JP3485264B2 - 生理活性物質が結合された生体適合性医療用金属材料及びその製造方法 - Google Patents
生理活性物質が結合された生体適合性医療用金属材料及びその製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は金属材料表面を改質
し抗血栓性(antithrombogenicity)と生体適合性(biocom
patibility)を格段に改善させた、医療用金属材料、特
に循環系医療用器具に用いられる金属材料に関する。よ
り具体的には、金属に金又は銀薄膜を張り、金又は銀薄
膜に強く吸着される硫黄化合物を付着させた後、硫黄化
合物の官能基を用いてヘパリン又はエストラジオール誘
導体などの生理活性物質、又はこのような生理活性物質
が結合された隔離単位(spacer)化合物を結合させること
により抗血栓性及び生体適合性を大きく改善させた人工
心臓弁膜、ステント(stent)及びカテーテル材料として
有用な表面改質金属材料及びその表面改質方法に関す
る。
し抗血栓性(antithrombogenicity)と生体適合性(biocom
patibility)を格段に改善させた、医療用金属材料、特
に循環系医療用器具に用いられる金属材料に関する。よ
り具体的には、金属に金又は銀薄膜を張り、金又は銀薄
膜に強く吸着される硫黄化合物を付着させた後、硫黄化
合物の官能基を用いてヘパリン又はエストラジオール誘
導体などの生理活性物質、又はこのような生理活性物質
が結合された隔離単位(spacer)化合物を結合させること
により抗血栓性及び生体適合性を大きく改善させた人工
心臓弁膜、ステント(stent)及びカテーテル材料として
有用な表面改質金属材料及びその表面改質方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】人工心臓弁膜は先天的又は後天的に欠損
された心臓弁膜の代わりに移植され用いられるものとし
て、生体組織により作られた生体組織弁膜(tissue val
ve)とチタニウムなどの金属材料で作られた機械式弁膜
(mechanical valve)とがある。この内生体組織弁膜は
生体適合性は良いが石灰化などにより体内耐久性が劣る
不利点があり、機械式弁膜は耐久性は優秀だが血栓(thr
ombus)生成が伴うため一生抗血栓剤(anticoagulant)を
服用せねばならない不利点がある。機械式弁膜の抗血栓
性を改善させるために多くの研究が進められてきたが、
血栓生成は人体の正常的な生理機能であるため完全に防
止することは難しくその生成機構(machanism)も完全に
解明されていない現実である。
された心臓弁膜の代わりに移植され用いられるものとし
て、生体組織により作られた生体組織弁膜(tissue val
ve)とチタニウムなどの金属材料で作られた機械式弁膜
(mechanical valve)とがある。この内生体組織弁膜は
生体適合性は良いが石灰化などにより体内耐久性が劣る
不利点があり、機械式弁膜は耐久性は優秀だが血栓(thr
ombus)生成が伴うため一生抗血栓剤(anticoagulant)を
服用せねばならない不利点がある。機械式弁膜の抗血栓
性を改善させるために多くの研究が進められてきたが、
血栓生成は人体の正常的な生理機能であるため完全に防
止することは難しくその生成機構(machanism)も完全に
解明されていない現実である。
【０００３】狭着された冠状動脈疾患を治療するために
冠状動脈内に動脈内風船カテーテル(intraaortic balo
on catheter)を挿入し血管を拡張させる硬皮冠状動脈
拡張術(percutaneous transluminal coronary angio
plasty)が多く施術されている。この施術は比較的結果
が良好であり施術法及び技術器具が継続的に発展してい
るが、急性閉塞(acute closure)及び再狭着(restenosi
s)のような問題点が依然と解決されていないままであ
る。
冠状動脈内に動脈内風船カテーテル(intraaortic balo
on catheter)を挿入し血管を拡張させる硬皮冠状動脈
拡張術(percutaneous transluminal coronary angio
plasty)が多く施術されている。この施術は比較的結果
が良好であり施術法及び技術器具が継続的に発展してい
るが、急性閉塞(acute closure)及び再狭着(restenosi
s)のような問題点が依然と解決されていないままであ
る。
【０００４】ステントはこのような再狭着を防止するた
めに施術後に血管内部に挿入され血管を支持してくれる
スプリング模様の金属移植物として、最近その使用が拡
張されている。ステントの材質はステンレススチール、
タンタル(tantalum)及びチタニウム−ニッケル合金など
として、風船形及びチューブ形など様々な形態が開発使
用されている。しかし、ステントを移植した後にも再狭
着の予防が２０〜３０％程は失敗しているが、その主な
原因は急慢性血栓生成とステント施術の傷による血管内
壁の平滑筋細胞(smooth muscle cell)の異常増殖(pro
liferation)による再狭着のためであることが明らかに
なった。
めに施術後に血管内部に挿入され血管を支持してくれる
スプリング模様の金属移植物として、最近その使用が拡
張されている。ステントの材質はステンレススチール、
タンタル(tantalum)及びチタニウム−ニッケル合金など
として、風船形及びチューブ形など様々な形態が開発使
用されている。しかし、ステントを移植した後にも再狭
着の予防が２０〜３０％程は失敗しているが、その主な
原因は急慢性血栓生成とステント施術の傷による血管内
壁の平滑筋細胞(smooth muscle cell)の異常増殖(pro
liferation)による再狭着のためであることが明らかに
なった。
【０００５】金属は材料の特性上表面に血栓が形成され
やすい。金属の表面は一般的に正(positive)電荷を帯び
ているため負電荷を帯びている血液との相互作用が大き
く、金属は又臨界表面張力が大きいため血栓生成が容易
であると説明されている(M.F. A. Goosenなど、Biomate
rials 17, 685-694, 1996参照)。
やすい。金属の表面は一般的に正(positive)電荷を帯び
ているため負電荷を帯びている血液との相互作用が大き
く、金属は又臨界表面張力が大きいため血栓生成が容易
であると説明されている(M.F. A. Goosenなど、Biomate
rials 17, 685-694, 1996参照)。
【０００６】ステンレススチールなどの材質により製造
されたステント表面に金、白金又は銀及びこれらの合金
薄膜を蒸着させアレルギー反応を減らし抗血栓性を改善
しようと試した例が報告されている(米国特許第5,824,0
45号(E.Alt)又は米国特許第5,976,169号(M.A.Imran)参
照)。しかし、その抗血栓効果は優秀でなかった。且
つ、アルミナ(A.J.Armina)は米国特許第5,919,126号に
てステンレススチール、チタニウム、又はニッケル−チ
タニウム合金材質のステント表面に金、白金、チタニウ
ム又はニッケルなどの薄膜を蒸着し放射性同位元素を注
入しベータ線放出による再狭着防止型ステントを考案し
た例もある。
されたステント表面に金、白金又は銀及びこれらの合金
薄膜を蒸着させアレルギー反応を減らし抗血栓性を改善
しようと試した例が報告されている(米国特許第5,824,0
45号(E.Alt)又は米国特許第5,976,169号(M.A.Imran)参
照)。しかし、その抗血栓効果は優秀でなかった。且
つ、アルミナ(A.J.Armina)は米国特許第5,919,126号に
てステンレススチール、チタニウム、又はニッケル−チ
タニウム合金材質のステント表面に金、白金、チタニウ
ム又はニッケルなどの薄膜を蒸着し放射性同位元素を注
入しベータ線放出による再狭着防止型ステントを考案し
た例もある。
【０００７】金属は且つ有機材料である高分子と違って
化学的に活性のある官能基が無いため化学的改質が不可
能である。金属、特にステント表面を改質するためにＰ
ＥＧ、ポリビニルアルコール、又は類似した親水性高分
子を適用した例があるが(米国特許第5,843,172号(J.Y.Y
an)及び米国特許第5,897,911号(J.P.Loeffler)参照)、
金属表面に単純にコーティングされたものであるため接
着力が優秀でなく抗血栓性効果も満足し得る水準ではな
かった。
化学的に活性のある官能基が無いため化学的改質が不可
能である。金属、特にステント表面を改質するためにＰ
ＥＧ、ポリビニルアルコール、又は類似した親水性高分
子を適用した例があるが(米国特許第5,843,172号(J.Y.Y
an)及び米国特許第5,897,911号(J.P.Loeffler)参照)、
金属表面に単純にコーティングされたものであるため接
着力が優秀でなく抗血栓性効果も満足し得る水準ではな
かった。
【０００８】その他にもステントの抗血栓性を改善する
ために表面に高分子をコーティングする研究が再び進め
られた。例えば、ナイロン網で表面を被せる方法(T. Yo
shiokaなど Am. J. Radiol. 15, 673-676, 1988参
照)、シリコン(T. Roerenなど Radiology 174, 1069,
1990参照)又はポリウレタン(I. K. De Scheerderなど
J.Am. Coll. Cardiol. 23, 186A, 1994参照)でコーティ
ングする方法などが提案されたが満足するほどの結果は
得られなかった。
ために表面に高分子をコーティングする研究が再び進め
られた。例えば、ナイロン網で表面を被せる方法(T. Yo
shiokaなど Am. J. Radiol. 15, 673-676, 1988参
照)、シリコン(T. Roerenなど Radiology 174, 1069,
1990参照)又はポリウレタン(I. K. De Scheerderなど
J.Am. Coll. Cardiol. 23, 186A, 1994参照)でコーティ
ングする方法などが提案されたが満足するほどの結果は
得られなかった。
【０００９】又、ステント、カテーテル及び医療用金属
基材に高分子(S. Sthethなど、J. Am. Coll. Cardiol.
23, 187A, 1994参照)やフィブリン(R. S. Schwartzな
ど、J.Am. Coll. Cardiol. 19, 171A, 1992参照)をコー
ティングするか、又はデキサメタゾン(A. M. Lincoffな
ど、J. Am. Coll. Cardiol. 23, 18A, 1994参照)など薬
剤を含む高分子をコーティングし薬剤をゆっくりと放出
させる方法が研究されたが抗血栓性効果を示すことはで
きなかった。
基材に高分子(S. Sthethなど、J. Am. Coll. Cardiol.
23, 187A, 1994参照)やフィブリン(R. S. Schwartzな
ど、J.Am. Coll. Cardiol. 19, 171A, 1992参照)をコー
ティングするか、又はデキサメタゾン(A. M. Lincoffな
ど、J. Am. Coll. Cardiol. 23, 18A, 1994参照)など薬
剤を含む高分子をコーティングし薬剤をゆっくりと放出
させる方法が研究されたが抗血栓性効果を示すことはで
きなかった。
【００１０】ヘパリン(heparin)は最近臨床にて、例え
ば人工腎臓又は人工心肺器施術の際体内に注入し使用さ
れている抗血栓剤として、血栓生成抑制効果があること
が広く知られている。尚、ヘパリンは抗血栓性以外にも
平滑筋細胞の増殖を抑制する特性があることが報告され
ている(Guytonなど、“Inhibition of rat arterialsmo
oth muscle cell proliferation by heparin”, Cir. R
es. 46,625-634, 1980; Cavenderなど、“The dffects
of heparin bonded tantalum stents on thrombosis an
d neointimal proliferation”, Circulation 82, III-
541, 1990)。従って、ヘパリンを医療用金属、特にステ
ントに結合させるとステントの施術の際に血栓生成を防
止し血管壁の平滑筋細胞の増殖を抑制するため再狭着を
効果的に抑制できるものと期待されている。
ば人工腎臓又は人工心肺器施術の際体内に注入し使用さ
れている抗血栓剤として、血栓生成抑制効果があること
が広く知られている。尚、ヘパリンは抗血栓性以外にも
平滑筋細胞の増殖を抑制する特性があることが報告され
ている(Guytonなど、“Inhibition of rat arterialsmo
oth muscle cell proliferation by heparin”, Cir. R
es. 46,625-634, 1980; Cavenderなど、“The dffects
of heparin bonded tantalum stents on thrombosis an
d neointimal proliferation”, Circulation 82, III-
541, 1990)。従って、ヘパリンを医療用金属、特にステ
ントに結合させるとステントの施術の際に血栓生成を防
止し血管壁の平滑筋細胞の増殖を抑制するため再狭着を
効果的に抑制できるものと期待されている。
【００１１】ヘパリンは体内にて合成される多分散性多
糖類として多量のスルホン酸基と少量のカルボキシ基、
ヒドロキシ基及びアミノ基を含み、全体的には負電荷を
帯びている。ヘパリンは種類によって７,０００〜２０,
０００の高分子量天然ヘパリン及びこれより分離し製造
された２,０００〜５,０００の低分子量ヘパリンがある
が、低分子量が抗血栓性がより大きいものと報告された
(R. D. Rosenberg, Heparin：New biomedical and
medical aspects, W.de Gruyter, Berlin, 1983)。且
つ、ヘパリンは場合によって酸化など適当な方法で分解
し使用することもある(F. Lundbergなど、Biomaterials
19, 1727-1733, 1998)。
糖類として多量のスルホン酸基と少量のカルボキシ基、
ヒドロキシ基及びアミノ基を含み、全体的には負電荷を
帯びている。ヘパリンは種類によって７,０００〜２０,
０００の高分子量天然ヘパリン及びこれより分離し製造
された２,０００〜５,０００の低分子量ヘパリンがある
が、低分子量が抗血栓性がより大きいものと報告された
(R. D. Rosenberg, Heparin：New biomedical and
medical aspects, W.de Gruyter, Berlin, 1983)。且
つ、ヘパリンは場合によって酸化など適当な方法で分解
し使用することもある(F. Lundbergなど、Biomaterials
19, 1727-1733, 1998)。
【００１２】ヘパリンを基材に物理的にコーティングす
るか化学的に結合させ抗血栓性を改善させた医療用製
品、例えば、カテーテル、血液回路などは既に開発使用
されている(例えば、J.M.Toomasianなど “Evaluation
of Duraflo II heparin coationg in prolonged extra-
corporeal membrane oxygenation”, ASAIO Trans. 34,
410-414, 1988; J.Sanchezなど、“Control of contact
activation on end-point immobilized heparin”, J.
Biomed. Material Res. 29, 655-661, 1995など)。こ
れらの関連論文及び特許にて記述されたところによる
と、ヘパリンをコーティングしたり結合させる方法は非
常に様々である。例えば、基材に正イオン性化合物及び
高分子をコーティングしその上に負電荷のヘパリンをイ
オン結合によりコーティングする方法、ヘパリンを分散
又は溶解させた高分子及びヒドロゲル(hydrogel)を基材
にコーティングする方法が用いられた。しかし、こうし
てコーティングされたヘパリンは使用の際体液及び注射
液中にゆっくりと放出されるため恒久的ではない。ヘパ
リンを含んだ高分子(米国特許第5,980,972号(N. Dingな
ど)参照)及びヒドロゲル(米国特許第5,954,706号(R. A.
Sahatjianなど)参照)をコーティングした方法が報告さ
れたが、前記の如くヘパリンがコーティングされだんだ
んと放出消失されるシステムであるため効果が恒久的で
ない不利点がある。
るか化学的に結合させ抗血栓性を改善させた医療用製
品、例えば、カテーテル、血液回路などは既に開発使用
されている(例えば、J.M.Toomasianなど “Evaluation
of Duraflo II heparin coationg in prolonged extra-
corporeal membrane oxygenation”, ASAIO Trans. 34,
410-414, 1988; J.Sanchezなど、“Control of contact
activation on end-point immobilized heparin”, J.
Biomed. Material Res. 29, 655-661, 1995など)。こ
れらの関連論文及び特許にて記述されたところによる
と、ヘパリンをコーティングしたり結合させる方法は非
常に様々である。例えば、基材に正イオン性化合物及び
高分子をコーティングしその上に負電荷のヘパリンをイ
オン結合によりコーティングする方法、ヘパリンを分散
又は溶解させた高分子及びヒドロゲル(hydrogel)を基材
にコーティングする方法が用いられた。しかし、こうし
てコーティングされたヘパリンは使用の際体液及び注射
液中にゆっくりと放出されるため恒久的ではない。ヘパ
リンを含んだ高分子(米国特許第5,980,972号(N. Dingな
ど)参照)及びヒドロゲル(米国特許第5,954,706号(R. A.
Sahatjianなど)参照)をコーティングした方法が報告さ
れたが、前記の如くヘパリンがコーティングされだんだ
んと放出消失されるシステムであるため効果が恒久的で
ない不利点がある。
【００１３】近来女性ホルモン剤であるエストラジオー
ル誘導体、特に１７β−エストラジオールが血管壁の平
滑筋細胞の増殖を抑制し再狭着を効果的に抑制するもの
と報告された(T. F. Luescherなど、“17β-Estradiol
inhibits proliferation andmigration of buman vascu
lar smooth muscle cells”, Cardiovascular Research
32, 980-985, 1996)。従って、エストラジオール及び
その誘導体を用いた処理療法が研究されているが、金属
に結合させ恒久的に機能を発現させた研究の例は未だ報
告されていない。
ル誘導体、特に１７β−エストラジオールが血管壁の平
滑筋細胞の増殖を抑制し再狭着を効果的に抑制するもの
と報告された(T. F. Luescherなど、“17β-Estradiol
inhibits proliferation andmigration of buman vascu
lar smooth muscle cells”, Cardiovascular Research
32, 980-985, 1996)。従って、エストラジオール及び
その誘導体を用いた処理療法が研究されているが、金属
に結合させ恒久的に機能を発現させた研究の例は未だ報
告されていない。
【００１４】本発明者は前記先行技術の不利点を克服す
るために例の研究を繰り返し金属表面に安定に張られた
金又は銀薄膜上に吸着された硫黄化合物を用いればヘパ
リン又はエストラジオール誘導体などの生理活性物質を
結合させることができ、従って抗血栓性と生体適合性を
はるかに改善させ得ることを発見した。即ち、発明者は
金属表面に安定に張られた金又は銀薄膜と、該薄膜と電
荷移動錯化合物(charge transfer complex)を形成し
強く吸着された硫黄化合物と、該硫黄化合物と化学的に
結合されたヘパリン又はエストラジオール誘導体などの
生理活性物質とで成された金属表面を考案し前記問題点
を解決しようとした。
るために例の研究を繰り返し金属表面に安定に張られた
金又は銀薄膜上に吸着された硫黄化合物を用いればヘパ
リン又はエストラジオール誘導体などの生理活性物質を
結合させることができ、従って抗血栓性と生体適合性を
はるかに改善させ得ることを発見した。即ち、発明者は
金属表面に安定に張られた金又は銀薄膜と、該薄膜と電
荷移動錯化合物(charge transfer complex)を形成し
強く吸着された硫黄化合物と、該硫黄化合物と化学的に
結合されたヘパリン又はエストラジオール誘導体などの
生理活性物質とで成された金属表面を考案し前記問題点
を解決しようとした。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は電気めっき法、真空蒸着法(vacuum vapor depositio
n)又はイオンスパッタリング法(ion sputtering)により
金属表面に金又は銀薄膜を張り、金又は銀薄膜に強く吸
着される硫黄化合物を付着させた後、吸着された硫黄化
合物の官能基を用いてヘパリン又はエストラジオール誘
導体などの生理活性物質を化学的に結合させることによ
り抗血栓性及び生体適合性が大幅に改善された医療用金
属材料を製造する技術を提供することである。
は電気めっき法、真空蒸着法(vacuum vapor depositio
n)又はイオンスパッタリング法(ion sputtering)により
金属表面に金又は銀薄膜を張り、金又は銀薄膜に強く吸
着される硫黄化合物を付着させた後、吸着された硫黄化
合物の官能基を用いてヘパリン又はエストラジオール誘
導体などの生理活性物質を化学的に結合させることによ
り抗血栓性及び生体適合性が大幅に改善された医療用金
属材料を製造する技術を提供することである。
【００１６】本発明の更なる他の目的はヘパリン又はエ
ストラジオール誘導体などの生理活性物質の抗血栓性及
び平滑筋細胞の成長抑制機能により血栓生成が減少し平
滑筋細胞の成長を減少させる金属材料を用いた循環系医
療用器具、特にステント、人工心臓弁膜及びカテーテル
部品を提供することにある。
ストラジオール誘導体などの生理活性物質の抗血栓性及
び平滑筋細胞の成長抑制機能により血栓生成が減少し平
滑筋細胞の成長を減少させる金属材料を用いた循環系医
療用器具、特にステント、人工心臓弁膜及びカテーテル
部品を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】以
下に、本発明を詳しく説明する。
下に、本発明を詳しく説明する。
【００１８】本発明の一面によると、基材金属と、前記
基材金属の表面に被覆された金又は銀薄膜と、前記金又
は銀薄膜上に吸着された官能性硫黄化合物と、前記硫黄
化合物の官能基に化学的に結合された生理活性物質とを
含む医療用金属材料が提供される。
基材金属の表面に被覆された金又は銀薄膜と、前記金又
は銀薄膜上に吸着された官能性硫黄化合物と、前記硫黄
化合物の官能基に化学的に結合された生理活性物質とを
含む医療用金属材料が提供される。
【００１９】本発明の医療用金属材料において、基材金
属として用いられる金属には鉄、ステンレススチール、
ニッケル、クロム、銅、チタニウム、タンタル及びこれ
らの合金などが含まれるが原則的には制限はない。
属として用いられる金属には鉄、ステンレススチール、
ニッケル、クロム、銅、チタニウム、タンタル及びこれ
らの合金などが含まれるが原則的には制限はない。
【００２０】本発明により基材金属表面に被覆された金
又は銀薄膜の厚さは通常数十μm以下であるが、数百μm
までも可能であり、典型的に０.１乃至１００μmであ
る。
又は銀薄膜の厚さは通常数十μm以下であるが、数百μm
までも可能であり、典型的に０.１乃至１００μmであ
る。
【００２１】一方、場合によって基材金属表面と金など
の薄膜間に厚さ０.０１乃至１μm、望ましくは０.１乃
至０.５μmのクロムやチタニウム超薄膜が挿入され得る
(米国特許第5,919,126号(A. J. Armini)参照)。
の薄膜間に厚さ０.０１乃至１μm、望ましくは０.１乃
至０.５μmのクロムやチタニウム超薄膜が挿入され得る
(米国特許第5,919,126号(A. J. Armini)参照)。
【００２２】次いで、金又は銀薄膜の表面には官能性硫
黄化合物が電荷移動錯化合物を形成することにより化学
的に吸着(chemisorption)され自己組立て単分子膜(self
-assembled monolayer)を形成する。このような官能性
硫黄化合物はアルカンチオール(alkanethiol)、ジアル
キルスルフィド(dialkylsulfide)、ジアルキルジスルフ
ィド(dialkyldisulfide)、キサントゲンアルキル(alkyl
xanthate)及びジアルキルチオカルバメート(dialkylthi
ocarbamate)などに官能基を結合させ製造する。
黄化合物が電荷移動錯化合物を形成することにより化学
的に吸着(chemisorption)され自己組立て単分子膜(self
-assembled monolayer)を形成する。このような官能性
硫黄化合物はアルカンチオール(alkanethiol)、ジアル
キルスルフィド(dialkylsulfide)、ジアルキルジスルフ
ィド(dialkyldisulfide)、キサントゲンアルキル(alkyl
xanthate)及びジアルキルチオカルバメート(dialkylthi
ocarbamate)などに官能基を結合させ製造する。
【００２３】より具体的には、本発明に用いられる官能
性硫黄化合物は下記化学式１乃至８で示される化合物で
ある。下記化合物６、７又は８の化合物は且つその塩又
はエステル形態でも用いられる。
性硫黄化合物は下記化学式１乃至８で示される化合物で
ある。下記化合物６、７又は８の化合物は且つその塩又
はエステル形態でも用いられる。
【００２４】＜化学式１＞ Ｙ−Ｒ−ＳＨ
＜化学式２＞ Ｙ−Ｒ−Ｓ−Ｒ’−Ｙ
＜化学式３＞ Ｙ−Ｒ−Ｓ−Ｒ’
＜化学式４＞ Ｙ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ’−Ｙ
＜化学式５＞ Ｙ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ’
＜化学式６＞ Ｙ−Ｒ−Ｏ−ＣＳＳＨ
＜化学式７＞ (Ｙ−Ｒ)２−Ｎ−ＣＳＳＨ
＜化学式８＞ Ｙ−Ｒ−ＮＲ’−ＣＳＳＨ。
【００２５】(前記の式において、Ｙはヒドロキシ基、
アミノ基、イソシアネート基、アルデヒド基、カルボキ
シ基又はその酸塩化物基、酸無水物基、酸アミド基、エ
ポキシ基、スクシニルイミジルエステル基、スクシニル
イミジルカーボネート基、トレシリル(tresilyl)基、オ
キシカルボニルイミダゾール基又はニトロフェニルカー
ボネート基であり、Ｒ及びＲ’は互いに独立して炭素数
２乃至２５個のアルキル基である)。
アミノ基、イソシアネート基、アルデヒド基、カルボキ
シ基又はその酸塩化物基、酸無水物基、酸アミド基、エ
ポキシ基、スクシニルイミジルエステル基、スクシニル
イミジルカーボネート基、トレシリル(tresilyl)基、オ
キシカルボニルイミダゾール基又はニトロフェニルカー
ボネート基であり、Ｒ及びＲ’は互いに独立して炭素数
２乃至２５個のアルキル基である)。
【００２６】化学式１で示されるアルカンチオール系官
能性硫黄化合物の例にはメルカプトエタノール、メルカ
プトプロパノール、メルカプトブタノール、アミノエタ
ンチオール、アミノメチルプロパンチオール、メルカプ
トアセテ−ト、メルカプトプロピオン酸、メルカプトコ
ハク酸、チオ乳酸及びこれらの置換された誘導体などが
あるがこれらに制限されるものではない。
能性硫黄化合物の例にはメルカプトエタノール、メルカ
プトプロパノール、メルカプトブタノール、アミノエタ
ンチオール、アミノメチルプロパンチオール、メルカプ
トアセテ−ト、メルカプトプロピオン酸、メルカプトコ
ハク酸、チオ乳酸及びこれらの置換された誘導体などが
あるがこれらに制限されるものではない。
【００２７】化学式２又は化学式３で示されるジアルキ
ルスルフィド系官能性硫黄化合物の例にはチオジエタノ
ール、チオジプロパノール、メチルチオエタノール、メ
チルチオプロパノール、メチルチオブタノール、エチル
ヒドロキシエチルスルフィド、グルコースジメチルメル
カプタール、チオエチルエチルアミン、チオジグリコー
ル酸、チオジプロピオン酸、メチルチオアセテート及び
これらの置換された誘導体などがあるがこれらに制限さ
れるものではない。
ルスルフィド系官能性硫黄化合物の例にはチオジエタノ
ール、チオジプロパノール、メチルチオエタノール、メ
チルチオプロパノール、メチルチオブタノール、エチル
ヒドロキシエチルスルフィド、グルコースジメチルメル
カプタール、チオエチルエチルアミン、チオジグリコー
ル酸、チオジプロピオン酸、メチルチオアセテート及び
これらの置換された誘導体などがあるがこれらに制限さ
れるものではない。
【００２８】化学式４又は化学式５で示されるジアルキ
ルジスルフィド系官能性硫黄化合物の例にはヒドロキシ
エチルジスルフィド、シスタミン、ジチオジプロピオン
酸、ジチオジブチル酸及びこれらの置換された誘導体な
どがあるがこれらに制限されるものではない。
ルジスルフィド系官能性硫黄化合物の例にはヒドロキシ
エチルジスルフィド、シスタミン、ジチオジプロピオン
酸、ジチオジブチル酸及びこれらの置換された誘導体な
どがあるがこれらに制限されるものではない。
【００２９】このように金又は銀薄膜の表面に吸着され
た官能性硫黄化合物の結合力は非常に強く多少の摩擦や
弱酸又はアルカリ及び濃くない溶媒など多くの化学的雰
囲気でも安定なため医療用に用いるか人体に適用しても
何の危険性がない。
た官能性硫黄化合物の結合力は非常に強く多少の摩擦や
弱酸又はアルカリ及び濃くない溶媒など多くの化学的雰
囲気でも安定なため医療用に用いるか人体に適用しても
何の危険性がない。
【００３０】本発明にて用いられる生体活性物質にはヘ
パリンが挙げられる。ヘパリンはスルホン酸基を初めと
してカルボキシ基、ヒドロキシ基及びアミノ基を含んで
おり、適当な条件下で部分的に酸化させるとアルデヒド
基を導入することもできる(F.Lundbergなど、Biomateri
als 19, 1727-1733, 1998)。従って、適切な反応条件下
にて金又は銀薄膜上に吸着された硫黄化合物の官能基
(Ｙ)を用いてヘパリンを直接結合させることができる。
(R. D. Rosenberg, Heparin: New biomedical and medi
cal aspects, W. de Gruyter, Berlin, 1983など参
照)。
パリンが挙げられる。ヘパリンはスルホン酸基を初めと
してカルボキシ基、ヒドロキシ基及びアミノ基を含んで
おり、適当な条件下で部分的に酸化させるとアルデヒド
基を導入することもできる(F.Lundbergなど、Biomateri
als 19, 1727-1733, 1998)。従って、適切な反応条件下
にて金又は銀薄膜上に吸着された硫黄化合物の官能基
(Ｙ)を用いてヘパリンを直接結合させることができる。
(R. D. Rosenberg, Heparin: New biomedical and medi
cal aspects, W. de Gruyter, Berlin, 1983など参
照)。
【００３１】一方、ヘパリンの化学的結合の際に基材の
種類、結合方法及び反応条件に従って結合されたヘパリ
ンの活性が減少する場合が多い。このような現状はヘパ
リンだけでなくエストラジオール誘導体でも生じること
があり、これは一般的な酵素及び生理活性物質が材料の
表面に固定(immobilization)される場合に、自由状態と
比べてその形態(conformation)が変わり活動度(mobilit
y)が減少するに連れて生理活性が減少するためである。
このような問題点は基材とヘパリンなどの生理活性物質
の間に隔離単位(spacer)を導入すれば解決することがで
きる。
種類、結合方法及び反応条件に従って結合されたヘパリ
ンの活性が減少する場合が多い。このような現状はヘパ
リンだけでなくエストラジオール誘導体でも生じること
があり、これは一般的な酵素及び生理活性物質が材料の
表面に固定(immobilization)される場合に、自由状態と
比べてその形態(conformation)が変わり活動度(mobilit
y)が減少するに連れて生理活性が減少するためである。
このような問題点は基材とヘパリンなどの生理活性物質
の間に隔離単位(spacer)を導入すれば解決することがで
きる。
【００３２】本発明にて用いられる又他の望ましい生理
活性物質としてはエストラジオール(estradiol)及びそ
の誘導体がある。これらは女性ホルモンとして、閉経期
が過ぎた女性においての如く、このような女性ホルモン
が不足されると脳多孔性及び循環系疾患が増加する。こ
れに対する治療法はホルモン製剤を直接投与するホルモ
ン治療法が効果的に用いられている。
活性物質としてはエストラジオール(estradiol)及びそ
の誘導体がある。これらは女性ホルモンとして、閉経期
が過ぎた女性においての如く、このような女性ホルモン
が不足されると脳多孔性及び循環系疾患が増加する。こ
れに対する治療法はホルモン製剤を直接投与するホルモ
ン治療法が効果的に用いられている。
【００３３】これらの女性ホルモンは非常に薄い濃度で
も血管壁の平滑筋細胞の成長や転移を強力に抑制する能
力があるものと報告されている。具体的な例としては１
７β−エストラジオール、α−エストラジオール、エス
トロン、エストリオール及びエストラジオールの誘導体
であるエストラジオールベンゾエート(benzoate)とエス
トラジオールシオピネート(cypionate)がある。
も血管壁の平滑筋細胞の成長や転移を強力に抑制する能
力があるものと報告されている。具体的な例としては１
７β−エストラジオール、α−エストラジオール、エス
トロン、エストリオール及びエストラジオールの誘導体
であるエストラジオールベンゾエート(benzoate)とエス
トラジオールシオピネート(cypionate)がある。
【００３４】エストラジオール系化合物はアルコール性
及びフェノール性ヒドロキシ基の二つの官能基を有し、
前記の誘導体はそれぞれのヒドロキシ基にベンゾエート
又はシオピネートを結合させ製造したものである。エス
トラジオール系化合物は前記ヒドロキシ官能基を用いて
基材表面の官能性硫黄化合物と化学的結合を進行するこ
とができるものと思われる。これに対しては当業界に今
まで報告された例が無く、このように基材に結合された
エストラジオール系化合物の生理的活性度に対する平価
も珍しい。
及びフェノール性ヒドロキシ基の二つの官能基を有し、
前記の誘導体はそれぞれのヒドロキシ基にベンゾエート
又はシオピネートを結合させ製造したものである。エス
トラジオール系化合物は前記ヒドロキシ官能基を用いて
基材表面の官能性硫黄化合物と化学的結合を進行するこ
とができるものと思われる。これに対しては当業界に今
まで報告された例が無く、このように基材に結合された
エストラジオール系化合物の生理的活性度に対する平価
も珍しい。
【００３５】エストラジオール系化合物の作用機転が血
管壁の受容体(receptor)に作用することを考慮すると基
材表面に結合後にもその生理的活性度が十分発現される
であろう。尚、前記の如く隔離単位を導入すれば更に有
利であろう。
管壁の受容体(receptor)に作用することを考慮すると基
材表面に結合後にもその生理的活性度が十分発現される
であろう。尚、前記の如く隔離単位を導入すれば更に有
利であろう。
【００３６】本発明の他の面によると、基材金属、前記
機材金属の表面に被覆された金又は銀薄膜、前記金又は
銀薄膜上に吸着された官能性硫黄化合物、前記硫黄化合
物の官能基に化学的に結合された多官能性隔離単位、及
び前記多官能性隔離単位に結合された生理活性物質を含
む医療用金属材料が提供される。
機材金属の表面に被覆された金又は銀薄膜、前記金又は
銀薄膜上に吸着された官能性硫黄化合物、前記硫黄化合
物の官能基に化学的に結合された多官能性隔離単位、及
び前記多官能性隔離単位に結合された生理活性物質を含
む医療用金属材料が提供される。
【００３７】本発明により硫黄化合物の官能基に化学的
に結合される隔離単位化合物には金又は銀薄膜上に吸着
された硫黄化合物の官能基(Ｙ)と結合が可能ながら同時
にヘパリンの官能基(Ｘ)とも結合が可能な二つ以上の官
能基(Ｚ及びＺ’、ＺとＺ’は同一であり得る)を含むニ
官能性又は多官能性(difunctional 又は polyfunctio
nal)を有し、通常分子量が数十乃至数千の水溶性高分子
及び柔軟な鎖(chain)を有するアルキル又はシロキサン
系の高分子が用いられる。このような多官能性隔離化合
物の例としてはアルキレングリコール、ポリアルキレン
グリコール、多価アルコール、ポリビニルアルコール、
ポリヒドロキシアルキル(メタ)アクリレート、多価脂肪
酸、ポリ(メタ)アクリル酸、多官能性ポリシロキサン、
アルキルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、多
価アミノ化合物、多価エポキシ化合物及びこれらの置換
された誘導体などがあるが本発明はこれらに制限される
ものではない。
に結合される隔離単位化合物には金又は銀薄膜上に吸着
された硫黄化合物の官能基(Ｙ)と結合が可能ながら同時
にヘパリンの官能基(Ｘ)とも結合が可能な二つ以上の官
能基(Ｚ及びＺ’、ＺとＺ’は同一であり得る)を含むニ
官能性又は多官能性(difunctional 又は polyfunctio
nal)を有し、通常分子量が数十乃至数千の水溶性高分子
及び柔軟な鎖(chain)を有するアルキル又はシロキサン
系の高分子が用いられる。このような多官能性隔離化合
物の例としてはアルキレングリコール、ポリアルキレン
グリコール、多価アルコール、ポリビニルアルコール、
ポリヒドロキシアルキル(メタ)アクリレート、多価脂肪
酸、ポリ(メタ)アクリル酸、多官能性ポリシロキサン、
アルキルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、多
価アミノ化合物、多価エポキシ化合物及びこれらの置換
された誘導体などがあるが本発明はこれらに制限される
ものではない。
【００３８】本発明によるヘパリン又はエストラジオー
ル誘導体などの生理活性物質が結合された医療用金属材
料の製造方法は、（１）基材金属の表面に金又は銀薄膜
を被覆する段階と、（２）前記金又は銀薄膜上に官能性
硫黄化合物を吸着させる段階、及び（３）前記硫黄化合
物の官能基に生理活性物質を化学的に結合させる段階と
を含む。
ル誘導体などの生理活性物質が結合された医療用金属材
料の製造方法は、（１）基材金属の表面に金又は銀薄膜
を被覆する段階と、（２）前記金又は銀薄膜上に官能性
硫黄化合物を吸着させる段階、及び（３）前記硫黄化合
物の官能基に生理活性物質を化学的に結合させる段階と
を含む。
【００３９】段階(１)にて、基材金属に金又は銀薄膜を
張る方法には電気メッキ法、化学蒸着法、イオンスパッ
タリング法及び熱蒸着法(thermal vapor deposition)
などが用いられる。
張る方法には電気メッキ法、化学蒸着法、イオンスパッ
タリング法及び熱蒸着法(thermal vapor deposition)
などが用いられる。
【００４０】電気メッキ法はシアン化金又はシアン化銀
溶液などをメッキ液として用いて、６ボルト内外の電圧
を掛け金又は銀皮膜をメッキする方法として、基材の形
状が複雑だとしても均一にメッキすることができる利点
がある。熱蒸着法は１０-8mmHg以下の超真空状態下で薄
膜物質をその融点に近い高い温度にて気化蒸着させる方
法である。イオンスパッタリング法は、やはり超真空状
態にて電流エネルギーで薄膜物質をイオン化蒸着させる
方法として、金属に金、銀又はアルミニウムなどの薄膜
を真空蒸着する例がよく知られている。しかし、複雑な
模様の基材は均等に蒸着され難い不利点がある。化学蒸
着法は基材表面で薄膜物質が分解反応され薄膜を形成す
る方法として常温及び低圧にて可能であるが、本発明に
よる医療用金属材料を製造するにおいては適合でない。
溶液などをメッキ液として用いて、６ボルト内外の電圧
を掛け金又は銀皮膜をメッキする方法として、基材の形
状が複雑だとしても均一にメッキすることができる利点
がある。熱蒸着法は１０-8mmHg以下の超真空状態下で薄
膜物質をその融点に近い高い温度にて気化蒸着させる方
法である。イオンスパッタリング法は、やはり超真空状
態にて電流エネルギーで薄膜物質をイオン化蒸着させる
方法として、金属に金、銀又はアルミニウムなどの薄膜
を真空蒸着する例がよく知られている。しかし、複雑な
模様の基材は均等に蒸着され難い不利点がある。化学蒸
着法は基材表面で薄膜物質が分解反応され薄膜を形成す
る方法として常温及び低圧にて可能であるが、本発明に
よる医療用金属材料を製造するにおいては適合でない。
【００４１】用いられた金又は銀薄膜被覆方法により薄
膜の平滑度(roughness)、安定性及び耐磨耗性において
多少の差があり得るが、前記通常的な方法を用いれば、
一般的に摩擦にも耐え得る安定した薄膜が形成される。
膜の平滑度(roughness)、安定性及び耐磨耗性において
多少の差があり得るが、前記通常的な方法を用いれば、
一般的に摩擦にも耐え得る安定した薄膜が形成される。
【００４２】段階(２)の官能性硫黄化合物吸着段階に
て、官能性硫黄化合物は電荷移動錯化合物を形成し金又
は銀薄膜表面に化学的に吸着することにより磁気組立て
単分子膜を形成する。このような官能性硫黄化合物には
前述したとおり、アルカンチオール、ジアルキルスルフ
ィド、ジアルキルジスルフィド、キサントゲンアルキル
及びジアルキルチオカルバメートに官能基(Ｙ)を結合さ
せ製造した官能性硫黄化合物を用いることができる。官
能性硫黄化合物の官能基(Ｙ)は段階(３)にて結合された
ヘパリンの官能基(Ｘ)、エストラジオール誘導体のヒド
ロキシ官能基又は隔離単位化合物の官能基(Ｚ、Ｚ’)と
反応することができるものとして、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、イソシアネート基、アルデヒド基、カルボキシ基
又はその酸塩化物基、酸無水物基、酸アミド基、エポキ
シ基、スクシニルイミジルエステル基、スクシニルイミ
ジルカーボネート基、トレシリル基、オキシカルボニル
イミダゾール基又はニトロフェニルカーボネート基より
成る群から選択され得る。
て、官能性硫黄化合物は電荷移動錯化合物を形成し金又
は銀薄膜表面に化学的に吸着することにより磁気組立て
単分子膜を形成する。このような官能性硫黄化合物には
前述したとおり、アルカンチオール、ジアルキルスルフ
ィド、ジアルキルジスルフィド、キサントゲンアルキル
及びジアルキルチオカルバメートに官能基(Ｙ)を結合さ
せ製造した官能性硫黄化合物を用いることができる。官
能性硫黄化合物の官能基(Ｙ)は段階(３)にて結合された
ヘパリンの官能基(Ｘ)、エストラジオール誘導体のヒド
ロキシ官能基又は隔離単位化合物の官能基(Ｚ、Ｚ’)と
反応することができるものとして、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、イソシアネート基、アルデヒド基、カルボキシ基
又はその酸塩化物基、酸無水物基、酸アミド基、エポキ
シ基、スクシニルイミジルエステル基、スクシニルイミ
ジルカーボネート基、トレシリル基、オキシカルボニル
イミダゾール基又はニトロフェニルカーボネート基より
成る群から選択され得る。
【００４３】より具体的には、本発明に用いられる官能
性硫黄化合物には上述したとおりメルカプトエタノー
ル、メルカプトプロパノール、メルカプトブタノール、
アミノエタンチオール、アミノメチルプロパンチオー
ル、メルカプトアセテート、メルカプトプロピオン酸、
メルカプトコハク酸、チオ乳酸などのようなアルカンチ
オール系硫黄化合物；チオジエタノール、チオジプロパ
ノール、メチルチオエタノール、メチルチオプロパノー
ル、メチルチオブタノール、エチルヒドロキシエチルス
ルフィド、グルコースジメチルメルカプタール、チオエ
チルエチルアミン、チオジグリコール酸、チオジプロピ
オン酸、メチルチオアセテートなどのようなジアルキル
スルフィド系；ヒドロキシエチルジスルフィド、シスタ
ミン、ジチオジプロピオン酸、ジチオジブチル酸などの
ようなジアルキルジスルフィドなどが挙げられ、適当な
置換反応を通してこれら化合物に前記の官能基及び他の
官能基を導入することができる。キサントゲンアルキル
系硫黄化合物及びジアルキルチオカルバメート系硫黄化
合物は実際適当な官能基Ｙを含む誘導体として販売され
る場合が珍しく、当業界に公知された方法を用いて対応
する出発物質から製造し用いることができる。
性硫黄化合物には上述したとおりメルカプトエタノー
ル、メルカプトプロパノール、メルカプトブタノール、
アミノエタンチオール、アミノメチルプロパンチオー
ル、メルカプトアセテート、メルカプトプロピオン酸、
メルカプトコハク酸、チオ乳酸などのようなアルカンチ
オール系硫黄化合物；チオジエタノール、チオジプロパ
ノール、メチルチオエタノール、メチルチオプロパノー
ル、メチルチオブタノール、エチルヒドロキシエチルス
ルフィド、グルコースジメチルメルカプタール、チオエ
チルエチルアミン、チオジグリコール酸、チオジプロピ
オン酸、メチルチオアセテートなどのようなジアルキル
スルフィド系；ヒドロキシエチルジスルフィド、シスタ
ミン、ジチオジプロピオン酸、ジチオジブチル酸などの
ようなジアルキルジスルフィドなどが挙げられ、適当な
置換反応を通してこれら化合物に前記の官能基及び他の
官能基を導入することができる。キサントゲンアルキル
系硫黄化合物及びジアルキルチオカルバメート系硫黄化
合物は実際適当な官能基Ｙを含む誘導体として販売され
る場合が珍しく、当業界に公知された方法を用いて対応
する出発物質から製造し用いることができる。
【００４４】このような官能性硫黄化合物は一般的に銀
よりは金の表面に更に容易く安定に付着されると報告さ
れている(A. Ulman Chem. Rev. 96, 1533-1554, 1996参
照)。官能性硫黄化合物の吸着工程は前記官能性硫黄化
合物を薄い溶液に製造し、ここに金属試片を常温にて６
乃至２４時間担持させ遂行する。硫黄化合物の溶媒とし
ては主としてアルコールが用いられ、０．５乃至５mMo
l、望ましくは１乃至３mMol濃度の溶液を用いる。
よりは金の表面に更に容易く安定に付着されると報告さ
れている(A. Ulman Chem. Rev. 96, 1533-1554, 1996参
照)。官能性硫黄化合物の吸着工程は前記官能性硫黄化
合物を薄い溶液に製造し、ここに金属試片を常温にて６
乃至２４時間担持させ遂行する。硫黄化合物の溶媒とし
ては主としてアルコールが用いられ、０．５乃至５mMo
l、望ましくは１乃至３mMol濃度の溶液を用いる。
【００４５】段階(３)では、金又は銀の表面に吸着され
た官能性硫黄化合物にヘパリン又はエストラジオール誘
導体などの生理活性物質を化学的に直接結合させるか又
は望ましくは硫黄化合物に隔離単位化合物を結合させた
後ヘパリン又はエストラジオール誘導体などの生理活性
物質を結合させる。
た官能性硫黄化合物にヘパリン又はエストラジオール誘
導体などの生理活性物質を化学的に直接結合させるか又
は望ましくは硫黄化合物に隔離単位化合物を結合させた
後ヘパリン又はエストラジオール誘導体などの生理活性
物質を結合させる。
【００４６】互いに結合が可能なヘパリンの官能基(Ｘ)
と硫黄化合物の官能基(Ｙ)を表１に要約した。エストラ
ジオール誘導体は官能基としてアルコール性及びフェノ
ール性ヒドロキシ基を有するため類似の反応により結合
させることができる。このような官能基(Ｘ)と(Ｙ)の結
合反応は当業界にて公知の適切な触媒及び反応方法によ
り遂行され得る。
と硫黄化合物の官能基(Ｙ)を表１に要約した。エストラ
ジオール誘導体は官能基としてアルコール性及びフェノ
ール性ヒドロキシ基を有するため類似の反応により結合
させることができる。このような官能基(Ｘ)と(Ｙ)の結
合反応は当業界にて公知の適切な触媒及び反応方法によ
り遂行され得る。
【００４７】
【表１】
又、上述の如く、結合されるヘパリン又はエストラジオ
ール誘導体などの生理活性物質の生理活性を極大化させ
るためにヘパリン又はエストラジオール系化合物などの
生理活性物質と硫黄化合物との間に隔離単位化合物を導
入することができる。隔離単位は通常分子量が数十乃至
数千の水溶性高分子及び柔軟な鎖を有するアルキル又は
シロキサン系の高分子を用いることができる。しかし、
一般的に親水性化合物が疎水性化合物より血液と接触の
際血栓生成が少ないため親水性化合物が隔離単位化合物
として有利である。隔離単位化合物は硫黄化合物の官能
基(Ｙ)及びヘパリンの官能基(Ｘ)又はエストラジオール
誘導体などの生理活性物質の官能基と結合が可能なよう
に二つ以上の官能基(Ｚ及びＺ’、ＺとＺ’は同一であ
るか相違であり得る)を含まなければならない。
ール誘導体などの生理活性物質の生理活性を極大化させ
るためにヘパリン又はエストラジオール系化合物などの
生理活性物質と硫黄化合物との間に隔離単位化合物を導
入することができる。隔離単位は通常分子量が数十乃至
数千の水溶性高分子及び柔軟な鎖を有するアルキル又は
シロキサン系の高分子を用いることができる。しかし、
一般的に親水性化合物が疎水性化合物より血液と接触の
際血栓生成が少ないため親水性化合物が隔離単位化合物
として有利である。隔離単位化合物は硫黄化合物の官能
基(Ｙ)及びヘパリンの官能基(Ｘ)又はエストラジオール
誘導体などの生理活性物質の官能基と結合が可能なよう
に二つ以上の官能基(Ｚ及びＺ’、ＺとＺ’は同一であ
るか相違であり得る)を含まなければならない。
【００４８】このような多官能性隔離単位化合物にはア
ルキレングリコール、ポリアルキレングリコール、多価
アルコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシア
ルキル(メタ)アクリレ−ト、多価脂肪酸、ポリ(メタ)ア
クリル酸、多官能性ポリシロキサン、アルキルビニルエ
ーテル−無水マレイン酸共重合体、多価アミノ化合物、
多価エポキシ化合物及びこれらの置換された誘導体など
があるがこれらに制限されるものではない。硫黄化合物
の官能基(Ｙ)及びヘパリンの官能基(Ｘ)又はエストラジ
オール誘導体などの生理活性物質の官能基とこれら多官
能性隔離単位化合物の官能基(Ｚ、Ｚ’)の結合反応は当
業界にて公知の適切な触媒及び反応方法により遂行する
ことができる。
ルキレングリコール、ポリアルキレングリコール、多価
アルコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシア
ルキル(メタ)アクリレ−ト、多価脂肪酸、ポリ(メタ)ア
クリル酸、多官能性ポリシロキサン、アルキルビニルエ
ーテル−無水マレイン酸共重合体、多価アミノ化合物、
多価エポキシ化合物及びこれらの置換された誘導体など
があるがこれらに制限されるものではない。硫黄化合物
の官能基(Ｙ)及びヘパリンの官能基(Ｘ)又はエストラジ
オール誘導体などの生理活性物質の官能基とこれら多官
能性隔離単位化合物の官能基(Ｚ、Ｚ’)の結合反応は当
業界にて公知の適切な触媒及び反応方法により遂行する
ことができる。
【００４９】金又は銀薄膜に吸着させることができる官
能性硫黄化合物とここに結合させる隔離単位化合物の誘
導体は原則的に選択が無限定であり購入可能であるか、
公知の方法を用いて購入可能な化合物から製造すること
ができる。できる限り、原料を容易に求めることができ
製造方法が便利で簡単で費用が掛からず経済的に有利な
経路を探究せねばならない。即ち、下記の反応式１のよ
うに硫黄化合物はヘパリンの官能基(Ｘ)又はエストラジ
オール誘導体などの生理活性物質と結合が可能な官能基
(Ｙ)を含むよう反応を設計せねばならない。又は、反応
式２のように硫黄化合物は隔離単位化合物の官能基
(Ｚ、Ｚ’)と結合することができる官能基Ｙを含み、隔
離単位化合物の官能基(Ｚ、Ｚ’)は硫黄化合物の官能基
(Ｙ)とヘパリンの官能基(Ｘ)又はエストラジオール誘導
体などの生理活性物質官能基と全て結合ができるように
反応を設計せねばならない。
能性硫黄化合物とここに結合させる隔離単位化合物の誘
導体は原則的に選択が無限定であり購入可能であるか、
公知の方法を用いて購入可能な化合物から製造すること
ができる。できる限り、原料を容易に求めることができ
製造方法が便利で簡単で費用が掛からず経済的に有利な
経路を探究せねばならない。即ち、下記の反応式１のよ
うに硫黄化合物はヘパリンの官能基(Ｘ)又はエストラジ
オール誘導体などの生理活性物質と結合が可能な官能基
(Ｙ)を含むよう反応を設計せねばならない。又は、反応
式２のように硫黄化合物は隔離単位化合物の官能基
(Ｚ、Ｚ’)と結合することができる官能基Ｙを含み、隔
離単位化合物の官能基(Ｚ、Ｚ’)は硫黄化合物の官能基
(Ｙ)とヘパリンの官能基(Ｘ)又はエストラジオール誘導
体などの生理活性物質官能基と全て結合ができるように
反応を設計せねばならない。
【００５０】＜第１反応式＞金属／金又は銀薄膜／硫黄
化合物−Ｒ−Ｙ＋Ｘ−ヘパリン又はエストラジオール誘
導体→金属／金又は銀薄膜／硫黄化合物−Ｒ−Ｙ−Ｘ−
ヘパリン又はエストラジオール誘導体 ＜第２反応式＞金属／金又は銀薄膜／硫黄化合物−Ｒ−
Ｙ＋Ｚ−隔離単位化合物−Ｚ’＋Ｘ−ヘパリン又はエス
トラジオール誘導体→金属／金又は銀薄膜／硫黄化合物
−Ｒ−Ｙ−Ｚ−隔離単位化合物−Ｚ’−Ｘ−ヘパリン又
はエストラジオール誘導体(前記式において、Ｒは炭素
数２乃至２５個のアルキル基である)。
化合物−Ｒ−Ｙ＋Ｘ−ヘパリン又はエストラジオール誘
導体→金属／金又は銀薄膜／硫黄化合物−Ｒ−Ｙ−Ｘ−
ヘパリン又はエストラジオール誘導体 ＜第２反応式＞金属／金又は銀薄膜／硫黄化合物−Ｒ−
Ｙ＋Ｚ−隔離単位化合物−Ｚ’＋Ｘ−ヘパリン又はエス
トラジオール誘導体→金属／金又は銀薄膜／硫黄化合物
−Ｒ−Ｙ−Ｚ−隔離単位化合物−Ｚ’−Ｘ−ヘパリン又
はエストラジオール誘導体(前記式において、Ｒは炭素
数２乃至２５個のアルキル基である)。
【００５１】このような官能基の反応をより定量的に進
行させるために、適当な触媒即ちエステル化反応触媒、
アミド化反応触媒などの置換及び付加反応触媒を用いる
ことができる。且つ、このような官能基の反応は特別な
場合を除いては水溶液より望ましくは緩衝溶液の中にて
反応させ、反応特性により酸性及び塩基性ｐＨに調整し
実行する。
行させるために、適当な触媒即ちエステル化反応触媒、
アミド化反応触媒などの置換及び付加反応触媒を用いる
ことができる。且つ、このような官能基の反応は特別な
場合を除いては水溶液より望ましくは緩衝溶液の中にて
反応させ、反応特性により酸性及び塩基性ｐＨに調整し
実行する。
【００５２】本発明により表面改質された医療用金属材
料の特性は接触角(日本Kyowa Interface Sci.社、モデ
ルCA−DT 11931)を測定し改質表面の親水性を平価する
ことにより成される。試片の大きさは１×３cmであり２
次蒸留水を用いる。
料の特性は接触角(日本Kyowa Interface Sci.社、モデ
ルCA−DT 11931)を測定し改質表面の親水性を平価する
ことにより成される。試片の大きさは１×３cmであり２
次蒸留水を用いる。
【００５３】抗血栓性は下記のような「血小板の付着測
定方法」で評価する。表面改質された金属試片(大きさ1
×1cm)を使い捨て注射器の中に入れ２ml燐酸塩緩衝溶液
を添加する。燐酸塩緩衝溶液を人間の血小板富化(plate
let rich)血漿(血小板52×10 4個／μl)２mlで代替し注
射器を３７℃に調節された振とうインキュベ−タ−に掛
け一定時間維持する。注射器を回収し血漿内の粘着され
ていない血小板をコールタ−計測機又は血球計算機で測
定し粘着された血小板を逆算出する(イヒジョンなど、P
olymer(Korea), 21, 1045-1052, 1997参照)。
定方法」で評価する。表面改質された金属試片(大きさ1
×1cm)を使い捨て注射器の中に入れ２ml燐酸塩緩衝溶液
を添加する。燐酸塩緩衝溶液を人間の血小板富化(plate
let rich)血漿(血小板52×10 4個／μl)２mlで代替し注
射器を３７℃に調節された振とうインキュベ−タ−に掛
け一定時間維持する。注射器を回収し血漿内の粘着され
ていない血小板をコールタ−計測機又は血球計算機で測
定し粘着された血小板を逆算出する(イヒジョンなど、P
olymer(Korea), 21, 1045-1052, 1997参照)。
【００５４】表面の化学組成はATR FT−IR(attenuated
total reflectance fourier transform infrard: 減衰
全反射フ−リエ変換赤外線法)及びESCA(electron spect
roscopy for chemical analysis: 化学分析用電子スペ
クトラム)で分析する。ATR FT−IRはBruker FT−IR(IFS
66社、ドイツ)機具でKRS−5結晶を用いる。ESCA2803−
S(SSI社、米国)はAIKα x−rayを用いる。
total reflectance fourier transform infrard: 減衰
全反射フ−リエ変換赤外線法)及びESCA(electron spect
roscopy for chemical analysis: 化学分析用電子スペ
クトラム)で分析する。ATR FT−IRはBruker FT−IR(IFS
66社、ドイツ)機具でKRS−5結晶を用いる。ESCA2803−
S(SSI社、米国)はAIKα x−rayを用いる。
【００５５】導入されたヘパリンの量は変性スミス(Smi
th)法であるトルイジンブルー(toluidine blue)法で測
定する(P. K. Smithなど、“Colorimetric method for
the assay of heparin content in immobilized hepari
n preparations”, Anal. Biochem. 109, 466-473, 198
0)。即ち、一定量のヘパリンを０．２％ NaCl水溶液２m
lに溶かし濃度０.０００１乃至０.００２重量％のヘパ
リン標準溶液を作った。この溶液にそれぞれトルイジン
ブルー溶液(25mg／0.01N 塩酸 500 ml) ３ mlとヘキサ
ン ３mlを添加し１分間攪拌する。水層とヘキサン層が
分離されると、分離された水の層を取って紫外線吸収度
を６３１nmにて測定し標準吸収度曲線を制作した。ヘパ
リンが結合された金属試片を０.２％NaCl溶液６mlに入
れ、トルイジンブルー溶液９mlとヘキサン９mlを添加し
た。同一の方法により測定された紫外線吸収度を標準吸
収度曲線と比べて導入されたヘパリンの濃度を決定し
た。
th)法であるトルイジンブルー(toluidine blue)法で測
定する(P. K. Smithなど、“Colorimetric method for
the assay of heparin content in immobilized hepari
n preparations”, Anal. Biochem. 109, 466-473, 198
0)。即ち、一定量のヘパリンを０．２％ NaCl水溶液２m
lに溶かし濃度０.０００１乃至０.００２重量％のヘパ
リン標準溶液を作った。この溶液にそれぞれトルイジン
ブルー溶液(25mg／0.01N 塩酸 500 ml) ３ mlとヘキサ
ン ３mlを添加し１分間攪拌する。水層とヘキサン層が
分離されると、分離された水の層を取って紫外線吸収度
を６３１nmにて測定し標準吸収度曲線を制作した。ヘパ
リンが結合された金属試片を０.２％NaCl溶液６mlに入
れ、トルイジンブルー溶液９mlとヘキサン９mlを添加し
た。同一の方法により測定された紫外線吸収度を標準吸
収度曲線と比べて導入されたヘパリンの濃度を決定し
た。
【００５６】
【実施例】下記の実施例にて本発明を更に具体的に説明
するが、本発明がこれら実施例により制限されるもので
はない。実施例にて基材金属に金又は銀薄膜を形成する
方法は下記の薄膜工程による。
するが、本発明がこれら実施例により制限されるもので
はない。実施例にて基材金属に金又は銀薄膜を形成する
方法は下記の薄膜工程による。
【００５７】＜薄膜工程＞
１．熱蒸着工程
クロム酸(米国Aldrich社)飽和溶液で水洗した金属試片
を熱蒸着機(米国MDC社 モデル RH900)に装置した。ボ−
ト形のモリブデン蒸発炉と試片との距離を２０cmに維持
し、蒸発炉の温度を約１２００℃に調整し約１×１０-8
torrの真空状態で１時間クロム又はチタニウムを蒸着し
厚さ２０Åにクロム又はチタニウム超薄膜を張った。次
いで３時間金又は銀を蒸着させ厚さ約２０μmの金又は
銀薄膜を形成した。
を熱蒸着機(米国MDC社 モデル RH900)に装置した。ボ−
ト形のモリブデン蒸発炉と試片との距離を２０cmに維持
し、蒸発炉の温度を約１２００℃に調整し約１×１０-8
torrの真空状態で１時間クロム又はチタニウムを蒸着し
厚さ２０Åにクロム又はチタニウム超薄膜を張った。次
いで３時間金又は銀を蒸着させ厚さ約２０μmの金又は
銀薄膜を形成した。
【００５８】２．イオンスパッタリング工程
クロム酸(米国Aldrich社)飽和溶液で水洗した金属試片
をイオンスパッタリング機(日本Eiko社 IB−3機種)に装
置し１×１０-6torrの真空状態でイオン電流を７mAに調
節した後４０分間クロム又はチタニウムを蒸着させ厚さ
２０Åにクロム又はチタニウム超薄膜を張った。続けて
１時間金又は銀を蒸着し厚さ約３０μmの金又は銀薄膜
を形成させた。
をイオンスパッタリング機(日本Eiko社 IB−3機種)に装
置し１×１０-6torrの真空状態でイオン電流を７mAに調
節した後４０分間クロム又はチタニウムを蒸着させ厚さ
２０Åにクロム又はチタニウム超薄膜を張った。続けて
１時間金又は銀を蒸着し厚さ約３０μmの金又は銀薄膜
を形成させた。
【００５９】３．電気メッキ工程
クロム酸(米国Aldrich社)飽和溶液で水洗した金属試片
をシアン化金又はシアン化銀(米国Aldrich社)１５ g/
l、カリウムシアニド１００ g/l、二硫化炭素０.０１ g
/lを含む電解槽溶液５００mlの負極に位置させ、正極に
は白金試片を装置した。６ボルトの電圧に連結し１０分
間厚さ約２５μmの金又は銀をメッキする。
をシアン化金又はシアン化銀(米国Aldrich社)１５ g/
l、カリウムシアニド１００ g/l、二硫化炭素０.０１ g
/lを含む電解槽溶液５００mlの負極に位置させ、正極に
は白金試片を装置した。６ボルトの電圧に連結し１０分
間厚さ約２５μmの金又は銀をメッキする。
【００６０】＜実施例１＞前記薄膜工程により金又は銀
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったステンレススチール316試片(韓国特殊鋼社)を１m
M濃度の４，４’−ジチオブチル酸(米国Aldrich社)のエ
タノール溶液１５mlに１２時間沈積させた後取り出し蒸
留水で十分洗浄した。次いで、処理された金属試片をジ
アミノPEG(日本油脂工業社、分子量1,000) ５％w/v水溶
液１５mlに入れカルボジイミド(米国Aldrich社)１５mg
を添加し２４時間反応させた。その後、カルボジイミド
１５mgを含む濃度１％w/vのヘパリン(米国Sigma社、1−
A級、1百万単位、活性度USP 170unit/mg)水溶液１５ml
に入れ２４時間反応させた。
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったステンレススチール316試片(韓国特殊鋼社)を１m
M濃度の４，４’−ジチオブチル酸(米国Aldrich社)のエ
タノール溶液１５mlに１２時間沈積させた後取り出し蒸
留水で十分洗浄した。次いで、処理された金属試片をジ
アミノPEG(日本油脂工業社、分子量1,000) ５％w/v水溶
液１５mlに入れカルボジイミド(米国Aldrich社)１５mg
を添加し２４時間反応させた。その後、カルボジイミド
１５mgを含む濃度１％w/vのヘパリン(米国Sigma社、1−
A級、1百万単位、活性度USP 170unit/mg)水溶液１５ml
に入れ２４時間反応させた。
【００６１】ESCA分析値はジチオブチル酸が吸着された
表面から炭素６６.８%、酸素２３.７%、硫黄９.５％で
あり、PEG誘導体が結合された表面から炭素６３.５%、
酸素３１.１%、硫黄５.４%であり、ヘパリンが結合され
た表面から炭素６５.５%、酸素２９.６%、硫黄４.４%、
窒素０.５%であった。これらにより反応が目的したとお
り進行したことを確認した。
表面から炭素６６.８%、酸素２３.７%、硫黄９.５％で
あり、PEG誘導体が結合された表面から炭素６３.５%、
酸素３１.１%、硫黄５.４%であり、ヘパリンが結合され
た表面から炭素６５.５%、酸素２９.６%、硫黄４.４%、
窒素０.５%であった。これらにより反応が目的したとお
り進行したことを確認した。
【００６２】金属試片に結合されたヘパリンの量は４.
８５μg/cm2であった。ヘパリンが処理されたステンレ
ススチールの接触角を測定した結果、接触角が完全に濡
れた(wetting)状態において未処理試片５６.３度より大
きく親水化されたことが分かった。血小板付着率は血小
板付着実験開始後６０分を基準とし処理したステンレス
スチール表面に付着された血小板が未処理ステンレスス
チール表面に付着されたものより約７０%減少し優越な
抗血栓性を示した。
８５μg/cm2であった。ヘパリンが処理されたステンレ
ススチールの接触角を測定した結果、接触角が完全に濡
れた(wetting)状態において未処理試片５６.３度より大
きく親水化されたことが分かった。血小板付着率は血小
板付着実験開始後６０分を基準とし処理したステンレス
スチール表面に付着された血小板が未処理ステンレスス
チール表面に付着されたものより約７０%減少し優越な
抗血栓性を示した。
【００６３】＜実施例２＞前記薄膜工程により金又は銀
薄膜、又は場合によってはチタニウム超薄膜と金又は銀
薄膜を張ったニッケル−チタニウム合金(米国NiTi Deve
lopment Co.社、ニッケル54% チタニウム46%)試片を１m
M濃度のシスタミン二塩化水素物(米国Aldrich社)のメタ
ノール溶液１５mlに６時間沈積させた後取り出し蒸留水
で十分洗浄した。次いで、試片をジエポキシPEG(日本ナ
ガセケミカル社、Denacol EX−861、分子量900)の５%w/
vテトラヒドロフラン溶液１５mlに入れトリエチルアミ
ン(米国Aldrich社)１５mgを添加し２４時間反応させ
た。次いで、１%w/vヘパリン(Sigma社、分子量約3,00
0、活性度USP 30−50 unit/mg)ホルムアミド溶液１５ml
に入れ２４時間反応させた。
薄膜、又は場合によってはチタニウム超薄膜と金又は銀
薄膜を張ったニッケル−チタニウム合金(米国NiTi Deve
lopment Co.社、ニッケル54% チタニウム46%)試片を１m
M濃度のシスタミン二塩化水素物(米国Aldrich社)のメタ
ノール溶液１５mlに６時間沈積させた後取り出し蒸留水
で十分洗浄した。次いで、試片をジエポキシPEG(日本ナ
ガセケミカル社、Denacol EX−861、分子量900)の５%w/
vテトラヒドロフラン溶液１５mlに入れトリエチルアミ
ン(米国Aldrich社)１５mgを添加し２４時間反応させ
た。次いで、１%w/vヘパリン(Sigma社、分子量約3,00
0、活性度USP 30−50 unit/mg)ホルムアミド溶液１５ml
に入れ２４時間反応させた。
【００６４】ESCA分析結果、実施例１での態様ようにシ
スタミンが吸着された表面に炭素が検出され、FT−IR分
析にてエポキシPEGが結合されたことを確認した。金属
試片に結合されたヘパリンの量は４.２４μg/cm2であっ
た。ヘパリンが処理されたニッケル−チタニウム合金の
接触角を測定した結果、接触角が完全に濡れた状態にお
いて未処理試片６８.３度より大きく親水化されたこと
が分かった。血小板付着率は血小板付着実験開始後６０
分を基準として処理したニッケル−チタニウム合金表面
に付着された血小板が未処理ニッケル−チタニウム合金
表面に付着されたものより約５０%減少し優越な抗血栓
性を示した。
スタミンが吸着された表面に炭素が検出され、FT−IR分
析にてエポキシPEGが結合されたことを確認した。金属
試片に結合されたヘパリンの量は４.２４μg/cm2であっ
た。ヘパリンが処理されたニッケル−チタニウム合金の
接触角を測定した結果、接触角が完全に濡れた状態にお
いて未処理試片６８.３度より大きく親水化されたこと
が分かった。血小板付着率は血小板付着実験開始後６０
分を基準として処理したニッケル−チタニウム合金表面
に付着された血小板が未処理ニッケル−チタニウム合金
表面に付着されたものより約５０%減少し優越な抗血栓
性を示した。
【００６５】＜実施例３＞前記薄膜工程により金又は銀
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったタンタル試片(米国Aldrich社)を１mM濃度のチオ
エチルエチルアミン塩化水素物(米国Aldrich社)のメタ
ノール溶液１５mlに６時間沈積させた後取り出し蒸留水
で十分洗浄した。ヘパリン(Sigma社、1百万単位、活性
度USP 170 unit/mg)１０gを蒸留水２００mlの内過酸化
ヨ−ドナトリウム１gと暗所で１２時間反応させた後、
グリセロール１０mlを添加し蒸留水１０mlに対して透析
し乾燥させた。このように一部酸化されたヘパリンはア
ルデヒド基を含んでいる(F. Lundberg等、Biomaterial
s, 19, 1727−1733, 1998参照)。チオエチルエチルアミ
ンが付着された金属試片を前記酸化されたヘパリン水溶
液(濃度 1% w/v)１５mlに入れ２４時間反応させた。
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったタンタル試片(米国Aldrich社)を１mM濃度のチオ
エチルエチルアミン塩化水素物(米国Aldrich社)のメタ
ノール溶液１５mlに６時間沈積させた後取り出し蒸留水
で十分洗浄した。ヘパリン(Sigma社、1百万単位、活性
度USP 170 unit/mg)１０gを蒸留水２００mlの内過酸化
ヨ−ドナトリウム１gと暗所で１２時間反応させた後、
グリセロール１０mlを添加し蒸留水１０mlに対して透析
し乾燥させた。このように一部酸化されたヘパリンはア
ルデヒド基を含んでいる(F. Lundberg等、Biomaterial
s, 19, 1727−1733, 1998参照)。チオエチルエチルアミ
ンが付着された金属試片を前記酸化されたヘパリン水溶
液(濃度 1% w/v)１５mlに入れ２４時間反応させた。
【００６６】ESCA分析結果、実施例１の態様のようにチ
オエチルエチルアミンが吸着された表面から炭素が検出
された。金属試片に結合されたヘパリンの量は２.２４
μg/cm2であった。ヘパリンが処理されたタンタル試片
の接触角を測定した結果、接触角が完全に濡れた状態に
おいて未処理試片４８.５度より大きく親水化されたこ
とが分かった。血小板付着率は血小板付着実験開始後６
０分を基準として処理したタンタル表面に付着された血
小板が未処理タンタル表面に付着されたものより約４０
%減少し優秀な抗血栓性を示した。
オエチルエチルアミンが吸着された表面から炭素が検出
された。金属試片に結合されたヘパリンの量は２.２４
μg/cm2であった。ヘパリンが処理されたタンタル試片
の接触角を測定した結果、接触角が完全に濡れた状態に
おいて未処理試片４８.５度より大きく親水化されたこ
とが分かった。血小板付着率は血小板付着実験開始後６
０分を基準として処理したタンタル表面に付着された血
小板が未処理タンタル表面に付着されたものより約４０
%減少し優秀な抗血栓性を示した。
【００６７】＜実施例４＞前記薄膜工程により金又は銀
薄膜、又は場合によってチタニウム超薄膜と金又は銀薄
膜を張ったニッケル−チタニウム試片を1mM濃度のアミ
ノエタンチオール塩化水素物(米国Aldrich社)のエタノ
ール溶液１５mlに１２時間沈積させた後取り出し蒸留水
で十分洗浄した。次いで、試片をヘパリン(Sigma社、分
子量約3,000、活性度USP 30−50 unit/mg)水溶液(濃度1
%w/v)１５mlに入れ２４時間反応させた。
薄膜、又は場合によってチタニウム超薄膜と金又は銀薄
膜を張ったニッケル−チタニウム試片を1mM濃度のアミ
ノエタンチオール塩化水素物(米国Aldrich社)のエタノ
ール溶液１５mlに１２時間沈積させた後取り出し蒸留水
で十分洗浄した。次いで、試片をヘパリン(Sigma社、分
子量約3,000、活性度USP 30−50 unit/mg)水溶液(濃度1
%w/v)１５mlに入れ２４時間反応させた。
【００６８】ESCA分析結、実施例１の態様のようにアミ
ノエタンチオールが吸着された表面から炭素が検出され
た。金属試片に結合されたヘパリンの量は３.３２μg/c
m2であった。ヘパリンが処理されたニッケル−チタニウ
ム試片の接触角を測定した結果、接触角が完全に濡れた
状態において未処理試片６８.３度より大きく親水化さ
れたことが分かった。血小板付着率は血小板付着実験開
始後６０分を基準として処理したニッケル−チタニウム
表面に付着された血小板が未処理ニッケル−チタニウム
表面に付着されたものより約５５%減少し優越な抗血栓
性を示した。
ノエタンチオールが吸着された表面から炭素が検出され
た。金属試片に結合されたヘパリンの量は３.３２μg/c
m2であった。ヘパリンが処理されたニッケル−チタニウ
ム試片の接触角を測定した結果、接触角が完全に濡れた
状態において未処理試片６８.３度より大きく親水化さ
れたことが分かった。血小板付着率は血小板付着実験開
始後６０分を基準として処理したニッケル−チタニウム
表面に付着された血小板が未処理ニッケル−チタニウム
表面に付着されたものより約５５%減少し優越な抗血栓
性を示した。
【００６９】＜実施例５＞前記薄膜工程により金又は銀
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったステンレルスチール316試片を１mM濃度のシスタ
ミン二塩化水素物のメタノール溶液１５mlに６時間沈積
させた後取り出し蒸留水で十分洗浄した。次いで、合金
試片をジオキシカルボニルイミダゾールPEG(米国Shearw
ater Polymers社、分子量1,000)の水溶液(5% w/v)１５m
lに入れ２４時間反応させた。次いで、合金試片をヘパ
リン(Sigma社、分子量約3,000、活性度USP 30−50 unit
/mg)水溶液(濃度1%w/v)１５mlに入れ２４時間反応させ
た。
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったステンレルスチール316試片を１mM濃度のシスタ
ミン二塩化水素物のメタノール溶液１５mlに６時間沈積
させた後取り出し蒸留水で十分洗浄した。次いで、合金
試片をジオキシカルボニルイミダゾールPEG(米国Shearw
ater Polymers社、分子量1,000)の水溶液(5% w/v)１５m
lに入れ２４時間反応させた。次いで、合金試片をヘパ
リン(Sigma社、分子量約3,000、活性度USP 30−50 unit
/mg)水溶液(濃度1%w/v)１５mlに入れ２４時間反応させ
た。
【００７０】ESCA分析結果、シスタミンが吸着された表
面から炭素が検出されPEG化合物が結合された表面の酸
素組成が増加した。これにより反応が目的したとおり進
行されたことを確認した。金属試片に結合されたヘパリ
ンの量は３．４７μg/cm2であった。ヘパリンが処理さ
れたステンレススチールの接触角を測定した結果、接触
角が完全に濡れた状態において未処理試片５６．３度よ
り大きく親水化されたことが分かった。血小板付着率は
血小板付着実験開始後６０分を基準として処理したステ
ンレススチール表面に付着された血小板が未処理ステン
レススチール表面に付着されたものより約６２%減少し
優秀な抗血栓性を示した。
面から炭素が検出されPEG化合物が結合された表面の酸
素組成が増加した。これにより反応が目的したとおり進
行されたことを確認した。金属試片に結合されたヘパリ
ンの量は３．４７μg/cm2であった。ヘパリンが処理さ
れたステンレススチールの接触角を測定した結果、接触
角が完全に濡れた状態において未処理試片５６．３度よ
り大きく親水化されたことが分かった。血小板付着率は
血小板付着実験開始後６０分を基準として処理したステ
ンレススチール表面に付着された血小板が未処理ステン
レススチール表面に付着されたものより約６２%減少し
優秀な抗血栓性を示した。
【００７１】＜実施例６＞前記薄膜工程により金又は銀
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったタンタル試片を１mM濃度の３−メルカプト−１−
プロパノール(米国Aldrich社)のエタノール溶液１５ml
に１２時間沈積させた後取り出し蒸留水で十分洗浄し
た。次いで、処理された合金試片をメチルビニルエーテ
ル−無水マレイン酸共重合体(米国Aldrich社、商品名Ga
ntrez、分子量 80,000)の５%w/vテトラヒドロフラン溶
液１５mlに入れカルボジイミド１５mgを添加し２４時間
反応させた。次いで、カルボジイミド15mgを含む濃度１
%w/vのヘパリン(Sigma社、1百万単位、活性度USP 170 u
nit/mg)のホルムアミド溶液１５mlに入れ２４時間反応
させた。
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったタンタル試片を１mM濃度の３−メルカプト−１−
プロパノール(米国Aldrich社)のエタノール溶液１５ml
に１２時間沈積させた後取り出し蒸留水で十分洗浄し
た。次いで、処理された合金試片をメチルビニルエーテ
ル−無水マレイン酸共重合体(米国Aldrich社、商品名Ga
ntrez、分子量 80,000)の５%w/vテトラヒドロフラン溶
液１５mlに入れカルボジイミド１５mgを添加し２４時間
反応させた。次いで、カルボジイミド15mgを含む濃度１
%w/vのヘパリン(Sigma社、1百万単位、活性度USP 170 u
nit/mg)のホルムアミド溶液１５mlに入れ２４時間反応
させた。
【００７２】ESCA分析結果、メルカプトプロパノールが
吸着された表面から炭素が検出され、FT−IR分析で無水
マレイン酸共重合体が結合されたことを確認した。これ
により反応が目的したとおり進行されたことを確認し
た。金属試片に結合されたヘパリンの量は２.５８μg/c
m2であった。ヘパリンが処理されたタンタルの接触角を
測定した結果、接触角が完全に濡れた状態において未処
理タンタル試片４８．５度より大きく親水化されたこと
が分かった。血小板付着率は血小板付着実験開始後６０
分を基準として処理したタンタル表面に付着された血小
板が未処理ステンレススチール表面に付着されたものよ
り約６３%減少し優秀な抗血栓性を示した。
吸着された表面から炭素が検出され、FT−IR分析で無水
マレイン酸共重合体が結合されたことを確認した。これ
により反応が目的したとおり進行されたことを確認し
た。金属試片に結合されたヘパリンの量は２.５８μg/c
m2であった。ヘパリンが処理されたタンタルの接触角を
測定した結果、接触角が完全に濡れた状態において未処
理タンタル試片４８．５度より大きく親水化されたこと
が分かった。血小板付着率は血小板付着実験開始後６０
分を基準として処理したタンタル表面に付着された血小
板が未処理ステンレススチール表面に付着されたものよ
り約６３%減少し優秀な抗血栓性を示した。
【００７３】＜実施例７＞前記薄膜工程により金又は銀
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったステンレススチール試片を１mM濃度の３−メルカ
プト−１−プロパノール(米国Aldrich社)のエタノール
溶液１５mlに１２時間沈積させた後取り出し蒸留水で十
分洗浄した。次いで、処理された合金試片をメチルビニ
ルエーテル−無水マレイン酸共重合体(米国Aldrich社、
商品名Gantrez、分子量 310,000)の５%w/vテトラヒドロ
フラン溶液１５mlに入れカルボジイミド１５mgを添加し
２４時間反応させた。次いで、カルボジイミド１５mgを
含む濃度１%w/vのエストラジオール(Sigma社)のエタノ
ール溶液１５mlに入れ２４時間反応させた。
薄膜、又は場合によってクロム超薄膜と金又は銀薄膜を
張ったステンレススチール試片を１mM濃度の３−メルカ
プト−１−プロパノール(米国Aldrich社)のエタノール
溶液１５mlに１２時間沈積させた後取り出し蒸留水で十
分洗浄した。次いで、処理された合金試片をメチルビニ
ルエーテル−無水マレイン酸共重合体(米国Aldrich社、
商品名Gantrez、分子量 310,000)の５%w/vテトラヒドロ
フラン溶液１５mlに入れカルボジイミド１５mgを添加し
２４時間反応させた。次いで、カルボジイミド１５mgを
含む濃度１%w/vのエストラジオール(Sigma社)のエタノ
ール溶液１５mlに入れ２４時間反応させた。
【００７４】ESCA分析結果、メルカプトプロパノールが
吸着された表面から炭素が検出され、FT−IR分析で無水
マレイン酸共重合体が結合されたことを確認した。これ
により反応が目的したとおり進行されたことを確認し
た。エストラジオールが処理されたステンレススチール
の接触角を測定した結果、接触角が完全に濡れた状態に
おいて未処理ステンレススチール試片５６.３度より大
きく親水化されたことが分かった。血小板付着率は血小
板付着実験開始後６０分を基準として処理したステンレ
ススチール表面に付着された血小板が未処理ステンレス
スチール表面に付着されたものより約４５%減少し優秀
な抗血栓性を示した。
吸着された表面から炭素が検出され、FT−IR分析で無水
マレイン酸共重合体が結合されたことを確認した。これ
により反応が目的したとおり進行されたことを確認し
た。エストラジオールが処理されたステンレススチール
の接触角を測定した結果、接触角が完全に濡れた状態に
おいて未処理ステンレススチール試片５６.３度より大
きく親水化されたことが分かった。血小板付着率は血小
板付着実験開始後６０分を基準として処理したステンレ
ススチール表面に付着された血小板が未処理ステンレス
スチール表面に付着されたものより約４５%減少し優秀
な抗血栓性を示した。
【００７５】
【発明の効果】本発明により、金又は銀薄膜を張り、硫
黄化合物を結合させた後ヘパリン又はエストラジオール
誘導体などの生理活性物質を導入した金属材料は抗血栓
性性及び生体適合性が改善されステント、人工心臓弁膜
及びカテーテルのような体内移植用金属材料として使用
の際有利である。
黄化合物を結合させた後ヘパリン又はエストラジオール
誘導体などの生理活性物質を導入した金属材料は抗血栓
性性及び生体適合性が改善されステント、人工心臓弁膜
及びカテーテルのような体内移植用金属材料として使用
の際有利である。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｍ 25/00 ３０６ Ａ６１Ｌ 33/00 Ａ
29/02 Ｔ
(72)発明者 スー・ヒュン・キム
大韓民国、ソウル、ソデムーン−ク、ホ
ングン １ドン 455、ビュクサン・ア
パートメント 116−1301
(72)発明者 ウォン・キュ・リー
大韓民国、デジョン、デダク−ク、ソク
ボン−ドン 313−１、ハンバト・アパ
ートメント 101−1111
(72)発明者 ヒュン・チュル・グー
大韓民国、ソウル、ジュンラン−ク、ミ
ュンモク ５ドン 172−56
(56)参考文献 特開2000−197704（ＪＰ，Ａ)
特開2001−190655（ＪＰ，Ａ)
特表 平９−504274（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61L 33/10
A61F 2/24
A61L 29/00
A61L 33/00
A61M 25/00
A61M 29/02
Claims (25)
- 【請求項１】 基材金属、 前記基材金属の表面に被覆された金又は銀薄膜、 前記金又は銀薄膜上に吸着された官能性硫黄化合物、 前記硫黄化合物の官能基に化学的に結合された生理活性
物質を含む表面改質された医療用金属材料。 - 【請求項２】 前記生理活性物質は分子量７,０００乃
至２０,０００の高分子量天然ヘパリン又はこれより分
離された分子量２,０００乃至５,０００の低分子量ヘパ
リンであることを特徴とする請求項１に記載の金属材
料。 - 【請求項３】 前記ヘパリンは天然ヘパリンを部分的に
酸化させた改質ヘパリンであることを特徴とする請求項
２に記載の金属材料。 - 【請求項４】 前記生理活性物質が１７β−エストラジ
オール、α−エストラジオール、エストロン、エストリ
オール及びエストラジオールの誘導体であるエストラジ
オールベンゾエートとエストラジオールシオピネートか
らなる群から選択されるエストラジオール系化合物であ
ることを特徴とする請求項１に記載の金属材料。 - 【請求項５】 前記硫黄化合物は下記の化学式１の如く
示されることを特徴とする請求項１に記載の金属材料。 ＜化学式１＞ Ｙ−Ｒ−ＳＨ 前記式において、 Ｙはヒドロキシ基、アミノ基、イソシアネート基、アル
デヒド基、カルボキシ基又はその酸塩化物基、酸無水物
基、酸アミド基、スクシニルイミジルエステル基、スク
シニルイミジルカーボネート基、トレシリル基、オキシ
カルボニルイミダゾール基又はニトロフェニルカーボネ
ート基であり、 Ｒは炭素数２乃至２５までのアルキル基である。 - 【請求項６】 硫黄化合物は下記の化学式２又は３の如
く示されることを特徴とする請求項１に記載の金属材
料。 ＜化学式２＞ Ｙ−Ｒ−Ｓ−Ｒ’−Ｙ ＜化学式３＞ Ｙ−Ｒ−Ｓ−Ｒ’ 前記の式において、 Ｙは互いに独立してヒドロキシ基、アミノ基、イソシア
ネート基、アルデヒド基、カルボキシ基又はその酸塩化
物基、酸無水物基、酸アミド基、スクシニルイミジルエ
ステル基、スクシニルイミジルカーボネート基、トレシ
リル基、オキシカルボニルイミダゾール基又はニトロフ
ェニルカーボネート基であり、 Ｒ及びＲ’は互いに独立的して炭素数２乃至２５までの
アルキル基である。 - 【請求項７】 前記硫黄化合物は下記の化学式４又は５
の如く示されることを特徴とする請求項１に記載の金属
材料。 ＜化学式４＞ Ｙ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ’−Ｙ ＜化学式５＞ Ｙ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ’ 前記の式において、 Ｙは互いに独立してヒドロキシ基、アミノ基、イソシア
ネート基、アルデヒド基、カルボキシ基又はその酸塩化
物基、酸無水物基、酸アミド基、スクシニルイミジルエ
ステル基、スクシニルイミジルカーボネート基、トレシ
リル基、オキシカルボニルイミダゾール基又はニトロフ
ェニルカーボネート基であり、 Ｒ及びＲ’は互いに独立して炭素数２乃至２５までのア
ルキル基である。 - 【請求項８】 硫黄化合物は下記の化学式６の如く示さ
れる化合物又はその塩又はエステルであることを特徴と
する請求項１に記載の金属材料。 ＜化学式６＞ Ｙ−Ｒ−Ｏ−ＣＳＳＨ 前記の式において、 Ｙはヒドロキシ基、アミノ基、イソシアネート基、アル
デヒド基、カルボキシ基又はその酸塩化物基、酸無水物
基、酸アミド基、スクシニルイミジルエステル基、スク
シニルイミジルカーボネート基、トレシリル基、オキシ
カルボニルイミダゾール基又はニトロフェニルカーボネ
ート基であり、 Ｒは炭素数２乃至２５までのアルキル基である。 - 【請求項９】 前記硫黄化合物は下記の化学式７又は８
の如く示される化合物又はその塩又はエステルであるこ
とを特徴とする請求項１に記載の金属材料。 ＜化学式７＞ (Ｙ−Ｒ)2−Ｎ−ＣＳＳＨ ＜化学式８＞ Ｙ−Ｒ−ＮＲ’−ＣＳＳＨ 前記の式において、 Ｙはヒドロキシ基、アミノ基、イソシアネート基、アル
デヒド基、カルボキシ基又はその酸塩化物基、酸無水物
基、酸アミド基、スクシニルイミジルエステル基、スク
シニルイミジルカーボネート基、トレシリル基、オキシ
カルボニルイミダゾール基又はニトロフェニルカーボネ
ート基であり、 Ｒ及びＲ’は互いに独立して炭素数２乃至２５までのア
ルキル基である。 - 【請求項１０】 化学式１の硫黄化合物が、メルカプト
エタノール、メルカプトプロパノール、メルカプトブタ
ノール、アミノエタンチオール、アミノメチルプロパン
チオール、メルカプトアセテート、メルカプトプロピオ
ン酸、メルカプトコハク酸、チオ乳酸及びこれらの置換
された誘導体からなる群から選択されることを特徴とす
る請求項５に記載の金属材料。 - 【請求項１１】 化学式２又は化学式３の硫黄化合物が
チオジエタノール、チオジプロパノール、メチルチオエ
タノール、メチルチオプロパノール、メチルチオブタノ
ール、エチルヒドロキシエチルスルフィド、グルコース
ジメチルメルカプタール、チオエチルエチルアミン、チ
オジグリコール酸、チオジプロピオン酸、メチルチオア
セテート及びこれらの置換された誘導体からなる群から
選択されることを特徴とする請求項６に記載の金属材
料。 - 【請求項１２】 化学式４又は化学式５の硫黄化合物が
ヒドロキシエチルジスルフィド、シスタミン、ジチオジ
プロピオン酸、ジチオジブチル酸及びこれらの置換され
た誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請
求項７に記載の金属材料。 - 【請求項１３】 前記基材金属がステンレススチール、
チタニウム、ニッケル、クロム、銅、タンタル及びこれ
らの合金からなる群から選択されることを特徴とする請
求項１に記載の金属材料。 - 【請求項１４】 前記金又は銀の薄膜の厚さが０．１〜
１００μmであることを特徴とする請求項１に記載の金
属材料。 - 【請求項１５】 前記官能性硫黄化合物と生理活性物質
との間に分子量が数十乃至数千の多官能性化合物又は高
分子を隔離単位として更に含むことを特徴とする請求項
１に記載の金属材料。 - 【請求項１６】 前記隔離単位化合物又は高分子が多官
能性アルキレングリコール、ポリアルキレングリコー
ル、多価アルコール、ポリビニルアルコール、ポリヒド
ロキシアルキル(メタ)アクリレート、多価脂肪酸、ポリ
(メタ)アクリル酸、多官能性ポリシロキサン、アルキル
ビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、多価アミノ
化合物、多価エポキシ化合物及びこれらの置換された誘
導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項
１５に記載の金属材料。 - 【請求項１７】 前記隔離単位高分子が分子量８０乃至
１０,０００の多官能性ポリエチレングリコール誘導体
であることを特徴とする請求項１５に記載の金属材料。 - 【請求項１８】 前記隔離単位高分子が分子量３,００
０乃至１,２００,０００の多官能性アルキルビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体であることを特徴とする
請求項１５に記載の金属材料。 - 【請求項１９】 （１）基材金属の表面に金又は銀薄膜
を被覆する段階と、 （２）前記金又は銀薄膜上に官能性硫黄化合物を吸着さ
せる段階と、 （３）前記硫黄化合物の官能基に生理活性物質を化学的
に結合させる段階とを含むことを特徴とする表面改質さ
れた医療用金属材料の製造方法。 - 【請求項２０】 段階（１）にて電気メッキ法、熱蒸着
法又はイオンスパッタリング法により金又は銀薄膜を基
材金属の表面に被覆することを特徴とする請求項１９に
記載の方法。 - 【請求項２１】 段階（１）前に基材金属表面に厚さ
０．０１乃至１μmのクロム又はチタニウム超薄膜を被
覆する段階を更に含むことを特徴とする請求項１９に記
載の方法。 - 【請求項２２】 段階（３）にて生理活性物質を結合す
る前に官能性硫黄化合物に先に分子量が数十乃至数千の
多官能性化合物又は高分子を隔離単位として結合させる
段階を更に含むことを特徴とする請求項１９に記載の方
法。 - 【請求項２３】 段階（３）にてエステル化反応触媒、
アミド化反応触媒、置換反応及び付加反応触媒を用いて
吸着された官能性硫黄化合物又は多官能性化合物又は高
分子隔離単位に生理活性物質を結合させることを特徴と
する請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２４】 請求項１に記載の表面改質された金属
材料により製作されたステント、人工心臓弁膜及びカテ
ーテル。 - 【請求項２５】 請求項１５に記載の表面改質された金
属材料により製作されたステント、人工心臓弁膜及びカ
テーテル。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| US6733513B2 (en) | 1999-11-04 | 2004-05-11 | Advanced Bioprosthetic Surfaces, Ltd. | Balloon catheter having metal balloon and method of making same |
| US8458879B2 (en) * | 2001-07-03 | 2013-06-11 | Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd., A Wholly Owned Subsidiary Of Palmaz Scientific, Inc. | Method of fabricating an implantable medical device |
| US6471979B2 (en) | 1999-12-29 | 2002-10-29 | Estrogen Vascular Technology, Llc | Apparatus and method for delivering compounds to a living organism |
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| US20030077310A1 (en) | 2001-10-22 | 2003-04-24 | Chandrashekhar Pathak | Stent coatings containing HMG-CoA reductase inhibitors |
| JP4995420B2 (ja) | 2002-09-26 | 2012-08-08 | アドヴァンスド バイオ プロスセティック サーフェシーズ リミテッド | 高強度の真空堆積されたニチノール合金フィルム、医療用薄膜グラフト材料、およびそれを作製する方法。 |
| DE10323676A1 (de) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Aesculap Ag & Co. Kg | Implantat mit antibiotischer Langzeitwirkung |
| US7981461B2 (en) * | 2004-01-30 | 2011-07-19 | Georgette Frederick S | Metallic bone implant having improved implantability and method of making the same |
| KR20070095916A (ko) * | 2004-11-26 | 2007-10-01 | 스텐토믹스 인코포레이티드 | 의료용 임플란트에 킬레이트화 및 결합하는 화합물 |
| GB0500898D0 (en) * | 2005-01-18 | 2005-02-23 | Smith & Nephew | Gold-protein coagulation |
| US20060257355A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Abiomed, Inc. | Impregnated polymer compositions and devices using them |
| US20090123516A1 (en) * | 2005-08-08 | 2009-05-14 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Drug delivery from implants using self-assembled monolayers-therapeutic sams |
| US9339593B2 (en) * | 2007-01-11 | 2016-05-17 | Robert L. Bjork, JR. | Drug-eluting coronary artery stent coated with anti-platelet-derived growth factor antibodies overlaying extracellular matrix proteins with an outer coating of anti-inflammatory (calcineurin inhibitor) and/or anti-proliferatives |
| EP2101683A4 (en) * | 2007-01-11 | 2014-12-03 | Robert Lamar Bjork Jr | KORONARARTERIENSTENT FOR THE RELEASE OF SEVERAL MEDICAMENTS AND FOR PERCUTANEOUS CORONARTERIES |
| GB0702665D0 (en) * | 2007-02-12 | 2007-03-21 | Smith & Nephew | Surface bound activites |
| DE102007007227A1 (de) * | 2007-02-14 | 2008-10-09 | Evonik Degussa Gmbh | Edelmetall-Katalysatoren |
| EP2234599A1 (en) * | 2008-01-16 | 2010-10-06 | Estracure Inc. | Implantable devices for promoting reendothelialization and methods of use thereof |
| WO2009100394A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Terumo Kabushiki Kaisha | Device for local intraluminal transport of a biologically and physiologically active agent |
| AU2012318307A1 (en) * | 2011-10-06 | 2014-05-15 | Purdue Research Foundation | System and stent for repairing endovascular defects and methods of use |
| KR101288474B1 (ko) * | 2011-11-08 | 2013-07-26 | 광주과학기술원 | 헤파린 친화성 생물질의 방출 조절방법 |
| CN103087218B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-01-20 | 北京大学 | 直链形肝素修饰的生物型人造血管 |
| US20140316482A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Medical implant having a conductive coating |
| KR101611583B1 (ko) * | 2014-07-11 | 2016-04-12 | 경희대학교 산학협력단 | 골드 입자로 표면 처리된 임플란트 및 그 제작방법 |
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| US10842912B2 (en) | 2016-08-09 | 2020-11-24 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Functionalized PEG for implantable medical devices |
| JP6861294B2 (ja) * | 2017-03-14 | 2021-04-21 | ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． | 内側シャフトを含む送達システム |
| KR102281356B1 (ko) * | 2018-05-08 | 2021-07-26 | 주식회사 셀진 | 금 나노입자로 표면 개질된 의료용 임플란트 |
| DE102018214299A1 (de) * | 2018-08-23 | 2020-02-27 | UroNova GmbH medizinische Implantate | Implantierbares Medizinprodukt mit dauerhaft negativ geladener Oberfläche |
| CN115721783A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-03-03 | 无锡市南京大学锡山应用生物技术研究所 | 肝素接枝的镀金镍钛血管内支架及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
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| JP3372971B2 (ja) * | 1992-10-20 | 2003-02-04 | 住友ベークライト株式会社 | 抗血栓性材料の製造方法 |
| US6231600B1 (en) * | 1995-02-22 | 2001-05-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Stents with hybrid coating for medical devices |
| US5609629A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
| JP3492128B2 (ja) * | 1996-12-25 | 2004-02-03 | 住友ベークライト株式会社 | 血液適合性材料 |
| US5976169A (en) * | 1997-12-16 | 1999-11-02 | Cardiovasc, Inc. | Stent with silver coating and method |
| KR100346994B1 (ko) * | 2000-01-11 | 2002-07-31 | 한국과학기술연구원 | 술폰산화 폴리에틸렌옥사이드가 결합된 생체적합성 의료용금속 재료 및 이의 제조 방법 |
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