細書の
一部をなすものとする米国特許出願公開第２０１３／０３１０５３３号において記述され
ているものを含むがこれに限定されない。
一酸化窒素放出医薬品有効成分（例えば、ジアゼニウムジオレート官能基化共縮合シリ
カ）は、本発明の組成物中に、組成物の約０．１重量％から約５０重量％、ならびに／ま
たは、例えば、組成物の約０．１重量％から約３５重量％、約２０重量％から約３０重量
％、約２重量％から約１５重量％、約１０重量％から約４０重量％、約５重量％から約３
５重量％、もしくは約１重量％から約１０重量％等のその中の任意の範囲および／もしく
は個々の値の量で存在してよい。一部の実施形態では、一酸化窒素放出医薬品有効成分は
、本発明の組成物中に、組成物の約０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、０．
７５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％
、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％
、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重
量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２
８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％
、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重
量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４
８重量％、４９重量％または５０重量％の量で存在してよい。一部の実施形態では、一酸
化窒素放出医薬品有効成分（例えば、ジアゼニウムジオレート官能基化共縮合シリカ）は
、本発明の第２の組成物中に、第２の組成物の約０．１重量％から約５０重量％、ならび
に／またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で存在してよい。
本発明の組成物（例えば、本発明の第２の組成物）は、一酸化窒素放出医薬品有効成分
を含んでよく、一酸化窒素を、組成物の約０．１５重量％から約２重量％、約０．１５重
量％から約１重量％、約０．３重量％から約１．２重量％、約０．１５重量％から約６重
量％、約１重量％から約１０重量％、約３重量％から約６重量％、約２重量％から約２０
重量％、約５重量％から約１５重量％、約１０重量％から約２０重量％、または約１重量
％から約５重量％等であるがこれらに限定されない、組成物の約０．０５重量％から約２
０重量％の量で、保管および／または放出してよい。一部の実施形態では、本発明の組成
物は、ＮＯ放出化合物を含んでよく、ＮＯを、組成物の約０．１５重量％、０．３重量％
、０．６重量％、０．９重量％、１重量％、１．２５重量％、１．５重量％、１．７５重
量％、２重量％、２．２５重量％、２．５重量％、２．７５重量％、３重量％、３．２５
重量％、３．５重量％、３．７５重量％、４重量％、４．２５重量％、４．５重量％、４
．７５重量％、５重量％、５．２５重量％、５．５重量％、５．７５重量％、６重量％、
６．２５重量％、６．５重量％、６．７５重量％、７重量％、７．２５重量％、７．５重
量％、７．７５重量％、８重量％、８．２５重量％、８．５重量％、８．７５重量％、９
重量％、９．２５重量％、９．５重量％、９．７５重量％、１０重量％、１０．２５重量
％、１０．５重量％、１０．７５重量％、１１重量％、１１．２５重量％、１１．５重量
％、１１．７５重量％、１２重量％、１２．２５重量％、１２．５重量％、１２．７５重
量％、１３重量％、１３．２５重量％、１３．５重量％、１３．７５重量％、１４重量％
、１４．２５重量％、１４．５重量％、１４．７５重量％、１５重量％、１５．２５重量
％、１５．５重量％、１５．７５重量％、１６重量％、１６．２５重量％、１６．５重量
％、１６．７５重量％、１７重量％、１７．２５重量％、１７．５重量％、１７．７５重
量％、１８重量％、１８．２５重量％、１８．５重量％、１８．７５重量％、１９重量％
、１９．２５重量％、１９．５重量％、１９．７５重量％または２０重量％の量で、保管
および／または放出してよい。放出された一酸化窒素の量は、リアルタイムインビトロ放
出試験を使用して決定されてよい。一部の実施形態では、一酸化窒素放出は、化学発光一
酸化窒素分析装置を使用して決定されてよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、ＮＯ放出化合物１ｍｇ当たり約０．１、０．
２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．
５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５または７μｍｏｌのＮＯを保管お
よび／または放出し得る、ＮＯ放出化合物を含んでよい。放出された一酸化窒素の量は、
リアルタイムインビトロ放出試験を使用して決定されてよい。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルの非存在下で同じ期間にわた
って組成物から放出されるＮＯの量と比較して、組成物（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩを含む
第２の組成物）から放出されるＮＯの量を増大させ得る。ある特定の実施形態では、本発
明のヒドロゲルは、ヒドロゲルおよびＮＯ放出ＡＰＩを含む本発明の組成物から放出され
るＮＯの量を、本発明のヒドロゲルの非存在下で同じ期間にわたって放出されるＮＯの量
と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、
８０％、９０、１００％、１５０％、２００％もしくはそれ以上、またはその中の任意の
範囲および／もしくは個々の値だけ、増大させ得る。したがって、本発明の組成物（例え
ば、本発明のヒドロゲルを含む組成物およびＮＯ放出ＡＰＩを含む第２の組成物）は、本
発明のヒドロゲル（例えば、第２の組成物単独）の非存在下で同じ期間にわたって放出さ
れるＮＯの量よりも約１．５から約１００倍多い量のＮＯ、または約２から１０倍の間多
いＮＯもしくは約５から約５０倍の間多いＮＯ等であるがこれらに限定されないその中の
任意の範囲および／もしくは個々の値だけ多い量のＮＯを放出し得る。
本発明の第２の組成物は、第２の組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在
する粘度上昇剤、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤
、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤、第２の組成物の約
１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒、第２の組成物の約１重量％から約５０重
量％の量で存在する共溶媒、および／または第２の組成物の約０．１重量％から約５０重
量％の量の湿度感受性ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を含む、本質的にそれらからな
る、またはそれらからなるものであってよい。一部の実施形態では、第２の組成物は、少
なくとも２つの異なる粘度上昇剤を含んでよく、第２の組成物中に存在する粘度上昇剤の
総量は、第２の組成物の１０重量％未満であってよい。一部の実施形態では、第２の組成
物は、第２の組成物の約１０重量％未満の量で存在する粘度上昇剤、第２の組成物の１５
重量％超かつ最大約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤、第２の組成物の約１重量％か
ら約３０重量％の量で存在する保潤剤、第２の組成物の２０重量％未満の量で存在する溶
媒（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコール）、第２の組成物の５０重量％未満の量で存在する共
溶媒、および／または第２の組成物の約０．１重量％から約５０重量％の量の湿度感受性
ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらから
なるものであってよい。一部の実施形態では、第２の組成物中に存在する溶媒および共溶
媒の総量は、第２の組成物の５０重量％未満である。
本発明の第２の組成物は、第２の組成物の約０．１重量％から約５重量％の量で存在す
る粘度上昇剤、第２の組成物の約５重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤、
第２の組成物の約５重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤、第２の組成物の約１
重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒（例えば、アルコール）、第２の組成物の約
１５重量％から約５０重量％の量で存在する共溶媒、および／または第２の組成物の約０
．１重量％から約４０重量％の量の湿度感受性ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を含む
、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよい。一部の実施形態で
は、第２の組成物は、少なくとも２つの異なる粘度上昇剤を含んでよく、第２の組成物中
に存在する粘度上昇剤の総量は、第２の組成物の５重量％未満であってよい。
本発明の組成物は、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）および本発明の第２
の組成物を含んでよい。当業者ならば認識するであろう通り、本発明の組成物中の個々の
成分の量または濃度は、組成物中に存在する第１の組成物および第２の組成物の量（例え
ば、組成物中に存在する第１の組成物と第２の組成物との比）に応じて変動してよい。一
部の実施形態では、本発明の組成物中における本発明の第１の組成物対本発明の第２の組
成物の比は、例えば、約９：１以下、約８：１以下、約７：１以下、約６：１以下、約５
：１以下、約４：１以下、約３：１以下、約２：１以下、約１：１以下、約０．５：１以
下、または約０．２：１以下等の、約１０：１以下であってよい。一部の実施形態では、
比は、約３：１であってよい。さらなる実施形態では、比は、約１：１であってよい。
本発明の組成物（例えば、本発明の第１の組成物および本発明の第２の組成物）は、約
３から約９．５または約３から約８等であるがこれらに限定されない約３から約１１のｐ
Ｈに緩衝されていてよい。一部の実施形態では、本発明の混和物は、９．５以上のｐＨを
有してよい。一部の実施形態では、組成物は、一酸化窒素放出医薬品有効成分等であるが
これに限定されない少なくとも１つのＡＰＩを含んでよい。一部の実施形態では、本発明
の組成物は、一酸化窒素放出医薬品有効成分を含む第２の組成物を含んでよい。一部の実
施形態では、第２の組成物は、無水であってよい。
一部の実施形態では、本発明の混和物は、第１の組成物および第２の組成物を含む、本
質的にそれらからなる、またはそれらからなるものであってよく、第１の組成物は、第１
の組成物の約０．１重量％から約２５重量％の量で存在する増粘剤、第１の組成物の約５
０重量％から約９９重量％の量で存在する水、第１の組成物の約０．１重量％から約１５
重量％の量で存在する共溶媒、第１の組成物の約０．０１重量％から約２０重量％の量で
存在する緩衝剤、第１の組成物の約０．１重量％から約１重量％の量の保存料、および／
または第１の組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する保湿剤を含み；第
２の組成物は、第２の組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘度上昇
剤、第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤、第２の組成
物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤、第２の組成物の約１重量％から
約２０重量％の量で存在する溶媒、第２の組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存
在する共溶媒、および／または第２の組成物の約０．１重量％から約５０重量％の量の湿
度感受性ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を含む。第１の組成物はヒドロゲルであって
よく、かつ／または第２の組成物は無水組成物であってよい。一部の実施形態では、混和
物は、フィルム形成組成物（例えば、フィルム形成ゲル）であってよい。一部の実施形態
では、第１の組成物中に存在する増粘剤の総量は、第１の組成物の５重量％超かつ最大約
２５重量％であってよく、共溶媒の総量は、第１の組成物の約０．１重量％から約５重量
％であってよく、水は、第１の組成物の約５０重量％から７０重量％未満の量で存在して
よく、かつ／または緩衝剤は、ヒドロゲルの２重量％超かつ最大約２０重量％の量で存在
してよい。一部の実施形態では、第２の組成物中に存在する粘度上昇剤の総量は、第２の
組成物の約１０重量％未満であってよく、皮膚軟化剤は、第２の組成物の１５重量％超か
つ最大約３０重量％の量で存在してよく、溶媒（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコール）は、第
２の組成物の２０重量％未満の量で存在してよく、かつ／または共溶媒は、第２の組成物
の５０重量％未満の量で存在してよく、任意選択的に、第２の組成物中に存在する溶媒お
よび共溶媒の総量は、第２の組成物の５０重量％未満である。混和物は、約９．５未満、
約７未満、または約６未満等であるがこれらに限定されない、約１１未満のｐＨを有して
よい。一部の実施形態では、混和物は、化粧品としてエレガントであってよい。
本発明の混和物は、粒子状ＡＰＩおよび／または不溶性ＡＰＩ等であるがこれらに限定
されないＡＰＩを懸濁するために好適な構造を提供してよい。一部の実施形態では、本発
明の混和物は、粒子状ＡＰＩおよび／または不溶性ＡＰＩ等であるがこれらに限定されな
いＡＰＩをカプセル化してよい。例えば、本発明の混和物は、ＡＰＩを少なくとも１つの
粘度上昇剤および／もしくは増粘剤中にカプセル化してよく、かつ／またはＡＰＩをカプ
セル化するために好適な構造を提供してよい。本発明の混和物は、混和物中におけるＡＰ
Ｉの集塊を防止し、かつ／または低減させてよい。いかなる特定の理論に縛られることも
望まないが、本発明のヒドロゲルは、ＡＰＩを懸濁および／もしくはカプセル化するため
、ならびに／または混和物中におけるＡＰＩの集塊を防止し、かつ／もしくは低減させる
ための手段を提供してよい。例えば、本発明のヒドロゲルは、ＡＰＩを本発明の混和物中
に懸濁および／もしくはカプセル化するために、ならびに／または本発明の混和物中にお
けるＡＰＩの集塊を防止し、かつ／もしくは低減させるために好適な構造（例えば、ゲル
マトリックス）を提供してよい。
本発明の混和物は、本発明の組成物の非存在下でのＡＰＩと比較して、ざらざらしてい
なくてよく、かつ／または低減したざらつきを有してよい。混和物は、本発明の組成物の
非存在下でのＡＰＩと比較して、粘着性のある（すなわち、粘性のある）ものでなくてよ
く、かつ／または低減した粘着性（すなわち、粘性）を有してよい。混和物は、本発明の
組成物の非存在下でのＡＰＩと比較して、低減および／もしくは増大した剛性（すなわち
、硬性）を有してよく、かつ／または増大した均質性を有してよい。一部の実施形態では
、本発明の混和物は、ＡＰＩを含んでよく、化粧品としてエレガントな均質組成物であっ
てよい。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明のヒドロゲルは、化粧
品としてエレガントな均質組成物を提供するための手段を提供してよい。例えば、本発明
のヒドロゲルは、化粧品としてエレガントな均質組成物を提供するために好適な構造（例
えば、ゲルマトリックス）を提供してよい。
本発明の実施形態によれば、本発明の組成物のための２つの別個の部分の調製は、改善
された組成物を提供し得る。少なくとも２つの部分を含む本発明の組成物は、ＡＰＩ（例
えば、製剤化することが困難なＡＰＩ）が、１つの部分として調製され、後に第２の部分
と組み合わされて、化粧品としてエレガントな組成物、ならびに／または１つの部分でお
よび／もしくは本発明の組成物の非存在下で形成された組成物中で調製された同じＡＰＩ
と比較してより安定なＡＰＩを含む組成物を調製することを可能にし得る。ＡＰＩは、Ａ
ＰＩが本発明の組成物の非存在下でのその活性と比較してより大きい活性を有し得るとい
う点でより安定であってよく、かつ／またはＡＰＩは、本発明の組成物の非存在下でのそ
の保管と比較してより長い期間にわたって保管されてよい。一部の実施形態では、ＡＰＩ
（例えば、製剤化することが困難なＡＰＩ）を含む本発明の組成物は、本発明の組成物の
非存在下での組成物中のＡＰＩと比較して、より化粧品としてエレガントな組成物を提供
してよい。例えば、粒子状ＡＰＩおよび／または不溶性ＡＰＩを含む本発明の組成物は、
ざらつきの少ない組成物および、それにより、より化粧品としてエレガントな組成物を提
供してよい。
一部の実施形態では、本発明の２つ以上の異なる組成物（例えば、本発明の第１および
第２の組成物）は、別個に保管されていてよい。本発明の組成物のための任意の好適な包
装を使用してよい。一部の実施形態では、各組成物は、チューブ、広口瓶、サシェ、デュ
アルチャンバー容器（例えば、デュアルポンプ容器、デュアル分注容器、デュアルポーチ
サシェ、および／または三層サシェ）内に、別個に保管されていてよい。一部の実施形態
では、本発明の組成物は、一酸化窒素の早期放出の可能性を低減させるために、使用する
まで冷蔵されていてよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、水分が組成物および／またはＡＰＩに到達す
ることを防止するために酸素および／または水分不透過性であってよい、密封された単回
用量容器（例えば、バイアル、サシェ等）内で提供されてよい。単回用量容器は、適用時
に開封されてよく、組成物は、対象の皮膚および／または爪に適用されてよい。一部の実
施形態では、本発明のヒドロゲルおよび本発明の第２の組成物は、容器（例えば、単回用
量容器）内に別個に保管されていてよく、容器を開封すると（例えば、サシェを開封する
と）、ヒドロゲルおよび第２の組成物を保管している両方のコンパートメントが開封され
、各組成物を分注することができる、かつ／またはその分注のために構成されている。ヒ
ドロゲルおよび第２の組成物は、単回用量容器から同時に分注されてよく、かつ／または
並行して分注されてよい。一部の実施形態では、容器（例えば、サシェ）に対する単一の
動作により、組成物を分注し得る。一部の実施形態では、ヒドロゲルおよび第２の組成物
は、分注後、混合されて（例えば、対象によって手動で）混和物を形成してよく、かつ／
または一部の混合は、分注中に起こってよい（例えば、一部の接触および／または混合は
、組成物が互いに接触するように分注される場合に起こり得る）。一部の実施形態では、
本発明のヒドロゲルおよび本発明の第２の組成物は、ヒドロゲルおよび第２の組成物を保
管しているコンパートメント間に障壁を含む容器（例えば、サシェまたはチューブ）の２
つの異なるコンパートメント内に別個に保管されていてよく、障壁が破壊されてヒドロゲ
ルおよび／または第２の組成物を組み合わせた後、容器を開封および／または組成物を分
注する。
本発明の一部の実施形態によれば、キットが提供されてよい。一部の実施形態では、本
発明のキットは、本発明の第１の組成物（例えば、ヒドロゲル）および本発明の第２の組
成物を含んでよい。第２の組成物は、無水組成物であってよい。一部の実施形態では、本
発明のキットは、対象への適用前および／または最中に、組成物を混合すること、組み合
わせること、接触させること等によるものであるがこれらに限定されない、第１の組成物
および第２の組成物と混和物を形成するための手段を含んでよい。一部の実施形態では、
キットは、分注および／または対象への適用時に２つの組成物を混和するように構成され
ていてよい。一部の実施形態では、キットは、混和物中における組成物の１つまたは複数
の非存在下でのＡＰＩの性能および／または活性と比較して増大したＡＰＩの性能および
／または活性を持つ混和物を提供するように構成されていてよい。
本発明のキットは、本発明の第１の組成物および本発明の第２の組成物を別個に保管し
ていてよい。一部の実施形態では、本発明のキットは、限定されないが、対象への適用前
に、組成物を混合することによって等、第１の組成物および第２の組成物を接触させてよ
く、かつ／またはそれらの間に接触を引き起こしてよい。
本発明のキットは、対象に適用され得る、例えば、約９：１以下、約８：１以下、約７
：１以下、約６：１以下、約５：１以下、約４：１以下、約３：１以下、約２：１以下ま
たは約１：１等、約１０：１以下の、第１の組成物対第２の組成物の比を提供してよい。
一部の実施形態では、比は、約３：１であってよい。一部の実施形態では、比は、約１：
１であってよい。ある特定の実施形態では、本発明のキットおよび／またはシステムは、
第１および第２の組成物を、所望の比を達成するために適切な量で分注および／または送
達するための手段（例えば、デュアル分注ポンプ、三層サシェ等）を含む。一部の実施形
態では、混和物中における第１の組成物および第２の組成物の比は、所望のＡＰＩ放出パ
ターンを達成するように調整および／または修飾されてよい。一部の実施形態では、本発
明のキットおよび／またはシステムは、本発明の第１の組成物および本発明の第２の組成
物を別個に保管し、使用（例えば、分注および／または投与）において、第１の組成物対
第２の組成物の所与の比を提供し得る、例えば、デュアル分注ポンプ、サシェおよび／ま
たは同様のもの等のデュアル分注デバイスを含む。
対象の皮膚への適用時および／または最中に組み合わせられる第１の組成物および第２
の組成物を提供することにより、組成物がキットおよび／またはシステム内に一緒に混合
されて保管されていた場合よりも、本発明の組成物、キットおよび／またはシステムのよ
り長い貯蔵寿命を可能にし得る。例えば、本発明の第２の組成物におけるＡＰＩの製剤お
よびローディングは、長い貯蔵寿命を持つ安定生成物を提供し得る。故に、例えば、第２
の組成物のｐＨおよび含水量は、室温で安定である組成物を提供するために、水活性化Ａ
ＰＩの放出を低減させるまたは最小化するように調整されてよい。次いで、本発明の第１
の組成物を第２の組成物と組み合わせて、合わせたｐＨを調整し、プロトンおよび／また
は水を提供して、ＡＰＩを活性化してよい。第２の組成物を、第１の組成物と異なる比で
組み合わせて、組み合わせた組成物において所望の放出、ｐＨおよび／または用量を提供
してよい。そのようなアプローチは、単一製造プロセスを、より複雑で費用のかかる第２
の組成物、次いで、組成物および／または第２の組成物が混合される第１の組成物の分量
によって定義される特定の生成物の生成に利用することを可能にし得る。
本明細書において使用される場合、用語「貯蔵寿命」は、製品（例えば、本発明の組成
物および／またはキット）が、推奨保管条件下で保管されている未開封の包装内で、治療
有効量の、一酸化窒素等であるがこれに限定されない治療剤を放出する能力を維持する時
間の長さを指す。貯蔵寿命は、例えば、製品について「使用期限」または「推奨使用期限
」の日付、製品の製造業者の有効期限および／または指定期間後の実際の製品の特徴によ
って明らかにされ得る。したがって、用語「貯蔵寿命」は、本明細書において使用される
場合、別段の定めがない限り、製品の「実際の」貯蔵寿命および製品の「予測される」貯
蔵寿命の両方を含むものとして解釈されるべきである。当業者ならば、包装および／また
は保管条件下での組成物における一酸化窒素の放出速度は、組成物が使用中である場合（
例えば、ＮＯ放出ＡＰＩを含む組成物が別の組成物との混和物中にある場合）の一酸化窒
素の放出速度とは異なっていてよい（すなわち、より速いまたはより遅い）ことを認識す
るであろう。ある特定の実施形態では、本発明の組成物からの一酸化窒素の放出速度は、
組成物が使用中である場合には、ＡＰＩを含む組成物が包装および／または保管されてい
た場合の一酸化窒素の放出速度と比較して、より急速であってよい。
一部の実施形態では、貯蔵寿命は、例えば、アレニウスの式を使用することによって等
、加速温度でのデータの外挿によって決定されてよい。一部の実施形態では、貯蔵寿命は
、例えば、ＡＰＩ分解の動態が温度依存性でない場合等、線形回帰分析を使用して決定さ
れてよい。一部の実施形態では、貯蔵寿命は、例えば、高圧液体クロマトグラフィーを使
用して等、ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出ＡＰＩ）を測定することによって評価および／また
は決定されてよい。
一部の実施形態では、製品の貯蔵寿命は、包装されている場合に製品が放出し得る一酸
化窒素の初期量の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持する時間である。一部の
実施形態では、製品の貯蔵寿命は、包装されている場合に製品が放出し得る一酸化窒素の
初期量の約６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくと
も９５％、または少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持する時間である。一部の
実施形態では、製品の貯蔵寿命は、治療有効量の一酸化窒素を所望の期間にわたって放出
する能力を製品が維持する時間である。一部の実施形態では、推奨保管条件は、室温であ
る。一部の実施形態では、推奨保管条件は、冷蔵保管条件である。特定の実施形態では、
冷蔵保管条件は、１℃～１２℃の間、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の
値である。一部の実施形態では、包装された製品は、少なくとも約１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０
、２１、２２、２３もしくは２４か月以上、またはその中の任意の範囲および／もしくは
個々の値の貯蔵寿命を有してよい。
一部の実施形態は、包装を開封した後少なくとも約７日の有用寿命を有する本発明の包
装組成物を提供してよい。一部の実施形態では、有用寿命は、少なくとも約３０日、少な
くとも約６０日または少なくとも約９０日である。またさらなる実施形態では、包装組成
物は、少なくとも約６０日から少なくとも約７３０日までの有用寿命を有する。本明細書
において使用される場合、用語「有用寿命」は、推奨されている通りに適用された場合お
よび推奨保管条件下で保管されている場合に、開封された包装から治療有効量の一酸化窒
素を放出する能力を製品が維持する時間の長さを指す。有用寿命は、例えば、開封後製品
の廃棄までの製造業者の推奨時間または開封後の製品の特徴の測定によって明らかにされ
得る。
したがって、用語「有用寿命」は、本明細書において使用される場合、別段の定めがな
い限り、製品の「実際の」有用寿命または製品の「予測される」有用寿命の両方を含むも
のとして解釈されるべきである。一部の実施形態では、製品の有用寿命は、包装が開封さ
れている場合に製品が放出し得る初期量の一酸化窒素の少なくとも５０％を放出する能力
を製品が維持する時間である。さらなる実施形態では、製品の有用寿命は、包装が開封さ
れている場合に製品が放出し得る初期量の一酸化窒素の少なくとも７０％、少なくとも８
０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を放出する能力を
製品が維持する時間である。一部の実施形態では、開封後の推奨保管条件は、室温である
。特定の実施形態では、開封後の推奨保管条件は、冷蔵条件である。
本開示に照らして当業者には理解されるように、本発明のヒドロゲルは、医薬組成物の
ｐＨを調整するための手段および医薬組成物のＡＰＩを活性化するための手段を提供して
よい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ヒドロゲルと混和物を形成するため
に使用される場合、本発明の第２の組成物のｐＨを維持するおよび／または安定化させる
ための手段を提供してよい。混和物のｐＨを維持するおよび／または安定化させるための
手段は、ＡＰＩの放出を活性化および／または開始するように構成されていてよい。一部
の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ジアゼニウムジオレート修飾共縮合ポリシロキ
サン高分子を含む混和物のｐＨを維持するおよび／または安定化させるための手段を提供
してよい。一部の実施形態では、ｐＨは、約５から約８のｐＨ範囲内で維持および／また
は安定化されてよい。さらなる実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ジアゼニウムジオ
レート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む医薬組成物から一酸化窒素を放出するため
の手段を提供してよい。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、ジアゼニウムジオ
レート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む本発明の第２の組成物のｐＨを低減させる
ための手段を提供してよい。一部の実施形態では、本発明の第１の組成物は、ジアゼニウ
ムジオレート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む本発明の第２の組成物から一酸化窒
素を放出するための手段を提供してよい。
一部の実施形態によれば、本発明の方法は、本発明の組成物（例えば、ヒドロゲル、第
２の組成物および／または混和物）を、対象の皮膚および／または爪に投与するステップ
を含んでよい。例えば、組成物を、対象の手、足、つま先および／または爪に投与してよ
い。一部の実施形態では、組成物を、局所的に投与してよい。本発明の方法は、投与する
ステップの前および／または最中に、混和物を形成するステップを含んでよい。混和物は
、本発明のヒドロゲルおよび無水組成物等であるがこれに限定されない本発明の第２の組
成物を、混合すること、ブレンドすること、接触させること、同じエリアもしくは領域に
適用すること、乳化すること等によって調製され得る。一部の実施形態では、本発明の方
法は、少なくとも２つの異なる状態、感染症および／または疾患を治療するために、本発
明の組成物を単独療法として投与してよい。一部の実施形態では、本発明の方法は、爪真
菌症および足白癬を治療するために、本発明の組成物を単独療法として投与してよい。一
部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の組成物を、異なる療法と組み合わせて（例
えば、例えば経口的に投与されるテルビナフィン等の経口療法と組み合わせて）投与して
よい。一部の実施形態では、本発明の方法および／またはステップは、国際出願第ＰＣＴ
／ＵＳ２０１５／０４０３１９号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１３２４６号および／
または同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３８８０号において記述されている組成物、方法
および／またはステップを含むがこれらに限定されず、これらのそれぞれの内容は、引用
することにより本明細書の一部をなすものとする。
本発明の方法は、本発明の第１の組成物を、対象の皮膚に、本発明の第２の組成物と組
み合わせておよび／またはそれとの混和物で局所的に適用するステップを含んでよい。第
２の組成物は、一酸化窒素放出医薬品有効成分（例えば、ＮＯ放出高分子）を含んでよい
。
一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、一酸化窒素を、対象の皮
膚および／または爪に、真菌の増殖を阻害し、かつ／または、例えば、トリコフィトン・
ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）等の真菌を死滅させるために有効
な濃度で提供および／または送達する。一部の実施形態では、本発明の組成物および／ま
たは方法は、一酸化窒素を、対象の爪床に提供および／または送達する。一部の実施形態
では、一酸化窒素は、対象の爪を介して、それぞれの爪床に拡散および／または浸透し得
る。一部の実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の本発明の組成物を、対象の皮膚
および／または爪に送達するステップを含む。本発明の組成物および／または方法は、一
酸化窒素を、対象の皮膚および／または爪に提供および／または送達してよく、対象の爪
の下の爪床に送達されてよい。
本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、対象において治療上有用な
応答を引き出す、本発明の組成物の量を指す。当業者ならば、何らかの利益が対象に提供
される限り、治療効果は完全でも治癒的でもある必要がないことを理解するであろう。一
部の実施形態では、治療有効量の本発明の組成物は、治療有効量の医薬品有効成分（例え
ば、一酸化窒素放出ＡＰＩ）等であるがこれに限定されない組成物の成分を送達するステ
ップを含んでよい。したがって、治療有効量の一酸化窒素は、本発明の組成物によって送
達および／または投与されてよい。
「治療する」、「治療すること」または「の治療」（およびそれらの文法的変形）は、
本明細書において使用される場合、対象に利益を付与する任意の種類の治療を指し、対象
の状態の重症度が低減される、少なくとも部分的に改善されるまたは軽快すること、なら
びに／あるいは、ウイルス、細菌、原虫および／もしくは真菌（例えば、爪真菌症および
／または足白癬）感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状におけるいくらかの軽減、
緩和もしくは減少が達成され、かつ／または感染症および／もしくは状態の進行に遅延が
あることを意味してよい。一部の実施形態では、感染症（例えば、Ｔ．ルブルムによって
引き起こされる真菌感染症）の重症度は、対象において、本発明の方法の非存在下での感
染症の重症度と比較して低減され得る。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、例え
ば、対象の皮膚および／または爪を侵した真菌感染症等、対象におけるウイルス、細菌、
原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療する。
一部の実施形態では、本発明の方法は、感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状（例
えば、変形、変色、および／またはうろこ状の斑等の良性病変）のサイズおよび／または
出現を排除するおよび／または低減させることにより、ウイルス、細菌、原虫および／ま
たは真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を治療し得る。一部の実施形
態では、本発明の方法は、感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状を、所与の期間（
例えば、１、２、３、４、５もしくは６日、または１、２、３、４週間もしくはそれ以上
、または１、２、３、４、５、６か月またはそれ以上等）にわたって排除することにより
、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）
感染症を治療し得る。
一部の実施形態では、本発明の組成物（例えば、混和物）は、治療有効量で投与されて
よい。「治療有効」量は、本明細書において使用される場合、対象を治療する（本明細書
において定義されている通り）ために十分な量である。当業者ならば、何らかの利益が対
象に提供される限り、治療効果は、完全でも治癒的でもある必要がないことを理解するで
あろう。一部の実施形態では、治療有効量は、本発明の組成物を投与することによって達
成され得る。一部の実施形態では、本発明の組成物の投与は、例えば、治療有効量等の一
酸化窒素の投与により全身効果を生成しない。
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」（およびそれらの文法的変形）は
、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／もしくは真菌（例えば、爪真菌症および
／または足白癬）感染症および／またはそれらに関連する臨床症状の発症の回避、低減お
よび／または遅延、ならびに／あるいは、本発明の方法の非存在下で発生し得るものと比
べた、感染症および／または臨床症状の発症の重症度における低減を指す。予防は、完全
なもの、例えば、感染症および／または臨床症状の完全非存在であってよい。予防は、対
象における感染症および／もしくは臨床症状の発生ならびに／または発症の重症度が、本
発明の方法の非存在下で発生し得るものよりも少なくなるような、部分的なものであって
もよい。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、例えば、対象の皮膚および／または
爪を侵し得る真菌感染症等、対象におけるウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例
えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を予防する。
一部の実施形態では、本発明の組成物（例えば、混和物）は、予防有効量で投与されて
よい。「予防有効」量は、本明細書において使用される場合、対象における、ウイルス、
細菌、原虫および／もしくは真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症なら
びに／または臨床症状を予防する（本明細書において定義されている通り）ために十分な
量である。当業者ならば、何らかの利益が対象に提供される限り、予防のレベルは完全で
ある必要がないことを理解するであろう。一部の実施形態では、予防有効量は、本発明の
組成物を投与することによって達成され得る。一部の実施形態では、本発明の組成物の投
与は、例えば、予防有効量等の一酸化窒素の投与により全身効果を生成しない。
本発明は、獣医学および医学的用途の両方における使用を見出している。本発明の方法
実施形態で治療されるのに好適な対象は、鳥類および哺乳類対象を含むがこれらに限定さ
れない。本発明の哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類
（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類（例えば、類人猿およびヒト）、非ヒ
ト霊長類（例えば、サル、ヒヒ、チンパンジー、ゴリラ）等、ならびに胎内哺乳動物を含
むがこれらに限定されない。本発明に従って治療されることを必要とする任意の哺乳類対
象が好適である。両方のジェンダーおよび任意の発達段階（すなわち、新生児、幼児、少
年、青年、成人）におけるヒト対象を、本発明に従って治療してよい。本発明の一部の実
施形態では、対象は哺乳動物であり、ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ヒト
対象は、胎児、新生児、幼児、少年、青年、成人および高齢対象、ならびに妊婦対象を含
む、すべての年齢の男性および女性の両方を含む。本発明の特定の実施形態では、対象は
、ヒト青年および／または成人である。
本発明による例示的な鳥類は、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ
、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）および飼い鳥（例えば、オウムおよびカナリア）、
ならびに卵内の鳥を含む。
本発明の方法は、動物対象、特に、マウス、ラット、犬、猫、家畜類および馬等の哺乳
類対象に対して、獣医学的目的で、ならびに／または薬物スクリーニングおよび薬物開発
目的で行われてもよい。
一部の実施形態では、対象は、本発明の方法「を必要とする」または「それを必要とす
る」ものであり、例えば、対象は、リスクがある集団内にいる（例えば、対象は、真菌感
染症のリスクがあるまたはその影響をより受けやすいことがある）、対象は、ウイルス、
細菌、原虫および／または真菌感染症に典型的に関連する所見を有する、ウイルス、細菌
、原虫および／または真菌感染症を有すると疑われる、ならびに／あるいは、対象は、ウ
イルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を有する。一部の実施形態では、それを必
要とする対象は、本発明の方法で治療され得る、ウイルス、細菌、原虫および／もしくは
真菌感染症ならびに／またはそれらに関連する臨床徴候もしくは症状を有する。本発明は
、小児、青年、成人および／または高齢対象に特に好適であってよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象に局所的に投与されてよい。本発明の組
成物は、対象の皮膚および／または対象の爪の任意の一部に局所的に投与および／または
適用されてよい。例えば、組成物は、対象の手、指、足、つま先、爪（爪の周りおよび／
または下の皮膚を含む）等に局所的に投与されてよい。一部の実施形態では、本発明の組
成物は、対象の手、指、足、つま先および／または爪（例えば、手指の爪および／または
足指の爪）の少なくとも一部に局所的に投与されてよい。「爪」は、本明細書において使
用される場合、対象の手指の爪および／または足指の爪の任意の部分を指してよい。爪は
、完全または部分的にインタクトな爪であってよい。爪は、健康的な爪、罹患した爪およ
び／または損傷した爪であってよい。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の組
成物を、対象の、爪に、ならびに／あるいは甘皮、指間皮膚（例えば、指間水かき）、お
よび／または手および／もしくは足の皮膚等であるがこれらに限定されない爪の周りの皮
膚に適用するステップを含んでよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象の爪
、指間皮膚に、ならびに／または対象の手および／もしくは足の皮膚に適用されてよく、
例えば、爪真菌症および／または足白癬等、皮膚および／または爪の中および／または上
における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療および／または予防し
得る。一部の実施形態では、本発明の組成物は、病原体（例えば、真菌および／またはカ
ビ）が生存し得る対象の爪および／または爪の周りの皮膚に適用されてよい。
一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、例えば、ウイルス、細菌
、原虫および／または真菌感染症を引き起こし得る、および／またはそれらに関連し得る
１つまたは複数の病原体等、１つまたは複数の病原体を死滅させ、かつ／またはその増殖
を阻害し得る。
真菌感染症の例は、爪真菌症、足白癬、頭部白癬、皮膚カンジダ症、体部白癬および／
または股部白癬を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、真菌感染症は、例
えば、Ｔ．ルブルムおよび／またはトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）等の皮膚糸状菌によって引き起こされて
よい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、例えば、爪真菌症および／または足白癬
等の真菌感染症を治療および／または予防するための局所単独療法であってよい。一部の
実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、アゾールおよび／またはアリルア
ミンに耐性がある真菌および／または非皮膚糸状菌によって引き起こされる真菌感染症を
治療および／または予防する。一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物
は、ベースラインにおける（すなわち、治療開始時における）ＫＯＨ試験に従って決定さ
れる通りＫＯＨ陽性であり、かつ／または対象がベースラインにおいて標的病変からの陰
性真菌培養を有する、真菌感染症を治療および／または予防する。一部の実施形態では、
本発明の方法および／または組成物は、ベースラインにおける（すなわち、治療開始時に
おける）ＫＯＨ試験に従って決定される通りＫＯＨ陽性であり、かつ／または対象がベー
スラインにおいて標的病変からの陽性真菌培養を有する、真菌感染症を治療および／また
は予防する。
一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物を使用して、対象における爪
真菌症を治療および／または予防してよく、かつ／あるいは、対象の体内および／または
体表における１つまたは複数の皮膚糸状菌、非皮膚糸状菌カビおよび／または酵母を阻害
し、かつ／または死滅させてよい。対象における爪真菌症は、アルトロデルマ・ヘンハミ
エ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｂｅｎｈａｍｉａｅ）、エピデルモフィトン・フロッコー
スム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、ミクロスポルム（Ｍｉｃ
ｒｏｓｐｏｒｕｍ）種（例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃ
ａｎｉｓ）、コーケイ（ｃｏｏｋｅｉ）およびギプセウム（ｇｙｐｓｅｕｍ））、および
トリコフィトン種（例えば、トリコフィトン・アジェロイ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ａｊｅｌｌｏｉ）、インタージギターレ（ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、メンタグロフ
ィテス、ルブルム、シェーンライン（ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ）、トンスランス（ｔｏ
ｎｓｕｒａｎｓ）、ベルコーズム（ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）およびビオラセウム（ｖｉｏ
ｌａｃｅｕｍ））等であるがこれらに限定されない皮膚糸状菌の１つまたは複数によって
引き起こされてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。一部の実施形態では、皮膚糸
状菌は、トリコフィトン種またはエピデルモフィトン種である。代替としてまたは加えて
、対象における爪真菌症は、アクレモニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）種（例えば、アク
レモニウム・ポトロニイ（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｐｏｔｒｏｎｉｉ）およびスレロチゲ
ナム（ｓｃｌｅｒｏｔｉｇｅｎｕｍ））、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種（
例えば、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ
））、アルスログラフィス・カルラエ（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ ｋａｌｒａｅ）、
アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種（例えば、アスペルギルス・ベルシコロル
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、フラブス（ｆｌａｖｕｓ）、フミ
ガーツス（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ニデュランス（ｎｉｄｕｌａｎｓ）、ニガー（ｎｉｇ
ｅｒ）、ノミウス（ｎｏｍｉｕｓ）、シドウィ（ｓｙｄｏｗｉｉ）およびテレウス（ｔｅ
ｒｒｅｕｓ））、アクサルスロン（Ａｕｘａｒｔｈｒｏｎ）種（例えば、アクサルスロン
・オストラヴィエンス（Ａｕｘａｒｔｈｒｏｎ ｏｓｔｒａｖｉｅｎｓｅ）およびウムブ
リヌム（ｕｍｂｒｉｎｕｍ））、ボトリオディプロディア・テオブロマエ（Ｂｏｔｒｙｏ
ｄｉｐｌｏｄｉａ ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）、ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）種（
例えば、ケトミウム・グロボーサム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ ｇｌｏｂｏｓｕｍ））、ク
ラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、フザ
リウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種（例えば、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕ
ｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）およびソラニ（ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリクム・カンジドゥ
ム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）、ヘンダーサヌラ・トルロイディア（Ｈ
ｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ ｔｏｒｕｌｏｉｄｅａ）、ラシオディプロディア・テオブロマ
エ（Ｌａｓｉｏｄｉｐｌｏｄｉａ ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）、ナトラシア・マンギフェラ
エ（Ｎａｔｔｒａｓｓｉａ ｍａｎｇｉｆｅｒａｅ）、ネオスキタリジウム（Ｎｅｏｓｃ
ｙｔａｌｉｄｉｕｍ）種、ニグロスポラ・スフェリカ（Ｎｉｇｒｏｓｐｏｒａ ｓｐｈａ
ｅｒｉｃａ）、オニココラ（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ）種（例えば、オニココラ・カナデン
シス（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、ピレノカエタ（ｐｙｒｅｎｏｃ
ｈａｅｔａ）およびアングイス・ホミニス（ｕｎｇｕｉｓ－ｈｏｍｉｎｉｓ））、ペシロ
ミセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）種（例えば、ペシロミセス・バリオッティ（Ｐａｅ
ｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｖａｒｉｏｔｉｉ）およびリラシヌス（ｌｉｌａｃｉｎｕｓ））、
ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）種、ファエオアクレモニウム・パラシチクム（
Ｐｈａｅｏａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｐａｒａｓｉｔｉｃｕｍ）、フィアロフォラ（Ｐｈｉ
ａｌｏｐｈｏｒａ）種、シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅ
ｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ）、ピレノカエタ・アングイス・ホミニス、リゾプス（Ｒｈｉｚｏ
ｐｕｓ）種、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）種（例えば、スコプ
ラリオプシス・ブレビカウリス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉ
ｓ）およびブルンプチイ（ｂｒｕｍｐｔｉｉ））、スキタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉ
ｕｍ）種（例えば、スキタリジウム・ディミディアツム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ ｄｉ
ｍｉｄｉａｔｕｍ）およびヒアリナム（ｈｙａｌｉｍｕｍ））、タラロマイセス・インデ
ィゴティカス（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ ｉｎｄｉｇｏｔｉｃｕｓ）、トリティラキウム
（Ｔｒｉｔｉｒａｃｈｉｕｍ）種（例えば、トリティラキウム・オリザエ（Ｔｒｉｔｉｒ
ａｃｈｉｕｍ ｏｒｙｚａｅ））、およびティンテルノティア（Ｔｉｎｔｅｌｎｏｔｉａ
）等であるがこれらに限定されない非皮膚糸状菌カビの１つまたは複数によって引き起こ
されてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。代替としてまたは加えて、対象におけ
る爪真菌症は、アウレオバシジウム・プルラン（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌ
ｕｌａｎｓ）（黒酵母様）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種（例えば、カンジダ・アルビ
カンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、グラブラタ（ｇｌａｂｒａｔｅ）、ギリ
エルモンディ（ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、ケフィール（ｋｅｆｙｒ）、クルセイ
（ｋｒｕｓｅｉ）、ルシタニエ（ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、パラプシローシス（ｐａｒａ
ｐｓｉｌｏｓｉｓ）、ステラトイデア（ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）およびトロピカリス
（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ））、クラドフィアロフォーラ・ボッピイ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａ
ｌｏｐｈｏｒａ ｂｏｐｐｉｉ）（黒酵母様）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（
Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、エクソフィアラ・オリゴスペルマ
（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｏｌｉｇｏｓｐｅｒｍａ）、コダマエア・オーメリ（Ｋｏｄａｍ
ａｅａ ｏｈｍｅｒｉ）、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）種（例えば、マラセチア
・グロボーサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｇｌｏｂｏｓｅ）、スルーフィエ（ｓｌｏｏｆｆ
ｉａｅ）およびパチデルマティス（ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ））、ロドトルラ（Ｒｈ
ｏｄｏｔｏｒｕｌａ）種（例えば、ロドトルラ・ルーラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕ
ｌａ）およびミヌタ（ｍｉｎｕｔａ））、およびトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒ
ｏｎ）種（例えば、トリコスポロン・アサヒ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ａｓａｈｉｉ
）、ベイゲリ（ｂｅｉｇｅｌｅｉｉ）およびムコイデス（ｍｕｃｏｉｄｅｓ））等である
がこれらに限定されない酵母の１つまたは複数によって引き起こされてよく、かつ／また
はそれらに関連してよい。一部の実施形態では、酵母は、カンジダ種またはマラセチア種
である。
一部の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、対象における足白癬を治
療および／または予防するために使用されてよく、かつ／あるいは、対象の体内および／
または体表における１つまたは複数の皮膚糸状菌、非皮膚糸状菌カビおよび／または酵母
を阻害し、かつ／または死滅させてよい。対象における足白癬は、アルトロデルマ・ヘン
ハミエ、エピデルモフィトン・フロッコースム、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポル
ム・ギプセウム、トリコフィトン・インタージギターレ、トリコフィトン・メンタグロフ
ィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびトリコフィトン・トンスランス等であるがこれ
らに限定されない皮膚糸状菌の１つまたは複数によって引き起こされてよく、かつ／また
はそれらに関連してよい。代替としてまたは加えて、対象における足白癬は、アウレオバ
シジウム・プルラン、アスペルギルス種、フザリウム種およびヘンダーサヌラ・トルロイ
ディア等であるがこれらに限定されない非皮膚糸状菌カビの１つまたは複数によって引き
起こされてよく、かつ／またはそれらに関連してよい。代替としてまたは加えて、対象に
おける足白癬は、カンジダ・パラプシローシス、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Ｒｈｏｄ
ｏｔｏｒｕｌａ ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ）、フォーマ（Ｐｈｏｍａ）種、デバリオマ
イセス・ハンセニ（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ）およびアクレモニウ
ム種等であるがこれらに限定されない酵母の１つまたは複数によって引き起こされてよく
、かつ／またはそれらに関連してよい。
本発明の一部の実施形態に従って、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／また
は真菌感染症を治療および／または予防する方法が提供される。一部の実施形態では、対
象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／また
は足白癬）感染症を治療および／または予防する方法は、本発明の組成物を対象に投与す
るステップを含んでよい。一部の実施形態では、方法は、組成物を投与するステップの前
および／または最中に、混和物を形成するステップを含んでよい。一部の実施形態では、
本発明の組成物は、対象の皮膚および／または爪上に、１日に１回またはそれ以上（例え
ば、１、２、３、４回またはそれ以上）；毎日；隔日；３、４、５または６日ごと；また
は１週間に１回、投与されてよい。一部の実施形態では、組成物は、対象の皮膚および／
または爪上に、１日に１、２または３回、１、２、３または４週間にわたって、投与され
てよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象における、ウイルス、細菌、原虫
および／または真菌感染症を治療および／または予防するために、対象の皮膚および／ま
たは爪上に、少なくとも１日１回、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、
２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０週間もしくはそれ以上、またはその中の任意
の範囲および／もしくは個々の値の期間にわたって、投与されてよい。一部の実施形態で
は、本発明の組成物は、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症
を治療および／または予防するために、対象の皮膚および／または爪上に、少なくとも１
日１回、５０週間未満、例えば、４８、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１
２、１０、６、４、３もしくは２週間未満またはそれ以下、またはその中の任意の範囲お
よび／もしくは個々の値の期間にわたって、投与されてよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、それが接触するおよび／
または適用される対象の爪および／または皮膚を、染色および／または変色させなくてよ
い。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、対象の爪および／また
は皮膚を染色および／または変色させることなく、一酸化窒素を、対象の爪および／また
は皮膚に送達および／または投与してよい。例えば、本発明の組成物および／または方法
は、対象の爪および／または皮膚を、黄色、褐色および／または黒色に染色および／また
は変色させなくてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法は、爪
コーティング組成物および／または爪コーティングと接触している爪および／または皮膚
の約１０％未満（例えば、約９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％ま
たは０．５％未満）を染色および／または変色させてよい。爪および／または皮膚の染色
および／または変色は、爪コーティング組成物および／または爪コーティングとの接触前
および後の、爪および／または皮膚の目視比較によって決定されてよい。
本発明の方法は、対象の皮膚および／または爪の中および／または上における、ウイル
ス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症を
治療および／または予防する際、本発明の方法の非存在下での治療（例えば、本発明の組
成物および／または従来の治療を適用しないもの）と比較して、少なくとも約５％、１０
％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０
％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、
１５０％、１７５％、２００％またはそれ以上だけ増大したまたは改善された効能を有し
てよい。一部の実施形態では、本発明の組成物を、対象の爪、指間皮膚に、ならびに／ま
たは対象の手および／もしくは足の皮膚に適用する方法は、対象の皮膚および／または爪
の中および／または上における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪
真菌症および／または足白癬）感染症を治療および／または予防する際、効能を、本発明
の方法の非存在下での治療と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２
５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７
５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２
００％またはそれ以上だけ増大させ、かつ／または改善してよい。
一部の実施形態では、本発明の方法は、対象の皮膚および／または爪の中および／また
は上における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／ま
たは足白癬）感染症の再感染率を、本発明の方法の非存在下での治療と比較して、少なく
とも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０
％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１０
０％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％またはそれ以上だけ減少させてよい。
一部の実施形態では、本発明の方法は、対象における治療持続時間を、本発明の方法の
非存在下での治療（例えば、本発明の組成物を適用しないもの）と比較して、低減または
減少させてよい。例えば、本発明の方法は、対象における治療持続時間を、本発明の方法
の非存在下での治療と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、
３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、
８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％
またはそれ以上だけ低減または減少させてよい。
一部の実施形態では、本発明の方法は、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例
えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状の減
少または低減（例えば、良性病変のサイズおよび／または出現における低減）を、本発明
の方法の非存在下での治療と比較して短い時間で、提供してよい。一部の実施形態では、
対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３またはそれ以上
の日および／または週以内に、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真
菌症および／または足白癬）感染症に関連する少なくとも１つの臨床症状における減少ま
たは低減を見ることができる。
一部の実施形態では、本発明の方法は、良性病変の出現および／またはサイズを予防し
てよく、かつ／または低減させてよい。良性病変の例は、例えば、うろこ状の斑ならびに
赤色および／または褐色病変（例えば、いんきんたむしに関連するもの）等、Ｔ．ルブル
ムによって引き起こされる病変を含むがこれらに限定されない。本発明の方法は、良性病
変の出現および／またはサイズを、本発明の組成物を投与する前の良性病変の出現および
／またはサイズと比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０
％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０
％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％だけ低減させてよい。良性病変の出
現は、限定されないが、対象および／または医師によって等、視覚的に評価されてよい。
良性病変のサイズは、当業者に公知の方法を使用して決定されてよい。
本発明の方法は、良性病変の数を、本発明の組成物の投与前の良性病変の数と比較して
、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５
％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５
％、９７％または１００％だけ低減させてよい。良性病変の数は、限定されないが、対象
および／または医師によって等、視覚的に評価されてよい。良性病変の数は、当業者に公
知の方法を使用して決定されてよい。
本発明の方法は、対象における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、
爪真菌症および／または足白癬）感染症の再発率を、本発明の組成物の投与の非存在下で
の、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬
）感染症の再発率と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３
０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８
０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％だけ減少させてよい。再発率は、
当業者に公知の方法を使用して決定されてよい。例えば、ウイルス、細菌、原虫および／
または真菌（例えば、爪真菌症および／または足白癬）感染症の治療後、再感染を所与の
期間後に決定して、再発率を決定してよい。
本発明を、下記の非限定的な実施例においてさらに詳細に説明する。
［実施例１］
表１および表２のヒドロゲルおよびゲルの例をそれぞれ調製した。各ヒドロゲルを、化
粧品としての美的感覚（ａｓｔｈｅｔｉｃｓ）について個々に、およびゲルと組み合わせ
て混和物を形成して、評価した。
［実施例２］
ＮＯ放出製剤からのエクスビボヒト死体の手指の爪を介する一酸化窒素の浸透を、垂直
拡散セルを使用して評価した。インビトロ垂直拡散セルモデルは、経皮的浸透の研究およ
び局所的に適用された薬物の薬物動態の決定ための貴重なツールである。モデルは、イン
ビボ条件を表すことを意図した温度および水和に爪を維持することを可能にする、特別に
デザインされた垂直拡散セル内に取り付けられたエクスビボヒト死体の手指の爪にも使用
されるように適合させたものであった。爪アダプターは、幅２８ｍｍ×長さ３４ｍｍのネ
オフロンであり、漏出を防止するためのＯリングおよびクランプを含んでいた。各製剤の
有限用量を爪の外面に適用し、爪の基底面を浸している受容媒体における薬物出現率をモ
ニターすることによって吸収を測定した。ドナー特異的透過パターンが同定され正規化さ
れることを確実にするために、４人のヒト爪ドナーを選択した。
研究デザイン
装置：爪アダプター付き垂直拡散セル
試験製剤１：Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１クリーム、３２％（表３）＋ｐＨ４．
５ヒドロゲル（表４）
試験製剤２：Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル、３２％（表２）＋ＰＨＯ－０３
１ヒドロゲル（表１）
試験製剤３：Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル、３２％（表２）＋ＰＨＯ－０３
３ヒドロゲル（表１）
試験製剤４：Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル、３２％（表２）＋ＰＨＯ－０３
４ヒドロゲル（表１）
手指の爪ドナー数：４
手指の爪複製数：ドナー、ジェンダーおよび指について無作為化し、製剤当たり６つの
爪
手指の爪の種類：エクスビボヒト手指の爪
爪アダプター用量面積：０．２ｃｍ２
拡散セル容積：およそ８ｍＬ
温度：３７℃±１．０℃
適用量：８μＬ（公称投薬面積に合わせて調整）、ヒドロゲル（４μＬ）およびそれぞ
れの製剤（４μＬ）を、爪上に別個に投薬し、ピペットの先端を使用して、爪上で直接的
に混合した。
投薬間隔：爪に、最初の投薬時刻から１時間以内に、７日間にわたって毎日投薬した。
最初および次の投薬時刻は、研究記録において記録した。
手指の爪の浄化レジメン：毎日
試料採取間隔：１日目：５００μＬの受容媒体を、０時間、１時間、４時間、８時間、
２４時間で収集した。研究の開始後毎日、５００μＬの受容媒体を、１日につき１回、次
の用量適用のおよそ１時間前に収集した。
試料アリコート：試料を収集し、予め温めておいた新鮮な媒体で置きかえる
受容媒体：リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４±０．１（ＰＢＳ）に０．０１％ｗ／ｖア
ジ化ナトリウムを加えたもの
試験手順
下記の試験手順に準拠した。
１．１ 加熱器／循環器を、セル内の媒体が３２℃に維持されるような温度に設定する。
１．２ －２０℃以下で保管されていた、爪疾患の明白な徴候がないヒトエクスビボ死体
の手指の爪を使用する。投薬前に、爪を室温で解凍し、あらゆる下層組織を取り除き、水
ですすいで、表面からあらゆる追加の材料を除去する。
１．３ 爪を各爪アダプターに適用し、適所に固定する。爪を適所に固定するために、少
量のシリコーン接着剤を使用してよい。シリコーン接着剤を適切に固化させた後、セルを
受容媒体で充填する。
１．４ 数個のセルの媒体の温度が、セルを充填する前、３７±１℃以内であることを検
証する。受容媒体および撹拌子を、セルが充填されるように各セルに添加し、セルおよび
受容媒体を３７℃で平衡化させる。研究を開始する前に、セル容積を、累積浸透算出の節
において記述する通りに決定する。爪アダプターおよびクランプを使用して爪アダプター
を適所に固定して、セルを組み立てる。セルの組立中に導入されたあらゆる気泡を除去す
る。
１．５ 投薬前に、各セルを漏出について評価する。漏出が確認された場合、追加のシリ
コーン接着剤を適用して漏出を密封する。分析のために投薬前試料を収集し、同体積を予
め温めておいた新鮮な媒体で置きかえる。爪の全表面積を覆って、およそ８μＬの製剤を
ピペットによって各セルに投薬する。試料採取ポートを閉鎖して、研究中の蒸発を防止す
る。投与日は、研究の１日目とみなす。実際の投薬時刻は、研究記録において記録する。
１．６ 初期投薬後、最初の投薬時刻から１時間以内に、７日間にわたって毎日、これま
でに記述されている通り、追加の等用量を各セルに適用する。追加の用量を適用する前に
、各セルから、第１．７節において記述されている通りに試料採取し、下記の手順に従っ
て浄化する。
すべての群について、受容媒体収集後、水で湿らせた（滴るほど濡らさない）綿棒で爪の
表面を浄化し、次いで、乾いた綿棒で浄化する。使用後、綿棒を処分する。
１．７ 試料採取間隔のそれぞれにおいて、次の用量の適用前に５００μＬの受容媒体を
除去する。媒体を除去した後、新鮮な受容媒体をセルに添加して、試料採取中に除去され
た体積を置きかえ、爪アダプターおよびクランプが固定されていることを確実にする。セ
ルの組立中に導入されたあらゆる気泡を除去する。
レセプター液のアリコートをＨＰＬＣ分析にかける。レセプター液の残りを－２０℃で保
管する。
累積浸透算出
爪の表面積当たり浸透する活性物の累積量（Ｑ）は、次の通りである。
式中、
Ｑ＝爪の表面積当たり浸透した活性物の累積量（μｇ／ｃｍ２）
Ｃｎ＝ｎ番目の試料採取間隔で決定された受容媒体中における活性物の濃度（μｇ／ｍＬ
）（ＨＰＬＣ分析によって決定される）
Ｖ＝個々の垂直拡散セルの容積
＝１からｎ－１の試料採取間隔で決定された活性物の濃度の和（μｇ／ｍＬ）
Ｓ＝試料採取アリコートの体積（μＬ）
Ａ＝爪の表面積（ｃｍ２）
浸透は、各日について（Ｃｎ）、および／または研究期間全体中の累積浸透の和として算
出されてよい。
結果
受容媒体中の亜硝酸塩によって検出される通りの、ヒト死体の爪を介する平均一酸化窒
素透過を、表５および表６ならびに図２に提示し、標準的な垂直拡散セルを図１に示す。
４つの製剤のそれぞれの投薬８日後の平均累積浸透は、レセプター媒体中における亜硝
酸塩出現が、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１クリーム、３２％＋ｐＨ４．５ヒドロゲ
ルからが最大であったことを示した。８０３．５０±４７０．７６μｇ／ｃｍ２の平均累
積量は、残り３つの製剤よりも数倍高かった。残り３つの製剤の中では、それらの吸収プ
ロファイルの間に観察可能な差異はなかった。
リード製剤（Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１クリーム、３２％＋ｐＨ４．５ヒドロ
ゲル）について、亜硝酸塩の定量化可能な出現は、８時間後に検出された。残り３つの製
剤について、亜硝酸塩は、２４時間試料まで検出されなかった。興味深いことに、すべて
のセルにおける亜硝酸塩の濃度は、３日目の試料採取でピークに達し、次いで、濃度は、
５～６日目の試料まで減少し、その後、再度増大し始めた（図１）。
ＨＰＬＣ分析中、標準物質のセットを調製し、試料とともにオートサンプラートレイに
添加したが、オートサンプラートレイが保持できるよりも多い試料および標準物質があっ
たため、オートサンプラートレイ上で追加スペースが利用可能になるまで、標準物質のセ
ットおよび試料を－２０℃で凍結した。スペースが利用可能になったら、凍結した標準物
質および試料を室温に解凍し、次いで、オートサンプラートレイに添加して、分析を完了
した。データのレビュー中に、ピーク面積における明らかな低減が、調製後および分析前
に凍結されていた標準物質について観察され、亜硝酸塩を含有する試料に対する潜在的な
凍結／解凍の影響を示していた。各試料は、爪浸透研究中、収集直後に凍結され、分析ま
で－２０℃で保管されたため、研究に対する全体的な影響は不明である。この現象は、す
べての製剤において観察された浸透プロファイルトレンド（すなわち、８日間の試料採取
にわたる増大および減少）に寄与したかもしれない。
［実施例３］
ヒドロゲルと１：１比で組み合わせたＮＯ放出ゲルの異なる強度を、Ｔ．ルブルムに対
する有効性について試験した。死体ドナーの爪の裏面をＴ．ルブルムに感染させ、その後
、各爪を、図３に示す通り、ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルに取り付けた。爪の下のレ
シーバーチャンバーに、無菌リンゲル液を充填した。Ｔ．ルブルムを２５℃で１４日間に
わたって増殖させた。１４日間のインキュベーション後、５０μＬ用量の各混和物製剤を
、真菌接種の反対側の爪の表面に適用した（図３）。各製剤は、ｐＨ４．０ヒドロゲル（
ＰＨＯ－０３３；（表１）適用前に３．２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル（表
２）または３２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル（表２）のいずれかと１：１比
で予混合したもの）を含んでいた。製剤は爪上に２４時間にわたって残った。２４時間後
、過剰な製剤を除去し、爪を脱イオン水で洗浄した。次いで、爪を綿棒および空気曝露（
３０分）で乾燥させた。次いで、各製剤を、投薬が最大７日間にわたる局所適用を続ける
ようにその後２４時間の曝露に適用した。しかしながら、１、３および７日目、爪のサブ
セットをその後ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルから除去し、ＡＴＰ生物発光アッセイを
使用して真菌の生存率を評定し、ここで、ＡＴＰシグナルの結果は、Ｔ．ルブルムの真菌
死滅パーセントに反比例するものである。
感染爪の調査中に、高強度（１６％）製剤（３２％ＮＶＮ１ゲルを含有する）の抗菌効
能は、試験製剤の単回１日適用後の低強度（１．６％）製剤（３．２％ＮＶＮ１ゲルを含
有する）のものよりも有意に大きかった（ｐ≦０．０５）（図４）が、３および７日間に
わたる毎日投薬後の低（Ｔ．ルブルムの８０．０３～９８．５８％死滅）および高強度（
生物の９３．６０～９９．６１％死滅）製剤の抗菌効能間の明白な差異にもかかわらず、
集団全体として比較した場合、これらの複数回投薬レジメンのＡＴＰ回収パーセンテージ
における統計的な差異はなかった（ｐ＞０．０５）（図４）。３日間投薬レジメンは、高
強度（１６％）製剤については生物の爪を完全に取り除くことができた（ｐ≦０．０５）
が、低強度製剤についてはできず、これは、ｔ＝３日の非感染対照と統計的に異なってい
た（ｐ＞０．０５）。７日間投薬レジメンは、高および低強度製剤の両方で生物の完全死
滅を達成することができた（ｐ＜０．０５）（図４）。これらのデータをまとめると、繰
り返し適用（少なくとも７日）後、低または高強度製剤のいずれかの局所適用で観察され
る抗菌効能は、互いに区別できないことを示している。したがって、臨床状況において、
おそらく、より低い強度の製剤の繰り返し局所適用は、有意な抗菌効能を達成する可能性
が高いであろう。
［実施例４］
プラットフォームのリード候補であるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１を、皮膚の真
菌感染症に一般に関連する広範囲の糸状菌および酵母種に対するそのインビトロ活性のス
ペクトルについて評定した。時間－死滅アッセイは、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１
が４時間という早さで殺真菌活性を生成したことを実証した。加えて、いくつかの独自の
ＮＯ放出薬物製品製剤（ゲル、クリーム、ラッカー）の浸透を、感染したヒトの爪への単
回局所適用後に評価した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有局所製剤は、インビト
ロでの感染爪アッセイにおいて、単回処置後の有効な真菌増殖阻害を実証した。このモデ
ルにおける繰り返し局所適用は、より低い強度の用量のＮＯにより、より高い強度の同じ
効能を達成できることを実証した。まとめると、これらの結果は、ＮＯ放出治療が、爪甲
の急速浸透および真菌感染症の根絶とともに、爪真菌症および他の表面の真菌感染症の治
療のための有望な新規局所療法となることを実証する。
材料および方法
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１一酸化窒素放出高分子の合成
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１は、アミノアルコキシシラン、およびシラノナール
（ｓｉｌａｎｏｎａｌｓ）で終端したアルキルアルコキシシランに由来するコポリマーで
ある（図５）。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１は、Ｎ－メチルアミノプロピルトリメ
トキシシラン（ＭＡＰ３）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）およびＮ，Ｎ－メチルア
ミノプロピルジアゼニウムジオレート－トリメトキシシランナトリウム塩（ＭＡＰ３－Ｎ
ＯＮＯａｔｅ）の共縮合から、これまでに記述されている通り、ソルゲルプロセス（Ｓｈ
ｉｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９：４６１２－１９
）を介して形成されて、いたるところにシロキサン結合と有機官能基とのネットワークを
形成する。このプロセスは、酸性条件（ｐＨ３）下、シーバス一酸化窒素分析装置（Ｂｏ
ｕｌｄｅｒ、ＣＯ）を用いるＮＯ含有量の評定を介して決定して、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商
標）ＮＶＮ１薬物物質１ｍｇ当たり５μｍｏｌのＮＯを産出する。ジェットミル後、メジ
アン粒径分布（Ｄ５０）値は、マルバーンマスターサイザー２０００によって決定して、
５．０４μｍであった。
Ｎｉｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１薬物製品製剤
一酸化窒素放出医薬品有効成分は、局所送達のために、様々な薬物製品組成物で製剤化
することができる。シリカベースの骨格からの一酸化窒素の放出はプロトン開始されるた
め、水分への曝露は薬物安定性に直接的に影響を及ぼす。安定性を確実にするために、Ｎ
ｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１は、無水組成物で製剤化される。爪床および皮膚組織へ
の一酸化窒素の送達のための最も効果的な局所製剤を決定するために、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ
（商標）ＮＶＮ１を、局所ゲル、軟膏またはラッカーに製剤化した。局所適用の前に、安
定活性相をヒドロゲル相と１：１比で混合して、薬物製品からの一酸化窒素放出の開始に
必要なプロトン源を提供した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲルは、無水エタノー
ル、ヘキシレングリコール、シクロメチコン、ヒドロキシプロピルセルロース、トランス
キトール、エラストマー１０および二酸化チタンからなるゲルである。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ
（商標）ＮＶＮ１クリーム混和物は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ワセリンベース
の軟膏と安息香酸保存リン酸カリウムベースの水性ヒドロゲル相との混和物から生じる。
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ラッカー製剤は、エチルセルロースポリマーベースの
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ラッカーと安息香酸保存リン酸カリウムベースの水性
ヒドロゲル相との混和物から生じる。
微生物 － 増殖培地および条件
チャレンジ真菌種は、臨床分離株、ならびに、Ｔ．ルブルム、Ｔ．メンタグロフィテス
（ｍｅｎｔｒａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、エピデルモフィトン・フロッコースム、およびフ
ザリウム、カンジダおよびマラセチア種を表す、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関お
よび国家病原性真菌コレクションから取得された株の両方を含んでいた。
時間－死滅および最小発育阻止濃度決定
時間－死滅評価は、ＡＳＴＭ方法Ｅ２７８３－１１に準じて決定した。簡潔に述べると
、０．９％塩化ナトリウム灌漑中で調製した真菌チャレンジの０．１ｍＬアリコートを、
１０ｍＬのトリスｐＨ７．５～７．７に溶解した適切な濃度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）
ＮＶＮ１試験物質を含有する試験管に添加し、ボルテックスした。チャレンジ懸濁液を、
各試験物質濃縮物に、２５℃±２℃で４時間±５分および２４時間±５分にわたって曝露
した。曝露後、チャレンジ懸濁液／試験物質の０．１ｍＬアリコートを、９．９ｍＬの中
和剤、バターフィールドのリン酸緩衝溶液に製品中和剤を加えたもの（ＢＢＰ＋＋）を含
有する新しい試験管に移し、ボルテックスを介して徹底的に混合した。加えて、１０倍希
釈物をＢＢＰ＋＋中で記述されている通りに調製した。２連のアリコート（１０－１～１
０－５）を適切な寒天上で平板培養し、プレートを２５℃±２℃で十分な増殖が観察され
るまでインキュベートし、その時点で生菌数を決定した。殺真菌効果（元の接種源におけ
る９９．９％低減）は、対照集団（ＣＦＵ／ｍＬ）および曝露後集団（ＣＦＵ／ｍＬ）か
ら、各時限曝露において決定した。
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、４０株の真菌に
ついてインビトロで決定して、抗真菌活性のスペクトルを決定した。すべてのＭＩＣ試験
は、臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って、親油性マラセチア種の他に
酵母（Ｍ２７－Ａ２）および糸状菌（Ｍ３８－Ａ２）の抗菌性試験について行い、これら
を補充緩衝化ＲＰＭＩ－１６４０培地中でインキュベートした。チャレンジ株を、ＲＰＭ
Ｉ－１６４０培地中、３連で調製したＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の一連の倍加希
釈物に曝露した。真菌種をケトコナゾールでもチャレンジし、ＤＭＳＯ中でコンパレータ
ーとして調製した。管に真菌懸濁液を、酵母については０．５～２．５×１０３細胞／ｍ
Ｌ、糸状菌については０．４～５．０×１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終
濃度まで接種した。１～４日間のインキュベーション期間後、ＭＩＣを決定した。
ヒト爪甲下でのインビトロ抗真菌活性
ヒト爪甲下でのＴ．ルブルムの増殖阻害を、これまでに記述されている通りに決定した
（Ｔｒａｙｎｏｒ，ｅｔ．ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，６２：７
３０－３７）。健康なヒトボランティアから取得した、遠位爪切片の爪の裏面に、５μＬ
のＴ．ルブルム懸濁液を個々に感染させた。懸濁液を、クリーンベンチ内で、爪の裏面を
３０分間にわたって乾燥させ、その後、ＣｈｕｂＴｕｒセル内の爪ガスケットに取り付け
た。次いで、レシーバーチャンバーに不活性湿度制御流体（無菌リンゲル液）を充填し、
２５℃で１４日間にわたってインキュベートして、真菌爪感染を確立した。真菌インキュ
ベーション後、セルに５０μＬの試験物質混和物製剤を投薬し、これを、Ｔ．ルブルム接
種の反対側の爪の表面に適用した。局所処置の２４時間後、爪のあらゆる残留製剤を乾燥
した綿棒で清浄にし、脱イオン水で穏やかにすすいだ。爪を３０分間にわたって風乾させ
た後、次の局所用量を適用して、爪からあらゆる水分を除去した。投薬の完了後、Ｃｈｕ
ｂＴｕｒセルをインキュベーションから除去し、ＣｈｕｂＴｕｒセルを解体した。爪のあ
らゆる残留試験物質を上述した通りに完全に清浄にし、清浄になったら、その後、爪を、
ＡＴＰ標準物質（５５．０ｎｇ／ｍＬ）を含有する９６ウェルプレートの個々のウェルに
入れ、ＡＴＰ発光アッセイ（ＢａｃＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標））を介して生真菌か
らのＡＴＰの存在についてこれまでに記述されている通りに（Ｔｒａｙｎｏｒ，２０１０
）分析した。公知の濃度のＡＴＰ較正標準物質は、リンゲル液中でのストックＡＴＰ標準
物質（１ｍｇ／ｍＬ）の連続希釈を介して調製した。９６ウェルプレートのウェルを、Ａ
ＴＰの存在について分析し、ＡＴＰ回収を、ＡＴＰ標準物質および未処置の感染陽性対照
と比較した。各試験物質製剤からの平均ＡＴＰ回収パーセントを感染対照と比較し、９５
％信頼区間を使用するポストホックテューキーの検定を用い、一元ＡＮＯＶＡを使用して
統計的分析を実施した。このモデルを予備実験において利用して、様々な局所薬物製品（
ゲル、クリームまたはラッカー）に製剤化した場合のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１
の爪浸透およびその後の殺真菌活性を評定した。予備実験において、各Ｎｉｔｒｉｃｉｌ
（商標）ＮＶＮ１含有薬物製品製剤の殺真菌効能を、単回局所適用後に評定し、これは所
与の薬物製品製剤の中で最も大きい分化を可能にすると仮定されたためであった。この単
回適用実験には、陽性対照として１０％エフィナコナゾール溶液を含んだ。第２の実験は
、感染爪モデルを用いて行い、様々な強度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１混和物に
よる繰り返し投薬後の真菌根絶を完了するまでの時間を評定した。この実験において、１
．６％および１６．０％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物（実施例６におい
て記述されているものと一致する製剤を有する）を、ＣｈｕｂＴｕｒセルに取り付けられ
た、感染爪に局所的に適用し、１、３または７日の毎日局所適用後、記述されている通り
にＡＴＰ発光を介して真菌の生存率を評定し、同じ持続時間にわたってインキュベートし
た非感染および感染対照爪のＡＴＰレベルと比較した。
結果
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の広域スペクトル抗真菌活性を、ケトコナゾールを
抗真菌コンパレーターとして利用する、それぞれ酵母および糸状菌の評定のためのＣＬＳ
Ｉ Ｍ２７－Ａ２およびＭ３８－Ａ２方法論ごとに４０の異なる真菌株に対する増殖阻害
実験（ＣＬＳＩ，２００８）を介して評定した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１のＭ
ＩＣ値は表７にまとめられており、０．５ｍｇ／ｍＬから８．０ｍｇ／ｍＬまでの範囲で
あり、これは７５．５～１２０８μｇ ＮＯ／ｍＬに等しく、試験したすべての真菌種に
ついて１６倍の範囲を実証している。すべての真菌種についてのケトコナゾールＭＩＣ値
は、同じアッセイ条件下で５００倍超の範囲であった（＜０．０６３～＞３２．０ｕｇ／
ｍＬ）。真菌種のパネルに対するＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の殺真菌活性を、時
間－死滅アッセイを利用して検査して、静止増殖条件下、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶ
Ｎ１への曝露後の、真菌低減の速度および程度を評定した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）Ｎ
ＶＮ１への２４時間の曝露後の時間－死滅曲線を、図６に示す。皮膚糸状菌Ｔ．メンタグ
ロフィテス、Ｅ．フロッコースムおよびＴ．ルブルムは、ＮＩＴＲＩＣＩＬ（商標）ＮＶ
Ｎ１の影響をとりわけ受けやすく、２ｍｇ／ｍＬのＮＩＴＲＩＣＩＬ（商標）ＮＶＮ１（
３０２μｇ ＮＯ／ｍＬ）によるチャレンジ後わずか４時間で９９．９％真菌低減を呈し
、ＮＯ曝露後の急速かつ強固な効果を呈した。曝露の２４時間後、フザリウム・ソラニの
他に、３０２μｇ ＮＯ／ｍＬでチャレンジしたすべての試験種について殺真菌活性（９
９．９％真菌低減）が観察され、その短い半減期にもかかわらず、ＮＯの根強い抗菌効果
を見せた。
表面の真菌感染症の局所処置のために、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１薬物物質を
、様々な局所製品（ゲル、クリームまたはラッカー）に製剤化した。皮膚糸状菌種に対す
る時間－死滅アッセイにおいて観察されたＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の急速殺真
菌活性を考慮して、本発明者らは、爪真菌症を模倣する感染爪アッセイにおいて、製剤化
されたＮＯ放出薬物製品の有効性をさらに探究しようと試みた。爪に有効に浸透し、抗真
菌活性を呈する種々のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有局所製剤の能力を、Ｍｅｄ
Ｐｈａｒｍ Ｌｔｄによって開発された感染爪アッセイ（ＣｈｕｂＴｕｒ試験システム）
を利用して、インビトロで評価し、これは、このアッセイが爪真菌症の状態を最も正確に
擬態しているからである（Ｔｒａｙｎｏｒ，２０１０）。このアッセイでは、Ｔ．ルブル
ムをドナーヒト爪甲の裏面に接種し、感染を２週間にわたって確立させた。次いで、感染
した手指の爪を、局所投薬の評定のために修正された垂直拡散セルに取り付けた。ＡＴＰ
レベルは真菌死滅パーセントに反比例することから、真菌の生存率の代用として、候補試
験製剤の局所適用後にＡＴＰレベルを評定した。このアッセイは、ペンラック、ロセリル
およびテルビナフィンスプレー製剤の有効性を比較するためにこれまで利用されてきた（
Ｔｒａｙｎｏｒ，２０１０）。このアッセイにおいて、殺真菌効能は、爪の真下に確立さ
れた常在真菌感染症への、爪を介して適用された局所溶液の浸透からのみ生じ得る。初め
に、種々のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有製剤の単回局所適用をこのモデルにお
いて評定して、各製剤の爪浸透および殺真菌活性を比較した。比較のために、１０％エフ
ィナコナゾール溶液の単回適用後の抗真菌効能も、このアッセイにおいて検査した。単回
２４時間の局所適用後、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有局所製剤または１０％エ
フィナコナゾール溶液のいずれかからのＡＴＰ回収（真菌の生存率の代用）における有意
な差異はなかった。陽性対照を含むすべての試験された製剤が、単回局所適用後、８２％
以上の平均真菌死滅パーセントを実証した（表８）。
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１
含有活性ゲル相およびヒドロゲル相の１：１混合から生じる薬物製品混和物製剤である。
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物は、皮膚軟部組織および爪甲への同時適用
、爪真菌症の治療を可能にするその生理化学的特性、ならびに大きい表面積の治療に使用
されるこの製剤の能力に基づく、さらなる特徴付けのために選択した。意図されている患
者集団における忍容性を改善するための努力の一環として、活性相のアルコール含有量を
低減させるようにこの製剤を開発中にさらに最適化した。ＣｈｕｂＴｕｒセルを利用する
感染爪アッセイの２度目を実施して、最大７日間にわたる繰り返し毎日投薬後のＴ．ルブ
ルムに対する低（１．６％）および高（１６．０％）強度最適化Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標
）ＮＶＮ１製剤の効能を決定した。図７は、Ｔ．ルブルム感染爪を様々な強度のＮｉｔｒ
ｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物で処置した場合に観察された真菌死滅パーセントを
提示する。単回用量および２４時間曝露後の感染対照と比較したＴ．ルブルム感染爪から
回収されたＡＴＰの平均パーセンテージは、低（１．６％）および高（１６％）Ｎｉｔｒ
ｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物製剤について、それぞれ真菌増殖の２３％および９
０％阻害に等しい、７７．１５％および９．７８％であった。故に、未処置の感染爪から
のＡＴＰ回収と比較した場合、いずれかの強度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル
混和物製剤による単回局所適用後に観察されたＡＴＰ回収における統計的に有意な（ｐ≦
０．０５）差異があった。１日目に高強度（１６．０％）Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶ
Ｎ１ゲル混和物で観察された強力な抗真菌活性にもかかわらず、ＡＴＰ回収は、１日目の
非感染対照とは統計的に異なっており（ｐ≦０．０５）、完全な真菌死滅が未だ達成され
ていないことを示していた。３日間の毎日処置後、低（１．６％）および高（１６．０％
）強度Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物の局所適用後に、同程度の抗真菌効
能が観察され、それぞれ８０％および９３．６％の真菌増殖阻害が達成された（図７）。
しかしながら、高強度（１６．０％）Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物のみ
が３日目の非感染対照と統計的に同等（ｐ＞０．０５）であり、この製剤が、このアッセ
イの制限下で完全な真菌死滅を達成したことを示していた。７日目の非感染対照と同等で
あったＡＴＰ回収値によって決定された（ｐ＞０．０５）通り、７日間の毎日投薬後、低
（１．６％）および高（１６．０％）強度Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物
の両方が、完全な真菌死滅を達成した（図７）。
ＭＩＣアッセイ結果は、酵母および糸状菌の広範なパネルに対して広域スペクトルのＮ
ｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１抗真菌活性を示した。表７に収載されているすべてのＮ
ｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ ＭＩＣ値は、１６倍の範囲（０．５ｍｇ／ｍＬ～８．
０ｍｇ／ｍＬのＮＶ１０００；７５．５～１２０８μｇ ＮＯ／ｍＬ）内に収まり、人間
における皮膚の感染症の大部分の原因となる真菌の多様なパネルにわたる狭い感受性プロ
ファイルを実証した。ケトコナゾール結果は、真菌の同じ種に影響を及ぼすために必要と
されるはるかに広い濃度範囲（＜０．０６３～＞３２ｕｇ／ｍＬ）を実証した。加えて、
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１とは異なり、所与の真菌種内の個々の株が、ケトコナ
ゾールに対して異種の感受性を示した。２つの分子間の比較は、真菌増殖を阻害するため
に必要とされるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の濃度が、ケトコナゾールへの曝露後
に観察されたマイクロモル濃度よりも１桁高いことを見せた。ケトコナゾールとは異なり
、ＮＯは、生理的環境において秒単位で測定される短い半減期を呈する高度に反応性のガ
ス種であることから、この結果は予想外ではない。いかなる特定の理論にも拘束されるこ
とは望まないが、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の抗菌活性は、ＮＯの放出に関連す
ると考えられる。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１中の一酸化窒素は、重量／重量ベー
スで高分子全体の１５％を表す。さらに、ガス種として、ＮＯは、高分子骨格からのプロ
トン開始される放出後、あらゆる方向に容易に拡散することになり、遊離したＮＯの測定
可能な割合は、局所適用時に大気中に失われることが予想される。
足白癬および爪真菌症はいずれも高い再発率を有するため、新規療法の殺真菌活性は、
治療の成功の可能性について、ＭＩＣアッセイによって決定される増殖阻害濃度よりもお
そらくより一層有意義な情報を提供する。したがって、ＭＩＣ実験において用いたものと
同様の濃度範囲を使用する時間－死滅研究を介して、６つの代表的な皮膚糸状菌および酵
母に対するＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１の殺真菌効能を評価した。
図６および表９に示す通り、６つの真菌種のうちの３つは、６０４μｇ ＮＯ／ｍＬ以
下のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１濃度によって最も早い４時間の時点で有効に死滅
（ＣＦＵ／ｍＬで４対数を超える低減）した。他の３つの種は、１２０８μｇ ＮＯ／ｍ
Ｌ以下のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１濃度での２４時間曝露により、完全死滅を示
した。ＮＯの短い半減期にもかかわらず、ＭＩＣおよび死滅曲線結果は、Ｎｉｔｒｉｃｉ
ｌ（商標）ＮＶＮ１の急速かつ広域な殺真菌可能性を実証する。
爪真菌症の治療成功は、爪床内における真菌感染症の位置、爪の独自の物理的および化
学的特性、ならびに真菌感染症の再発を助ける足白癬の共存といった、いくつかの要因に
よる困難に満ちている。これらの要因の中でも、適正な爪浸透を可能にする薬理学的／薬
物動態プロファイルを持つ化合物を見つけることおよび特に局所投与後に薬物レベルの治
療を達成することにおける困難が、最大の難問である。皮膚糸状菌爪真菌症の治療のため
に具体的に開発された最新の局所抗真菌治療、エフィナコナゾール１０％溶液およびタバ
ボロール５％溶液は、極めて重要な第３相臨床試験においてそれぞれ、未だにわずかおよ
そ１７％および９％の完全治癒率しか達成していない（Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，１３（７）：８１５－２０；Ｅｌｅｗｓｋｉ
，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５ ７３（１）：６２
－９）。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１を用いたこれらの研究の結果は、爪甲および
周りの皮膚組織に直接的に適用することができる、ガス状ＮＯを放出するように改変され
た製剤による局所処置の利益を実証している。爪真菌症および足白癬の両方に関連する一
次病原体であるＴ．ルブルムおよびＴ．メンタグロフィテスは、ＮＯ曝露の影響を特に受
けやすかった。種々のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１含有局所製剤を評定する予備研
究の結果は、局所製剤（ゲル、クリームまたはラッカー）に基づく殺真菌効能における統
計的に有意な差異が観察されなかったことから、すべての局所ＮＯ放出製剤が等しく有効
であることを示した。各試験物質製剤は、単回局所適用後、少なくとも８２％の平均真菌
死滅パーセントを実証した。
皮膚の真菌感染症を成功裏に治療するほとんどの局所抗真菌薬は、爪甲および爪床に有
効に浸透せず、故に、単一の局所抗真菌剤で足白癬および爪真菌症を同時に治療する能力
を限定している（Ｈｕｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００７，９６（１
０）：２６２２－３１）。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物製剤は、足の爪
および周りの軟部組織の両方の同時治療を可能にするであろうことから、さらなる開発の
ために選択されたものであり、これは、臨床状況において局所処置後に観察される全体的
な菌学的治癒率を増強するかもしれない。低（１．６％）および高（１６．０％）強度両
方のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物製剤は、第１の局所適用後２４時間と
いう早さで、殺真菌活性を呈した。１６．０％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混
和物製剤は、３日間の毎日局所適用後、ＣｈｕｂＴｕｒモデルにおいて真菌感染症を完全
に根絶した。同様に、１週間の毎日局所適用後、１．６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶ
Ｎ１ゲル混和物でも完全な真菌根絶が観察された。繰り返し局所適用は臨床的に行われる
であろうが、これらの所見は、繰り返し局所適用が、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１
ゲル混和物での治療後に同程度の抗真菌効能を達成できることを実証している。
これらの結果は、局所ＮＯ放出ゲルの作用および分子特徴の独自の機構が、幅広い真菌
種に対して高率の殺真菌効能を生成し得ることを示唆するものである。ＮＯの抗菌活性は
、酸化種およびニトロソ化種両方の産生を含む。これらの種は、鉄－硫黄チオール、チロ
シン残基、膜脂質およびＤＮＡ塩基を含む様々な分子標的と相互作用して、それらが作用
する多数の真菌標的を提供する。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、ＮＯ
およびその関連するガス種の、爪甲を介しておよび微生物の脂質膜を介して急速に移動す
る能力は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物が、爪真菌症等の表面の真菌感
染症のための有効な局所処置であり得ることを実証する。爪甲および周りの皮膚組織の両
方を単一の局所製剤で同時間に治療する可能性は、足白癬および爪真菌症の両方のための
標準ケアと比較して、臨床転帰を改善することができ、これは、爪真菌症の有病率が、創
傷、蜂巣炎および歩行障害等の関連する合併症とともにより進行した疾患が発生する高齢
者および糖尿病集団において増大していることから、特に重要である。
［実施例５］
第２相マルチセンター二重盲検無作為化ビヒクル制御研究は、指間足白癬を持つおよそ
２２０人の非免疫不全成人対象において行う。対象は、治験薬（ＩＰ）（Ｎｉｔｒｉｃｉ
ｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物またはビヒクルゲル）を、片足または両足の指間部ならび
にすべての侵されたおよびすぐ周りのエリアに、１日１回２週間にわたって適用し、続い
て、４週間の治療後観察期間となる。
研究の種類：介入性
研究デザイン：割り当て：無作為化
介入モデル：並行群間比較
マスキング：二重盲検（対象、調査者）
一次目的：治療
一次転帰測定：
真菌培養結果［時間枠：１４日］、標的病変からの陰性真菌培養
二次転帰測定：
臨床的治癒［時間枠：４２日］、足白癬の徴候および症状の軽快
菌学的治癒［時間枠：４２日］、皮膚剥離および培養に基づき真菌感染症の証拠なし
他の転帰測定：
治療中に発生した有害事象の発生率［時間枠：４２日］、治療群による治療中に発生し
た有害事象の概要
適格性
研究に適格な年齢：１８歳から７０歳（成人、老人）
研究に適格な性別：すべて
健康なボランティアの受け入れ：なし
組み入れ基準：指間足白癬の臨床診断を受けたそれ以外は健康な男性および女性対象。
標的部位から皮膚剥離でセグメント化された真菌の菌糸について陽性ＫＯＨ湿式マウント
によってベースラインで暫定的に確認された足白癬。
除外基準：妊娠中または授乳中または妊娠を計画している女性。爪真菌症またはモカシ
ン型足白癬を持つ対象。局所または全身抗真菌剤を使用している対象。
登録者数：２２２
一次転帰測定からの結果：一次転帰測定からの結果を、表１０および表１１に提供する
。パープロトコール集団を含む事前に指定された集団において、ＳＢ２０８ ４％および
１６％で１日１回処置された対象は、１４日目において一次効能転帰、陰性真菌培養でビ
ヒクルとの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）差異を実証した。有害事象により治療を中止
した対象はいなかった。
二次転帰測定からの結果：二次転帰測定からの結果を、表１２～表１７に提供する。
［実施例６］
４％、８％および１６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲル混和物のインビトロ一
酸化窒素放出プロファイルを、図８および図９に示し、以下の表１８にまとめる。
ｐＨ４ヒドロゲルの組成を、以下の表１９に示す。
８％、１６％および３２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１ゲルの組成を、以下の表
２０に示す。
前述は、本発明を例証するものであり、その限定として解釈されるべきではない。本発明は、下記の請求項によって定義され、請求項の均等物もその中に含まれる。本明細書において引用されているすべての刊行物、特許出願、特許、特許公報および他の参考文献は、該参考文献が提示されている文章および／または段落に関する教示のために、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
出願時の特許請求の範囲は以下の通り。
［請求項１］
組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘度上昇剤と、
前記組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤と、
前記組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤と、
前記組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒と、
前記組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在する共溶媒と
を含む組成物。
［請求項２］
湿度感受性ＡＰＩをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］
前記組成物が、少なくとも２つの異なる粘度上昇剤を含み、任意選択的に、前記少なくとも２つの異なる粘度上昇剤が、合計して、前記組成物中に、前記組成物の１０重量％未満の量で存在する、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項４］
前記皮膚軟化剤が、前記組成物の１５重量％超かつ最大約３０重量％の量で存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項５］
前記溶媒が、前記組成物の２０重量％未満の量で存在する、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項６］
前記共溶媒が、前記組成物の５０重量％未満の量で存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項７］
前記溶媒および共溶媒が、合計して、前記組成物中に、前記組成物の５０重量％未満の量で存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項８］
前記湿度感受性ＡＰＩが、前記組成物中に、前記組成物の約０．１重量％から約５０重量％の量で存在する、請求項２から７のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項９］
前記湿度感受性ＡＰＩが、一酸化窒素放出医薬品有効成分を含む、請求項２から８のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１０］
前記一酸化窒素放出医薬品有効成分が、ジアゼニウムジオレート官能基を有する一酸化窒素放出化合物を含む、請求項９に記載の組成物。
［請求項１１］
前記一酸化窒素放出化合物が、ＮＯ放出共縮合シリカ粒子を含む、請求項１０に記載の組成物。
［請求項１２］
前記粘度上昇剤が、セルロース、誘導体化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギネート、ステアリン酸金属塩、疎水性および／または親水性ヒュームドシリカ、シリコーンエラストマー、シリコーンエラストマーブレンド、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１３］
前記皮膚軟化剤が、シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン、Ｃ２６～２８アルキルジメチコン、Ｃ２６～２８アルキルメチコン、ポリフェニルシスキオキサン、トリメチルシロキシシリケートならびにシクロペンタシロキサンおよびジメチコン／ビニルトリメチルシロキシシリケートのクロスポリマー、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１４］
前記保潤剤が、Ｃ１～Ｃ１０モノアルキレングリコールである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１５］
前記溶媒が、Ｃ１～Ｃ４アルコールである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１６］
前記共溶媒が、グリコールエーテルである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１７］
無水物である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１８］
ゲルの形態である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１９］
化粧品としてエレガントである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２０］
組成物の約０．１重量％から約２５重量％の量で存在する増粘剤と、
前記組成物の約５０重量％から約９９重量％の量で存在する水と、
前記組成物の約０．１重量％から約１５重量％の量で存在する共溶媒と
を含む組成物。
［請求項２１］
前記組成物の約０．０１重量％から約２０重量％の量で存在する緩衝剤をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
［請求項２２］
約３から約８の範囲内のｐＨを有するように緩衝された、請求項２０または２１のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２３］
前記組成物の約０．１重量％から約１重量％の量の保存料をさらに含む、請求項２０から２２のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２４］
前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する保湿剤をさらに含む、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２５］
前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する添加剤をさらに含む、請求項２０から２４のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２６］
前記組成物が、少なくとも２つの異なる増粘剤を含み、任意選択的に、前記少なくとも２つの異なる増粘剤が、合計して、前記組成物中に、前記組成物の５重量％超かつ最大約２５重量％の量で存在する、請求項２０から２５のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２７］
水が、前記組成物の約５０重量％から７０重量％未満の量で存在する、請求項２０から２６のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２８］
前記組成物が、少なくとも２つの異なる共溶媒を含み、任意選択的に、前記少なくとも２つの異なる共溶媒が、合計して、前記組成物中に、前記組成物の約０．１重量％から約１５重量％の量で存在する、請求項２０から２７のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２９］
前記緩衝剤が、前記組成物の２重量％超かつ最大約２０重量％の量で存在する、請求項２１から２８のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項３０］
前記増粘剤が、カルボキシポリメチレン；ポリアクリル系ポリマーおよび／またはコポリマー、セルロースエーテル、メタクリレート、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルキルエーテル－マレイン酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、多糖、ガム、タンパク質、デンプン、ベントナイト、ステアリン酸カルシウム、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、デキストリン、ヒプロメロース、ポリカルボフィルカオリン、サポナイト、ソルビタンエステル、スクロース、ゴマ油、トラガカント、アルギン酸カリウム、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン脂質、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項２０から２９のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項３１］
前記増粘剤が、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸のコポリマー、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマー、ならびに／または架橋ポリアクリル酸コポリマーである、請求項２０から３０のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項３２］
前記共溶媒が、アルコール、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、およびそれらの任意の組合せから選択される、請求項２０から３１のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項３３］
ヒドロゲルの形態である、請求項２０から３２のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項３４］
化粧品としてエレガントである、請求項２０から３３のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項３５］
請求項２０から３４のいずれか１項に記載の組成物を含む第１の組成物と、
請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物を含む第２の組成物と
を含む混和物であって、
任意選択的にフィルム形成性である混和物。
［請求項３６］
約３から約８のｐＨに緩衝された、請求項３５に記載の混和物。
［請求項３７］
前記第１の組成物の１つの部分と、前記第２の組成物の１つの部分とを含む、請求項３５または３６のいずれか１項に記載の混和物。
［請求項３８］
対象の皮膚に局所的に適用された場合に、約３から約８のｐＨを有する、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の混和物。
［請求項３９］
化粧品としてエレガントである、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の混和物。
［請求項４０］
抗菌性である、請求項３５から３９のいずれか１項に記載の混和物。
［請求項４１］
対象の爪および／または皮膚（例えば、前記対象の足の指間部、前記対象の足等）への局所適用に好適である、および／またはそのために構成されている、請求項３５から４０のいずれか１項に記載の混和物。
［請求項４２］
第２の組成物のｐＨおよび第２の組成物中に存在する医薬品有効成分の放出の少なくとも一方をモジュレートする、請求項３５から４１のいずれか１項に記載の混和物。
［請求項４３］
請求項２０から３４のいずれか１項に記載の組成物を含む第１の組成物と、
請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物を含む第２の組成物と
を含むキット。
［請求項４４］
前記第１の組成物および前記第２の組成物の組合せ時に、約３から約８のｐＨに緩衝された混和物が提供される、請求項４３に記載のキット。
［請求項４５］
前記第１の組成物の１つの部分と、前記第２の組成物の１つの部分とを含む、請求項４３または４４のいずれか１項に記載のキット。
［請求項４６］
前記第１の組成物および第２の組成物が、キット中に別個に保管されている、請求項４３から４５のいずれか１項に記載のキット。
［請求項４７］
請求項２０から３４のいずれか１項に記載の組成物を含む第１の組成物と、
請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物を含む第２の組成物と
を含む包装組成物。
［請求項４８］
サシェ、広口瓶、チューブまたはデュアル分注ポンプ内に包装されている、請求項４７に記載の包装組成物。
［請求項４９］
前記組成物が、前記第１の組成物および前記第２の組成物を別個に保管するサシェ内に包装されており、前記サシェを開封すると、前記第１の組成物および前記第２の組成物が同時に分注される、請求項４７に記載の包装組成物。
［請求項５０］
前記組成物が、前記第１の組成物および前記第２の組成物を別個に保管し、前記第１の組成物および第２の組成物の間に破壊可能な障壁を含むサシェ内に包装されており、分注する前に、前記破壊可能な障壁が破壊されて前記第１の組成物および前記第２の組成物を混合し、それにより、混和物を形成する、請求項４７に記載の包装組成物。
［請求項５１］
３か月以上（例えば、６、９、１２、１８または２４か月）の貯蔵寿命を有する、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物、請求項４３から４６のいずれか１項に記載のキット、または請求項４７から５０のいずれか一項に記載の包装組成物。
［請求項５２］
対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防する方法であって、
請求項１から３４もしくは５１のいずれか１項に記載の組成物、請求項３５から４２もしくは５１のいずれか１項に記載の混和物、または請求項４７から５１のいずれか１項に記載の包装組成物を、前記対象に投与し、それにより、前記対象の体内および／または体表における、前記ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するステップ
を含む方法。
［請求項５３］
前記組成物、混和物または包装組成物を前記対象に投与するステップが、対象の体表および／または体内の所与の部位における一酸化窒素のレベルを増大させるステップを含み、任意選択的に、前記所与の部位が、前記感染症が存在する前記対象の皮膚および／または爪を含む、請求項５２に記載の方法。
［請求項５４］
前記組成物、混和物または包装組成物を前記対象に投与するステップが、前記組成物、混和物または包装組成物を前記対象の皮膚および／または爪に局所的に投与するステップを含む、請求項５２または５３のいずれか１項に記載の方法。
［請求項５５］
前記感染症が、爪真菌症、頭部白癬、皮膚カンジダ症、体部白癬、股部白癬、足白癬、およびそれらの任意の組合せである、請求項５２から５４のいずれか１項に記載の方法。
［請求項５６］
前記組成物、混和物または包装組成物が、爪真菌症および足白癬を治療するおよび／または予防するために好適である、および／またはそのために構成されている、請求項５２から５５のいずれか１項に記載の方法。
［請求項５７］
前記組成物、混和物または包装組成物が、爪真菌症および／または足白癬を治療するおよび／または予防する量の一酸化窒素を送達する、請求項５２から５６のいずれか１項に記載の方法。
［請求項５８］
前記組成物、混和物または包装組成物を投与するステップが、前記対象の皮膚および／または爪の表面上にフィルムを提供する、請求項５２から５７のいずれか１項に記載の方法。
［請求項５９］
前記組成物、混和物または包装組成物が、前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約５０または１００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０分または１、２、３、４、５、６、７もしくは８時間で送達する、請求項５２から５８のいずれか１項に記載の方法。
［請求項６０］
前記組成物、混和物または包装組成物が、それぞれインビトロ放出によって測定して、約３０分で前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約５０から約３００ｎｍｏｌのＮＯ、約１時間で前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約２００から約６００ｎｍｏｌのＮＯ、約４時間で前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約２００から約８００ｎｍｏｌのＮＯ、および／または約８時間で前記組成物、混和物または包装組成物１ｍｇ当たり約２００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達する、請求項５２から５９のいずれか１項に記載の方法。
［請求項６１］
前記組成物、混和物または包装組成物が、初期時点後、約３０秒から約２、３、４または５分でＣｍａｘを有し、任意選択的に、前記Ｃｍａｘが、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、前記組成物１ｍｇ当たり少なくとも約４００、８００、１０００または１５００ｐｍｏｌのＮＯであってよい、請求項５２から６０のいずれか１項に記載の方法。
［請求項６２］
前記組成物、混和物または包装組成物が、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、約２分から約１０分または約３０分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項５２から６０のいずれか１項に記載の方法。
［請求項６３］
ジアゼニウムジオレート修飾高分子を含む無水局所ゲルからの一酸化窒素の放出を増大させる方法であって、
前記無水局所ゲルを、請求項２０から３４のいずれか１項に記載の組成物と接触させて、混和物を提供するステップと、
前記混和物を対象の皮膚に適用するステップと
を含む方法。
［請求項６４］
前記接触させるステップが、前記対象の皮膚上で行われる、請求項６３に記載の方法。
［請求項６５］
前記接触させるステップが、前記混和物を前記対象の皮膚に適用する前に行われる、請求項６３に記載の方法。
［請求項６６］
前記無水局所ゲルが、請求項１から２０のいずれか１項に記載の組成物である、請求項６３から６５のいずれか１項に記載の方法。
［請求項６７］
対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防する方法であって、
一酸化窒素（ＮＯ）放出高分子を含む組成物を前記対象に投与するステップであって、前記組成物が、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、３、５、１０、２０、３０、４０、５０または６０分で、前記組成物１ｍｇ当たり少なくとも約５０または１００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達し、それにより、前記対象の体内および／または体表における、前記ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するステップ
を含む方法。
［請求項６８］
前記組成物を投与するステップが、前記組成物を前記対象の皮膚および／または爪に局所的に投与するステップを含む、請求項６７に記載の方法。
［請求項６９］
前記感染症が、爪真菌症、頭部白癬、皮膚カンジダ症、体部白癬、股部白癬、足白癬、およびそれらの任意の組合せである、請求項６７または６８のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７０］
前記組成物が、爪真菌症および足白癬を治療するおよび／または予防するために好適である、および／またはそのために構成されている、請求項６７から６９のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７１］
前記組成物が、爪真菌症および／または足白癬を治療するおよび／または予防する量の一酸化窒素を送達する、請求項６７から７０のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７２］
前記組成物を投与するステップが、前記対象の皮膚および／または爪の表面上にフィルムを提供する、請求項６７から７１のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７３］
前記組成物が、それぞれインビトロ放出によって測定して、約３０分で前記組成物１ｍｇ当たり約５０から約３００ｎｍｏｌのＮＯ、約１時間で前記組成物１ｍｇ当たり約２００から約６００ｎｍｏｌのＮＯ、約４時間で前記組成物１ｍｇ当たり約２００から約８００ｎｍｏｌのＮＯ、および／または約８時間で前記組成物１ｍｇ当たり約２００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達する、請求項６７から７２のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７４］
前記組成物が、初期時点後、約３０秒から約２、３、４または５分でＣｍａｘを有し、任意選択的に、前記Ｃｍａｘが、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、前記組成物１ｍｇ当たり少なくとも約４００、８００、１０００または１５００ｐｍｏｌのＮＯであってよい、請求項６７から７３のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７５］
前記組成物が、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、約２分から約１０分または約３０分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項６７から７４のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７６］
前記組成物が、インビトロ放出によって測定して、初期時点後、約１、２、３、４、５、６、７または８時間で、前記組成物１ｍｇ当たり約１００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達する、請求項６７から７４のいずれか１項に記載の方法。
［請求項７７］
前記組成物、混和物または包装組成物が、前記対象に、１日につき少なくとも１回（例えば、１、２、３回またはそれ以上）、１、２、３または４週間にわたって投与される、請求項５２から７６のいずれか１項に記載の方法。

Claims (20)

  1. 第２の組成物と組み合わせて用いるための第１の組成物であって、
    前記第１の組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘度上昇剤と、
    前記第１の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤と、
    前記第１の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤と、
    前記第１の組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒と、
    前記第１の組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在する第１の共溶媒と、
    ジアゼニウムジオレート官能基を有する一酸化窒素放出共縮合シリカ粒子と
    を含み、
    前記溶媒が、Ｃ１～Ｃ４アルコールであり、
    前記溶媒および前記第１の共溶媒が、合計して、前記第１の組成物中に、前記第１の組成物の５０重量％未満の量で存在し、前記第１の組成物が無水物であり、
    前記第２の組成物が、
    前記第２の組成物の約０．１重量％から約２５重量％の量で存在する増粘剤と、
    前記第２の組成物の約５０重量％から約９５重量％の量で存在する水と、
    前記第２の組成物の約０．１０重量％から約１５重量％の量で存在する第２の共溶媒と、
    前記第２の組成物の約５重量％から約２０重量％の量で存在する緩衝剤と
    を含み、
    前記第２の組成物がヒドロゲルの形態である、第１の組成物。
  2. 前記皮膚軟化剤が、前記第１の組成物の１５重量％超かつ最大約３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記粘度上昇剤が、セルロース、誘導体化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギネート、ステアリン酸金属塩、疎水性および／または親水性ヒュームドシリカ、シリコーンエラストマー、シリコーンエラストマーブレンド、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項１または２に記載の第１の組成物。
  4. 前記皮膚軟化剤が、シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン、Ｃ２６～２８アルキルジメチコン、Ｃ２６～２８アルキルメチコン、ポリフェニルシスキオキサン、トリメチルシロキシシリケートならびにシクロペンタシロキサンおよびジメチコン／ビニルトリメチルシロキシシリケートのクロスポリマー、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の第１の組成物。
  5. 前記保潤剤が、Ｃ１～Ｃ１０モノアルキレングリコールである、請求項１から４のいずれか１項に記載の第１の組成物。
  6. 前記溶媒が、Ｃ１～Ｃ４アルコールである、請求項１から５のいずれか１項に記載の第１の組成物。
  7. ゲルの形態である、請求項１から６のいずれか１項に記載の第１の組成物。
  8. 第２の組成物と組み合わせて用いるための第１の組成物であって、
    前記第１の組成物の約０．１重量％から約２５重量％の量で存在する増粘剤と、
    前記第１の組成物の約５０重量％から約９０重量％の量で存在する水と、
    前記第１の組成物の約０．１０重量％から約１５重量％の量で存在する第１の共溶媒と、
    前記第１の組成物の約５重量％から約２０重量％の量で存在する緩衝剤と
    を含み、
    前記第１の組成物がヒドロゲルの形態であり、
    前記第２の組成物が、
    前記第２の組成物の約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する粘度上昇剤と、
    前記第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する皮膚軟化剤と、
    前記第２の組成物の約１重量％から約３０重量％の量で存在する保潤剤と、
    前記第２の組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在する溶媒と、
    前記第２の組成物の約１重量％から約５０重量％の量で存在する第２の共溶媒と、
    ジアゼニウムジオレート官能基を有する一酸化窒素放出共縮合シリカ粒子と
    を含み、
    前記溶媒が、Ｃ１～Ｃ４アルコールであり、
    前記溶媒および前記第２の共溶媒が、合計して、前記第２の組成物中に、前記第２の組成物の５０重量％未満の量で存在し、前記第２の組成物が無水物である、第１の組成物。
  9. 約３から約８の範囲内のｐＨを有するように緩衝された、請求項８に記載の第１の組成物。
  10. 前記第１の組成物の約０．１重量％から約１重量％の量の保存料をさらに含む、請求項８または９に記載の第１の組成物。
  11. 前記増粘剤が、カルボキシポリメチレン；ポリアクリル系ポリマーおよび／またはコポリマー、セルロースエーテル、メタクリレート、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルキルエーテル－マレイン酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、多糖、ガム、タンパク質、デンプン、ベントナイト、ステアリン酸カルシウム、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、デキストリン、ヒプロメロース、ポリカルボフィル、カオリン、サポナイト、ソルビタンエステル、スクロース、ゴマ油、トラガカント、アルギン酸カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、リン脂質、ならびにそれらの任意の組合せから選択される、請求項８から１０のいずれか１項に記載の第１の組成物。
  12. 前記増粘剤が、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸のコポリマー、カルボキシポリメチレン、架橋ポリアクリレートポリマー、ならびに／または架橋ポリアクリル酸コポリマーである、請求項８から１１のいずれか１項に記載の第１の組成物。
  13. 請求項１から７のいずれか１項に記載の第１の組成物と、
    請求項８から１２のいずれか１項に記載の第１の組成物と
    を含む混和物であって、
    任意選択的にフィルム形成性である混和物。
  14. 抗菌性である、請求項１３に記載の混和物。
  15. 請求項１から７のいずれか１項に記載の第１の組成物と、
    請求項８から１２のいずれか１項に記載第１の組成物と
    を含むキット。
  16. 対象の体内および／または体表における、ウイルス、細菌、原虫および／または真菌感染症を治療するおよび／または予防するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の第１の組成物、または請求項１３または１４に記載の混和物。
  17. 前記感染症が、爪真菌症、頭部白癬、皮膚カンジダ症、体部白癬、股部白癬、足白癬、およびそれらの任意の組合せである、請求項１６に記載の第１の組成物、または混和物。
  18. 前記第１の組成物、または混和物が、それぞれインビトロ放出によって測定して、約３０分で前記第１の組成物、または混和物１ｍｇ当たり約５０から約３００ｎｍｏｌのＮＯ、約１時間で前記第１の組成物、または混和物１ｍｇ当たり約２００から約６００ｎｍｏｌのＮＯ、約４時間で前記第１の組成物、または混和物１ｍｇ当たり約２００から約８００ｎｍｏｌのＮＯ、および／または約８時間で前記第１の組成物、または混和物１ｍｇ当たり約２００から約１０００ｎｍｏｌのＮＯの総量のＮＯを送達する、請求項１６または１７に記載の第１の組成物、または混和物。
  19. 前記第１の組成物、または混和物が、８、１０、１２または２４時間で決定され、かつインビトロ放出によって測定された総ＮＯ放出に基づき、約２分から約１０分または約３０分から約１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項１６から１８のいずれか１項に記載の第１の組成物、または混和物。
  20. 請求項８から１２のいずれか１項に記載の第２の組成物からの一酸化窒素の放出を増大させるための、請求項８から１２のいずれか１項に記載の第１の組成物であって、前記第２の組成物を前記第１の組成物に接触させて混和物を提供するステップと、前記混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含む方法に用いるための第１の組成物。
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