JP2005534485A - 架橋した一酸化窒素−放出ポリアミン被覆基質、それを含む組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一酸化窒素を放出する医療装置を製造するための方法を提供する。本方法は、アミンを官能化したシラン残基を基質、例えば金属製基質に接触させ、該アミンを官能化したシラン残基を架橋剤で接触させ、少なくとも1つの求核性残基を架橋したアミンを官能化したシラン残基と接触させ、及び該求核性残基を一酸化窒素ガスと接触させることを含む。本発明はまた、架橋したアミンを官能化したシラン残基に少なくとも1つの一酸化窒素を放出する官能基を接触させる方法を提供する。さらに、本発明は、治療用濃度で一酸化窒素を輸送するための医療用装置を提供し、ここで、装置は、シラン中間体に結合したジアゼニウムジオレート求核剤を介して結合した一酸化窒素を有する基質を含む。シラン中間体は基質に結合し、アミンが官能化され架橋される。
Description
発明の分野
[0001]本発明は架橋した一酸化窒素−放出基質、これを含有する組成物及びこれを製造する方法に関する。
[0001]本発明は架橋した一酸化窒素−放出基質、これを含有する組成物及びこれを製造する方法に関する。
発明の背景
[0002]一酸化窒素(NO)は、細胞生理学において多様で複雑な役割を果たす簡単な2原子分子である。NOは、強力なシグナル伝達化合物であり、そして内皮細胞、神経細胞、及びマクロファージを含む、人体のほぼ全ての細胞組織に見られる細胞傷害性/細胞分裂抑制性の作用物質であることが知られている。NOは最近、血圧、血管形成、及び血栓症、ならびに神経伝達、ガン、そして感染症の正常な生理的コントロールを含む種々の生体調整のプロセスに関与している。例えば、Moncada,“Nitric Oxide,”J.Hypertens.Suppl.12(10):S35−39(1994); Moncada et al.,“Nitric Oxide from L−Arginine:A Bioregulatory System,”Excepta Medica,International Congress Series 897(Elsevier Science Publishers B.V.:Amsterdam, 1990); Marletta et al.,“Unraveling the Biological Significance of Nitric Oxide,”Biofactors 2:219−225(1990); Ignarro,“Nitric Oxide.A Novel Signal Transduction Mechanism for Transcellar Communication,” Hypertension 16:477−483(1990); Hariawala et al.,“Angiogenesis and the Heart:Therapeutic Implications,”J.R.Soc.Med.90(6):307−311(1997); Granger et al.,“Molecular and Cellular Basis of Myocardial Angiogenesis,” Cell.Mol.Biol.Res.40(2):81−85(1994); Chiueh,“Neuroprotective Properties of Nitric Oxide,”Ann.N.Y.Acad.Sci.890:301−311(1991); Wink et al.,“The Role of Nitric Oxide Chemistry in Cancer Treatment,”Biochemistry(Moscow)63(7):802−807(1998); Fang,F.C.,“Perspectives Series:Host/Pathogen Interactions.Mechanisms of Nitric Oxide−Antimicrobial Activity,”J.Clin.Invest.99(12):2818−25(1997);及びFang,F.C.,“Nitric Oxide and Infection,”(Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York,1999)を参照。
[0002]一酸化窒素(NO)は、細胞生理学において多様で複雑な役割を果たす簡単な2原子分子である。NOは、強力なシグナル伝達化合物であり、そして内皮細胞、神経細胞、及びマクロファージを含む、人体のほぼ全ての細胞組織に見られる細胞傷害性/細胞分裂抑制性の作用物質であることが知られている。NOは最近、血圧、血管形成、及び血栓症、ならびに神経伝達、ガン、そして感染症の正常な生理的コントロールを含む種々の生体調整のプロセスに関与している。例えば、Moncada,“Nitric Oxide,”J.Hypertens.Suppl.12(10):S35−39(1994); Moncada et al.,“Nitric Oxide from L−Arginine:A Bioregulatory System,”Excepta Medica,International Congress Series 897(Elsevier Science Publishers B.V.:Amsterdam, 1990); Marletta et al.,“Unraveling the Biological Significance of Nitric Oxide,”Biofactors 2:219−225(1990); Ignarro,“Nitric Oxide.A Novel Signal Transduction Mechanism for Transcellar Communication,” Hypertension 16:477−483(1990); Hariawala et al.,“Angiogenesis and the Heart:Therapeutic Implications,”J.R.Soc.Med.90(6):307−311(1997); Granger et al.,“Molecular and Cellular Basis of Myocardial Angiogenesis,” Cell.Mol.Biol.Res.40(2):81−85(1994); Chiueh,“Neuroprotective Properties of Nitric Oxide,”Ann.N.Y.Acad.Sci.890:301−311(1991); Wink et al.,“The Role of Nitric Oxide Chemistry in Cancer Treatment,”Biochemistry(Moscow)63(7):802−807(1998); Fang,F.C.,“Perspectives Series:Host/Pathogen Interactions.Mechanisms of Nitric Oxide−Antimicrobial Activity,”J.Clin.Invest.99(12):2818−25(1997);及びFang,F.C.,“Nitric Oxide and Infection,”(Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York,1999)を参照。
[0003]グリセリルトリニトレート及びニトロプルシドナトリウムは、現在広範囲の臨床使用を享受する血管拡張薬の2つの例であって、その薬理作用はin situにおけるNO放出種への代謝転換から生じる。例えば、Ignarro et al.,J.Pharmocol.Exp.Ther.218:739−749(1981); Ignarro,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.30:535−560(1990);及びKruszyna et al.,Chem.Res.Toxicol.3:71−76(1990)を参照。また、自然発生的にNOを放出するか、又は親形態又はプロドラッグ形態の代謝転換の後にNOを放出する他の薬剤が文献に記載されている。例えば、Drago,ACS Adv.Chem.Ser.36:143−149(1962); Longhi and Drago,Inorg.Chem.2:85(1963); Schonafinger,“Heterocyclic NO prodrugs,”Farmaco54(5):316−320(1999); Hou et al.,“Current trends in the Development of Nitric Oxide Donors,”Curr.Pharm.Des.5(6):417−441(1999); Muscara et al.,“Nitric Oxide.V.Therapeutic Potential of Nitric Oxide Donors and Inhibitors,”Am.J.Physiol.276(6,Pt.1):G1313−1316(1999); Maragos et al.,“Complexes of NO with Nucleophiles as Agents for the Controlled Biological Release of Nitric Oxide.Vasorelaxant Effects,”J.Med.Chem.34:3242−3247(1991); Fitzhugh et al.,“Diazeniumdiolates:pro−and antioxidant applications of the‘NONOates,’”Free Radic.Biol.Med.28(10):1463−1469(2000); Saavedra et al.,“Diazeniumdiolates(Formerly NONOates)in Cardiovascular Research and Potential Clinical Applications,”Nitric Oxide and the Cardiovascular System(Humana Press:Totowa,New Jersey,2000);及びYamamoto et al.,“Nitric oxide donors,”Pro.Soc.Exp.Biol.Med.225(3):200−206(2000)を参照。
[0004]NO−供与体化合物は強力な腫瘍殺害効果及び細胞分裂抑制効果を与えることができる。このような効果は、特定の細胞系におけるミトコンドリア呼吸及びDNA合成を示すNOの能力に起因すると考えられる。これらのバイオ調節の特性に加えて、NOは細胞移動を阻止できる。マクロファージも酵素的メカニズムによって高レベルの内在NO産生を維持できるため、これらの効果は、明らかにNO−供与体化合物に限定されない。また、類似の抑制効果が他の細胞においても観察された。例えば、Hibbs et al.,“Nitric Oxide:A Cytotoxic Activated Macrophage Effector Molecule,”Biochem.and Biophys.Res.Comm.157:87−94(1988); Stuehr et al.,“Nitric Oxide.A Macrophage Product Responsible for Cytostasis and Responsible for Cytostasis and Respiratory Inhibition in Tumor Target Cells,”J.Exp.Med.169:1543−1555(1989); Zingarelli, et al.,“Oxidation,Tyrosine Nitration and Cytostasis Induction in the Absence of Inducible Nitric Oxide Synthase,”Int.J.Mol.Med.1(5):787−795(1998); Yamashita et al.,“Nitric Oxide is an Effector Molecule in Inhibition of Tumor Cell Growth by rIFN−gamma−activated Rat Neutrophils,”Int.J.Cancer71(2):223−230(1997); Garg et al.,“Nitric oxide−Generating Vasodilators Inhibit Mitogenesis and Proliferation of BALB/C3T3 Fibroblasts by a Cyclic GMP−Independent Mechanisms,”Biochem.and Biophys.Res.Comm.171:474−479(1990);及びSarkar et al.,“Nitric Oxide Reversibly Inhibits the Migration of Cultured Vascular Smooth Muscle Cells,”Circ.Res.78(2):225−30(1996)を参照。
[0005]薬物探査は、特に、血管外科及びインベーション心臓学の分野において、NO−放出化合物/物質のための多くの可能な治療適用法を急速に発見しつつある。例えば、脂肪堆積物が、動脈壁にプラークとして積層されるかもしれない。時間の経過とともに、追加物質が添加されるにつれて、プラークが厚くなり、動脈硬化として知られる過程で管内腔の断面積を劇的に狭くなる。心筋への血流が弱まり、一時的な胸痛から軽度の疲れの範囲の症状に至る。このような症状の減少や血流を改善する努力においては、この状態の患者は、冠状動脈バイパス移植(CABG)として知られる手法を受けることを選択することができる。典型的なCABG手法においては、静脈の一部を脚から取り出す。次いで、静脈の断片をプラークを誘導している狭くなっている冠状静脈の部位にバイパスするために使用する。CABGは、主に外科的手法を必要とし、ここで、患者の胸部は手術を促進するために開かれ、結果として、かなりの罹患率及び死亡率のリスクを有する。しかし、最大に狭まっている部位を移植した静脈でバイパスすることは、この状態に共通である胸痛と疲労を実質的に和らげ、一方、急性の動脈封鎖のリスクを減少する。プラークによって狭くなった冠状動脈を治療するための、侵襲性が少なく、増加する共通の手法は、いわゆる経皮的冠動脈形成術(PTCA)(バルーン血管形成術としても知られる)である。PTCAでは、カテーテルを患者の大腿静脈に挿入し、冠状脈管閉塞の部位に達するまで循環系を介して通す。その部位に達した後、脈管壁に対してプラークを圧縮するようにカテーテルの先端にあるバルーンを膨らませる。その後、バルーンを萎ませ、カテーテルを取り出す。PTCAは、脈管内腔の断面をこの手法によって実質的に増大させるので、冠状血量を劇的に改善する結果となる。しかし、この手法の共通の合併症は、PTCA治療の部位での血栓形成、過剰な拡張による脈管の破裂、又はバルーンの収縮後の即座の管の完全な崩壊を含む。これらの合併症は、心筋に対する結果として生じる損傷により、血量における重大な変化を導く可能性がある。
[0006]PTCA治療に関連する多くの問題を制限するために、心臓病学者は、ステントとして知られる小さな管状装置をしばしば挿入するであろう。そのステントは、バルーンを先端に有するカテーテルの収縮と動脈からの除去に続く管の開通を維持するために、永久的な骨格として仕える。ステントは永久的な移植であるため、その挿入は、PTCA損傷の部位の脈管壁を再狭窄として知られる複合的な多因子過程における応答することを引き起こすことが可能である。この過程は、栓球(血小板)が損傷部位に移動し、損傷した内皮にマイトジェンを放出するときに開始される。凝固形成又は血液凝固は、活性化した血小板やフィブリンが脈管壁上の圧搾したプラークに集積し付着し始めるように発生する。マイトジェン分泌はまた、損傷部位の下側の脈管平滑筋細胞の層(ネオインティマ(neointima))を過剰増殖させ、損傷した脈管壁がかなりの厚さになる。PTCA治療の6ヶ月以内で、患者のおおよそ30−50%が重大又は合併した管の再閉塞を示すであろう。
[0007]最近、一酸化窒素は、血小板やフィブリン集積/付着、及び平滑筋細胞の過形成を劇的に減少させ、内皮細胞の増殖を促進することが示されている(Cha et al.,“Effects of Endothelial Cells and Mononuclear Leukocytes on Platelet Aggregation,”Haematologia(Budap)30(2):97−106(2000); Lowson et al.,“The Effect of Nitric Oxide on Platelets When Delivered to the Cardiopulmonary Bypass Circuit,”Anest.Analg.89(6):1360−1365(1999); Riddel et al.,“Nitric Oxide and Pltelet Aggregation,”Vitam.Horm.57:25−48(1999); Gries et al.,“Inhaled Nitric Oxide Inhibits Human Platelet Aggregation,P−selectin expression,and Fibrinogen Binding In Vitro and In Vivo,”Circulation 97(15):1481−1487(1998);and Luscher,“Thrombocyte−vascular Wall Interaction and Coronary Heart Disease,”Scweiz ‘Med.Wochenschr’121(51−52):1913−1922(1991)。NOは、冠状内のステントの配備に関連する再狭窄の影響のための可能な治療として研究者による開発下でのいくつかの「薬物」の1つである。しかし、修復できない脈管の損傷に導く事象のカスケードがステントの配備の数秒から数分以内で発生し得るため、いかなる抗−再狭窄の「薬物」治療もステントの移植の代わりに利用することが本質的である。また、凝固形成や再狭窄のリスクは内皮細胞の内層が損傷部位で復原するまで持続するため、そのような治療は、その後しばらく継続することを要するかもしれないということは広く考えられている。
[0008]理論的には、そのような合併症を治療するための1つのアプローチは、PTCA−損傷部位に治療レベルのNOを予防的に提供することを含む。これは、NOの内因的な生産を刺激し、又は外因のNO供給源を用いることによって達成することができる。内因のNO放出を制御する方法は、L−アルギニンのような過剰のNO代謝前駆体を用いる酵素経路の活性、及び/又は遺伝子治療を用いる一酸化窒素シンターゼ(NOS)の局所発現を増加することに主に焦点が当てられる。米国特許第5,945,452号、第5,891,459号、及び第5,428,070号は、経口投与したL−アルギニン及び/又はL−リジンを用いる持続的なNO上昇を記載し、一方、米国特許第5,268,465号、第5,468,630号、及び5,658,565号は、様々な遺伝子治療アプローチを記載する。他の様々な遺伝子治療アプローチは、文献に記載されている。例えば、Smith et al.,“Gene Therapy for Restenosis,”Curr.Cardiol.Rep.2(1):13−23(2000); Alexander et al.,“Gene Transfer of Endothelial Nitric Oxide Synthase but not Cu/Zn Superoxide Dismutase restores Nitric Oxide Availability in the SHRSP,”Cardiovasc.Res.48(3):609−617(2000); Channon et al.,“Nitric Oxide Synthease in Atheroslerosis and Vascular Injury: Insights from Experimental Gene Therapy,”Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.20(8):1873−1881(2000); Tanner et al.,“Nitoric Oxide Modulates Expression of Cell Cycle Regulatory Proteins:A Cytostatic Strategy for Inhibition of Human Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation,”Circulation 101(16):1982−1989(2000); Kibbe et al.,“Nitric Oxide Synthase Gene Therapy in Vascular Pathology,”Semin.Perinatol.24(1):51−54(2000); Kibbe et al.,“Inducible Nitric Oxide Synthase and Vascular Injury,”Cardiovasc.Res.43(3):652−657(1999); Kibbe et al.,“Nitric Oxide Synthase Gene Transfer to the Vessel Wall,”Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.8(1):75−81(1999); Vassalli et al.,“Gene Therapy for Arterial Thrombosis,”Cardiovasc.Res.35(3):459−469(1997);and Y1a−Herttuala,“Vascular Gene Transfer,”Curr.Opin.Lipidol.8(2):72−76(1997)を参照。しかし、これらの方法は、再狭窄を予防することにおいて臨床効果が立証されていない。同様に、NOSベクターのような遺伝子治療技術を用いる内因的に発現したNOを制御することは、非常に実験的な状態である。また、部位特異的なNOS遺伝子輸送が実施可能な治療様式となる前に、克服しなければならない重大な技術的ハードルや安全性の懸念が残されている。
[0009]ガス状の一酸化窒素の外因の投与は、非常に毒性があり、短命であり、及び生理緩衝液では相対的に不溶性の性質のため適さない。結果として、ガス状のNOの臨床使用は、永続的な肺高血圧症のような状態の新生児の治療に非常に限定される(Weinberger et al.,“The Toxicology of Inhaled Nitric Oxide,”Toxicol.Sci.59(1),5−16(2001); Kinsella et al.,“Inhaled Nitric Oxide: Current and Future Uses in Neonates,”Semin.Perinatol.24(6),387−395(2000);and Markewitz et al.,“Inhaled Nitric Oxide in Adults with the Acute Respiratory Distress Syndrome,”Respir.Med.94(11),1023−1028(2000))。しかし、その他、ニトログリセリンのようなプロドラッグを用いる外因の性NOの全身投与は、狭心症の医療管理、又はアテローム動脈硬化的な狭まった冠状動脈に関連する「胸痛」において、長期に享有される広範な用途を有する。ニトログリセリンのような試薬の使用という問題はある。ニトログリセリンは、NOを放出するために様々な酵素や補助因子を要求するため、短い間隔でのこの試薬の繰り返しの使用は、治療の恩恵を減退させることになる。この現象は、いわゆる薬物寛容であり、ニトログリセリンをNO放出物に効率的に返還するための血中に必要とされる酵素/補助因子の近い又は完全な消耗に起因する。対象的に、非常に多量のニトログリセリンを初期に患者に与えた場合、厳しい低血圧やフリーラジカルによる細胞損傷を含む悲惨な副作用を有し得る。
[0010]NOの全身輸送と関連する問題のため、PTCA−脈管損傷の部位に直接、長期に渡ってNO又はその他の抗再狭窄試薬を直接放出することが可能な試薬/物質を同定するという方向に最近シフトしつつある。結果として、血液面に接触した瞬間からステントを冠状動脈内に配置した後の数日又は数週間まで、NOを継続して放出することができる材料で構成され、又は被覆されたステントに実質的な必要性が存在する。そのような装置は、冠状動脈内へのステントの移植をしばしば伴う再狭窄の治療の理想的な手法を潜在的に表す。詳細な技術文献は、金属性のステント及びその他の医療装置のためのNO放出被覆剤の開発にアプローチしている、米国特許第6,087,479号、及び第5,650,447号、米国特許出願第2001/0000039号、及びPCT国際公開WO00/02501号を参照。
[0011]ジアゼニウムジオレート(diazeniumdiolate)は、様々な種類のNO放出化合物/材料を含み、治療薬として有用である十分な安定性を提示するものとして知られる。100年以上も前にTraubeら(Liebigs Ann.Chem.300:81−128(1898)によって発見されたが、ジアゼニウムジオレートの化学及び特性は、Keefer及び共同研究者によって広範囲に再調査され、米国特許第4,954,526号、第5,039,705号、第5,155,137号、第5,212,204号、第5,250,550号、第5,366,997号、第5,405,919号、第5,525,357号、及び第5,650,447号、及びJ.A.Hrabie et al.,J.Org.Chem.58:1472−1476(1993)に記載され、本明細書に参照により援用される。
[0012]多くのNO−放出ジアゼニウムジオレートはアミンから製造されているため、PTCAに関連した再狭窄を治療するための1つの可能なアプローチは、安定にジアゼニウムジオレート化したアミンを官能化したポリマー材料で装置を被覆することである。例えば、米国特許第5,405,919号には、いくつかの生物学的に受容されるアミン−機能性ポリオレフィン誘導ポリマーが記載される。しかし、ポリオレフィンに基づく被覆に関連する多くの問題がある。被覆がステントの拡張のような処理の間にストレスが与えられ、破壊しやすくなる。そのような破壊が起こったとすれば、過度に伸びている脈管の内腔に被覆からの粒子状の断片を放出させることになり、最終的には、非常に狭まっている細動脈や毛細血管へと下流に運ばれ、影響された動脈によって供給される心筋のその部分への血流が損なわれる。加えて、ポリオレフィンを基礎とし、被覆した医療装置は、バイオフィルムや装置に関連する感染の発症をよりし易くする傾向にある。これらの問題は、ポリオレフィンを基礎とした材料が、永続的なin situの移植を所望される使用に適切でないかもしれないことを示唆する。対象的に、金属性医療装置は、多くのポリオレフィンを基礎とした材料に優れたバイオ−及び血液適合性特性を提示することが繰り返し示されている。Palmaz,“Review of Polymeric Graft Materials for Endovascular Applications,”J.Vasc.Interv.Radiol.9(1 Pt.1):7−13(1998); Tepe et al.,“Covered Stents for Prevention of Restenosis.Experimental and Clinical Results with Different Stent Designs,”Invest.Radiol.31(4):223−229(1996); Fareed,“Current Trends in Antithrombotic Drug and Device Development,”Semin.Thromb.Hemost.22(Suppl.1):3−8(1996); Bolz et al.,“Coating of Cardiovascular Stents with a Semiconductor to Improve Their Hemocompatibility,”Tex.Heart Inst.J.23(2):162−166(1996); De Scheerder et al.,“Biocompatibility of Polymer−Coated Oversized Metallic Stents Implanted in Normal Porcine Coronary Arteries,”Atherosclerosis 114(1):105−114(1995);and Libby et al.,“Ultrasmooth Plastic to Prevent Stent Cologging,”Gastrointest.Endosc.40(3):386−387(1994)を参照。ごく最近、生体及び血液適合性におけるかなりの劇的な改良はまた、特定のポリマー材料(例えば、シリコン、ハイドロゲル、ヘパリン−、アルブミン−、ホスホリルコリン−機能性ポリマー等)で被覆した医療装置において観察されている。Malik et al.,“Phosphorylcholine−Coated Stents in Porcine Coronary Arteries.In Vivo Assenssment of Biocompatibility,”J.Invasive Cardiol.13(3):193−201(2001); Tsang et al.,“Silicon−Covered Metal Stents:An In Vitro Evaluation for Biofilm Formation and Patency,”Dig.Dis.Sci.44(9):178−1785(1999); Kuiper et al.,“Phosphorylcholine−coated Metallic Stents in Rabbit Illiac and Porcine Coronary Arteries,”Scand.Cardiovasc.J.32(5):261−268(1998);and McNair,“Using Hydrogel Polymers for Drug Delivery,”Med.Device Technol.7(10):16−22(1996)を参照。
[0013]医療装置を被覆するために使用される材料のタイプ以外は、NOを正確に投与する方法は、これまで開発されているいずれかのNO−放出ジアゼニウムジオレート化した化合物/材料でまだ実施されていない。例えば、水又は生理学的な分泌液のような水素イオン(即ち、プロトン)供与体に晒す場合、シールドされておらず、保護されていない[(NO)NO]-基を有する大部分のジアゼニウムジオレートは、NOの「破裂」を生むために急速に分解される。NOのこの初期のサージ(surge)又は破裂は、材料のNO全含有量が枯渇するまで、一様であるが減少する放出速度で典型的に続く。大部分のジアゼニウムヂオレート化合物については、そのような進行は、初期のNO破裂の数分から数時間以内に完成する。
[0014]したがって、様々な医療用適応症の治療における使用に適したNO−放出医療装置にとって必要性が残され、人体や内部器官、血管、組織及び細胞を含む動物体に適合可能である。望ましくは、そのような装置は、数日から数週間又はそれ以上永続する期間、NOの持続的な放出が可能である。本明細書に記載される本発明は、そのような被覆した医療装置の調製を提供する。本発明のこれらの及びその他の利点は、追加の進歩的な特徴と共に、下記に適用される発明の記載から明白となろう。
発明の概要
[0015]本発明は一酸化窒素−放出基質を調製する方法を提供する。特に、この方法は、アミン−機能性シラン残基を基質と接触させ、このアミン−機能性シラン残基を架橋剤と接触させ、そして少なくても1つの一酸化窒素−放出官能基を前記架橋したアミン−機能性シラン残基と接触させる、工程を含む。
[0015]本発明は一酸化窒素−放出基質を調製する方法を提供する。特に、この方法は、アミン−機能性シラン残基を基質と接触させ、このアミン−機能性シラン残基を架橋剤と接触させ、そして少なくても1つの一酸化窒素−放出官能基を前記架橋したアミン−機能性シラン残基と接触させる、工程を含む。
[0016]本発明は一酸化窒素−放出基質を調製する別の方法を提供し、この方法は、アミン−機能性シラン残基を基質と接触させ、前記アミン−機能性シラン残基を架橋剤と接触させ、そして少なくても1つの一酸化窒素−放出求核残基を前記架橋したアミン−機能性シラン残基と接触させる、工程を含む。一酸化窒素ガスは前記基質上で前記求核残基と接触して、前記基質上に一酸化窒素−放出官能基を形成する。
[0017]この方法は前記基質の表面を変化させてこの表面に所望の一酸化窒素−放出能力を与えるために使用できることを、上述の方法のそれぞれにおいて理解できるであろう。
[0018]本発明は、更に一酸化窒素を治療量で調製するための医療装置を提供する。特に、本発明の医療装置は、例えば、金属表面のようなアミン−機能性シラン残基が結合できる基質とアミン−機能性の架橋したシラン中間体に結合するNO−放出求核剤によって前記基質に結合した一酸化窒素を包含する。
[0019]用語の「医療装置」は、使用又は手術を通じて組織、血液、又は他の体液に接触する表面を有する装置、製品、用具又は物質を示し、これらの体液は患者又は動物の体内で見られるか、又は後に体内で使用される。医療装置としては、例えば、血液酸素付加装置、血液ポンプ、血液保存用バッグ、血液採取管、ろ過媒体を含む血液フィルター、血液に接触して患者又は動物に戻る血液等を運ぶために使用される管、のような外科で使用するための体外装置がある。また、医療装置としては、ステント、ペースメーカー、ペースメーカー導線、心臓弁、パルス発生器、心臓細動除去器、電気的細動除去器、せき髄刺激装置、脳及び神経刺激装置、導入器、化学センサー、等があり、これらは血管又は心臓に埋め込まれる。また、医療装置としては、カテーテル、ガイドワイヤー、羊水穿刺及び生検針、カニューレ、排液管、シャント、センサー、トランスジューサー、プローブ等のような一時的に血管内で使用する装置があり、これらは、監視、治療又は処置のために、血管、心臓、器官又は組織内に設置される。また、医療装置としては、腰又は膝の人工器官及び人工心臓がある。更に、医療装置としては、インプラント、鏡(specula)、イリガートル、ノズル、パス、ピンセット、レトラクター、代用血管、個人衛生用品、吸収性縫合糸、創傷包帯等がある。
発明の詳細な説明
[0020]本発明は、使用時には一酸化窒素を放出できるが、そうでない場合には一酸化窒素の放出に不活性な医療装置を提供する。特に、NO−放出官能基はアミン−機能性シラン残基、特にポリシロキサン残基を被覆された基質に結合する。あるいは、求核残基が前記基質に結合し、続いて一酸化窒素でジアゼニウムジオレーション(diazeniumdiolation)を実施される。この求核残基は前記基質の一部を形成してもよく、あるいは前記基質に共有的に連結した分子及び/又はポリマーに取付けられた側基として存在する。本明細書で使用される場合、用語の「結合」は、共有結合、イオン結合、ファンデルワールス力、水素結合、静電結合、及び一酸化窒素を基質に結合させるための他の方法を包含する。
[0020]本発明は、使用時には一酸化窒素を放出できるが、そうでない場合には一酸化窒素の放出に不活性な医療装置を提供する。特に、NO−放出官能基はアミン−機能性シラン残基、特にポリシロキサン残基を被覆された基質に結合する。あるいは、求核残基が前記基質に結合し、続いて一酸化窒素でジアゼニウムジオレーション(diazeniumdiolation)を実施される。この求核残基は前記基質の一部を形成してもよく、あるいは前記基質に共有的に連結した分子及び/又はポリマーに取付けられた側基として存在する。本明細書で使用される場合、用語の「結合」は、共有結合、イオン結合、ファンデルワールス力、水素結合、静電結合、及び一酸化窒素を基質に結合させるための他の方法を包含する。
[0021]本明細書で使用する場合、用語の「ジアゼニウムジオレーション」は、求核残基をNOガスと接触させて[N(O)NO]サブユニットを含有する一酸化窒素−放出求核残基複合体を生成する方法を示す。NOとアミン−機能性ポリシランとの反応は、この技術分野で公知のいかなる方法でも生じるであろう。ジアゼニウムジオレーションは、NOガスに適切に晒すことによって生じるか、又は被覆された基質を有機溶媒中に浸漬し、次いでこの溶液をNOに晒すことによって生じるであろう。代表的な有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物がある。この溶媒系において、NOガスは被覆された基質を含有する溶媒中に吹き込まれるか、又は公知の典型的な装置及び方法を用いて穏やかな又は高い圧力で添加されてもよい。更に、少なくても1つの一酸化窒素−放出ジアゼニウムジオレート基を生成できる限り、どのような温度も使用可能である。
[0022]本発明の一つの好ましい態様は一酸化窒素−放出基質を調製する方法を提供する。具体的には、この方法は、(a)前記アミン−機能性シラン残基を基質と接触させ、(b)前記アミン−機能性シラン残基を架橋剤と接触させ、そして(c)少なくても1つの一酸化窒素−放出官能基を前記架橋したアミン−機能性シラン残基と接触させる、工程を含む。
[0023]基質はシランと反応できるどのような物質であってもよい。基質は、シート、繊維、管、織物、アモルファス固体、凝集体、粉塵、等を含むどのような形状であってもよい。基質の材料の例としては、金属、ガラス、セラミック、プラスチック、ゴム、天然繊維材料、合成繊維材料、又はその全ての組み合わせがある。天然材料としては、綿、絹、リネン、大麻、羊毛、等がある。より好ましくは、基質は金属、セラミック、プラスチック又はゴムの基質である。最も好ましくは、基質は金属である。好ましくは、基質は生体適合性の物質を含む。
[0024]典型的な金属基質は、ステンレス鋼、ニッケル、チタニウム、鉄、タンタル、アルミニウム、銅、金、銀、プラチナ、亜鉛、シリコン、マグネシウム、スズ、合金、上記のいくつかを含む被覆、及び上記のいくつかの組み合わせを含む。また、亜鉛メッキ鋼、融解メッキした亜鉛メッキ鋼、電気亜鉛メッキ鋼、アニール化融解メッキした亜鉛メッキ鋼等のような金属基質も含まれる。好ましくは、金属基質は、ステンレス鋼である。
[0025]典型的なガラス基質は、ソーダ石灰ガラス、ストロンチウムガラス、ホウケイ酸ガラス、バリウムガラス、ランタンを含有するガラスセラミックス、及びそれらの組み合わせを含む。
[0026]典型的なセラミック基質は、窒化ホウ素、窒化ケイ素、アルミナ、シリカ、及びそれらの組み合わせを含む。
[0027]典型的なプラスチック基質及び合成繊維材料は、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、アセタール樹脂、ポリフェニレンオキシド樹脂、ポリイミド樹脂、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン、ポリエチレンイミン、ポリエステル樹脂、ポリエーテル樹脂、ポリラクトン樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート樹脂、ポリエチレンテレフタレート、並びにそれらのコポリマー及びそれらの組み合わせを含む。
[0027]典型的なプラスチック基質及び合成繊維材料は、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、アセタール樹脂、ポリフェニレンオキシド樹脂、ポリイミド樹脂、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン、ポリエチレンイミン、ポリエステル樹脂、ポリエーテル樹脂、ポリラクトン樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート樹脂、ポリエチレンテレフタレート、並びにそれらのコポリマー及びそれらの組み合わせを含む。
[0028]典型的なゴム基質は、シリコン、フルオロシリコン、ニトリルゴム、シリコンゴム、フルオロシリコンゴム、ポリイソプレンゴム、硫黄硬化ゴム、イソプレン−アクリロノトリルゴム、及びそれらの組み合わせを含む。シリコン、フルオロシリコン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアクトン、及びそれらの混合物又はコポリマーは、好ましくはプラスチック又はゴムであり、組織、血液、血液成分、又は体液に直接的に接触する場合にそれらの証明された生体及び血液適合性のためである。
[0029]典型的な天然の繊維材料は、綿、リネン、絹、大麻、羊毛、及びそれらの組み合わせを含む。
[0030]その他の典型的な基質は、WO00/63462に記載される基質を含み、参照により本明細書に援用され、並びに上述した基質の組み合わせを含む。
[0030]その他の典型的な基質は、WO00/63462に記載される基質を含み、参照により本明細書に援用され、並びに上述した基質の組み合わせを含む。
[0031]好ましくは、基質は、シラン試薬と反応させるために、当該技術分野において周知の方法に従って洗浄される。本発明の一酸化窒素放出被覆基質を製造するために、基質(例えば、ステンレス鋼)をアミン−機能性シラン化合物又はそのオリゴマーを含有する組成物に接触させる。
[0032]アミン−機能性シラン化合物は、好ましくは、基質に接触させる前に加水分解する。より好ましくは、アミン−機能性シラン化合物を加水分解試薬を含む組成物中で溶解する。加水分解試薬は、シランを加水分解し、モノ−及びオリゴマーシランを形成する。したがって、好都合には、1以上のシランを加水分解試薬、例えば水、又はオリゴマー形成が有力な試薬となるようにその加水分解を促進するために少なくとも一モル当量の水を含有する加水分解試薬を含む溶媒に溶解する。この形質転換の好ましい溶媒は、当該技術分野において既知のもの、例えば、水と容易に混和できるメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等を含む。しかし、場合により、アミン−機能性シラン化合物は、少なくとも一モル当量の水を含有するシリコンゲルに混合し、基質に適用することができる。
[0033]アミン−機能性シラン組成物又は溶液は、例えば、浸漬、スプレイ、ブラッシング、吸収(imbibing)、及びローリングを含む当該技術分野において既知の方法を用いて基質を接触させる。いかなる特別な理論に結びつけたくないならば、アミン−機能性オリゴマーシラン組成物を基質で被覆した後、基質の表面上の官能基(例えば、ヒドロキシル)をシラン誘導体に接触し、シランと基質との間に共有結合を形成することは信じられる。好ましくは、シラン被覆基質は硬化する。硬化は、いずれかの温度、圧力、又は不活性ガス/ガス混合物の有無、水分の有無、又は外部のエネルギー源、例えば、熱若しくはその他の放射、例えばガンマー放射、又は機械的エネルギー、例えば音エネルギーで生じることができ、ただし、この工程中に形成したアミン−機能性ポリシラン層が損傷されない、即ち、更なる被覆サイクル及び/又はNOによるジアゼニウムジオレーションができないようにしない場合に限る。特に好ましくは、求核残基を保存するであろう条件下で基質を硬化することであり、そのような求核基は、ジアゼニウムジオレーションに利用可能である。そのような被覆及び硬化のサイクル数は、被覆基質から放出されるNOの量と期間を最適化するために、いずれかの所望のレベルまで繰り返すことができる。
[0034]本発明の範囲内に包含される典型的なアミン−機能性シランは、基質に結合できる適当なあらゆるシラン化合物を包含し、そしてNO−放出能力を与えるために、NO又は一酸化窒素−放出官能基で更に誘導体化されてもよい。典型的なアミン−機能性シランとしては、例えば、米国特許第6,024,918号;第6,040,058号;第6,001,422号;及び第6,072,018号;及びPCT番号WO99/37721及びWO00/63462に開示され、そして説明されて、そして本明細書において参照により援用される。好ましくは、アミン−機能性シランは、ジ−又はトリ−アルコキシシロキサン核に結合した反応性アミノ又はポリアミノアルキル部分を有する加水分解できるシラン化合物のような適当な化合物であり、ジ−及びトリ−置換シリル基を有するビス−アミノシランを含み、ここで、加水分解できる置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミン、塩素、等を包含する。
[0035]アミノシラン及びビス−アミノシランは以下に示す化学式で一般に説明できる:
ここで、mは1又は2であり、n=(2−m)、そしてQ1は有機官能部分である。典型的な有機官能部分としては、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミン、ハロ又はその誘導体がある。有機官能部分Q1は、未置換又は置換のC1-24脂肪族炭化水素、未置換又は置換のC3-12オレフィン、未置換又は置換のC3-24へテロシクロアルキル、未置換又は置換のC3-24シクロアルキル、未置換又は置換のC3-30アリール、未置換又は置換のベンジル、未置換又は置換のフェニル、未置換又は置換のベンジルカルボニル、未置換又は置換のフェニルカルボニル、又はサッカライドであってもよい。部分Yはアミン含有部分である。典型的なアミン含有部分は、例えば、
を含有し、ここで、nは2−100の整数である。部分Q2及びQ3は同じか又は相違してもよく、有機又は無機部分である。典型的な有機又は無機部分Q2及びQ3は、本明細書に記載されるように一酸化窒素−放出官能基、水、未置換又は置換C1-24脂肪族、未置換又は置換C3-12オレフィン、未置換又は置換C3-24シクロアルキル、未置換又は置換C3-12オレフィン、未置換又は置換C3-24シクロアルキル、未置換又は置換C3-24ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換C3-30アリール、未置換又は置換ベンジル、未置換又は置換フェニル、未置換又は置換ベンジルカルボニル、未置換又は置換フェニルカルボニル、又はモノ−又はポリサッカライドを含む。好ましいモノ−及びポリサッカライドは、リボース、グルコース、デオキシリボース、デキストラン、スターチ、グリコーゲン、ラクトース、フコース、ガラクトース、フルクトース、グルコサミン、ガラクトサミン、ヘパリン、マンノース、マルトース、スクロース、シアル酸、セルロース、及びそれらの組み合わせを含む。
[0036]Q1、Q2及びQ3の全ての部分は、水素を除き、場合により1ないし5の置換基で置換することができ、置換基は同じか又は相違してもよい。Q1-3の典型的な置換基は、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、C1-24アルキル、C1-24アルコキシ、アミノ、モノ−C1-24アルキルアミノ、ジ−C1-24アルキルアミノ、シアノ、フェニル、及びフェノキシを含む。また、Yは、場合により置換することができる。Yの典型的な置換基は、未置換又は置換C1-24脂肪族ポリアミン、未置換又は置換C3-24シクロアルキルアミン、未置換又は置換C3-24ヘテロシクロアルキルアミン、未置換又は置換C3-30アリールアミン、例えば未置換又は置換フェニルアミン、未置換又は置換ベンジルアミン、未置換又は置換ベンジルアミンカルボニル、未置換又は置換フェニルアミンカルボニル、及びそれらの組み合わせを含む。
[0037]本発明の範囲内に包含される典型的なアミン−機能性シランとしては、3−アミノプロピルトリメトキシシラン、3−アミノプロピルトリエトキシシラン、3−アミノプロピルジメトキシシラン、N−(3−アクリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル)−3−アミノ−プロピルトリエトキシシラン、N−2−(アミノエチル)−3−アミノプロピルトリス(2−エチル−ヘキソキシ)シラン、3−(m−アミノフェノキシ)プロピルトリメトキシシラン、3−(1−アミノプロポキシ)−3,3−ジメチル−1−プロペニル−トリメトキシシラン、3−アミノプロピルトリス(メトキシエトキシエトキシ)シラン、3−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、3−アミノプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン、ビス(ジメチルアミノ)メチルクロロシラン、ビス(ジメチルアミノ)メチルメトキシシラン、ビス(ジメチルアミノ)フェニルクロロシラン、ビス(ジメチルアミノ)フェニルエトキシシラン、ビス(2−ヒドロキシエチル)−3−アミノプロピルトリエトキシシラン、ビス(2−ヒドロキシエチル)−3−アミノプロピルトリメトキシシラン、ビス(3−トリエトキシシリル)プロピルアミン、1,4−ビス[3−(トリメトキシシリル)プロピル]エチレンジアミン、(N,N−ジエチル−3−アミノプロピル)トリメトキシシラン、(N,N−ジメチル−3−アミノプロピル)トリメトキシシラン、N−フェニルアミノプロピルトリメトキシシラン、トリメトキシシリルプロピルジエチレントリアミン、トリメトキシシリルプロピルペンタエチレンヘキサミン、トリエトキシシリルオクチルジエチレントリアミン、トリイソプロポキシシリルペンタエチレンヘキサミン、3−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、2−(ペルフルオロオクチル)エチルトリアミノトリメトキシシラン、4−アミノブチルトリメトキシシラン、N−(6−アミノヘキシル)アミノプロピルトリメトキシシラン、3−(ジメトキシメチルシリルプロピル)ジエチレントリアミン、N−(2−アミノエチル)−N’−[3−(ジメトキシメチルシリル)プロピル]−1,2−エタンジアミン、アミン−機能性ポリジメチルシロキサンコポリマー(「MDX4−4159」としてDow Corningから入手できる)、及びその組み合わせがある。また、アミン−機能性シラン化合物としては、例えば、ビス−(トリメトキシシリルプロピル)アミン、ビス−(トリエトキシシリルプロピル)アミン、ビス−(トリエトキシシリルプロピル)エチレンジアミン、N−[2−ビニルベンジルアミノ]エチル]−3−アミノプロピルトリメトキシシラン、アミノエチルアミノプロピルトリメトキシシラン、トリメトキシシリル−変性ポリエチレンイミン、メチルジメトキシシリル−変性ポリエチレンイミン、及びその組み合わせのようなビス−アミノシランがある。他の典型的なアミン−機能性シランとしては、例えば、PCT出願WO00/63462に開示され、そして説明されて、そして本明細書に参照により援用される。
[0038]アミン−機能性シランは、単独で又は別のものと組み合わせて使用することができる。加えて、本発明のアミン−機能性シランは、他のモノ−、オリゴ−、又はポリマー−機能性及び非機能性シラン、及びシリコン、例えば、2−アセトキシエチルトリクロロシラン、2−アセトキシエチルジメチルクロロシラン、アクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン、3−アクリルオキシプロピルトリクロロシラン、3−アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、アダマンチルエチルトリクロロシラン、アリルジメチルクロロシラン、アリルトリクロロシラン、アリルトリエトキシシラン、アリルトリメトキシシラン、アミルトリクロロシラン、アミルトリエトキシシラン、アミルトリメトキシシラン、5−(ビシクロヘプテニル)メチルジクロロシラン、5−(ビシクロヘプテニル)メチルトリエトキシシラン、5−(ビシクロヘプテニル)メチルトリメトキシシラン、5−(ビシクロヘプテニル)ジメチルメトキシシラン、5−(ビシクロヘプテニル)メチルジエトキシシラン、ビス(3−シアノプロピル)ジクロロシラン、ビス(3−シアノプロピル)ジエトキシシラン、ビス(3−シアノプロピル)ジメトキシシラン、1,6−ビス(トリメトキシシリル)ヘキサン、ビス(トリメチルシロキシ)メチルシラン、ブロモメチルジメチルクロロシラン、ブロモメチルジメチルメトキシシラン、3−ブロモプロピルトリクロロシラン、3−ブロモプロピルトリエトキシシラン、n−ブチルジメチルクロロシラン、n−ブチルジメチルメトキシシラン、tert−ブチルジメチルクロロシラン、ter−ブチルジメチルイソプロピルシラン、tert−ブチルジフェニルクロロシラン、tert−ジフェニルメトキシシラン、n−ブチルメチルジクロロシラン、n−ブチルジメトキシシラン、n−ブチルジエトキシシラン、n−ブチルジイソプロピルシラン、n−ブチルトリメトキシシラン、(10−カルボメトキシデシル)ジメトキシクロロシラン、2−(カルボメトキシ)エチルトリメトキシシラン、4−クロロブチルジメチルメトキシシラン、4−クロロブチルジメチルエトキシシラン、2−クロロエチルメチルジイソプロピルシラン、2−クロロエチルトリエトキシシラン、クロロメチルジメチルエトキシシラン、p−(クロロメチル)フェニルトリエトキシシラン、p−(クロロメチル)フェニルトリメトキシシラン、クロロメチルトリエトキシシラン、クロロフェニルトリメトキシシラン、3−クロロプロピルメチルジメトキシシラン、3−クロロプロピルトリエトキシシラン、2−(4−クロロスルホニルフェニル)エチルトリクロロシラン、2−シアノエチルメチルトリメトキシシラン、(シアノメチルフェネチル)トリエトキシシラン、3−シアノプロピルジメチルジイソプロピルシラン、2−(3−シクロヘキセニル)エチル]トリメトキシシラン、シクロヘキシジエトキシメチルシラン、シクロペンチルトリメトキシシラン、ジ−t−ブトキシジアセトキシシラン、ジ−n−ブチルジメトキシシラン、ジクロロペンチルジメトキシシラン、ジエチルジエトキシシラン、ジエチルジメトキシシラン、ジエチルジブトキシシラン、ジエチルホスフェートエチルトリエトキシシラン、ジエチル(トリエトキシシリルプロピル)マロネート、ジ−n−ヘキシルジメトキシシラン、ジイソプロピルジクロロシラン、ジイソプロピルジメトキシシラン、ジメチルジアセトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、2,3−ジメチルプロピルジメチルエトキシシラン、ジメチルエトキシシラン、ジメチルメトキシクロロシラン、ジメチル−n−オクタデシルクロロシラン、N,N−ジメチルトリエチルシリルアミン、1,3−ジメチルテトラメトキシジソロキサン、ジフェニルクロロシラン、ジフェニルジアセトキシシラン、ジフェニルジエトキシシラン、ジフェニルジフルオロシラン、ジフェニルジメトキシシラン、ジフェニルメチルクロロシラン、ジフェニルメチルエトキシシラン、2−(ジフェニルホスフィノ)エチルトリエトキシシラン、ジビニルエトキシシラン、ジビニルジクロロシラン、n−ドコシルメチルジクロロシラン、n−ドデシルトリエトキシシラン、2−(3,4−エポキシシクロヘキシル)エチルトリメトキシシラン、エチルジメチルクロロシラン、エチルトリアセトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、3−グリシドキシプロピルジメチルエトキシシラン、(3−グリシドキシプロピル)メチルジメトキシシラン、3−グルシドキシプロピルトリメトキシシラン、(3−ヘプタフルオロイソプロポキシ)プロピルメチルジクロロシラン、n−ヘプチルメチルジクロロシラン、n−ヘプチルメチルジメトキシシラン、n−ヘキサデシルトリクロロシラン、n−ヘキサデシルトリエトキシシラン、6−ヘキサ−1−エニルトリクロロシラン、5−ヘキセニルトリメトキシシラン、n−ヘキシルメチルジクロロシラン、n−ヘキシルトリクロロシラン、n−ヘキシルトリエトキシシラン、n−ヘキシルトリメトキシシラン、3−ヨ−ドプロピルトリエトキシシラン、3−ヨードプロピルトリメトキシシラン、イソブチルジメチルクロロシラン、イソブチルメチルジクロロシラン、イソブチルトリメトキシシラン、イソブチルトリエトキシシラン、3−イソシアネートプロピルジメチルクロロシラン、イソシアネートプロピルジメチルメトキシシラン、3−イソシアネートプロピルトリエトキシシラン、イソオクチルトリクロロシラン、イソオクチルトリエトキシシラン、イソプロピルジメチルクロロシラン、3−メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン、3−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、3−メルカプトプロピルトリエトキシシラン、3−メタクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、3−メタクリルオキシプロピル−メチルジメトキシシラン、3−メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、3−(4−メトキシフェニル)プロピルトリクロロシラン、3−(4−メトキシフェニル)プロピルトリメトキシシラン、メチルシクロヘキシルジクロロシラン、メチルシクロヘキシルジエトキシシラン、メチルジアセトキシシラン、メチルジクロロシラン、メチルジエトキシシラン、メチルジメトキシシラン、メチルドデシルジクロロシラン、メチルドデシルジエトキシシラン、メチルイソプロピルジクロロシラン、メチル−n−オクタデシルジメトキシシラン、メチル−n−オクチルジクロロシラン、(p−メチルフェネチル)メチルジクロロシラン、メチル(2−フェネチル)ジメトキシシラン、メチルフェニルジイソプロポキシシラン、メチルフェニルジエトキシシラン、メチルフェニルジメトキシシラン、メチル−n−プロピルジメトキシシラン、メチルトリアセトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、ネオフィルメチルジエトキシシラン、n−オクタデシルジメチルメトキシシラン、n−オクタデシルトリエトキシシラン、n−オクタデシルトリメトキシシラン、7−オクト−1−エニルメチルクロロシラン、7−オクト−エニルトリメトキシシラン、n−オクチルジイソプロピルクロロシラン、n−オクチルジメチルクロロシラン、n−オクチルメチルジメトキシシラン、n−オクチルトリエトキシシラン、1,1,1,3,3−ペンタメチル−3−アセトキシジシロキサン、フェネチルジメチルクロロシラン、フェネチルジメチルメトキシシラン、フェネチルトリエトキシシラン、フェニル(3−クロロプロピル)ジクロロシラン、フェニルジメチルアセトキシシラン、フェニルジメチルエトキシシラン、フェニルメチルビニルクロロシラン、(3−フェニルプロピル)ジメチルクロロシラン、フェニルトリエトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、フタロシアネートジメトキシシラン、n−プロピルジメチルクロロシラン、n−プルピルトリメトキシシラン、スチリルエチルトリメトキシシラン、テトラ−n−ブトキシシラン、テトエラエトキシシラン、テトラメトキシシラン、テトエラプロプロキシシラン、(トリデカフルオロ−1,1,2,2−テトエラヒドロオクチル)−1−トリメトキシシラン、トリエトキシシラン、トリエトキシシリルプロピルエチルカルバメート、トリエチルアセトキシシラン、トリエチルエトキシシラン、(3,3,3−トリフルオロプロピル)ジメチルクロロシラン、(3,3,3−トリフルオロプロピル)メチルジメトキシシラン、(3,3,3−トリフルオロプロピル)トリエトキシシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリメトキシシラン、1−トリメトキシシリル−2−(p,m−クロロメチル)−フェニルエタン、トリメチルエトキシシラン、2−(トリメチルシロキシ)エチルメタクリレート、p−トリメチルシロキシニトロベンゼン、o−トリメチルシリルアセテート、トリフェニルエトキシシラン、n−ウンデシルトリメトキシシラン、ビニルジメチルエトキシシラン、ビニルトリアセトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、及びそれらの組み合わせとの混合物として使用することができる。場合により、基質は、アミン−機能性及び機能性/非機能性シラン及びシリコンで選択的に又は連続的に被覆した。本発明の範囲内に包含される追加の機能性及び非機能性シラン及びシリコンは、例えば、United Chemical Technologies,Inc.Catalog CD(1999−2000)に開示され、及び記載されており、参照により本明細書に援用される。
[0039]一酸化窒素−放出機能基は、NOを放出することが可能ないずれかの適切な基である。一酸化窒素−放出機能基は、好ましくは、ジアゼニウムジオレート化一酸化窒素−放出/求核残基、即ち、一酸化窒素及び求核試薬の化合物、最も好ましくは、アニオン部分X−[N(O)NO]-、X−[N(O)NO]−R又はX−NOを含み、ここで、Xは、いずれかの適切な求核残基である。好ましくは、本発明の一酸化窒素−放出機能基は下記の式:
に従って形成する。
[0040]求核残基は、最も好ましくは、一級アミン(例えば、(CH3)2CHNH[N(O)NO]NaのようなX=(CH3)2CHNH)、二級アミン(例えば、(CH3CH2)2N[N(O)NO]NaのようなX=(CH3CH2)2N)、ポリアミン(例えば、双極性イオンH2N(CH2)3NH2 +(CH2)4N[N(O)NO]-(CH2)3NH2のようなX=スペルミン、双極性イオンCH3CH2N[N(O)NO]-CH2CH2NH3 +のようなX=(エチルアミノ)エチルアミン、双極性イオンCH3CH2CH2N[N(O)NO]-CH2CH2CH2NH3 +のような3−(n−プロピルアミノ)プロピルアミン)、酸化物(即ち、Na2O[N(O)NO]のようなX=O-)、又はその誘導体の求核残基である。そのような一酸化窒素/求核残基複合体は、固体として安定であり、予測できる速度で生物学的に有用な形体で一酸化窒素を放出することができる。最も好ましくは、本発明の一酸化窒素/求核残基複合体は、加水分解できるアミン−機能性オルガノシラン部分から形成される。安定な一酸化窒素/アミン−機能性オルガノシランは、本明細書に記載されるものを含み、Q2は[N(O)NO]-Q2又はQ3は[N(O)NO]-Xであり;場合により、Q2及びQ3は同一か又は相違し、水素、未置換又は置換C1-24脂肪族、未置換又は置換C3-12オレフィン、未置換又は置換C3-24シクロアルキル、未置換又は置換C3-24ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換C3-30アリール、未置換又は置換ベンジル、未置換又は置換フェニル、未置換又は置換ベンジルカルボニル、未置換又は置換フェニルカルボニル、又はサッカライドである。好ましいサッカライドには、リボース、グルコース、デオキシリボース、デキストラン、スターチ、グリコーゲン、ラクトース、フコース、ガラクトース、フルクトース、グルコサミン、ガラクトサミン、ヘパリン、マンノース、マルトース、スクロース、シアル酸及びセルロースが含まれる。
[0040]求核残基は、最も好ましくは、一級アミン(例えば、(CH3)2CHNH[N(O)NO]NaのようなX=(CH3)2CHNH)、二級アミン(例えば、(CH3CH2)2N[N(O)NO]NaのようなX=(CH3CH2)2N)、ポリアミン(例えば、双極性イオンH2N(CH2)3NH2 +(CH2)4N[N(O)NO]-(CH2)3NH2のようなX=スペルミン、双極性イオンCH3CH2N[N(O)NO]-CH2CH2NH3 +のようなX=(エチルアミノ)エチルアミン、双極性イオンCH3CH2CH2N[N(O)NO]-CH2CH2CH2NH3 +のような3−(n−プロピルアミノ)プロピルアミン)、酸化物(即ち、Na2O[N(O)NO]のようなX=O-)、又はその誘導体の求核残基である。そのような一酸化窒素/求核残基複合体は、固体として安定であり、予測できる速度で生物学的に有用な形体で一酸化窒素を放出することができる。最も好ましくは、本発明の一酸化窒素/求核残基複合体は、加水分解できるアミン−機能性オルガノシラン部分から形成される。安定な一酸化窒素/アミン−機能性オルガノシランは、本明細書に記載されるものを含み、Q2は[N(O)NO]-Q2又はQ3は[N(O)NO]-Xであり;場合により、Q2及びQ3は同一か又は相違し、水素、未置換又は置換C1-24脂肪族、未置換又は置換C3-12オレフィン、未置換又は置換C3-24シクロアルキル、未置換又は置換C3-24ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換C3-30アリール、未置換又は置換ベンジル、未置換又は置換フェニル、未置換又は置換ベンジルカルボニル、未置換又は置換フェニルカルボニル、又はサッカライドである。好ましいサッカライドには、リボース、グルコース、デオキシリボース、デキストラン、スターチ、グリコーゲン、ラクトース、フコース、ガラクトース、フルクトース、グルコサミン、ガラクトサミン、ヘパリン、マンノース、マルトース、スクロース、シアル酸及びセルロースが含まれる。
[0041]NO−放出官能基を提供し得るその他の適切な一酸化窒素/求核残基の複合体は、当該技術分野において周知であり、例えば、Keeferらに対する米国特許第4,954,526号、第5,039,705号、第5,155,137号、第5,121,204号、第5,250,550号、第5,366,997号、第5,405,919号、第5,525,357号、及び第5,650,447号、及びHrabieら、J.Org.Chem.58:1472−1476(1993)に記載されるものを含み、それらは、本明細書に参照により援用される。
[0042]NO−放出官能基を提供できる典型的な一酸化窒素/求核残基の複合体は、以下の化学式を有するものを含む:
ここで、Jは、例えば、窒素原子を通じてN2O2 -基の窒素に結合しない部分を含む有機又は無機部分であり、M+xは医薬的に許容できるカチオンであって、xはこのカチオンの原子価であり、aは1又は2であり、そしてb及びcは、中性化合物、好ましくは、この化合物がアラノシン又はドパスチン(dopastin)の塩ではないような中性化合物を生じる最小の整数であり、これらは米国特許第5,212,204号に記述され、そして本明細書に参照により援用される;
ここで、b及びdは同一又は異なり、そして0又は1であってもよく、R1、R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なり、そして水素、C3-8シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、p−トルイル、t−ブトキシカルボニル、又は2,2,2−トリクロロ−t−ブトキシカルボニルであってもよく、そしてx、y、及びzは同一又は異なり、そして2−12の整数であり、これらは米国特許第5,155,137号に記載され、そして本明細書に参照により援用される;
ここで、Bは
であり、R6及びR7は同一又は異なり、そして水素、C3-8シクロアルキル、C1-12直鎖アルキル、又はC3-12分岐鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、p−トルイル、t−ブトキシカルボニル、又は2,2,2−トリクロロ−t−ブトキシカルボニルであり、Bが置換ピペラジン部分
であるという条件の下で、fは0−12の整数であり、
そしてfは2−12の整数であり、これらは米国特許第5,155,137号に記載され、そして本明細書に参照により援用される;
そしてfは2−12の整数であり、これらは米国特許第5,155,137号に記載され、そして本明細書に参照により援用される;
ここで、R8は水素、C3-8シクロアルキル、C1-12直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、p−トルイル、t−ブトキシカルボニル、又は2,2,2−トリクロロ−t−ブトキシカルボニル、であり、R9は水素又はC1-12直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキルであり、そしてgは2−6であり、これらは米国特許第5,250,550号に記述され、そして本明細書において参考用に示される;
ここで、R10及びR11は、独立して、直鎖C1-12アルキル又はC3-12分岐鎖アルキル基及びベンジル基からなる群から選択され、好ましくはα炭素原子上に分岐がないものであり、又はその代わりにR10及びR11は、それらが結合する窒素原子と共に、複素環基、好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノ基を形成し、M+xは、医薬的に受容可能なカチオンであり、及びxは1−10の整数であり、米国特許第5,039,705号、第5,208,233号、及び第5,731,305号に記載され、これらは参照により本明細書に援用される;
ここで、Mは、医薬的に受容可能な金属であり、又は、Xは少なくとも2である場合、2つの異なる医薬的に受容可能な金属の混合物であり、Lは、(R12R13N−N2O2)とは異なるリガンドであり、少なくとも1つの金属に結合し、R12及びR13は、それぞれ有機部分であり、同一か又は異なっていてもよく、xは1−10の整数であり、x’は金属Mの形式的な酸化状態であり、1−6の整数であり、yは1−18の整数であり、そして、yが少なくとも2である場合、リガンドLは同一か又は異なっていてもよく、zは1−20の整数であり、及びKは、必要な程度に中性である化合物を与える医薬的に受容可能な対イオンであり、米国特許第5,389,675号に記載され、参照により本明細書に援用される;
ここで、R14は、C2-8アルキル、フェニル、ベンジル、又はC3-8シクロアルキルであり、いずれのR14も1−3の置換基によって置換されていてもよく、同一又は相違しており、ハロ、ヒドロキ、C1-8アルコキシ、−NH2、−C(O)NH2、−CH(O)、−C(O)OH、及びNO2からなる群から選択され、Xは、医薬的に受容可能なカチオン、医薬的に受容可能な金属中心、又はC1-8アルキル、−C(O)CH3、及び−C(O)NH2からなる群から選択される医薬的に受容可能な有機基であり、そして、yは、1−3であり、Xの原子価と一致し、米国特許第4,954,526号に記載され、本明細書に参照により援用され;そして
ここで、R15及びR16はC1-12直鎖アルキル、C1-12アルキル又はアシルオキシ置換直鎖アルキル、C1-12ヒドロキシ−又はハロ−置換直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、C3-12ヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、又はアシルオキシ置換分岐鎖アルキル、C3-12直鎖アルケニル、及び、C3-12分岐アルケニルから独立して選択され、これらは、未置換か又はヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ、ハロ又はベンジルで置換され、又はR15及びR16は、それらに結合する窒素原子と共に、複素環基、好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノ基を形成し、及びR17は、未置換の又はヒドロキシ、ハロ、アシルオキシ又はアルコキシによって置換されたC1-12直鎖及びC3-12分岐鎖アルキル、未置換の又はハロ、アルコキシ、アシルオキシ又はヒドロキシによって置換されたC1-12直鎖又はC3-12分岐鎖アルケニル、C1-12未置換又は置換のアシル、スルホニル、及びカルボキサミドから選択される基であり;又はR17は、式−(CH2)n−ON=N(O)NR15R16の基であり、ここで、nは2−8の整数であり、及びR15及びR16は、上述される通りである。好ましくはR15、R16、及びR17は、ヘテロ原子に対してαであるハロ又はヒドロキシ置換体を含まず、米国特許第5,366,997号に記載される通りであり、本明細書に参照により援用される。
[0043]好ましくは、一酸化窒素−放出官能基は、ピペラジンのO2−保護モノジアゼニウムジオレート、例えば、ピペラジンのO2−グリコシル化又はメトキシメチル保護モノジアゼニウムジオレートからなる少なくとも1つの化合物である。別の好ましい一酸化窒素−放出官能基は、1−[(2−カルボキシレート)ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオレートであり、これは、一酸化窒素−放出官能基の代謝産物がアミノ酸のプロリンであるためである。
[0044]NO−放出官能基を提供することができる他の好ましい一酸化窒素/求核残基複合体は、O2−アリール化及びO2−グリコシル化ジアゼニウムジオレート、例えば、国際特許出願PCT/US97/17267(1997年9月26日に出願)に記載されるものを含み、本明細書に参照により援用される。例えば、好ましいO2−アリール置換ジアゼニウムジオレートは下記の式:
[ここで、Xは、アミノ、ポリアミノ、C1-24脂肪族、C3-30アリール、C3-30非芳香族環、及びオキシムからなる群から選択され、及びQは、場合により、アクリジニル、アントラセニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、クロロフィリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリイル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドレイル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、ナフタレニル、オキサゾリル、フェナントレニル、フェナントリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミジル、フタラジニル、フタロシアニニル、ポルフィニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリイル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリジニウムイオン、キノリニル、キノキサリニル、キノゾリニル、シドノニルイ、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チロキシニル、トリアジニル、及びトリアゾリルからなる群から選択され、ここで、アリール基の環の原子は、O2−酸素に結合する]
を有する。
を有する。
[0045]O2−グリコシル化ジアゼニウムジオレートに関して好ましい態様としては、化学式IXのO2−グリコシル化1−置換ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートがある。好ましくはXはアミノ、ポリアミノ、C1-24脂肪族、C3-30アリール、及びC3-30非芳香族環から成る群から選ばれ、そしてQはサッカライドである。任意に、Qは当該技術分野のおいて既知の保護基である(例えば、Greene et al.,“Protecting Group In Organic Synthesis,”J.Wiley & Sons:New York,1999,が参照され、そして本明細書において参照により援用される)。最も好ましくは、このO2−置換ジアゼニウムジオレートはO2−置換1−[(2−カルボキシラト)ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−ウム−1,2−ジオラートを含む。
[0046]NO−放出官能基を供与できる他の好ましい一酸化窒素/求核残基複合体としては、エナミン−及びアミジン−誘導ジアゼニウムジオレートがあり、これらは国際特許公開番号WO99/01427(PCT/US98/13723)に開示され、そして本明細書に参照により援用される。
[0047]また、一酸化窒素−放出官能基はポリマーの性質を有するもの、例えば、米国特許第5,405,919号;第5,525,357号;第5,632,981号;第5,650,447号;第5,676,963号;第5,691,423号;及び第5,718,892号に開示されるようなポリマーに結合した一酸化窒素−放出/求核剤複合体であってもよく、そして本明細書において参考用に援用される。「ポリマーに結合した」ことの意味は、化学式I−IXで示されるような一酸化窒素−放出/求核剤複合体が、ポリマーマトリックスに物理的に又は化学的に会合し、一部が混合し、又はポリマーマトリックス内に含有される、ことである。ポリマーに対する一酸化窒素−放出/求核剤複合体の物理的会合又は結合は、一酸化窒素−放出/求核剤複合体でポリマーを共沈させるか、あるいは前記複合体をポリマーに共有結合させることによって達成できる。ポリマーに対する一酸化窒素−放出/求核剤複合体の化学的結合は、例えば、NONO基が結合する求核剤がポリマー自体の一部を形成する、即ち、この求核剤がポリマー主鎖中に存在するか、又はポリマー主鎖にぶら下がる基に結合する、ようなポリマーに一酸化窒素−放出/求核剤複合体の求核残基部分を共有結合させることによって、達成できる。一酸化窒素−放出/求核剤複合体が、ポリマーに会合し、一部が、混合し、又はポリマー内に含有される方法、即ち、ポリマーに「結合する」方法は、本発明にとって重要ではなく、そして会合、混合又は結合の全ての方法が本明細書において予期される。好ましくは、一酸化窒素−放出/求核剤複合体はポリマーに共有結合する。
[0048]求核剤残基は、好ましくはアミン−誘導残基、例えば、本明細書で記述したような、一級又は二級アミンである。このアミン−誘導求核剤残基は、好ましくはジエチレントリアミン、ペンタエチレンヘキサミン、高分子量の線状/分岐鎖ポリエチレンイミン、ポリアミン−機能性ジビニルベンゼン、ピペラジン、又はその全ての組み合わせである。
[0049]本発明に従うアミン−機能性シラン残基で被覆された基質は、(i)NOを用いたジアゼニウムジオレーションを可能にさせ、(ii)生理的条件下でNOを自然に放出させるために、十分に安定であることが判明した。このような予期しない結果は、本発明の教えに従ってNOの放出を持続できる本明細書中で記述されたような医療装置の開発を可能にする。
[0050]この基質は、これらが本発明の教示に従ってアミン−機能性ポリシラン被覆を与えられるとすぐに、ジアゼニウムジオレートに転換できる。即ち、本発明の一酸化窒素−放出基質は、前もって処理された基質(架橋したアミン−機能性シラン−被覆基質)を一酸化窒素又は一酸化窒素−放出官能基と接触させることにより形成される。あるいは、この基質は、これらが、適切に、又は、好ましくは適切な溶媒又は溶媒混合物中において、求核剤残基をNOガスと接触させることよって求核剤残基を与えられるとすぐに、ジアゼニウムジオレートに転換できる。
[0051]直接のジアゼニウムジオレーションと一酸化窒素−放出官能基の結合との組み合わせも本発明の範囲内である。
[0052]本発明の好ましい態様において、アミン−機能性シラン化合物は、架橋剤と接触する。シラン変性基質が、例えば、生理的液体のような水溶液に晒される場合、アミン−機能性シラン化合物を架橋すると、膨潤が抑えられることが判明した。膨潤を抑制又は防止すると、NOが与えられた基質の保全性が維持されて、早すぎるNOの放出を防止する。被膜の早急な膨潤を回避すると、水分子がジアゼニウムジオレート化されたアミン−機能性基質から一酸化窒素を解放できる割合は大幅に増大する。これに対して、非架橋NO−放出被覆表面で膨潤が生じると、アミン−機能性シラン化合物の内部に水が早急に浸入して、隔絶した一酸化窒素−放出官能基と接触し、その結果、かなり大きな速度でNOを遊離させる。更に、前記機能性非架橋ポリシラン被膜が膨潤するにつれて、放出可能な一酸化窒素の供給が実質的に消耗するまで、遊離したNO分子が妨害されずに逃避できる大きな経路が形成される。
[0052]本発明の好ましい態様において、アミン−機能性シラン化合物は、架橋剤と接触する。シラン変性基質が、例えば、生理的液体のような水溶液に晒される場合、アミン−機能性シラン化合物を架橋すると、膨潤が抑えられることが判明した。膨潤を抑制又は防止すると、NOが与えられた基質の保全性が維持されて、早すぎるNOの放出を防止する。被膜の早急な膨潤を回避すると、水分子がジアゼニウムジオレート化されたアミン−機能性基質から一酸化窒素を解放できる割合は大幅に増大する。これに対して、非架橋NO−放出被覆表面で膨潤が生じると、アミン−機能性シラン化合物の内部に水が早急に浸入して、隔絶した一酸化窒素−放出官能基と接触し、その結果、かなり大きな速度でNOを遊離させる。更に、前記機能性非架橋ポリシラン被膜が膨潤するにつれて、放出可能な一酸化窒素の供給が実質的に消耗するまで、遊離したNO分子が妨害されずに逃避できる大きな経路が形成される。
[0053]更に、プロトン性溶媒(例えば、水)が求核残基内のNO−放出基の近傍においてアミン基をプロトン化すると考えられる。これらのプロトン化アミン基は、静電的反発力を発揮し、NO放出基に対するプロトン攻撃を阻害し、即ち、時間経過に伴い放出されるNO量をさらに維持する。Harbie et al.,J.Org.Chem.58:1472−1476(1993)を参照し、本明細書に参照により援用される。架橋の程度は、NO放出の時期を最適化するために、いずれかの所望のレベルであることができる。
[0054]架橋剤は適当なホモ−又はヘテロビ−又はホモ−又はヘテロ多官能性化合物であってもよい。代表的な適したビ−又は多官能性架橋剤としては、例えば、ジハロゲン化アルキル、ジハロゲン化アリール基、フェニルアジ化物、マレイミド、イミドエステル、ビニルスルホン、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ハロアセチル、及びヒドロキシメチルホスフィンがある。架橋剤は1−3個の他の置換基で更に置換されてもよい。好ましくは、これらの他の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、又はシアノから構成される。好ましい架橋剤は、1,4−ジブロモエタン、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン、1,4−ビス−マレイミドブタン、1,4−ビスマレイミジル−2,3−ジヒドロキシブタン、ビスマレイミドヘキサン、1、11−ビス−マレイミドテトラエチレングリコール、ビス[2−(スクシンイミジルオキシカルボニルエチル)スルホン、ビス−[スルホスクシンイミジル]スベラート、ジメチルアジピミダート−2HCl、ジメチルピメリミダート−2HCl、ジスクシンイミジルグルタラート、ジスクシンイミジルスベラート、ジスクシンイミジルタルトラート、エチレングリコールビス[スクシンイミジルスクシナート]、N−[p−マレイミドフェニル]イソシアナート、スクシンイミジル3−[ブロモアセタミド]プロピオナート、N−スクシンイミジルヨードアセテート、ビス[2−スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ]−エチル]スルホン、ジスルホスクシンイミジルアミノトリアセテート、β−[トリス(ヒドロキシメチル)ホスフィノ]−プロピオン酸、及びトリス−[2−マレイミドエチル]アミンがある。例えば、Pierce Chemical Company Catalog(2001−2002)(294−343頁)が参照され、そして本明細書において参考用に援用される。
[0055]本発明のその他の態様は、一酸化窒素−放出基質を調製する方法を包含し、この方法は、(a)アミン−機能性シラン残基を基質と接触させ、(b)前記アミン−機能性シラン残基を架橋剤と接触させ、(c)少なくても1つの求核残基を前記架橋したアミン−機能性シラン残基と接触させ、そして(d)前記求核残基を一酸化窒素ガスと接触させる、工程を含む。
[0056]架橋の程度を高め、これにより、水の透過性を低下させるために、本発明の方法は、工程(c)の後に、前記求核残基を架橋剤で架橋し、続いて、少なくとも1つの別の求核残基又は、任意に、一酸化窒素−放出官能基を、前記架橋した求核残基と接触させる工程を更に含有してもよい。本明細書で記述したものと同じタイプの架橋剤が、求核残基を任意の度合いまで架橋するために使用されてもよい。架橋が所望のレベルに到達した後に、追加の求核残基が、NOガスとのジアゼニウムジオレーションを実施するための反応部位を生成するために、前記架橋した求核残基に結合してもよい。好ましい追加の求核残基は本明細書で記述されているようなものである。
[0057]架橋の度合いが高いと、「ラチス」又は「マトリックス」構造を形成して、その内部でNOを捕捉し、生理的溶液に晒された場合、長時間、捕捉したNOを解放するものと考えられる。その点において、適切な架橋剤で架橋する場合、生理的条件に晒されるまでNOを捕獲するのに役立つ化学格子又はマトリックスを形成するようなXの非求核残基又は弱求核残基も本発明の範囲内にあると考えられる。
[0058]必要に応じて、NOガスによるジアゼニウムジオレーションの実施の前に、架橋されたアミン−機能性ポリシラン残基は、生体適合性又は血液適合性のトップコートで処理されてもよい。この生体適合性のトップコートは滑らかであればどのようなヒドロゲルでもよい。好ましい滑らかなヒドロゲルとしては、例えば、親水性シリコーン、ホモ−及びへテロポリエステル、ポリオール、ポリウレタン、ポリアセトン、アルブミン−,ヘパリン−,及びホスホリルコリン−機能性ポリマー、又はそのあらゆる組み合わせがある。
[0059]本発明のその他の好ましい態様は、架橋したアミン−機能性シラン化合物を有する基質上に疎水性トップコートを形成することである。適当な疎水性トップコートとしては、例えば、パリレン、ポリシロキサン、及び無極性置換基で機能性化されたシリコーンがある。
[0060]本発明のその他の態様において、一酸化窒素を長時間治療濃度で供給するための医療装置が提供される。この装置は、ジアゼニウムジオレート化された求核残基の形態でこれに放出可能に結合した一酸化窒素を有する基質を含む。このポリシラン中間体は前記基質に結合し、そしてアミン−機能性であり、そして架橋されている。
[0061]このように本発明に従って作られたジアゼニウムジオレート化された医療装置は、当該技術分野において既知 の方法によって生理的条件に晒されることに基づくNO放出の濃度及び持続時間を測定するために、試験できる(例えば、37℃でpH7.4のリン酸塩緩衝化食塩水に浸漬)。一酸化窒素ガスが、好ましくは化学発光方法を用いて検出されて、定量化され、この方法は、Keefer et al.,“NONOates(1−Substituted Diazen−1−ium−1,2 diolates)as Nitric Oxide Donors:Convenient Nitric Oxide Donors:Convenient Nitric Oxide Dosage Forms,”Methods in Enzymology 28:281−293(1996)に記述され、そして本明細書に参照により援用される。
[0062]本発明のNO−放出基質は、被覆基質の平方ミリメートル(mm2)当たり約1,000−約40,000ピコモル、好ましくは約2,000−約35,000ピコモル、より好ましくは約5,000−約20,000ピコモル、そして最も好ましくは約8,000−約13,000ピコモルを生成する。しかしながら、NOの収量及び持続時間の両方は、本発明の教示によって、基質をアミン−機能性ポリシランの他の層で被覆することによって容易に増大する。更に、本発明のNO−放出基質は数時間〜数週間又はそれ以上の期間に亘って繰り返しNOを放出できる。これらの発見は、放出されたNOの量又は持続時間に関して、以前に報告されたアミン−機能性ポリシラン被覆のどれよりもはるかに優れている。
[0063]本発明の架橋した基質は生理的条件下で一酸化窒素の局部的放出を与える。NOの局部的放出又は局部的に持続された放出は、in situにおいて細胞増殖抑制性効果、抗血栓性効果、血管拡張効果、抗増殖性効果、及び他の薬理的効果を与える。本発明のNO−放出基質は、血液と接触する場合、抗血栓形成性であり、そして動脈再狭窄を抑制し、また脈管形成を促進できる。従って、単独で使用されるか、他の物質(例えば、ステンレス鋼、ガラス、シリコーンゴム、プラスチック、天然繊維材料等)の上の被膜として使用されるか、又は他の物質と組み合わされて使用される場合、多くの用途が見込まれる。
[0064]本発明のNO−放出基質は、例えば、虚血性心疾患、再狭窄、癌、高血圧、感染症、及び性的機能不全、を含む広範囲の健康状態を治療するか、又は予防するために使用できる。商業的な応用例としては、例えば、本明細書に開示されたような被覆NO−放出医療装置の作製があり、これらの医療装置としては、ステント、外科/歯科の装置、カテーテル、注射器、注射針、血液採取管及び袋、使い捨てコンタクトレンズ、人工器官、インプラント、ペースメーカー、ペースメーカー導線、心臓弁、パルス発生器、心臓細動除去器、電気的細動除去器、せき髄刺激装置、脳及び神経刺激装置、導入器、化学センサー、人工関節、皮膚/血管の移植片、包帯及び包帯用品、化学及び生理学的な電極/センサー、個人衛生用品及び避妊用品がある。また任意に、本発明のアミン−機能性ポリシラン被膜は、当該技術分野において既知の方法に従って、薬、プロドラッグ、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、アミノ酸、蛋白質、サッカライドを結合し、そして選択的に放出するために、また組織学的又は病理学的に検査するための皮膚片/試験片を固定するために使用できる。
[0065]以下の実施例は、更に本発明を説明するが、当然ながら本発明の範囲を決して限定するものではない。
実施例1
[0066]本実施例は、ジアゼニウムジオレート化した置換アンモニウム1−アミノプロピルシロキサン−5−PEI−2,4−ジニトロベンゼン−被覆ステンレス鋼片(coupon)の製造を例証する。
[0066]本実施例は、ジアゼニウムジオレート化した置換アンモニウム1−アミノプロピルシロキサン−5−PEI−2,4−ジニトロベンゼン−被覆ステンレス鋼片(coupon)の製造を例証する。
[0067]3−アミノプロピルトリメトキシシランの適切な溶液を含む13×100mmの試験管内に医療グレードのステンレス鋼の1×1cmシートを置いた。3分間晒した後、過剰のシラン試薬を取り除いた。片をメタノールとジエチルエーテルで洗浄し、残りの溶媒が完全に蒸発するまで、数分間窒素下で乾燥させた。片を含む試験管を110℃で15分間、オーブンに置いた。試験管をオーブンから取り出し、室温まで冷却させた。
[0068]片を新しい試験管に移し、40mgの1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン及び20mgの無水炭酸カリウムを含むテトラヒドロフラン(THF)溶液2mLを添加した。次いで、熱風ドライヤーを用いて、溶液が沸騰し始めるまで注意深く加熱し、その後、即座に金属製の試験管ラックに起き、室温まで徐々に冷却した。溶液を除去し、片をさらにTHF20mlで洗浄した。
[0069]架橋して誘導化した医療片を直鎖ポリエチレンイミン(「PEI」分子量=25,000g/mol)のスラリー40mgを含有するTHF2mlで処理した。THFが沸騰し始めるまで試験管を加熱し、室温まで冷却させた。過剰の溶媒を試験管から除去し、THF及びジエチルエーテルの各20mLで片を洗浄した。片を窒素下で乾燥させ、新しい試験管に移した。3mLのアセトニトリルを添加し、試験管をParr(登録商標)水素化圧力管に設置した。窒素を用いて加圧/減圧のサイクルを繰り返して試験管から酸素を除去した。続いて、これにNOの276kPa(40psi)を導入した。片を含有する試験管をNO装置内で一晩放置した。アセトニトリルを傾斜除去し、片をジエチルエーテル20mLで洗浄し、窒素下で乾燥させた。
[0070]ジアゼニウム片を0.1M リン酸緩衝液、pH7.4中、37℃に浸し、その後、化学ルミネセンス検出可能なNOを解析のおよそ4日間放出した。全NO放出は、測定によりポリマー1g当り1704pmolであった。
実施例2
[0071]本実施例は、ピペラジン−2,4−ジニトロベンゼンを被覆したステンレス鋼片の1−アミノプロピルシロキサン−5−メトキシメチル−保護モノジアゼニウムジオレートの製造を例証する。
[0071]本実施例は、ピペラジン−2,4−ジニトロベンゼンを被覆したステンレス鋼片の1−アミノプロピルシロキサン−5−メトキシメチル−保護モノジアゼニウムジオレートの製造を例証する。
[0072]上記で概要した方法について、ピペラジン誘導体のメトキシメチル−保護モノジアゼニウムジオレート100mgを1−アミノプロピルシロキサン−5−フルオロ−2,4−ジニトロベンゼン被覆金属性片の表面に連結した。1.0Mのリン酸緩衝液、pH7.4中、37℃で浸した場合、化学ルミネセンス−検出可能なNOを無視してよい程度の初期比率で放出させた。15分後、25%の硫酸溶液の1mLを添加し、その後、551pmolのNOが2.26時間に検出された。
[0073]本明細書に引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により援用されるように個別に及び具体的に示され、全体として本明細書に記載されているような程度で参照により援用される。
[0074]本発明を記述する情況において(特に、前述の請求の範囲の情況において)、用語「1つの」(“a”)、「1つの」(“an”)、及び「その」(“the”)、及び同じような指示語の使用は、本明細書において他に指示がなく、又は文脈によって明白に矛盾がないという場合でなければ、単数及び複数の両方を覆うものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の詳説は、本明細書において他に指示がない場合、その範囲内に含まれる各々の分離した値に個別に言及する即時の方法として提供するために意図されるだけであり、各々の分離した値は、本明細書に個別に引用されるかのように明細書中に援用される。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指示がなく、又は文脈によって他に明白に矛盾がない場合、いずれの適切な順番で実行することができる。いずれの又はいかなる実施例、又は本明細書に提供される例示的な言語(例えば、「のような」(“such as”)の使用は、発明をより良く解釈するためにだけに意図され、他に請求されない場合、発明の範囲の限定を主張するものではない。本明細書中のいかなる言語も発明の実施に不可欠な請求されていない要素を指示する場合には矛盾すべきではない。
[0075]本発明の好ましい態様は、本明細書に記載され、本発明を実施するために発明者らに知られる最良の形態を含む。当然、それらの好ましい態様の変形は、前述の明細書を読むことに基づき当業者に明白となるであろう。本発明者らは、当業者に適切なようにそのような変形を使用することを期待し、そして、発明者らは、本明細書に具体的に記載さrている以外に発明を実施することを意図する。即ち、本発明は、利用できる法律によって許可されるように、本明細書に添付される請求の範囲に引用される特定事項の全ての修飾物及び均等物を含む。さらに、全ての可能な変形における上述した要素のいずれかの組み合わせも、本明細書に他に指示がなく、文脈によって明白に矛盾がない場合、発明に包含される。
Claims (43)
- (a)アミン−機能性シラン残基を基質と接触させ、(b)前記アミン−機能性シラン残基を架橋剤と接触させ、そして(c)少なくても1つの一酸化窒素−放出官能基を前記架橋したアミン−機能性シラン残基と接触させる工程を含む、一酸化窒素−放出基質を調製する方法。
- 前記基質は金属、ガラス、プラスチック、ゴム、又はセラミックを含む、請求項1記載の方法。
- 前記基質は金属を含む、請求項2記載の方法。
- 前記金属は、金又は金合金、金含有被膜を有する金属基質、チタン及びチタン合金、チタン含有被膜を有する金属基質、ニッケル又はニッケル合金、ニッケル含有被膜を有する金属基質、ケイ素及びケイ素合金、ケイ素含有被膜を有する金属基質、アルミニウム及びアルミニウム合金、アルミニウム含有被膜を有する金属基質、亜鉛及び亜鉛合金、亜鉛含有被膜を有する金属基質、マグネシウム合金、錫及び錫合金、錫含有被膜を有する金属基質、銅及び銅合金、そして銅含有被膜を有する金属基質から成る群から選ばれる、請求項3記載の方法。
- 前記金属はステンレス鋼である、請求項3記載の方法。
- 前記基質はガラスを含む、請求項2記載の方法。
- 前記ガラスはソーダ石灰ガラス、ストロンチウムガラス、バリウムガラス、ホウケイ酸ガラス、及びランタンを含むガラス−セラミックスから成る群から選ばれる、請求項6記載の方法。
- 前記基質はプラスチックを含む、請求項2記載の方法。
- 前記プラスチックは、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、アセタール樹脂、ポリフェニレンオキシド樹脂、ポリイミド樹脂、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン、ポリエチレンイミン、ポリエステル樹脂、ポリエーテル樹脂、ポリラクトン樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリエチレンテレフタレート、及びその組み合わせから成る群から選ばれる、請求項8記載の方法。
- 前記基質はゴムを含む、請求項2記載の方法。
- 前記ゴムは、シリコン、フルオロシリコン、ニトリルゴム、シリコンゴム、フルオロシリコンゴム、ポリイソプレンゴム、硫黄硬化ゴム、イソプレン−アクリロニトリルゴム、及びその組み合わせから成る群から選ばれる、請求項10記載の方法。
- 前記基質はセラミックを含む、請求項2記載の方法。
- 前記セラミックは、アルミナ、窒化ケイ素、炭化ホウ素、窒化ホウ素、シリカ、及びその組み合わせから成る群から選ばれる、請求項12記載の方法。
- 前記アミン−機能性シランは、3−アミノプロピルトリメトキシシラン、3−アミノプロピルトリエトキシシラン、3−アミノプロピルジメトキシシラン、N−(3−アクリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル)−3−アミノ−プロピルトリエトキシシラン、N−2−(アミノエチル)−3−アミノプロピルトリス(2−エチル−ヘキソキシ)シラン、3−(m−アミノフェノキシ)プロピルトリメトキシシラン、3−(1−アミノプロポキシ)−3,3−ジメチル−1−プロペニル−トリメトキシシラン、3−アミノプロピルトリス(メトキシエトキシエトキシ)シラン、3−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、3−アミノプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン、ビス(ジメチルアミノ)メチルクロロシラン、ビス(ジメチルアミノ)メチルメトキシシラン、ビス(ジメチルアミノ)フェニルクロロシラン、ビス(ジメチルアミノ)フェニルエトキシシラン、ビス(2−ヒドロキシエチル)−3−アミノプロピルトリエトキシシラン、ビス(2−ヒドロキシエチル)−3−アミノプロピルトリメトキシシラン、ビス(3−トリエトキシシリル)プロピルアミン、1,4−ビス[3−(トリメトキシシリル)プロピル]エチレンジアミン、(N,N−ジエチル−3−アミノプロピル)トリメトキシシラン、(N,N−ジメチル−3−アミノプロピル)トリメトキシシラン、N−フェニルアミノプロピルトリメトキシシラン、トリメトキシシリルプロピルジエチレントリアミン、トリメトキシシリルプロピルペンタエチレンヘキサミン、トリエトキシシリルオクチルジエチレントリアミン、トリイソプロポキシシリルペンタエチレンヘキサミン、n−トリメトキシシリルプロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド、3−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、2−(ペルフルオロオクチル)エチルトリアミノトリメトキシシラン、4−アミノブチルトリメトキシシラン、N−(6−アミノヘキシル)アミノプロピルトリメトキシシラン、3−(ジメトキシメチルシリルプロピル)ジエチレントリアミン、N−(2−アミノエチル)−N’−[3−(ジメトキシメチルシリル)プロピル]−1,2−エタンジアミン、アミン−機能性ポリジメチルシロキサンコポリマー、及びビスアミノシランから成る群から選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記架橋剤はジハロゲン化アルキル又はジハロゲン化アリールを含む、請求項1記載の方法。
- 前記架橋剤はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、及びその組み合わせから成る群から選ばれる置換基で置換される、請求項15記載の方法。
- 前記架橋剤は1,4−ジブロモエタン又は1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンである、請求項16記載の方法。
- 前記一酸化窒素−放出官能基は、アミン−機能性シランのO2−保護ジアゼニウムジオレートである一酸化窒素−放出官能基を含む、請求項1記載の方法。
- 前記アミン−機能性シラン残基は少なくとも1モル当量の水を含む溶媒に溶解される、請求項1記載の方法。
- (a)前記アミノプロピルトリメトキシシラン溶液を基質と接触させ、(b)前記アミノプロピルトリメトキシシランを1,4−ジブロモエタン及び1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンから成る群から選ばれる架橋剤と接触させ、そして(c)O2−保護ジアゼニウムジオレート(diazeniumdiolate)を前記架橋したアミノプロピルトリメトキシシランと接触させる工程を含む、一酸化窒素−放出金属基質を調製する方法。
- 前記アミン−機能性シラン残基は少なくても1モル当量の水を含む溶媒に溶解される、請求項20記載の方法。
- (a)前記アミン−機能性シラン残基溶液を基質と接触させ、(b)前記アミン−機能性シラン残基を架橋剤と接触させ、(c)少なくても1つの求核残基を前記架橋したアミン−機能性シラン残基と接触させ、そして(d)前記求核残基を一酸化窒素ガスと接触させる工程を含む、一酸化窒素−放出基質を調製する方法。
- 前記求核残基はアミン誘導残基である、請求項22記載の方法。
- 前記アミン誘導残基は、ジエチレントリアミン、ペンタエチレンヘキサミン、高分子量線状/分岐鎖のポリエチレンイミン、アミン−機能性ジビニルベンゼン、ピペラジン、及びその組み合わせから成る群から選ばれる、請求項23記載の方法。
- 工程(c)の後に、前記求核残基を架橋剤と接触させ、そして少なくても1つの追加の求核残基を前記架橋した求核残基と接触させる工程を更に含む、請求項22記載の方法。
- 工程(d)の前に、前記架橋したアミン−機能性シラン残基を有する前記基質を生体適合性のトップコートで処理する工程を更に含む、請求項22記載の方法。
- 前記生体適合性トップコートは滑らかなヒドロゲルである、請求項26記載の方法。
- 前記滑らかなヒドロゲルは、ホモ−及びへテロポリエーテル、ポリオール、ポリウレタン、ポリラクトン、アルブミン−、ヘパリン−、及びポリホスホリルコリン−機能性ポリマー、及びその組み合わせから成る群から選ばれる、請求項27記載の方法。
- 前記アミン−機能性シラン残基は少なくても1モル当量の水を含む溶媒に溶解される、請求項22記載の方法。
- (a)アミノプロピルトリメトキシシランを基質と接触させ、(b)前記アミノプロピルトリメトキシシランを1,4−ジブロモエタン及び1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンから成る群から選ばれる架橋剤と接触させ、(c)ジエチレントリアミン、ペンタエチレンヘキサミン、高分子量線状/分岐鎖のポリエチレンイミン、アミン−機能性ジビニルベンゼン、及びピペラジンから成る群から選ばれるアミン誘導残基を前記架橋したアミノプロピルトリメトキシシランと接触させ、そして(d)前記アミン誘導残基を一酸化窒素ガスと接触させる工程を含む、一酸化窒素−放出基質を調製する方法。
- 前記アミン−機能性シラン残基は少なくても1モル当量の水を含む溶媒に溶解される、請求項22記載の方法。
- 一酸化窒素を治療濃度で輸送するための医療装置であって、シラン中間体に結合したジアゼニウムジオレート化された求核剤によって、これに結合した一酸化窒素を有する基質を含み、前記シラン中間体はアミン−機能性であり、そして架橋されている、前記装置。
- 前記装置は金属を含む、請求項32記載の医療装置。
- 前記金属はステンレス鋼である、請求項33記載の医療装置。
- 前記シラン中間体は、3−アミノプロピルトリメトキシシラン、3−アミノプロピルトリエトキシシラン、3−アミノプロピルジメトキシシラン、N−(3−アクリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル)−3−アミノ−プロピルトリエトキシシラン、N−2−(アミノエチル)−3−アミノプロピルトリス(2−エチル−ヘキソキシ)シラン、3−(m−アミノフェノキシ)プロピルトリメトキシシラン、3−(1−アミノプロポキシ)−3,3−ジメチル−1−プロペニル−トリメトキシシラン、3−アミノプロピルトリス(メトキシエトキシエトキシ)シラン、3−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、3−アミノプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン、ビス(ジメチルアミノ)メチルクロロシラン、ビス(ジメチルアミノ)メチルメトキシシラン、ビス(ジメチルアミノ)フェニルクロロシラン、ビス(ジメチルアミノ)フェニルエトキシシラン、ビス(2−ヒドロキシエチル)−3−アミノプロピルトリエトキシシラン、ビス(2−ヒドロキシエチル)−3−アミノプロピルトリメトキシシラン、ビス(3−トリエトキシシリル)プロピルアミン、1,4−ビス[3−(トリメトキシシリル)プロピル]エチレンジアミン、(N,N−ジエチル−3−アミノプロピル)トリメトキシシラン、(N,N−ジメチル−3−アミノプロピル)トリメトキシシラン、N−フェニルアミノプロピルトリメトキシシラン、トリメトキシシリルプロピルジエチレントリアミン、トリメトキシシリルプロピルペンタエチレンヘキサミン、トリエトキシシリルオクチルジエチレントリアミン、トリイソプロポキシシリルペンタエチレンヘキサミン、n−トリメトキシシリルプロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド、3−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、2−(ペルフルオロオクチル)エチルトリアミノトリメトキシシラン、4−アミノブチルトリメトキシシラン、N−(6−アミノヘキシル)アミノプロピルトリメトキシシラン、3−(ジメトキシメチルシリルプロピル)ジエチレントリアミン、N−(2−アミノエチル)−N’−[3−(ジメトキシメチルシリル)プロピル]−1,2−エタンジアミン、アミン−機能性ポリジメチルシロキサンコポリマー、及びビスアミノシランから成る群から選ばれる、請求項32記載の医療装置。
- 前記シラン中間体は架橋剤を用いて架橋される、請求項32記載の医療装置。
- 前記架橋剤はジハロゲン化アルキル又はジハロゲン化アリールである、請求項36記載の医療装置。
- 前記架橋剤はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、及びシアノ、から成る群から選ばれる置換基で置換される、請求項37記載の医療装置。
- 前記架橋剤は1,4−ジブロモエタン又は1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンである、請求項38記載の医療装置。
- 前記ジアゼニウムジオレート化された求核剤は、アミン−機能性シランのO2−保護ジアゼニウムジオレートである一酸化窒素−放出官能基を含む、請求項32載の医療装置。
- 前記医療装置は、動脈ステント(stent)、ガイドワイヤー、カテーテル、トロカール針、骨固定具、骨スクリュー、保護プレーティング、腰と関節のインプラント、導線、バイオセンサー、及びプローブから成る群から選ばれる、請求項32載の医療装置。
- 一酸化窒素を治療濃度で供給するための動脈ステントであって、アミノプロピルトリメトキシシランに結合したO2−保護ジアゼニウムジオレートによって、これに放出可能に結合した一酸化窒素を有する金属基質を含み、前記アミノプロピルトリメトキシシランは1,4−ジブロモエタン及び1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンから成る群から選ばれた架橋剤によって架橋される、前記動脈ステント。
- (a)非求核的又は弱求核的なシラン残基を基質と接触させ、(b)前記シラン残基を架橋剤と接触させ、そして(c)一酸化窒素を前記架橋したシラン残基と接触させる工程を含む、一酸化窒素−放出基質を調製する方法。
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2006
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