JP2004520088A - 薬剤混和マトリックス - Google Patents
薬剤混和マトリックス Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004520088A JP2004520088A JP2002519009A JP2002519009A JP2004520088A JP 2004520088 A JP2004520088 A JP 2004520088A JP 2002519009 A JP2002519009 A JP 2002519009A JP 2002519009 A JP2002519009 A JP 2002519009A JP 2004520088 A JP2004520088 A JP 2004520088A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- group
- monomer
- acid
- mole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC*(*)ONC Chemical compound CC*(*)ONC 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/22—Lipids, fatty acids, e.g. prostaglandins, oils, fats, waxes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
- A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/258—Genetic materials, DNA, RNA, genes, vectors, e.g. plasmids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
Abstract
生体内に配置された医療デバイスの表面からの薬剤の放出のために使用される、その架橋されていない、及び架橋された形態の両方の状態の、コーティング組成物。いったん架橋されれば、前記コーティング組成物は、生体内で、薬剤が延長された、制御された、予測しうる、及び有効な様式でそのマトリックスから放出されることを可能にする形態での薬剤の含有に適したゲル・マトリックスを提供する。組成物は、ポリエーテル・モノマー、例えばアルコキシ・ポリ(アルキレン・グリコール)、カルボン酸含有モノマー、例えば(メタ)アクリル酸、光誘導体化モノマー、及び親水性モノマー、例えばアクリルアミドを含む。
Description
【0001】
関連特許
本出願は、2000年8月15日に出願された米国特許仮出願番号第60/225,465号の継続出願であり、その開示の全てを本明細書中に援用する。
【0002】
技術分野
1の側面において、本発明は、移植可能な医療デバイスの中、又は表面上からの薬のような薬剤のデリバリーに関する。他の側面において、本発明は、これら及び他の薬剤を含むハイドロゲル・マトリックスに関する。
【0003】
政府の財政的支援
アメリカ合衆国政府は、NIH助成番号第1 R43 AR 44758−01号によるこの発明に一部の権利を有する。
【0004】
本発明の背景
ハイドロゲルは、たくさんの水を吸収することができる、親水性重合体ネットワークと一般に言われるが、それ自身は物理的又は化学的な架橋、絡み合い、又は水晶性の領域の存在のために解けない。ハイドロゲルは、コーティング及びドラッグデリバリーシステムを含む生物医学の適用において幅広い使用を見出した。材料の膨張率が温度、pH、イオン強度、及び/又は膨張剤の存在に影響を受けるように、ハイドロゲルは、それらを取り巻く環境の条件に多くの場合敏感である。条件の変化の下での膨張率、特定の溶質の透過係数、及びその意図された使用条件下のハイドロゲルの力学的な挙動を含めた、いくつかの指標が、ハイドロゲルを規定するか、又は特徴づけるために使用されうる。ドラッグデリバリーシステムとして使用される時、環境のこれらの変化は、多くの場合制御されるか、又は薬の放出を調節するために予測されうる。(後に引用するBell and Peppasを参照のこと)。
【0005】
ここ数年で記載された特別な種類のハイドロゲルは、ポリ(メタクリル酸)(「PMAA」)骨格とポリ(エチレン・グリコール)(「PEG」)枝の組み合わせを伴う。例えばMate, et al., J. Controlled Release 54(2): 177−184 (1998)は、この種類の「反応性」ハイドロゲル・ネットワークを記載している。ハイドロゲルは、様々な溶媒系、及び外的な刺激に反応して膨張の遷移を示す。これらの遷移は、言い換えると、バックボーンと枝部分の間の水素結合の形成、又は分裂をもたらしうる。論文は、複合体の安定化における疎水性相互作用の役割を記載している。
【0006】
種々の参考文献が、ポリアルキレングリコールとポリ(メタ)アクリレートの組み合わせに基づいたそれらのハイドロゲルを含めたハイドロゲルのさらなる調整及び薬剤のデリバリーのための使用を記載している。例えば、可逆的な疎水性の機能を持つ重合体、例えばルイス酸及びルイス塩基部分を持つ重合体を記載している米国特許番号第5,884,039号、及び同第5,739,210号を参照のこと。この部分は、親水性であり、そして水中で膨張、若しくは溶解する。重合体に組み入れられる時、前記部分は水不溶性か、又は疎水性の複合体を形成する。pH、温度、又は溶媒の種類の変化により、複合体は、粘性、乳化能力、及び力学的強度の大きな遷移を与える。重合体は、可逆的な乳化剤、超吸収性樹脂、又は薬剤のコーティングとして役に立つと言われる。
【0007】
塊光重合技術を用いたオリゴ(エチレン・グリコール)マルチアクリレートとアクリル酸から調製されたイオン性重合体ネットワークの調製を記載しているScott, et al., Biomaterials 2Q(15):1371−1380 (1999)をも参照のこと。
【0008】
最後に、C.L. Bell, and N.A. Peppas, J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 7(8):671−683 (1996)、及びC.L. Bell and N. A. Peppas, Biomaterials 17:1203−1218 (1996)の各々は、枝状につながれたP(MAA−g−EG)共重合体の合成及び性質記載する。この共重合体は、適切な条件下でPMAAのカルボン酸基とPEG鎖の酸素原子の間の水素結合による複合体の可逆的な形成を可能にし、pH感受性の膨張特性をもたらす。複合体化は、低いpHで生じ、重合体ネットワークの疎水性の増加をもたらす。より高いpH値で、酸性の基はイオン化されるようになって、水素結合は崩壊する。論文は、放出制御ドラッグデリバリーと生物学的分離(bioseparations)へのそのような材料の使用に関してこのpH感受性膨張特性を調査した。
【0009】
Bell及びPeppasの論文は、200、400,及び1000の分子量を持つPEG枝を使った、40:60、50:50、及び60:40の比率(重量パーセント)のPMAA:PEGを含んでいるP(MAA−g−EG)サンプルの膨張特性を例証した。得られたハイドロゲルは、剛性率を決定するための力学的試験を含む、いくつかの手段によって評価された。著者たちはPEG枝の分子量が増すほど、ネットワーク係数が、複合体化及び非複合体化状態のいずれでも減少することが分かった。
【0010】
ドラッグデリバリーに使用される時、埋込型医療デバイスの表面はもちろん表面上のそれらの使用の言及なしに、Bell及びPeppasによって調製された材料を一般に独立のハイドロゲル膜として使用した。そしてまた、言い換えると、これらの参考文献は、そのようなマトリックスがそのような表面に利用される様式のいずれかの示唆を提供するものでもない。
【0011】
埋込型デバイスからの薬剤のデリバリーを記載するそれらの参考文献は、埋込型ハイドロゲルと全く異なるアプローチに頼る傾向にある。移植可能な医療デバイスの継続している開発及び使用は、そのようなデバイスに関係している潜在的な感染症を防ぐための抗生物質及び/又は防腐剤を移植部位にデリバリーする種々の方法に対応する開発をもたらした。
【0012】
例えば、有意なパーセントの破損固定デバイス(ピン、釘、ねじなど)と整形外科の関節の移植片が感染する。感染した整形外科の移植片、例えば関節のプロテーゼの治療は、通常、プロテーゼの撤去及び抗生物質の長い治療単位の投与を必要とする。ほとんどのケースで、これは、感染症が根絶させられたことを確認した後、数週間又は数ヶ月の後に、新しい関節プロテーゼの再挿入術が続く。
【0013】
以下で引用される、Darouicheに対する特許で説明されるように、相当な量の注意及び研究は、そのようなデバイスに使われた材料の表面に結合した抗生物質のような抗菌性の薬剤の使用によって整形外科の移植片の表面上の細菌及び真菌生体の定着を防ぐことに向けられた。そのような試みの目的は、定着を防ぐために十分な静菌又は殺菌作用を生み出すことになっていた。
【0014】
様々な方法が、抗生物質による医療デバイスの表面を覆うためにこれまでに使われている。例えば、1つの方法は、トリドデシルメチルアンモニウムクロライド(「TDMAC」)のような界面活性剤の層、続く抗生物質のコーティング層の医療デバイスの表面に適用するか、又は吸収させることを伴う。
【0015】
抗生物質により医療デバイスの表面を覆うことが知られているさらなる方法は、最初にる塩化ベンザルコニウムで選ばれた表面を覆い、続いて抗生物質の組成物をイオン接着することを伴う。例えば、Solomon, D. D. and Sherertz, R. J., J. Controlled Release, 6:343−352 (1987)、及び米国特許第4,442,133号を参照のこと。抗生物質で医療デバイスの表面を覆うさらに他の方法は、米国特許第4,895,566号(6未満のpKを持っている陰性荷電基を担持する医療デバイス基質、及び陰性荷電基に結合したカチオン抗生物質);米国特許第4,917,686号(抗生物質は、医療デバイスの表面材料のマトリックスに吸収される膨張剤中への溶解);米国特許第4,107,121号(その後、抗生物質を吸収、又はイオン的に結合するイオン化ハイドロゲルによる医療デバイスの構築);米国特許第5,013,306号(医療デバイスの重合体表層への抗生物質のラミネート);並びに米国特許第4,952,419号(移植片の表面にシリコン油フィルムを適用し、次に、抗生物質の粉末を表面に位置するシリコンフィルムに接触させる)に教示される。
【0016】
同様に、リザーバー概念により医療用具の表面上の薬理活性の時間を決定するか、又は延長するコーティングを記載するDingら(米国特許第6,042,875号)を参照のこと。特に、前記コーティングは、少なくとも2層を含む:リザーバー層の上に横たわる少なくとも1つの薬−イオンを含む界面活性剤の複合体ことを含む外層、又はイオンを含む界面活性剤を実質的に含まない重合体及び薬を含む連結層(tie layer)。そのようなコーティングで覆われた医療デバイスの体組織に対する露出により、外層のイオン的に複合体化した薬は、体液か組織中に放出される。そのような複合体化した薬の解放に続いて、外層のイオンを含む界面活性剤の複合体部位は空いたままにされる。
【0017】
整形外科の移植片のような医療デバイスの挿入の後に、抗生物質及び/又は防腐剤はデバイス表面から周囲の環境に速やかに届く。比較的に短期間で、表面に存在する抗生物質及び/又は防腐剤の量が、細菌及び真菌生体に対する保護がもはや有効ではないポイントまで減少する。さらに、髄内釘と外固定ピンのような整形外科の破損固定デバイスの挿入術の間に、移植片の挿入の間の骨に対するコート移植片の摩擦のために多くの抗菌剤がそぎ落とされる。
【0018】
ゆえに、いくつかの移植片、並びに特に延長された期間体内に残り、そしてそれらの挿入術、又は使用の過程で蛇行状の処理を受けるものについて、薬剤コーティングが、改善された耐久性を提供するために捜し続けられている。
【0019】
米国特許第5,853,745号(Darouiche)は、周囲の環境の中に抗菌剤の到達速度を遅らせた耐久性がある抗菌剤コート整形外科デバイス、又は耐久性を持つ物質層を持つ他の医学的移植片を記載している。前記特許は、挿入の間のデバイスからの抗菌剤層の剥離を最小限にするか、又は避けるために力学的回復力を持つ抗菌剤コート医学的移植片、又は整形外科デバイスを提供する。この医学的移植片は、細菌及び真菌生体の成長を阻害するのに効果的な濃度で抗菌剤を含む抗菌剤コーティング層を含む組成物、並びに上記抗菌剤層の上の保護コート層によるコートされた1以上のその表面を持つ。
【0020】
しかし、薬放出コーティングとして使用される時、先に記載の様々なシステムは、例えば薬の好適な量を提供するのに必要なコーティングの厚さ、動力学(例えば、放出の総体的な期間)、及びコーティング自体の耐久性又は靭性の点でいくつかの欠点に悩まされる。様々な試み及び今まで遂げられた進歩にもかかわらず、厚さ、薬放出の特徴、耐久性、膨張の可能性、総体的な適用可能性、及び依然としてまだ対処されていない表面の非依存性のような性質の最良の組み合わせを提供するコーティング組成物の必要性にまだ応じられていないことが明らかである。
【0021】
本来の場所で薬剤放出を提供するために、埋込型デバイス上に使用するための改善されたコーティングが、明らかに必要とされている。
【0022】
本発明の概要
本発明は、生体内に配置された医療デバイスの表面からの薬剤の放出に使用するためのその非架橋及び架橋形態での架橋可能なコーティング組成物を提供する。いったん架橋されれば、前記コーティング組成物は、生体内において、薬剤の延長された、制御された、予測可能な、効果的な様式でのマトリックスからの放出を可能にする形態で薬剤を含むために適合されたゲル・マトリックスを提供する。ゲル・マトリックス及び薬剤の組み合わせは、いずれかの好適な様式で、そしていずれかの好適な時期に提供されうる、例えば、薬剤は、1以上の非架橋組成物の構成要素に含まれることができて、及び/又はそれは形成されたか、又は形成されるマトリックス、例えば使用の時、そしての組成物の架橋の、あるいは組織部位の中へのこうしてコートしたデバイスを植え込みの前、最中、又は後に組み入れられることができるを提供されうる。コーティングとして医療デバイスの表面に適用される時、ゲル・マトリックスは、カルボン酸基とエーテル基の間の複合体化反応を含む工程によってその上に形成されうる。複合体化反応は、コーティングの耐久性及び靭性を改善して、マトリックスに組み入れられた薬剤のデリバリーの延長に役立つ。
【0023】
好ましい態様において、コーティング組成物は、好ましくは以下のモノマーの重合によって形成された重合体試薬を含む:
a) 約1〜約20モル%のポリエーテル・モノマー、
b) 得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効な比率が約1対1〜約10対1である、約5〜約75モル%のカルボン酸含有むモノマー、
c) 場合により、約0.1〜約10モル%の光誘導体化モノマー、並びに
d) 組成物を100%にするのに好適な量の親水性モノマー(例えば、約0〜約93.9モル%の親水性モノマー)。
【0024】
重合体試薬がコーティングとして医療デバイスの表面に利用される時、非共有相互作用がカルボン酸基とエーテル基の間で生じ、それによって、ゲル・マトリックスの形成に寄与する。UV光の適用は、基質への光化学的吸着、並びにマトリックス内の共有架橋の形成を提供する。このように形成されたマトリックスは、マトリックスに組み入れられた薬剤のデリバリーを延ばす様式のコーティングにおいて改善された耐久性及び靭性を提供する。
【0025】
特に好ましい態様において、例えば、非架橋組成物は、以下のモノマーの重合によって形成された重合体試薬を含む:
a) 約5〜約15モル%の量の、メトキシ・ポリ(エチレン・グリコール・メタクリレート)(「メトキシPEGMA」)のようなポリエーテル・モノマー、
b) 約30〜約50モル%の量で存在する、(メタ)アクリル酸のようなカルボン酸含有モノマー成分、
c) 約1〜約7モル%の量で存在する、光誘導体化モノマー、並びに
d) 約30〜約70モル%の量で存在する、アクリルアミドモノマーのような親水性モノマー。
【0026】
理論に縛られることを意図せず、医療デバイス表面上に非架橋組成物の溶液、及び光化学基を活性化するUV照明の適用により、共有結合マトリックスがデバイス表面で形成されると考えられる。このマトリックスは、適切な条件下で複合体を形成するカルボン酸基及びエーテル基を含む。これらの複合体は、言い換えると、マトリックスの疎水性を高め、マトリックスの耐久性及び靭性を改善して、マトリックスに組み入れられた薬剤の放出を延ばす。
【0027】
本願発明のマトリックスは、薬剤放出の特徴、耐久性、靭性、可溶性、膨張可能性、及びコーティング厚さのような性質の最良の及び改良された組み合わせを提供する。そのようなマトリックスは、広い範囲の表面材料及び形態で使用されることができて、結果として、種々の埋込型デバイスで広く適用できて、有用である。
【0028】
詳細な説明
本願発明の組成物は、約1〜約20モル%、そして好ましくは約5〜約15モル%のポリエーテル・モノマーを好ましくは含む。最も好ましくは、ポリエーテル・モノマーが約8〜約12モル%の終濃度で使用される。本明細書中に使用されるとき、用語「モル%」は、モノマー成分の分子量によって決定される。
【0029】
前記ポリエーテル・モノマーは、好ましくは、アルコキシ(ポリ)アルキレン・グリコール(メタ)アクリレートと呼ばれる分子群である。この群のアルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる。前記分子の(ポリ)アルキレン・グリコール成分は、(ポリ)プロピレン・グリコール及び(ポリ)エチレン・グリコールから成る群から選ばれる。その(ポリ)アルキレン・グリコール成分は、好ましくは、約200 g/モル〜約2000 g/モル、そして理想的には約800 g/モル〜約1200 g/モルの範囲の名目的な重量の平均分子量を有する。好ましいポリエーテル・モノマーの例は、メトキシPEGメタクリレート、PEGメタクリレート、及び(ポリ)プロピレン・グリコール・メタクリレートを含む。そのようなポリエーテル・モノマーは、例えばPolysciences, Inc., (Warrington, PA)から商業的に入手可能である。
【0030】
本願発明の組成物は、好ましくは、得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効な比率が約1対1〜約10対1であるような、約5〜約75モル%のカルボン酸含有モノマーを含む。好ましい、カルボン酸含有モノマーの濃度は、約30〜約50モル%である。最も好ましくは、カルボン酸含有モノマーは、約30〜40モル%の濃度で使用される。これらのモノマーは、例えばSigma−Aldrich, Inc.(St. Louis, MO)から商業的に得ることができる。
【0031】
好ましいカルボン酸含有モノマーは、別名アルケン酸(alkenoic acid)、カルボキシルの置換されたエチレン化合物から選ばれる。特に好ましいカルボン酸含有モノマーの例は、アクリル、メタクリル、マレイン、クロトン、イタコン、及びシトラコン酸を含む。最も好ましいカルボン酸含有モノマーの例は、アクリル酸とメタクリル酸を含む。
【0032】
本発明の組成物は、好ましくは、約0.1〜約10モル%、より好ましくは、約1〜約7モル%、そして最も好ましくは、約3〜約5モル%の光誘導体化モノマーを含む。
【0033】
好適な光誘導体化モノマーの例は、N−[3−(4− ベンゾイルベンゾアミド)プロピル]メタクリルアミド(「BBA−APMA」)、4(2−アクリルオキシエトキシ)−2−ヒドロキシベンゾフェノン、4−メタクリルオキシ−2−ヒドロキシベンゾフェノン、4−メタクリルオキシ−2−ヒドロキシベンゾフェノン、9−ビニール・アントラセン、及び9−アントラセニルメチル・メタクリレートを含むエチレンにより置換された光活性化可能な部分である。
【0034】
好ましい光誘導体化モノマーの例は、BBA−APMAである。
【0035】
光反応性化学種は、本明細書中に規定されて、そして好ましい化学種は、十分に安定していて、それらがそのような性質を維持する条件下で保存される。例えば、米国特許第5,002,582号を参照のこと、その開示を本明細書中に援用する。電磁スペクトルの様々な部分に反応性である、潜在的な反応性基が、選ばれることができ、紫外及び可視部のスペクトルにその反応性を持つもの(本明細書中で「光反応性」と呼ばる)が特に好ましい。
【0036】
光反応性化学種は、例えば同じ又は異なる分子により提供されるような、隣接した化学構造への共有結合をもたらす活性化学種の発生を受けるために特異的に適用される外部刺激に反応する。光反応性化学種は、蓄電条件下でそれらの共有結合が荷電しないままであるが、しかし外部エネルギー源による活性化により他の分子と共有結合を形成する分子内のそれらの原子群である。
【0037】
光反応性化学種は、遊離基、そして特にナイトレン、カルベン、及び電磁力の吸収によるケトンの励起状態のような活性な化学種を産む。電磁スペクトルの様々な部分に反応性、並びに、例えば紫外及び可視部のスペクトルに反応性の光反応性部分であるように選出されうる光反応性化学種が好ましく、本明細書中で時々「光化学基」又は「光学基(photogroup)」と呼ばれることがある。
【0038】
光反応性アリール・ケトンの光反応性種類は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、及びアントロン様の複素環、すなわち、アントロンの複素環式アナログ、例えば10−位にN、O、又はSを持つか、又はそれらの置換された、例えば環式置換された誘導体が好ましい。好ましいアリール・ケトンの例は、アクリドン、キサントン、及びチオキサントンを含む、アントロンの複素環式誘導体、並びにそれらの環式置換された誘導体を含む。特に好ましくて約360 nmより大きな励起エネルギーを持つチオキサントン及びその誘導体である。
【0039】
それらが本明細書中に記載の活性化/不活化/再活性化サイクルを受けることがすぐにできるので、そのようなケトンの官能基が好ましい。三重項状態へのシステム間の横断を受ける励起された一重項状態の最初の構造による光化学励起が可能なので、ベンゾフェノンが特に好ましい光反応性部分である。三重項状態は、(例えば、支持体表面からの)水素原子の分離により炭素−水素結合に挿入することができ、それによりラジカル・ペアを作る。ラジカル・ペアの続いて起こる崩壊が、新しい炭素−炭素結合の形成をもたらす。反応性の結合(例えば、炭素−水素)が接着に利用できない時、ベンゾフェノン基の紫外線によって誘発された励起は可逆的であり、そしてこの分子は、エネルギー源の撤去により基底状態エネルギー準位に戻る。これらの基が水中における複数の再活性化を条件とし、ゆえに高められたコーティング効率を提供するので、ベンゾフェノン及びアセトフェノンのような光反応しうるアリール・ケトンが特に重要である。
【0040】
アジ化物は、光反応性化学種の好ましいクラスを構成し、そしてアリール・アジド類(C6R5N3)、例えばフェニルアジド及び特に4−フルオロ−3−ニトロフェニル・アジド、アシル・アジド類(−CO−N3)、例えばベンゾイル・アジド及びp−メチルベンゾイル・アジド、アジドホルメート類(−O−CO−N3)、例えばエチル・アジドホルメート、フェニル・アジドホルメート、スルホニル・アジド類(−SO2−N3)、例えばベンゼンスルホニル・アジド、並びにホスホリル・アジド類((RO)2PON3)、例えばジフェニル・ホスホリル・アジド及びジエチル・ホスホリル・アジドをベースとした誘導体を含む。ジアゾ化合物は、光反応性の他のクラスを化学種を構成し、そしてジアゾアルカン類(−CHN2)、例えばジアゾメタン及びジフェニルジアゾメタン、ジアゾケトン類(−CO−CHN2)、例えばジアゾアセトフェノン及び1−トリフルオロメチル−1−アジド−2−ペンタノン、ジアゾアセトン類(−O−CO−CHN2)、例えばt−ブチル・ジアゾアセテート及びフェニル・ジアゾアセテート、並びにベータ−ケト−アルファ−ジアゾアセテート類(−CO−CN2−CO−O−)、例えばt−ブチル・アルファ・ジアゾアセトアセテートの誘導体を含む。他の光反応性化学種は、ジアジリン類(−CHN2)、例えば3−トリフルオロメチル−3−フェニルジアジリン、並びにケテン類(−CH=C=O)、例えばケテン及びジフェニルケテンを含む。
【0041】
光反応性化学種の活性化により、コーティング剤は、互いに、及び/又は光反応性化学種の残基を介した共有結合によって物質表面に共有的に結合する。典型的な光反応性化学種、並びに活性化によるそれらの残基を以下に示す。
本発明のコーティング剤は、光反応性化学種が表面にコーティング剤を固定するために反応すしうる炭素−水素結合を持つあらゆる表面に利用されうる。好適な表面の例は、以下により詳しく述べられる。
【0042】
本発明の組成物は、約0〜約93.9モル%、好ましくは約30〜約70モル%、そして最も好ましくは約40〜約60モル%の好適な親水性モノマー成分を含む。好適な親水性モノマーは、水可溶性、生体適合性、及び湿潤性のような性質の最良の組み合わせを提供する。最も好ましくは、親水性モノマーは、カルボン酸含有モノマーがその上親水性であり、そしてこの効果に寄与しうることを意味しても、改善された水溶解度を有する得られた重合体複合体を改善するか又は提供する。
【0043】
親水性モノマーは、好ましくはアルケニル置換されたアミド基から成っている基から得られる。好ましい親水性モノマーの例は、アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、アクリルアミド・プロパンスルホン酸(AMPS)を含む。アクリルアミドは、特に好ましい親水性モノマーの例である。
【0044】
そのようなモノマーは、種々の源、例えばSigma−Aldrich(St. Louis, MO)、及びPolysciences, Inc.社(Warrington, PA)から商業的に入手可能である。
【0045】
用語「薬剤」は、本明細書中に使用されるとき、本発明のコーティング組成物に組み入れられることができる、幅広い生物学的に活性な物質又は薬に関する。取り込まれる物質は、好ましくは製造、又は放出過程中に組成物と化学的な相互作用しない。
【0046】
無機塩、BSA(ウシ血清アルブミン)、及び不活性な有機化合物のような添加剤は、当業者に知られるように、物質放出の特徴を変えるために使用されうる。用語「薬剤」は、言い換えると、ペプチド、プロテイン、炭水化物、核酸、脂質、多糖、又はそれらの組み合わせ、あるいは、制限されることなく、鳥、及びヒトを含む哺乳動物を含む動物に投与された時、生体内で生物学的な効果を引き起こす、合成の無機又は有機分子に関する。制限されることのない例は、抗原、酵素、ホルモン、受容体、ペプチド、及び遺伝子治療薬剤である。好適な遺伝子治療薬剤の例は、a)アンチセンスDNAとアンチセンスRNA、及びb)関連するプロモーターと一緒にプラスミドDNA及びウイルス性断片を含む治療用遺伝子産物をコードする、並びに賦形剤を含む。組み込まれうる他の分子の例は、ヌクレオシド、ヌクレオチド、アンチセンス、ビタミン、鉱質、及びステロイドを含む。
【0047】
この工程に従って調製されたコーティング組成物は、薬、例えば非ステロイド系の抗炎症性化合物、麻酔薬、化学療法薬、抗毒素、免疫抑制剤、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、及びステロイド系抗炎症薬、抗凝固薬のデリバリーに使用されうる。例えば、リドカイン又はテトラカインのような疎水性の薬は、コーティングに含まれることができて、数時間に渡り放出される。
【0048】
本願発明のコーティングに組み込まれうる薬剤のクラスは、制限されることなく、抗AIDS物質、抗制癌性物質、抗生物質、抗ウイルス性物質、酵素阻害物質、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)、トランキライザ、抗痙攣薬、筋弛緩薬と抗パーキンソン物質、鎮痙薬と筋コントラクタント(muscle contractants)、縮瞳薬と抗コリン作用薬、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)、抗緑内障溶液、抗寄生虫薬、及び/又は抗原虫薬溶液、抗高血圧薬、鎮痛薬、解熱剤、及び抗炎症薬(例えば、NSAID’s)、局所麻酔薬、点眼薬、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、抗嘔吐薬、造影剤、特異的標的化剤、神経伝達物質、タンパク質及び細胞応答変更遺伝子を含む。薬剤のクラスのより完璧な一覧表は、Pharmazeutische Wirkstoffe, ed. A. Von Kleemann and J. Engel, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1987に見られ、上記文献を本明細書中に援用する。
【0049】
抗生物質は、微生物の成長を抑えるか、又はそれを死滅させる物質として本技術分野で認識されている。抗生物質は、合成的に又は微生物により生産されうる。抗生物質の例は、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリン類を含む。セファロスポリン類の例は、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セファジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリキゾン、及びセフォペラゾンを含む。
【0050】
防腐剤は、例えばそれらの活動を抑えるか、又はそれらを破壊するかのいずれかにより、通常、非特異的な様式で微生物の増殖又は活動を止める物質と認識されている。防腐剤の例は、銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第4アンモニウム化合物、及び塩素化合物を含む。
【0051】
抗ウイルス剤は、ウイルスの複製を破壊するか、又は抑圧することができる物質である。抗ウイルス剤の例は、α−メチル−P−アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5−ヨード−2’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニン・アラビノシドを含む。
【0052】
酵素阻害物質は、酸素反応を阻害する物質である。酵素阻害物質の例は、エドロホニウム・クロライド、N−メチルフィソスチグミン、ネオスチグミン・ブロマイド、フィゾスチグミン・スルフェート、タクリンHCL、タクリン、1−ヒドロキシマレエート、ヨードツベルシジン、p−ブロモテトラアミソール、10−(a−ジメチルアミノプロピオニル)−フェノチアジン・ハイドロクロライド、カルミダゾリウム・クロライド、ヘミコリニウム−3,3,5−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロール・キナーゼ阻害薬I、ジアシルグリセロール・キナーゼ阻害薬II、3−フェニルプロパルギルアミン、N−モノメチル−L−アルギニン・アセテート、カルビドーパ、3−ヒドロキシベンジルヒドラジンHCl、ヒドララジンHCl、クロルギルインHCl、デプレニルHCl,L(−)、デプレニルHCl,D(+)、ヒドロキシルアミンHCl、イプロニアジド・ホスフェート、6−MeO−テトラヒドロ−9−H−ピリドインドール、ニアラミド、パルギリンHCl、キナクリンHCl、セミカルバジドHCl、トラニルシプロミンHCl、N,N−ジエチルアミノエチル−2,2−ジフェニルバレレート・ハイドロクロライド、3−イソブチル−1−メチルキサントン、パパベリンHCl、インドメタシン、2−シクロオクチル−2−ヒドロキシエチルアミン・ハイドロクロライド、2,3−ジクロロ−1−メチルベンジルアミン(DCMB)、8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン・ハイドロクロライド、p−アミノグルテチミド、p−アミノグルテチミド・タルトレート,R(+)、p−アミノグルテチミド・タルトレート,S(−)、3−ヨードチロシン、アルファメチルチロシン,L(−)、アルファ−メチルチロシン,D L(−)、セタゾルアミド、ジクロロフェンアミド、6−ヒドロキシ−2−ベンゾチアゾールスルホンアミド、及びアロプリノールを含む。
【0053】
解熱剤は、発熱を和らげるか、又は下げることができる物質である。抗炎症薬は、炎症を打ち消すか、又は抑制することができる物質である。そのような薬剤の例は、アスピリン(サリチル酸)、インドメタシン、インドメタシン・ナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルーニサル、ジクロフェナック、インドプロフェン、及びサリチルアミド・ナトリウムを含む。局所麻酔薬は、限定された部位に麻酔の効果を与える物質である。そのような麻酔薬の例は、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、及びジブカインを含む。
【0054】
造影剤は、所望の部位、例えば生体内の腫瘍の画像化を可能にする薬剤である。造影剤の例は、生体内において検出可能な標識を持つ物質、例えば蛍光標識を接着した抗体を含む。抗体という用語は、抗体全体か、又はそれらの断片を含む。
【0055】
細胞応答変更遺伝子は、血小板由来成長因子(pDGF)のような走化性因子である。他の走化性因子は、好中球活性化タンパク質、単球化学遊走タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、SIS(small inducible secreted)、血小板因子、血小板基礎タンパク質、メラノーマ成長刺激因子、上皮細胞成長因子、トランスフォーミング増殖因子(α)、線維芽細胞成長因子、血小板由来血管内皮細胞増殖因子、インシュリン様成長因子、神経成長因子、及び骨成長/軟骨誘発因子(α及びβ)を含む。他の細胞応答変更遺伝子は、インターロイキン1〜インターロイキン10を含むインターロイキン類、インターロイキン阻害剤、又はインターロイキン受容体;アルファ、ベータ、及びガンマを含むインターフェロン;エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ・コロニー刺激因子、及び顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子を含む造血因子;アルファ及びベータを含む腫瘍壊死因子;ベータ−1、ベータ−2、ベータ−3を含むトランスフォーミング増殖因子、インヒビン、アクチビン、並びにこれらのタンパク質のいずれかの産生についてコードするDNAを含む。
【0056】
本発明のコーティング組成物は、体の上、及び/又は体内で、一時的、短期的、又は永久的な方法で使われるものを含めて、種々のデバイスと組み合わせて使用されうる。
【0057】
本発明にふさわしい医療デバイスの例は、制限されることなく、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存バッグ、血管のステント、血管類、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全な人工心臓、及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血酸素供給器、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿搬出法ユニット、ハイブリッド人工臓器、例えば、膵臓及び肝臓、及び人工的な肺、並びに、塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルター(別名「末梢保護デバイス」)を含む。
【0058】
特に好適なデバイスは、自己膨張ステント及びバルーン膨張可能(balloon expandable)ステントのような血管のステントを含む。本発明に有用な自己膨張ステントの例は、Wallstenに交付された米国特許第4,655,771号、及び同第4,954,126号、並びにWallstenらに交付された同第5,061,275号に説明されている。適切なバルーン膨張可能ステントの例は、Palmazに交付された米国特許第4,733,665号、Gianturcoに交付された同第4,800,882号、及びWiktorに交付された同第4,886,062号に示されている。同様に、排尿カテーテルのような泌尿器移植片が本発明に特に適切でもある。
【0059】
医療デバイスの表面は、重合体、金属質、及び/又はセラミック材料から形成されるであろう。好適な重合体材料は、制限されることなく、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質を含む。
【0060】
金属質材料は、金属、並びにチタニウム(例えば、ニチノール、ニッケル・チタニウム合金、熱記憶合金材料)、ステンレス、タンタル、ニッケル−クロム、又はコバルト−クロム(上述のものはElgiloy(商標)、及びPhynox(商標)の商品名の下で入手可能である)をベースとした合金を含む。金属質材料は、WO 94/16646に開示の被覆加工混成フィラメントを含む。セラミック材料の例は、アルミナのセラミックス、及びMacor(商標)の商品名の下で入手可能なガラス−セラミックスを含む。
【0061】
本発明の組成物で覆われることができる基質は、体液中で実質的に解けない材料を含み、そして、体内、若しくは又は体の上に置かれるか、又は体液に接触するように、通常は設計及び組み立てられている。基質は、強度、弾性、透過性、及び意図された目的のために機能するために求められる可橈性のような物理的性質を好ましくは持ち;容易に精製され、製造され、そして殺菌されることができ;それらが体内に埋め込まれているか、若しくは体と接触している状態を維持する間、それらの物理的性質と機能を実質的に維持する。そのような基質の例は、以下の:金属、例えばチタニウム/チタニウム合金、TiNi(形状記憶/超弾力)、酸化アルミニウム、白金/白金合金、ステンレス、MP35N、elgiloy、haynes25、ステライト、熱分解炭素、銀、又はガラス状炭素;重合体、例えばポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリエチレン又はポリプロピレンを含むポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレート(「PMMA」)、n−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン(「PVDF」)、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体(「ETFE」)、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリルなど;鉱質又はセラミックス、例えばヒドロキシアパタイト;ヒト又は動物のタンパク質、又は組織、例えば骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、若しくはフィブリン;有機物質、例えば木、セルロース、又は圧縮された炭素;並びに他の材料、例えばガラスなどを含む。
【0062】
これらの材料を使って作られた基質は、コートされるか、又はされないままか、あるいは誘導体化されるか、又はされないままであることができる。組成物がそれら表面又は中をコートしうる医療デバイスは、制限されることなく、外科的移植片、プロテーゼ、及び生体の一部を置き換えるか、若しくは補強する、又は体液、特に血液と接触するようになる全ての人工的な部品又はデバイスを含む。基質は、管、シート、ロッド、及び適切な形状の物件を含むあらゆる形状又は形態でありうる。本発明に従って使える様々な医療デバイス及び装置は、本技術分野で知られている。デバイスの例は、カテーテル、縫合材料、チューブ類、及び線維膜を含む。カテーテルの例は、中心静脈カテーテル、胸部ドレーン・カテーテル、血管形成術バルーン・カテーテルを含む。チューブ類の例は、全血酸素供給器のような体外循環に使用されるチューブ類を含む。膜の例は、ポリカーボネート膜、血液透析膜、診断又はバイオセンサー・デバイスに使用される膜を含む。診断に使用されるデバイス、並びにポリエチレン・リボンのようなポリエステル・ヤーン縫合材料、及びポリプロピレン中空糸膜が含まれもする。
【0063】
医療デバイスのさらなる説明は、以下を含む:自家輸血デバイス、血液フィルター、血液ポンプ、血液温度モニター、骨成長刺激装置、呼吸回路コネクター、ブルドック鉗子、カニューレ、グラフト、移植可能なポンプ、インポテンツ及び失禁用移植片、眼内レンズ、リード線、リード線のアダプター、リード線のコネクター、ネーザル・ボタン(nasal buttons)、眼窩組織片、心臓の絶縁パッド、心臓の被覆物(cardiac jacket)、狭子、カバー、ディアテーター(dialators)、透析器、使い捨て温度プローブ、ドーム(domes)、導尿製品、ドレープ、イヤー・ウイックス(ear wicks)、電極、塞栓症デバイス、食道内聴診器、破損固定デバイス、手袋、ガイドワイヤー、血液濾過デバイス、ハブ、動脈内の血液ガス・センサー、心臓内吸着デバイス、子宮内圧力デバイス、鼻のスペタル副子(spetal splints)、鼻タンポン、針、眼科用デバイス、PAPブラシ、歯周用線維接着剤、ペッサリー、保持カフ、シーティング(sheeting)、ステープル、ストマック・ポート(stomach port)、手術器具、トランスデューサ・プロテクター、尿管ステント、膣の避妊薬、弁、血管ループ、水及び生理食塩水の泡、寛骨臼カップ、弁輪形成リング、大動脈/冠動脈のロケーター、人工膵臓、バッテリー、骨セメント、胸部移植片、心臓の材料,例えば織物、フェルト、メッシュ、パッチ、セメントスペーサ、蝸牛移植片、除細動器、ジェネレーター、整形外科用移植片、ペースメーカー、パテラー・ボタン(patellar buttons)、陰茎移植片、ガーゼ、プラグ、ポート(ports)、人工装具の心弁、シーティング、シャント、へその緒のテープ、弁を持つ管路、並びに血管のアクセス・デバイス。
【0064】
一般的に、共重合体の溶液は、水又は水性緩衝液中、約1%の濃度〜約10%の濃度に調製される。表面をコートされる表面に依存して、イソプロピルアルコール(「IPA」)のような有機溶剤が、約1〜約40%で変動する濃度で前記溶液に含まれることができる。医療デバイス又はコートされる表面は、共重合体溶液浸されうるか、あるいは、共重合体溶液はスプレーなどによりデバイスの表面に適用されうる。この時点で、デバイスを、溶媒を留去させるために風乾しうるか、又は乾燥させないで照明ステップに進みうる。デバイスを、回転させ、5〜10分間UV光で照らして、コーティングの均一なコートを保証する。この工程を、所望のコーティングの厚さを得るために複数回繰り返す。コーティングの厚さを、乾燥及び水和した形態の両方で、走査型電子顕微鏡(SEM)を使って評価しうる。乾燥及び水和した状態の間の厚さの相違は、一般に重要なわけではない。コーティングの厚さは、約0.5ミクロン〜約20ミクロン、そして好ましくは約2ミクロン〜約10ミクロンの範囲に及ぶ。
【0065】
表面積の大部分がコートされることになっていれば、デバイスの表面の被覆率を促進するために回転している器具にデバイスを乗せることが好ましいかもしれない。例えば、血管ステントの表面全体を覆うために、このデバイスの末端を、回転している器具に弾力性のある保持具、例えばわに口クリップによって固定する。このステントを、その軸の周りを実質的に水平面で回転させる。エアブラシのスプレー・ノズルを、一般にデバイスから2〜4インチに配置する。コーティングの厚さを回転速度とスプレー・ノズルの流量によって調節しうる。
【0066】
薬剤は、マトリックス自体が医療デバイス上にコートされた後にマトリックスに一般に組み込まれる。一般的に、薬剤の溶液が、調製され、そしてマトリックスによってコートされたデバイスがこの溶液に浸される。薬剤は、溶液からマトリックスに吸収される。マトリックスによって吸収される薬剤の量を溶媒溶液によって制御しうるので、様々な溶剤が薬剤溶液を形成するために使用されうる。同様に、マトリックスによる薬剤吸収の程度を制御するために、薬剤溶液のpH及び/又はイオン強度が調節されうる。薬剤溶液に浸した期間の後に、医療デバイスは取り出され、風乾される。
【0067】
本発明のコーティングは、好ましくは、薬剤のデリバリーを含む意図された使用に十分な期間、生体内においてデバイス表面に残留することをコーティングに与えるのに十分な耐久性があって、そして頑強である。様々な表面の上の様々なコーティングの耐久性及び/又は靭性は、伝統的な技術を使って評価されうる。
【0068】
例えば、出願人は、高性能のトルク・ドライバーに接続された調整可能なOリングの使用を含むデバイスを組み立てた。このデバイスを使うことで、コートされた医療デバイス、例えばカテーテル、上に一定の、及び再現性のある力をかけることが可能である。試験されるコート医療デバイスは、Oリングに挿入され、そして所望のレベルまでトルクがかけられる。コートされたデバイスは、所定の回数前記デバイスを通過させられる。次に、コートされたデバイスは、Oリングから取り外され、そしてデバイスが表面に残ったマトリックスの量を計測することで評価された。表面に残ったマトリックスは、直接的に、例えば着色により、及び/又は間接的に、例えば、薬のローディング及び放出アッセイを用いて計測されうる。前記デバイスを5サイクル通過した後に、本発明の製剤でコートされた医療デバイスは、その最初の能力の少なくとも75%の吸収、及び放出する能力を好ましくは維持する。
【0069】
他の好適な生体材料は、光化学基が共有結合を形成することができる取り出し可能な水素を所有しない物質を含む。そのような生体材料は、種々の方法で使用されうる。例えば、生体材料は、生体材料表面に結合し、そして光学基による結合のために好適な基質を提供する好適な下塗コーティングの適用により光化学基を介したコーティングに好適にされうる。例えば、表面にオキシド基を持つ金属及びセラミックスは、オキシド基に結合して、そして取り出し可能な水素を提供する下塗を加えることによって光化学による連結にふさわしくされうる。そのような金属は、制限されることなく、チタニウム、ステンレス、及びコバルト・クロムが含み、一方、そのようなセラミックは、制限されることなく、炭化ケイ素、窒化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びに、ガラス、シリカ、及びサファイアを含む。金属及びセラミックスのための下塗剤の1つの好適なクラスは、酸化表面に結合し、そして炭化水素基を提供するオルガノシラン試薬である(Brzoska, J.B., et. al., Langmuir 10:4367−4373, 1994)。この参考文献は、−SiH基が光化学基の結合のために好適な選択肢であることを教示する。
【0070】
同様に、様々な連結層が、言い換えると、表面への光化学的連結のために取り出し可能な水素の源として働く様々な金属、ガラス、及びセラミックスに利用されうる。様々な重合体材料、例えばナイロン樹脂、重合スチレン、ポリウレタン、ポリエチレン・テレフタレート、及びそのような重合体を調製するために使用される様々な単量体アナログが、前述の連結層のために使用されることができた。例えば、米国特許第5,443,455号;同第5,749,837号;同第5,769,796号;同第5,997,517号を参照のこと。
【0071】
本発明は、さらなる、例えば、連続的か又は、断続的かのいずれかの様式で、組成物の層を覆う、及び/又はその間の「クラッド」層の使用を場合により含む。例えば、1以上外層、又は1以上の他の材料、例えば親水性又は保護的な外側のコーティングが、光固定化されるか、又は本明細書中に記載のとおり調製されたコーティング内、若しくはその上に、他の方法により結合、吸収、又は接着されうる。
【0072】
所望であれば、例えば、前述の追加コーティングは、マトリックスへの薬剤の吸収の前及び/又は後のどちらでも、薬剤吸収層の上に適用されうる。薬剤が吸収される前に追加層が付加されることが好ましい。同じ又は異なる共重合体の溶液を調製し、コートされたデバイスをさっと浸すか、スプレーするか、又はそれ以外の方法で溶液と接触させ、そして前記のとおり照らされる。次に、コートされたデバイスは、例えばその中に浸して、前記の薬剤溶液と接触させられうる。薬剤は、トップコートを通過して、下層にあるマトリックスによって吸収される。体内に配置される時、薬剤は、本明細書中に記載されるとおり放出される。そのような方法の使用により、高められた潤滑性、血液適合性、又は他の所望の性質を有するコーティングが、医療デバイス表面に組み込まれ、それにより複数の所望の性質を提供するデバイス・コーティングを形成することができる。
【0073】
本発明を、以下の、制限されることのない実施例によりさらに説明する。
【0074】
実施例
実施例1
塩化 4− ベンゾイルベンゾイル (BBA−Cl)( 化合物I ) の調製
4−ベンゾイル安息香酸(BBA)、1.0 kg (4.42 moles)を還流冷却機及びオーバーヘッド・スターラーを備えた5リットルの乾いたモートン・フラスコに添加し、続いて645 ml(8.84 moles)の塩化チオニル及び725 mlのトルエンを添加した。次に、3.5 mlのジメチルホルムアミドを添加し、この混合物を4時間の還流で加熱した。冷却後に、溶剤を減圧下で除去し、そして残余の塩化チオニルを3x500 mlのトルエンを用いた3回の留去によって除去した。産物を1:4のトルエン:ヘキサンから再結晶化して、真空オーブンで乾燥後に988 g (91 %の収率)を得た。産物の融点は、92〜94℃だった。80 MHz(1H NMR (CDCl3))での核磁気共鳴(「NMR」)解析は、所望の産物と一致していた:芳香族陽子7.20−8.25 (m,9H)。全ての化学シフト値が、テトラメチルシラン内部基準からの低磁場ppmに存在する。最終化合物(以下に示される化合物I)を、例えば実施例3に記載のように光活性化重合体の合成で使われるモノマーの調製に使用するために保存した。
【0075】
【化1】
【0076】
実施例2
塩酸 N−(3− アミノプロピル ) メタクリルアミド (APMA)( 化合物 II) の調製
1000 mlのCH2Cl2中、1910 g (25.77 moles)の1,3− ジアミノプロパンの溶液を、12リットルのモートン・フラスコに添加し、氷浴で冷却した。次に、250 mlのCH2Cl2中、1000 g (5.15 moles)の炭酸t−ブチル・フェニルの溶液を反応温度を15℃未満に保つ速度で滴下により添加した。この添加続いて、前記混合物を室温に暖め、2時間撹拌した。反応混合物を、900 mlのCH2Cl2及び500 gの氷により希釈し、続いて2500 mlの2.2 N NaOHをゆっくりと添加した。この溶液が塩基性であることを保証するために試験した後に、産物を分液漏斗に移して、有機層を除去し、そして抽出物#1として取り置いた。次に、水層を3 X 1250 mlのCH2Cl2により抽出し、別々の画分として各々の抽出物を保持する。次に、4つの有機抽出物を、画分#1に始まり画分#4を通る、0.6 N NaOHの単独の1250 ml部分により連続して洗浄した。この洗浄手順を新しい0.6 N NaOHの1250 ml部分により2回繰り返した。次に、有機抽出物を合わせ、Na2SO4により乾燥させた。ろ過し、そして溶媒を留去して、恒量が825 gのN−モノ−t−BOC−1、3−ジアミノプロパンを得、これをさらなる精製なしに使用した。
【0077】
1020 mlのCHCl3中、806 g (5.23 moles)のメタクリル無水物の溶液をオーバーヘッド・スターラーを備えた12リットルのモートン・フラスコに移し、氷浴で冷却した。60 mgのフェノチアジンを阻害剤として加え、続いて825 mlのCHCl3中、825 g(4.73 moles)のN−モノ−t−BOC−1,3−ジアミノプロパンの溶液を滴下して添加した。常に10℃未満の反応温度を維持するために添加速度を制御した。添加が完了した後に、氷浴は取り外し、混合物を一晩撹拌し続けた。産物を2400 mlの水により希釈し、分液漏斗に移した。混合の後に、水層を除去し、そして有機層を2400 mlの2 N NaOHにより洗浄し、水層が塩基性であったことを保証した。次に、有機層をNa2SO4により乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。産物及び溶媒を合わせた重量が約3000 gになるまでCHCl3溶媒の一部を減圧下で除去した。次に、撹拌しているCHCl3溶液に11.0リットルのヘキサンをゆっくりと添加し、続いて4℃で一晩保存することにより所望の産物を沈澱させた。産物をろ過により分離し、固体を、900 mlのヘキサンと150 mlのCHCl3の溶媒組み合わせ物で2度すすいだ。固体の完全な乾燥で、示差走査熱量測定(「DSC」)によりm.p.85.8℃の900 gのN−[N’−(t−ブチルオキシカルボニル)−3−アミノプロピル]−メタクリルアミドを得た。NMRスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた:1H NMR (CDCl3)アミドNH’s 6.30−6.80, 4.55−5.10(m、2H), ビニル陽子 5.65, 5.20 (m、2H), N 2.90−3.45(m, 4H)にメチレン隣接, メチル 1.95(m, 3H), 残留メチレン 1.50−1.90 (m, 2H)、及びt−ブチル 1.40 (s, 9H)。
【0078】
3つの首の2リットル丸底フラスコにオーバーヘッド・スターラー及びガス散布チューブを装着した。700 mlのメタノールをフラスコに添加し、氷浴で冷却した。撹拌しながら、HClガスを、約5リットル/分の速度で溶媒中に合計40分間バブリングした。最終のHCl/MeOH溶液のモル濃度を、指示薬としてフェノールフタレインを用いた1N NaOHによる滴定により、8.5 Mであること測定した。オーバーヘッド・スターラー及びガス出口アダプターを備えた5リットルのモートン・フラスコに900 g (3.71 moles)のN−[N’−(t−ブチルオキシカルボニル)−3−アミノプロピル]メタクリルアミドを、続いて1150 mlのメタノール溶媒を添加した。いくつかの固体がこの溶媒量でフラスコに残っていた。30 mgのフェノチアジンを阻害剤として添加し、続いて655 ml(5.57 moles)の8.5 M HCl/MeOH溶液を添加した。固体はガスの放出を伴いゆっくり溶解したが、しかし、反応は発熱を伴わなかった。完全な反応を保証するために混合物を、一晩室温で撹拌した。次に、全ての固体をろ過によって除去し、さらに30 mgのフェノチアジンを添加した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた個体残渣を3 X 1000 mlのイソプロパノールと一緒に共沸させ、減圧下で留去した。最後に、産物を2000 mlの還流イソプロパノール中に溶解し、そして撹拌しながら、4000 mlの酢酸エチルをゆっくりと添加した。この混合物をゆっくり冷却させ、4℃で一晩保存した。化合物IIを分離して、恒量まで乾燥させて、DSCによる124.7℃の融点を持つ630 gの収率を得た。NMRスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた:1H NMR (D2O) ビニル陽子 5.60, 5.30 (m, 2H), アミド基に隣接しているメチレン N 3.30 (t, 2H), アミンに隣接しているメチレン N 2.95 (t,2H),メチル 1.90 (m, 3H)、及び残留メチレン 1.65−2.10 (m, 2H)。最終化合物(以下に示した化合物II)を、例えば実施例3に記載のように光活性化重合体の合成で使われるモノマーの調製に使用するために保存した。
【0079】
【化2】
【0080】
実施例3
N−[3−(4− ベンゾイルベンザミド ) プロピル ] メタクリルアミド (BBA−APMA)( 化合物 III) の調製
実施例2に記載の一般法に従って調製された120 g(0.672 moles)の化合物IIを、オーバーヘッド・スターラーを備えた3つの首の、2リットルの乾いた丸底フラスコに添加した。阻害剤として23〜25 mgのフェノチアジンを添加し、続けて800 mlのクロロホルムを添加した。この懸濁液を氷浴により10℃未満に冷却し、実施例1に記載の一般法に従って調製された172.5 g (0.705 moles)の化合物Iを固体として添加した。次に、50 mlのクロロホルム中、207 ml(1.485 moles)のトリエチルアミンを、1〜1.5時間の期間にわたり滴下して添加した。氷浴を取り外し、気温での撹拌を2.5時間の続けた。次に、この産物を600 mlの0.3 N HCl、及び2 x 300 mlの0.07 N HClにより洗浄した。硫酸ソーダにより乾燥させた後に、クロロホルムを減圧下で除去し、そしてこの産物を、重合を防ぐために各々の再結晶中に23〜25 mgのフェノチアジンを用いた4:1のトルエン:クロロホルムから2度再結晶した。化合物 IIIの典型的な収率は、90%であり、147〜151℃の融点を持つ。NMRスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた:1H NMR (CDCl3) 芳香族陽子 7.20−7.95 (m, 9H), アミドNH 6.55 (broad t, 1H), ビニル陽子 5.65, 5.25 (m, 2H), アミドに隣接しているメチレンN’s 3.20−3.60 (m, 4H), メチル 1.95 (s, 3H)、及び残留メチレン 1.50−2.00 (m, 2H)。最終化合物(以下に示した化合物III )を、実施例4及び5に記載の光活性化重合体の合成に使用するために保存した。
【0081】
【化3】
【0082】
実施例4
ポリアクリルアミド (36%)co− メタクリル酸 (MA)−(10%)co− メトキシ PEG1000MA−(4%)−BBA−APMA( 化合物 IV) の調製
39.3 g (0.55 mole)のアクリルアミド、及び15.5 g(0.04 mole)のBBA−APMA (化合物III )を、ジメチルスルホキシド(「DMSO」)中に溶解させ、続いて110.8 g (0.11 mole)のメトキシポリエチレングリコール1000モノメタクリレート(メトキシPEG1000MA)、33.8 ml(0.4 mole)メタクリル酸、2.3 g (0.01 mole)の2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(「AIBN」)、及び2.2 ml(0.02 mole)のN,N,N’,N’,−テトラメチルエチレンジアミン(「TEMED」)を溶解させた。60℃で60分間のヘリウム散布によりこの溶液を酸素除去して、次にアルゴン下で封をして、そして60℃で一晩加熱した。得られた産物を、12,000〜14,000の分子量遮断チューブを使って66〜96時間、純水に対して透析して、次にワットマン#1ろ紙を通してろ過した後に凍結乾燥して、190 gの重合体を得た。得られた重合体を、以下の一般構造体(化合物IV)を有するメタクリル酸−co−メトキシ PEG1OOO−MA−co−BBA−APMAと確認した。
【0083】
【化4】
【0084】
実施例5
化合物 (IV) の様々なアナログの調製
化合物IVの一般式の一連の重合体を、実施例4に一般的に記載のように合成した。アクリルアミド、及びメトキシPEG1000モノメタクリレートのモル・パーセントを変化させ、それに対しBBA−APMA (化合物III )のモル・パーセントを4 moleパーセントで一定させた。様々な重合体のエーテル基対カルボニル基の比率を、計算し、23のエーテル基を含むメトキシPEG1000モノメタクリレートの各々のモル数を仮定した。調製された様々な重合体、及び様々な重合体の組成の一覧を以下に挙げる。
【0085】
以下の化合物を、化合物IVに関して記載したものと類似の様式で合成した。
2. 4%のBBA−APMA、10%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、86%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号8)
3. 4%のBBA−APMA、2%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、66%のアクリルアミド、28%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号1)
4. 4%のBBA−APMA、2%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、42%のアクリルアミド、52%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号2)
5. 4%のBBA−APMA、26%のメトキシ基PEG1000モノメタクリレート、42%のアクリルアミド、28%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号3)
6. 4%のBBA−APMA、2%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、54%のアクリルアミド、40%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号4)
7. 4%のBBA−APMA、14%のメトキシ基を含んだPEG1000モノメタクリレート、54%のアクリルアミド、28%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号5)
8. 4%のBBA−APMA、14%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、42%のアクリルアミド、40%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号6)
9. 4%のBBA−APMA、2%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、42%のアクリルアミド、52%のメタクリル酸
10. 4%のBBA−APMA、60%のアクリルアミド、36%のメタクリル酸
11. 4%のBBA−APMA、50%のアクリルアミド、46%のメタクリル酸
12. 4%のBBA−APMA、40%のアクリルアミド、56%のメタクリル酸
モル%BBA−APMAを4 moles%で一定にした。様々な重合体のエーテル基対カルボキシル基の比率を、計算し、100/44=23のエーテル基含むメトキシPEG1000モノメタクリレートの各々のモル数を仮定した。様々な重合体の組成は以下のとおりであった:
【0086】
【表1】
【0087】
実施例6
スタフィロコッカス・エピデルミディスに対して試験されたステンレス・ロッド上のクロルヘキシジン・ジアセテート及びヘキサクロロフェンの放出
ステンレス(SS、304)ロッド(0.75インチ、2 cm)を、最初に以下のとおりパリレンCにより前処理した:第一に、前記のロッドをEnprep 160SE洗浄薬(Ethone−OMI Inc., Bridgeview, IL)によりきれいにし、続いてγ−メタクリオキシプロピルトリメトキシシラン(Sigma Chemical Inc., St. louis, MO)によりシリル化した。5グラムのパリレンC (Specialty Coating System, Indianapolis, IN)をLabcoter1, Parylene Deposition Unit, Model PDS 2010 (Specialty Coating System, Indianapolis, IN)の気化器に装填し、そして均一な、及び耐久性を持つ所望の厚さのコーティングを達成するためにパリレンに前記のロッドをさっと浸した。下塗した後に、イソプロピルアルコール(IPA)に浸した布きれによりこのロッドをきれいに拭いた。化合物IVの溶液を、20%のIPA中、50 mg /mlの濃度で調製した。前記ロッドを、(最初の塗布については留まる期間なしに、そして2回目の塗布については30秒の留まる期間を伴い)1.0 cm (0.4インチ)/秒で溶液に入れ、そして0.5 cm (0.2インチ)/秒でそこから出して浸した。約20分間風乾した後に、このコートされたロッドを、照明の間際に300〜340nmで1.5 mW/平方センチを発生する400ワットの水銀電球を含む(40 cm(15.7インチ)離れて)向かい合ったELC 4000ランプの中間につるされた。ロッドを回転させて、5分間照らして、コーティングの均一なコートを保証した。二度塗りを適用した。
【0088】
クロルヘキシジンとヘキサクロロフェンの2つの別々の溶液を調製した。クロルヘキシジン・ジアセテート(「CDA」) (100 mg/ml)を、70%のエタノール(EtOH)中に溶解させ、並びに70%のEtOH中に、ヘキサクロロフェン(「HCP」)を同様に加熱によって溶解させた。化合物IVによりコートされたSSロッドを、室温で30分間CHA又はHCP溶液のいずれかと一緒にインキュベートした。この部分を一晩風乾させた。
【0089】
前記のロッドを、ある寒天培地表面から抑制域の解析のための新鮮な寒天培地表面に移すことにより殺菌剤の放出の寿命を評価した。基本的に、2 cm (0.8インチ) SSロッドを、約1 x 106 CFU/mlのスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 35984)と一緒にインキュベートしたミューラー−ヒントン寒天培地表面上に平行に置いた。この部分を含む寒天平板を、37℃で一晩インキュベートした。細菌成長の抑制の、又は細菌成長がない範囲の領域を、その部分の直径を横切って計測した。サンプルを、抑制の領域が存在しなくなるまで、毎日、新鮮なS.エピデルミディスのローン(lawn)を持つ新しい寒天平板に移した。
【0090】
CDAを含むロッドは、約34 mmで始まり、4日目までに15〜18 mmに安定して、そして14日を経過してもそのサイズにとどまった領域を生み出した、一方、HCPを含む部分は、約33 mmから始まり、3日目までに約30 mmに安定して、そして14日(実験終了)を経過してもそのサイズにとどまった領域を生み出した。
【0091】
実施例7
スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・アウレウス、エシェリキア・コリ、及びカンジダ・アルビカンスに対して試験されたステンレス・ロッド上のクロルヘキシジン・ジグルコネート ( 「 CHG 」 ) の放出
実施例6に記載のとおり、ステンレス(SS、304)のロッド(0.75インチ、2 cm)を前処理し、そして化合物IVの溶液を調製した。ロッドの一部(0.6インチ、1.6 cm)を、0.5 cm (0.2インチ)/秒で前記溶液さっと浸し、30秒間とどめて、そしてロッドの初めの1.2 cm (0.5インチ)についてはに秒0.2 cm (0.08インチ)/秒の速さで引き抜き、ロッドの後の0.4 cm(0.16インチ)については0.05 cm (0.02インチ)に遅くして引き抜くことによりコーティング溶液の中にさっと浸してコートした。このロッドを15分間風乾し、そして実施例6に記載のとおり回転させながら5分間UV照射した。二度塗りを適用した。
【0092】
クロルヘキシジン・ジグルコネート(CHG)(100 mg/ml)を、脱イオン(DI)水中にさらに希釈した。化合物IVコートしたパリレン処理した、及びコーとしていないロッドを、70%のIPA中で20分間殺菌して、風乾した。全てのロッドを、室温で1時間CHG溶液に浸した。次にこの部分を一晩風乾した。
【0093】
CHGを取り込んだ部分、並びにCHGなしの非コートの及び化合物IVコートした部分を、実施例6に記載のとおり、抑制作用域アッセイ・エージェント、S.エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 35984)、S.アウレウス(Staphylococcus aureus) (ATCC 25923)、E.コリ(Escherichia coli)(ATCC 25922)、及びC.アルビカンス(Candida albicans) (ATCC 10231)により試験した。
【0094】
以下の結果を得た。S.エピデルミディス:非コート、及び化合物IVコートの両者に関する対照は、領域を生じなかった。CHGを持つ非コートの部分は、1日目に22 mmから始まって、そして4日目までに領域なしに安定した領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、25 mmから始まって、そして5日目までに領域なしに安定する領域を得た。CHGを持つ化合物IVでコートしたサンプルは、25 mmから始まって、2日目から14日目まで15〜20 mmに安定し、そして21日目までに5 mmに減少する領域を有した。E.コリ:非コート、及び化合物IVコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。CHGを持つ非コートの部分は、15 mmから始まって、そして4日目までに領域なしに安定する領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、22 mmから始まって、そして5日目までに領域なしに安定する領域を得た。CHGを持つ化合物IVでコートしたサンプルは、20 mmで始まって、21日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。C.アルビカンス:非コート、及び化合物IVコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。CHGを持つ非コートの部分は、17 mmから始まって1日目だけの領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、19 mmから始まって、そして2日間持続する領域を得た。CHGを持つ化合物IVでコートしたサンプルは、28 mmで始まって、18日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。S.アウレウス:非コート、及び化合物IVコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。CHGを持つ非コートの部分は、23 mmから始まって4日目までに領域なしに安定する領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、25 mmから始まって、そして3日目までに領域なしに安定する領域を得た。CHGを持つ化合物IVでコートしたサンプルは、23 mmで始まって、そして12日目まで13 mmに段階的に減少する領域を有した。13日目に、調査を汚染のために中止した。
【0095】
実施例8
S. エピデルミディス、 S. アウレウス、 E. コリ、及び C. アルビカンスに対して試験したチタニウム・ロッド上のクロルヘキシジン・ジグルコネート (CHG) の放出
チタニウム(90 Ti/6 A1/4V)のロッド(0.75インチ、2 cm)を、実施例6に記載のとおり、パリレンにより前処理し、そして化合物IV溶液を調製した。このロッドを、ロッド全体をコートする以外、実施例7に記載のとおり、コートさっと浸してコートした。このロッドを、実施例6に記載のとおり風乾して、UV処理した。二度塗りを適用した。
【0096】
非コート、パリレン処置、化合物IVによりコートしたロッドを20分間70%のIPA中で殺菌して、そして風乾した。次に、室温で1時間撹拌することによりサンプルに、DI水中、100 mg/mlでのCHGを取り込ませた。このロッドを、DI水を含む試験管に3回さっと浸すことによりすすぎ、一晩風乾した。
【0097】
ロッドから溶出したCHGの量をも測定した。個々のロッドを、2 mlのリン酸緩衝生理食塩液(「PBS」)を含む試験管の中に置き、撹拌しながら37℃で一晩インキュベートした。ロッドを、毎日新鮮なPBSに移して、そして溶出液をCHGを可溶化するために高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)の移動相中に希釈した。CHG溶出量をHPLCにより計測し、そして非コートについては12.3 μg/ロッド、パリレンのみについては10.1μg/ロッド、そして化合物IVコートについては275μg/ロッドであると決定した。
【0098】
また、CHGを取り込んだ部分、並びにCHGなしの非コートの及び化合物IVコートした部分を、実施例6に記載のとおり、抑制作用域アッセイ・エージェント、S.エピデルミディス(ATCC 35984)、S.アウレウス(ATCC 25923)、E.コリ(ATCC 25922)、及びC.アルビカンス(ATCC 10231)により試験した。
【0099】
結果は以下のとおりであった:S.エピデルミディス:非コート及びパリレンのみのロッドは、1日目に15〜18 mm、そして3日目までに激減する領域を得た。CHGを持つ化合物IVコートしたロッドは、24 mmから始まって、2〜21日目まで15〜19 mmに安定し、その後27日目に領域なしに減少する領域を有した。S.アウレウス:非コート及びパリレンのみでコートしたロッドは、1日目に14〜16 mm、そして3日目までに領域なしに減少する領域を得た。薬を持つ化合物IVサンプルは、20 mmで始まって、そして16日目まで12 mmに段階的に減少する領域を有した。汚染のためにそれらを20日目で中止した。E.コリ:非コート及びパリレンのみのロッドは、1日目に13〜14 mm、そして3日目までに領域なしに減少する域を得た。化合物IVサンプルは、20 mmで始まって、20日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。C.アルビカンス:非コート及びパリレンのみのロッドは、1日目に7〜10 mm、そして2日目に領域なしに減少する領域を得た。化合物IVサンプルは、19 mmで始まって、21日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。
【0100】
実施例9
S. エピデルミディス及び E. コリに対して試験した Pebax( 商標 ) のロッドからの CHG 及び塩化ベンザルコニウム(「 BAK 」)の放出
Pebax(商標)のロッド(0.75インチ、2 cm)を、IPAに浸した布で拭いてきれいにし、そして実施例6に記載のとおり、化合物IV溶液を調製した。前記のロッドを、3.0 cm (1.2インチ)/秒で浸し、30秒とどめて、そして溶液から3.0 cm (1.2インチ)/秒でぬいた。このロッドを、約10分間風乾して、そして実施例6に記載のとおり、回転させながら3分間UV照射した。二度塗りを適用し、抑制作用領域の試験のためにPebax(商標)ロッドを1 cm (0.4インチ)片に切断した。
【0101】
BAK及びCHGを、DI水中、100 mg/mlで調製し、撹拌しながら室温で1時間サンプルに取り込ませた。このロッドを、DI水中で3回すすぎ、一晩風乾した。
【0102】
寒天培地中にロッドを垂直に置いたことを除き、実施例6に記載のとおり、このサンプルを、抑制作用域アッセイ・エージェント、S.エピデルミディス(ATCC 35984)及びE.コリ(ATCC 25922)により試験した。S.エピデルミディス:BAKを含む化合物IVコーティングは、26 mmから始まって、そして16日目までに領域なしに段階的に減少する領域を得た。CHGコートしたロッドは、22 mmで始まって、そして調査を中止した16日目までに12 mmに段階的に減少する領域を得た。E.コリ:BAKコートしたロッドは、11 mmで始まったが、しかし2日間だけの領域を得た。CHGコートしたロッドは、15 mmで始まって、そして調査を中止した16日目までに9 mmに段階的に減少する領域を得た。
【0103】
実施例10
S. エピデルミディスに対して試験したポリウレタン (Pellethane) カテーテル材料からの CHG 形態の放出
ポリウレタン(PU)カテーテル材料を、IPAにより拭いてきれいにし、そして実施例6に記載のとおり、コーティングのための、化合物IVの溶液を調製した。前記のロッドを、1.0 cm (0.4インチ)/秒で浸し、30秒とどめて、そして0.5 cm (0.2インチ)/秒で引き抜いて溶液中にさっと浸すことによりコート溶液中にさっと浸してコートした。このロッドを、約15分間風乾して、そして実施例6に記載のとおり、回転させながら3分間UV照射した。化合物IVコーティングの二度塗りを適用した。
【0104】
化合物IVコートしたロッドを、70%のIPAにより拭き、1時間乾燥させた。このロッドを、2 cmの長さに切断して、そして室温で1時間このロッドを200 mg/mlのCHG溶液に浸すことによってCHGを取り込ませた、次にDI水で3回すすいだ。サンプルを、一晩風乾して、実施例6に記載のS.エピデルミディス (ATCC25984)に対する抑制作用領域の分析により試験した。
【0105】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。薬を持つ化合物IVコートの領域は、0日目に28 mmから始まって、そして23日目までに領域なしに段階的に減少した。
【0106】
実施例11
S. エピデルミディスに対して試験したポリウレタン・ロッドからのアレキシジン・ジヒドロクロライド ( 「 ADC 」 ) の放出
ポリウレタン・ロッド(6インチ、15 cm)を、実施例9に記載のとおり、きれいに拭き、実施例6に記載のとおり、化合物IVの溶液を調製した。2.0 cm (0.8インチ)/秒の速さで前記溶液にさっと浸し、30秒間とどめて、3.0 (1.2インチ)/秒で引き抜くことにより前記ロッドをさっと浸してコートした。サンプルを、10分間風乾して、実施例6に記載のとおり、回転させながら2分間UV照射した。二度塗りを適用した。
【0107】
50%のメタノール中、アレキシジン・ジヒドロクロライド(alexidine dihydrochloride) (ADC) (100 mg/ml)の溶液を、加熱しながら調製した。前記PUロッドを、1 cmの長さに切断して、温水浴内、ADC溶液中でアレキシジンを取り込ませた。このロッドに1時間取り込ませ、DI水で3回すすぎ、一晩風乾した。実施例6に記載とおり、S. エピデルミディス (ATCC 35984)に対する抑制作用領域により前記サンプルを試験した。
【0108】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。アレキシジンを持つ化合物IVコートの領域は、12 mmから始まって、2日目から試験期間の21日間を通して6〜9 mmで安定していた。
【0109】
実施例12
S. エピデルミディスに対して試験したコートされた PU ロッド上のバンコマイシン ( 「 VA 」 ) の放出
ポリウレタン・ロッド(6インチ、15 cm)を、実施例9に記載のとおり、きれいに拭き、実施例6に記載のとおり、化合物IVの溶液を調製した。2.0 cm (0.8インチ)/秒の速さで前記溶液にさっと浸し、30秒間とどめて、2.0 (0.8インチ)/秒で引き抜くことにより前記ロッドを、前記コーティング溶液によりさっと浸してコートした。このロッドを、15分間風乾して、実施例6に記載のとおり、回転させながら4分間UV照射した。二度塗りを適用した。
【0110】
50 mg/mlのDI水中、バンコマイシン(VA)の溶液を調製した。室温で1時間VA溶液中で前記ロッドにVAを取り込ませ、DI水で3回すすぎ、一晩風乾して、そして1 cm片に切断した。実施例6に記載とおり、S. エピデルミディス (ATCC 35984)に対して前記サンプルを試験した。
【0111】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。VAを持つ化合物IVコートの領域は、20 mmから始まって、そして6日目までに領域なしにまで減少した。
関連特許
本出願は、2000年8月15日に出願された米国特許仮出願番号第60/225,465号の継続出願であり、その開示の全てを本明細書中に援用する。
【0002】
技術分野
1の側面において、本発明は、移植可能な医療デバイスの中、又は表面上からの薬のような薬剤のデリバリーに関する。他の側面において、本発明は、これら及び他の薬剤を含むハイドロゲル・マトリックスに関する。
【0003】
政府の財政的支援
アメリカ合衆国政府は、NIH助成番号第1 R43 AR 44758−01号によるこの発明に一部の権利を有する。
【0004】
本発明の背景
ハイドロゲルは、たくさんの水を吸収することができる、親水性重合体ネットワークと一般に言われるが、それ自身は物理的又は化学的な架橋、絡み合い、又は水晶性の領域の存在のために解けない。ハイドロゲルは、コーティング及びドラッグデリバリーシステムを含む生物医学の適用において幅広い使用を見出した。材料の膨張率が温度、pH、イオン強度、及び/又は膨張剤の存在に影響を受けるように、ハイドロゲルは、それらを取り巻く環境の条件に多くの場合敏感である。条件の変化の下での膨張率、特定の溶質の透過係数、及びその意図された使用条件下のハイドロゲルの力学的な挙動を含めた、いくつかの指標が、ハイドロゲルを規定するか、又は特徴づけるために使用されうる。ドラッグデリバリーシステムとして使用される時、環境のこれらの変化は、多くの場合制御されるか、又は薬の放出を調節するために予測されうる。(後に引用するBell and Peppasを参照のこと)。
【0005】
ここ数年で記載された特別な種類のハイドロゲルは、ポリ(メタクリル酸)(「PMAA」)骨格とポリ(エチレン・グリコール)(「PEG」)枝の組み合わせを伴う。例えばMate, et al., J. Controlled Release 54(2): 177−184 (1998)は、この種類の「反応性」ハイドロゲル・ネットワークを記載している。ハイドロゲルは、様々な溶媒系、及び外的な刺激に反応して膨張の遷移を示す。これらの遷移は、言い換えると、バックボーンと枝部分の間の水素結合の形成、又は分裂をもたらしうる。論文は、複合体の安定化における疎水性相互作用の役割を記載している。
【0006】
種々の参考文献が、ポリアルキレングリコールとポリ(メタ)アクリレートの組み合わせに基づいたそれらのハイドロゲルを含めたハイドロゲルのさらなる調整及び薬剤のデリバリーのための使用を記載している。例えば、可逆的な疎水性の機能を持つ重合体、例えばルイス酸及びルイス塩基部分を持つ重合体を記載している米国特許番号第5,884,039号、及び同第5,739,210号を参照のこと。この部分は、親水性であり、そして水中で膨張、若しくは溶解する。重合体に組み入れられる時、前記部分は水不溶性か、又は疎水性の複合体を形成する。pH、温度、又は溶媒の種類の変化により、複合体は、粘性、乳化能力、及び力学的強度の大きな遷移を与える。重合体は、可逆的な乳化剤、超吸収性樹脂、又は薬剤のコーティングとして役に立つと言われる。
【0007】
塊光重合技術を用いたオリゴ(エチレン・グリコール)マルチアクリレートとアクリル酸から調製されたイオン性重合体ネットワークの調製を記載しているScott, et al., Biomaterials 2Q(15):1371−1380 (1999)をも参照のこと。
【0008】
最後に、C.L. Bell, and N.A. Peppas, J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 7(8):671−683 (1996)、及びC.L. Bell and N. A. Peppas, Biomaterials 17:1203−1218 (1996)の各々は、枝状につながれたP(MAA−g−EG)共重合体の合成及び性質記載する。この共重合体は、適切な条件下でPMAAのカルボン酸基とPEG鎖の酸素原子の間の水素結合による複合体の可逆的な形成を可能にし、pH感受性の膨張特性をもたらす。複合体化は、低いpHで生じ、重合体ネットワークの疎水性の増加をもたらす。より高いpH値で、酸性の基はイオン化されるようになって、水素結合は崩壊する。論文は、放出制御ドラッグデリバリーと生物学的分離(bioseparations)へのそのような材料の使用に関してこのpH感受性膨張特性を調査した。
【0009】
Bell及びPeppasの論文は、200、400,及び1000の分子量を持つPEG枝を使った、40:60、50:50、及び60:40の比率(重量パーセント)のPMAA:PEGを含んでいるP(MAA−g−EG)サンプルの膨張特性を例証した。得られたハイドロゲルは、剛性率を決定するための力学的試験を含む、いくつかの手段によって評価された。著者たちはPEG枝の分子量が増すほど、ネットワーク係数が、複合体化及び非複合体化状態のいずれでも減少することが分かった。
【0010】
ドラッグデリバリーに使用される時、埋込型医療デバイスの表面はもちろん表面上のそれらの使用の言及なしに、Bell及びPeppasによって調製された材料を一般に独立のハイドロゲル膜として使用した。そしてまた、言い換えると、これらの参考文献は、そのようなマトリックスがそのような表面に利用される様式のいずれかの示唆を提供するものでもない。
【0011】
埋込型デバイスからの薬剤のデリバリーを記載するそれらの参考文献は、埋込型ハイドロゲルと全く異なるアプローチに頼る傾向にある。移植可能な医療デバイスの継続している開発及び使用は、そのようなデバイスに関係している潜在的な感染症を防ぐための抗生物質及び/又は防腐剤を移植部位にデリバリーする種々の方法に対応する開発をもたらした。
【0012】
例えば、有意なパーセントの破損固定デバイス(ピン、釘、ねじなど)と整形外科の関節の移植片が感染する。感染した整形外科の移植片、例えば関節のプロテーゼの治療は、通常、プロテーゼの撤去及び抗生物質の長い治療単位の投与を必要とする。ほとんどのケースで、これは、感染症が根絶させられたことを確認した後、数週間又は数ヶ月の後に、新しい関節プロテーゼの再挿入術が続く。
【0013】
以下で引用される、Darouicheに対する特許で説明されるように、相当な量の注意及び研究は、そのようなデバイスに使われた材料の表面に結合した抗生物質のような抗菌性の薬剤の使用によって整形外科の移植片の表面上の細菌及び真菌生体の定着を防ぐことに向けられた。そのような試みの目的は、定着を防ぐために十分な静菌又は殺菌作用を生み出すことになっていた。
【0014】
様々な方法が、抗生物質による医療デバイスの表面を覆うためにこれまでに使われている。例えば、1つの方法は、トリドデシルメチルアンモニウムクロライド(「TDMAC」)のような界面活性剤の層、続く抗生物質のコーティング層の医療デバイスの表面に適用するか、又は吸収させることを伴う。
【0015】
抗生物質により医療デバイスの表面を覆うことが知られているさらなる方法は、最初にる塩化ベンザルコニウムで選ばれた表面を覆い、続いて抗生物質の組成物をイオン接着することを伴う。例えば、Solomon, D. D. and Sherertz, R. J., J. Controlled Release, 6:343−352 (1987)、及び米国特許第4,442,133号を参照のこと。抗生物質で医療デバイスの表面を覆うさらに他の方法は、米国特許第4,895,566号(6未満のpKを持っている陰性荷電基を担持する医療デバイス基質、及び陰性荷電基に結合したカチオン抗生物質);米国特許第4,917,686号(抗生物質は、医療デバイスの表面材料のマトリックスに吸収される膨張剤中への溶解);米国特許第4,107,121号(その後、抗生物質を吸収、又はイオン的に結合するイオン化ハイドロゲルによる医療デバイスの構築);米国特許第5,013,306号(医療デバイスの重合体表層への抗生物質のラミネート);並びに米国特許第4,952,419号(移植片の表面にシリコン油フィルムを適用し、次に、抗生物質の粉末を表面に位置するシリコンフィルムに接触させる)に教示される。
【0016】
同様に、リザーバー概念により医療用具の表面上の薬理活性の時間を決定するか、又は延長するコーティングを記載するDingら(米国特許第6,042,875号)を参照のこと。特に、前記コーティングは、少なくとも2層を含む:リザーバー層の上に横たわる少なくとも1つの薬−イオンを含む界面活性剤の複合体ことを含む外層、又はイオンを含む界面活性剤を実質的に含まない重合体及び薬を含む連結層(tie layer)。そのようなコーティングで覆われた医療デバイスの体組織に対する露出により、外層のイオン的に複合体化した薬は、体液か組織中に放出される。そのような複合体化した薬の解放に続いて、外層のイオンを含む界面活性剤の複合体部位は空いたままにされる。
【0017】
整形外科の移植片のような医療デバイスの挿入の後に、抗生物質及び/又は防腐剤はデバイス表面から周囲の環境に速やかに届く。比較的に短期間で、表面に存在する抗生物質及び/又は防腐剤の量が、細菌及び真菌生体に対する保護がもはや有効ではないポイントまで減少する。さらに、髄内釘と外固定ピンのような整形外科の破損固定デバイスの挿入術の間に、移植片の挿入の間の骨に対するコート移植片の摩擦のために多くの抗菌剤がそぎ落とされる。
【0018】
ゆえに、いくつかの移植片、並びに特に延長された期間体内に残り、そしてそれらの挿入術、又は使用の過程で蛇行状の処理を受けるものについて、薬剤コーティングが、改善された耐久性を提供するために捜し続けられている。
【0019】
米国特許第5,853,745号(Darouiche)は、周囲の環境の中に抗菌剤の到達速度を遅らせた耐久性がある抗菌剤コート整形外科デバイス、又は耐久性を持つ物質層を持つ他の医学的移植片を記載している。前記特許は、挿入の間のデバイスからの抗菌剤層の剥離を最小限にするか、又は避けるために力学的回復力を持つ抗菌剤コート医学的移植片、又は整形外科デバイスを提供する。この医学的移植片は、細菌及び真菌生体の成長を阻害するのに効果的な濃度で抗菌剤を含む抗菌剤コーティング層を含む組成物、並びに上記抗菌剤層の上の保護コート層によるコートされた1以上のその表面を持つ。
【0020】
しかし、薬放出コーティングとして使用される時、先に記載の様々なシステムは、例えば薬の好適な量を提供するのに必要なコーティングの厚さ、動力学(例えば、放出の総体的な期間)、及びコーティング自体の耐久性又は靭性の点でいくつかの欠点に悩まされる。様々な試み及び今まで遂げられた進歩にもかかわらず、厚さ、薬放出の特徴、耐久性、膨張の可能性、総体的な適用可能性、及び依然としてまだ対処されていない表面の非依存性のような性質の最良の組み合わせを提供するコーティング組成物の必要性にまだ応じられていないことが明らかである。
【0021】
本来の場所で薬剤放出を提供するために、埋込型デバイス上に使用するための改善されたコーティングが、明らかに必要とされている。
【0022】
本発明の概要
本発明は、生体内に配置された医療デバイスの表面からの薬剤の放出に使用するためのその非架橋及び架橋形態での架橋可能なコーティング組成物を提供する。いったん架橋されれば、前記コーティング組成物は、生体内において、薬剤の延長された、制御された、予測可能な、効果的な様式でのマトリックスからの放出を可能にする形態で薬剤を含むために適合されたゲル・マトリックスを提供する。ゲル・マトリックス及び薬剤の組み合わせは、いずれかの好適な様式で、そしていずれかの好適な時期に提供されうる、例えば、薬剤は、1以上の非架橋組成物の構成要素に含まれることができて、及び/又はそれは形成されたか、又は形成されるマトリックス、例えば使用の時、そしての組成物の架橋の、あるいは組織部位の中へのこうしてコートしたデバイスを植え込みの前、最中、又は後に組み入れられることができるを提供されうる。コーティングとして医療デバイスの表面に適用される時、ゲル・マトリックスは、カルボン酸基とエーテル基の間の複合体化反応を含む工程によってその上に形成されうる。複合体化反応は、コーティングの耐久性及び靭性を改善して、マトリックスに組み入れられた薬剤のデリバリーの延長に役立つ。
【0023】
好ましい態様において、コーティング組成物は、好ましくは以下のモノマーの重合によって形成された重合体試薬を含む:
a) 約1〜約20モル%のポリエーテル・モノマー、
b) 得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効な比率が約1対1〜約10対1である、約5〜約75モル%のカルボン酸含有むモノマー、
c) 場合により、約0.1〜約10モル%の光誘導体化モノマー、並びに
d) 組成物を100%にするのに好適な量の親水性モノマー(例えば、約0〜約93.9モル%の親水性モノマー)。
【0024】
重合体試薬がコーティングとして医療デバイスの表面に利用される時、非共有相互作用がカルボン酸基とエーテル基の間で生じ、それによって、ゲル・マトリックスの形成に寄与する。UV光の適用は、基質への光化学的吸着、並びにマトリックス内の共有架橋の形成を提供する。このように形成されたマトリックスは、マトリックスに組み入れられた薬剤のデリバリーを延ばす様式のコーティングにおいて改善された耐久性及び靭性を提供する。
【0025】
特に好ましい態様において、例えば、非架橋組成物は、以下のモノマーの重合によって形成された重合体試薬を含む:
a) 約5〜約15モル%の量の、メトキシ・ポリ(エチレン・グリコール・メタクリレート)(「メトキシPEGMA」)のようなポリエーテル・モノマー、
b) 約30〜約50モル%の量で存在する、(メタ)アクリル酸のようなカルボン酸含有モノマー成分、
c) 約1〜約7モル%の量で存在する、光誘導体化モノマー、並びに
d) 約30〜約70モル%の量で存在する、アクリルアミドモノマーのような親水性モノマー。
【0026】
理論に縛られることを意図せず、医療デバイス表面上に非架橋組成物の溶液、及び光化学基を活性化するUV照明の適用により、共有結合マトリックスがデバイス表面で形成されると考えられる。このマトリックスは、適切な条件下で複合体を形成するカルボン酸基及びエーテル基を含む。これらの複合体は、言い換えると、マトリックスの疎水性を高め、マトリックスの耐久性及び靭性を改善して、マトリックスに組み入れられた薬剤の放出を延ばす。
【0027】
本願発明のマトリックスは、薬剤放出の特徴、耐久性、靭性、可溶性、膨張可能性、及びコーティング厚さのような性質の最良の及び改良された組み合わせを提供する。そのようなマトリックスは、広い範囲の表面材料及び形態で使用されることができて、結果として、種々の埋込型デバイスで広く適用できて、有用である。
【0028】
詳細な説明
本願発明の組成物は、約1〜約20モル%、そして好ましくは約5〜約15モル%のポリエーテル・モノマーを好ましくは含む。最も好ましくは、ポリエーテル・モノマーが約8〜約12モル%の終濃度で使用される。本明細書中に使用されるとき、用語「モル%」は、モノマー成分の分子量によって決定される。
【0029】
前記ポリエーテル・モノマーは、好ましくは、アルコキシ(ポリ)アルキレン・グリコール(メタ)アクリレートと呼ばれる分子群である。この群のアルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる。前記分子の(ポリ)アルキレン・グリコール成分は、(ポリ)プロピレン・グリコール及び(ポリ)エチレン・グリコールから成る群から選ばれる。その(ポリ)アルキレン・グリコール成分は、好ましくは、約200 g/モル〜約2000 g/モル、そして理想的には約800 g/モル〜約1200 g/モルの範囲の名目的な重量の平均分子量を有する。好ましいポリエーテル・モノマーの例は、メトキシPEGメタクリレート、PEGメタクリレート、及び(ポリ)プロピレン・グリコール・メタクリレートを含む。そのようなポリエーテル・モノマーは、例えばPolysciences, Inc., (Warrington, PA)から商業的に入手可能である。
【0030】
本願発明の組成物は、好ましくは、得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効な比率が約1対1〜約10対1であるような、約5〜約75モル%のカルボン酸含有モノマーを含む。好ましい、カルボン酸含有モノマーの濃度は、約30〜約50モル%である。最も好ましくは、カルボン酸含有モノマーは、約30〜40モル%の濃度で使用される。これらのモノマーは、例えばSigma−Aldrich, Inc.(St. Louis, MO)から商業的に得ることができる。
【0031】
好ましいカルボン酸含有モノマーは、別名アルケン酸(alkenoic acid)、カルボキシルの置換されたエチレン化合物から選ばれる。特に好ましいカルボン酸含有モノマーの例は、アクリル、メタクリル、マレイン、クロトン、イタコン、及びシトラコン酸を含む。最も好ましいカルボン酸含有モノマーの例は、アクリル酸とメタクリル酸を含む。
【0032】
本発明の組成物は、好ましくは、約0.1〜約10モル%、より好ましくは、約1〜約7モル%、そして最も好ましくは、約3〜約5モル%の光誘導体化モノマーを含む。
【0033】
好適な光誘導体化モノマーの例は、N−[3−(4− ベンゾイルベンゾアミド)プロピル]メタクリルアミド(「BBA−APMA」)、4(2−アクリルオキシエトキシ)−2−ヒドロキシベンゾフェノン、4−メタクリルオキシ−2−ヒドロキシベンゾフェノン、4−メタクリルオキシ−2−ヒドロキシベンゾフェノン、9−ビニール・アントラセン、及び9−アントラセニルメチル・メタクリレートを含むエチレンにより置換された光活性化可能な部分である。
【0034】
好ましい光誘導体化モノマーの例は、BBA−APMAである。
【0035】
光反応性化学種は、本明細書中に規定されて、そして好ましい化学種は、十分に安定していて、それらがそのような性質を維持する条件下で保存される。例えば、米国特許第5,002,582号を参照のこと、その開示を本明細書中に援用する。電磁スペクトルの様々な部分に反応性である、潜在的な反応性基が、選ばれることができ、紫外及び可視部のスペクトルにその反応性を持つもの(本明細書中で「光反応性」と呼ばる)が特に好ましい。
【0036】
光反応性化学種は、例えば同じ又は異なる分子により提供されるような、隣接した化学構造への共有結合をもたらす活性化学種の発生を受けるために特異的に適用される外部刺激に反応する。光反応性化学種は、蓄電条件下でそれらの共有結合が荷電しないままであるが、しかし外部エネルギー源による活性化により他の分子と共有結合を形成する分子内のそれらの原子群である。
【0037】
光反応性化学種は、遊離基、そして特にナイトレン、カルベン、及び電磁力の吸収によるケトンの励起状態のような活性な化学種を産む。電磁スペクトルの様々な部分に反応性、並びに、例えば紫外及び可視部のスペクトルに反応性の光反応性部分であるように選出されうる光反応性化学種が好ましく、本明細書中で時々「光化学基」又は「光学基(photogroup)」と呼ばれることがある。
【0038】
光反応性アリール・ケトンの光反応性種類は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、及びアントロン様の複素環、すなわち、アントロンの複素環式アナログ、例えば10−位にN、O、又はSを持つか、又はそれらの置換された、例えば環式置換された誘導体が好ましい。好ましいアリール・ケトンの例は、アクリドン、キサントン、及びチオキサントンを含む、アントロンの複素環式誘導体、並びにそれらの環式置換された誘導体を含む。特に好ましくて約360 nmより大きな励起エネルギーを持つチオキサントン及びその誘導体である。
【0039】
それらが本明細書中に記載の活性化/不活化/再活性化サイクルを受けることがすぐにできるので、そのようなケトンの官能基が好ましい。三重項状態へのシステム間の横断を受ける励起された一重項状態の最初の構造による光化学励起が可能なので、ベンゾフェノンが特に好ましい光反応性部分である。三重項状態は、(例えば、支持体表面からの)水素原子の分離により炭素−水素結合に挿入することができ、それによりラジカル・ペアを作る。ラジカル・ペアの続いて起こる崩壊が、新しい炭素−炭素結合の形成をもたらす。反応性の結合(例えば、炭素−水素)が接着に利用できない時、ベンゾフェノン基の紫外線によって誘発された励起は可逆的であり、そしてこの分子は、エネルギー源の撤去により基底状態エネルギー準位に戻る。これらの基が水中における複数の再活性化を条件とし、ゆえに高められたコーティング効率を提供するので、ベンゾフェノン及びアセトフェノンのような光反応しうるアリール・ケトンが特に重要である。
【0040】
アジ化物は、光反応性化学種の好ましいクラスを構成し、そしてアリール・アジド類(C6R5N3)、例えばフェニルアジド及び特に4−フルオロ−3−ニトロフェニル・アジド、アシル・アジド類(−CO−N3)、例えばベンゾイル・アジド及びp−メチルベンゾイル・アジド、アジドホルメート類(−O−CO−N3)、例えばエチル・アジドホルメート、フェニル・アジドホルメート、スルホニル・アジド類(−SO2−N3)、例えばベンゼンスルホニル・アジド、並びにホスホリル・アジド類((RO)2PON3)、例えばジフェニル・ホスホリル・アジド及びジエチル・ホスホリル・アジドをベースとした誘導体を含む。ジアゾ化合物は、光反応性の他のクラスを化学種を構成し、そしてジアゾアルカン類(−CHN2)、例えばジアゾメタン及びジフェニルジアゾメタン、ジアゾケトン類(−CO−CHN2)、例えばジアゾアセトフェノン及び1−トリフルオロメチル−1−アジド−2−ペンタノン、ジアゾアセトン類(−O−CO−CHN2)、例えばt−ブチル・ジアゾアセテート及びフェニル・ジアゾアセテート、並びにベータ−ケト−アルファ−ジアゾアセテート類(−CO−CN2−CO−O−)、例えばt−ブチル・アルファ・ジアゾアセトアセテートの誘導体を含む。他の光反応性化学種は、ジアジリン類(−CHN2)、例えば3−トリフルオロメチル−3−フェニルジアジリン、並びにケテン類(−CH=C=O)、例えばケテン及びジフェニルケテンを含む。
【0041】
光反応性化学種の活性化により、コーティング剤は、互いに、及び/又は光反応性化学種の残基を介した共有結合によって物質表面に共有的に結合する。典型的な光反応性化学種、並びに活性化によるそれらの残基を以下に示す。
本発明のコーティング剤は、光反応性化学種が表面にコーティング剤を固定するために反応すしうる炭素−水素結合を持つあらゆる表面に利用されうる。好適な表面の例は、以下により詳しく述べられる。
【0042】
本発明の組成物は、約0〜約93.9モル%、好ましくは約30〜約70モル%、そして最も好ましくは約40〜約60モル%の好適な親水性モノマー成分を含む。好適な親水性モノマーは、水可溶性、生体適合性、及び湿潤性のような性質の最良の組み合わせを提供する。最も好ましくは、親水性モノマーは、カルボン酸含有モノマーがその上親水性であり、そしてこの効果に寄与しうることを意味しても、改善された水溶解度を有する得られた重合体複合体を改善するか又は提供する。
【0043】
親水性モノマーは、好ましくはアルケニル置換されたアミド基から成っている基から得られる。好ましい親水性モノマーの例は、アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、アクリルアミド・プロパンスルホン酸(AMPS)を含む。アクリルアミドは、特に好ましい親水性モノマーの例である。
【0044】
そのようなモノマーは、種々の源、例えばSigma−Aldrich(St. Louis, MO)、及びPolysciences, Inc.社(Warrington, PA)から商業的に入手可能である。
【0045】
用語「薬剤」は、本明細書中に使用されるとき、本発明のコーティング組成物に組み入れられることができる、幅広い生物学的に活性な物質又は薬に関する。取り込まれる物質は、好ましくは製造、又は放出過程中に組成物と化学的な相互作用しない。
【0046】
無機塩、BSA(ウシ血清アルブミン)、及び不活性な有機化合物のような添加剤は、当業者に知られるように、物質放出の特徴を変えるために使用されうる。用語「薬剤」は、言い換えると、ペプチド、プロテイン、炭水化物、核酸、脂質、多糖、又はそれらの組み合わせ、あるいは、制限されることなく、鳥、及びヒトを含む哺乳動物を含む動物に投与された時、生体内で生物学的な効果を引き起こす、合成の無機又は有機分子に関する。制限されることのない例は、抗原、酵素、ホルモン、受容体、ペプチド、及び遺伝子治療薬剤である。好適な遺伝子治療薬剤の例は、a)アンチセンスDNAとアンチセンスRNA、及びb)関連するプロモーターと一緒にプラスミドDNA及びウイルス性断片を含む治療用遺伝子産物をコードする、並びに賦形剤を含む。組み込まれうる他の分子の例は、ヌクレオシド、ヌクレオチド、アンチセンス、ビタミン、鉱質、及びステロイドを含む。
【0047】
この工程に従って調製されたコーティング組成物は、薬、例えば非ステロイド系の抗炎症性化合物、麻酔薬、化学療法薬、抗毒素、免疫抑制剤、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、及びステロイド系抗炎症薬、抗凝固薬のデリバリーに使用されうる。例えば、リドカイン又はテトラカインのような疎水性の薬は、コーティングに含まれることができて、数時間に渡り放出される。
【0048】
本願発明のコーティングに組み込まれうる薬剤のクラスは、制限されることなく、抗AIDS物質、抗制癌性物質、抗生物質、抗ウイルス性物質、酵素阻害物質、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)、トランキライザ、抗痙攣薬、筋弛緩薬と抗パーキンソン物質、鎮痙薬と筋コントラクタント(muscle contractants)、縮瞳薬と抗コリン作用薬、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)、抗緑内障溶液、抗寄生虫薬、及び/又は抗原虫薬溶液、抗高血圧薬、鎮痛薬、解熱剤、及び抗炎症薬(例えば、NSAID’s)、局所麻酔薬、点眼薬、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、抗嘔吐薬、造影剤、特異的標的化剤、神経伝達物質、タンパク質及び細胞応答変更遺伝子を含む。薬剤のクラスのより完璧な一覧表は、Pharmazeutische Wirkstoffe, ed. A. Von Kleemann and J. Engel, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1987に見られ、上記文献を本明細書中に援用する。
【0049】
抗生物質は、微生物の成長を抑えるか、又はそれを死滅させる物質として本技術分野で認識されている。抗生物質は、合成的に又は微生物により生産されうる。抗生物質の例は、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリン類を含む。セファロスポリン類の例は、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セファジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリキゾン、及びセフォペラゾンを含む。
【0050】
防腐剤は、例えばそれらの活動を抑えるか、又はそれらを破壊するかのいずれかにより、通常、非特異的な様式で微生物の増殖又は活動を止める物質と認識されている。防腐剤の例は、銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第4アンモニウム化合物、及び塩素化合物を含む。
【0051】
抗ウイルス剤は、ウイルスの複製を破壊するか、又は抑圧することができる物質である。抗ウイルス剤の例は、α−メチル−P−アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5−ヨード−2’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニン・アラビノシドを含む。
【0052】
酵素阻害物質は、酸素反応を阻害する物質である。酵素阻害物質の例は、エドロホニウム・クロライド、N−メチルフィソスチグミン、ネオスチグミン・ブロマイド、フィゾスチグミン・スルフェート、タクリンHCL、タクリン、1−ヒドロキシマレエート、ヨードツベルシジン、p−ブロモテトラアミソール、10−(a−ジメチルアミノプロピオニル)−フェノチアジン・ハイドロクロライド、カルミダゾリウム・クロライド、ヘミコリニウム−3,3,5−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロール・キナーゼ阻害薬I、ジアシルグリセロール・キナーゼ阻害薬II、3−フェニルプロパルギルアミン、N−モノメチル−L−アルギニン・アセテート、カルビドーパ、3−ヒドロキシベンジルヒドラジンHCl、ヒドララジンHCl、クロルギルインHCl、デプレニルHCl,L(−)、デプレニルHCl,D(+)、ヒドロキシルアミンHCl、イプロニアジド・ホスフェート、6−MeO−テトラヒドロ−9−H−ピリドインドール、ニアラミド、パルギリンHCl、キナクリンHCl、セミカルバジドHCl、トラニルシプロミンHCl、N,N−ジエチルアミノエチル−2,2−ジフェニルバレレート・ハイドロクロライド、3−イソブチル−1−メチルキサントン、パパベリンHCl、インドメタシン、2−シクロオクチル−2−ヒドロキシエチルアミン・ハイドロクロライド、2,3−ジクロロ−1−メチルベンジルアミン(DCMB)、8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン・ハイドロクロライド、p−アミノグルテチミド、p−アミノグルテチミド・タルトレート,R(+)、p−アミノグルテチミド・タルトレート,S(−)、3−ヨードチロシン、アルファメチルチロシン,L(−)、アルファ−メチルチロシン,D L(−)、セタゾルアミド、ジクロロフェンアミド、6−ヒドロキシ−2−ベンゾチアゾールスルホンアミド、及びアロプリノールを含む。
【0053】
解熱剤は、発熱を和らげるか、又は下げることができる物質である。抗炎症薬は、炎症を打ち消すか、又は抑制することができる物質である。そのような薬剤の例は、アスピリン(サリチル酸)、インドメタシン、インドメタシン・ナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルーニサル、ジクロフェナック、インドプロフェン、及びサリチルアミド・ナトリウムを含む。局所麻酔薬は、限定された部位に麻酔の効果を与える物質である。そのような麻酔薬の例は、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、及びジブカインを含む。
【0054】
造影剤は、所望の部位、例えば生体内の腫瘍の画像化を可能にする薬剤である。造影剤の例は、生体内において検出可能な標識を持つ物質、例えば蛍光標識を接着した抗体を含む。抗体という用語は、抗体全体か、又はそれらの断片を含む。
【0055】
細胞応答変更遺伝子は、血小板由来成長因子(pDGF)のような走化性因子である。他の走化性因子は、好中球活性化タンパク質、単球化学遊走タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、SIS(small inducible secreted)、血小板因子、血小板基礎タンパク質、メラノーマ成長刺激因子、上皮細胞成長因子、トランスフォーミング増殖因子(α)、線維芽細胞成長因子、血小板由来血管内皮細胞増殖因子、インシュリン様成長因子、神経成長因子、及び骨成長/軟骨誘発因子(α及びβ)を含む。他の細胞応答変更遺伝子は、インターロイキン1〜インターロイキン10を含むインターロイキン類、インターロイキン阻害剤、又はインターロイキン受容体;アルファ、ベータ、及びガンマを含むインターフェロン;エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ・コロニー刺激因子、及び顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子を含む造血因子;アルファ及びベータを含む腫瘍壊死因子;ベータ−1、ベータ−2、ベータ−3を含むトランスフォーミング増殖因子、インヒビン、アクチビン、並びにこれらのタンパク質のいずれかの産生についてコードするDNAを含む。
【0056】
本発明のコーティング組成物は、体の上、及び/又は体内で、一時的、短期的、又は永久的な方法で使われるものを含めて、種々のデバイスと組み合わせて使用されうる。
【0057】
本発明にふさわしい医療デバイスの例は、制限されることなく、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存バッグ、血管のステント、血管類、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全な人工心臓、及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血酸素供給器、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿搬出法ユニット、ハイブリッド人工臓器、例えば、膵臓及び肝臓、及び人工的な肺、並びに、塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルター(別名「末梢保護デバイス」)を含む。
【0058】
特に好適なデバイスは、自己膨張ステント及びバルーン膨張可能(balloon expandable)ステントのような血管のステントを含む。本発明に有用な自己膨張ステントの例は、Wallstenに交付された米国特許第4,655,771号、及び同第4,954,126号、並びにWallstenらに交付された同第5,061,275号に説明されている。適切なバルーン膨張可能ステントの例は、Palmazに交付された米国特許第4,733,665号、Gianturcoに交付された同第4,800,882号、及びWiktorに交付された同第4,886,062号に示されている。同様に、排尿カテーテルのような泌尿器移植片が本発明に特に適切でもある。
【0059】
医療デバイスの表面は、重合体、金属質、及び/又はセラミック材料から形成されるであろう。好適な重合体材料は、制限されることなく、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質を含む。
【0060】
金属質材料は、金属、並びにチタニウム(例えば、ニチノール、ニッケル・チタニウム合金、熱記憶合金材料)、ステンレス、タンタル、ニッケル−クロム、又はコバルト−クロム(上述のものはElgiloy(商標)、及びPhynox(商標)の商品名の下で入手可能である)をベースとした合金を含む。金属質材料は、WO 94/16646に開示の被覆加工混成フィラメントを含む。セラミック材料の例は、アルミナのセラミックス、及びMacor(商標)の商品名の下で入手可能なガラス−セラミックスを含む。
【0061】
本発明の組成物で覆われることができる基質は、体液中で実質的に解けない材料を含み、そして、体内、若しくは又は体の上に置かれるか、又は体液に接触するように、通常は設計及び組み立てられている。基質は、強度、弾性、透過性、及び意図された目的のために機能するために求められる可橈性のような物理的性質を好ましくは持ち;容易に精製され、製造され、そして殺菌されることができ;それらが体内に埋め込まれているか、若しくは体と接触している状態を維持する間、それらの物理的性質と機能を実質的に維持する。そのような基質の例は、以下の:金属、例えばチタニウム/チタニウム合金、TiNi(形状記憶/超弾力)、酸化アルミニウム、白金/白金合金、ステンレス、MP35N、elgiloy、haynes25、ステライト、熱分解炭素、銀、又はガラス状炭素;重合体、例えばポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリエチレン又はポリプロピレンを含むポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレート(「PMMA」)、n−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン(「PVDF」)、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体(「ETFE」)、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリルなど;鉱質又はセラミックス、例えばヒドロキシアパタイト;ヒト又は動物のタンパク質、又は組織、例えば骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、若しくはフィブリン;有機物質、例えば木、セルロース、又は圧縮された炭素;並びに他の材料、例えばガラスなどを含む。
【0062】
これらの材料を使って作られた基質は、コートされるか、又はされないままか、あるいは誘導体化されるか、又はされないままであることができる。組成物がそれら表面又は中をコートしうる医療デバイスは、制限されることなく、外科的移植片、プロテーゼ、及び生体の一部を置き換えるか、若しくは補強する、又は体液、特に血液と接触するようになる全ての人工的な部品又はデバイスを含む。基質は、管、シート、ロッド、及び適切な形状の物件を含むあらゆる形状又は形態でありうる。本発明に従って使える様々な医療デバイス及び装置は、本技術分野で知られている。デバイスの例は、カテーテル、縫合材料、チューブ類、及び線維膜を含む。カテーテルの例は、中心静脈カテーテル、胸部ドレーン・カテーテル、血管形成術バルーン・カテーテルを含む。チューブ類の例は、全血酸素供給器のような体外循環に使用されるチューブ類を含む。膜の例は、ポリカーボネート膜、血液透析膜、診断又はバイオセンサー・デバイスに使用される膜を含む。診断に使用されるデバイス、並びにポリエチレン・リボンのようなポリエステル・ヤーン縫合材料、及びポリプロピレン中空糸膜が含まれもする。
【0063】
医療デバイスのさらなる説明は、以下を含む:自家輸血デバイス、血液フィルター、血液ポンプ、血液温度モニター、骨成長刺激装置、呼吸回路コネクター、ブルドック鉗子、カニューレ、グラフト、移植可能なポンプ、インポテンツ及び失禁用移植片、眼内レンズ、リード線、リード線のアダプター、リード線のコネクター、ネーザル・ボタン(nasal buttons)、眼窩組織片、心臓の絶縁パッド、心臓の被覆物(cardiac jacket)、狭子、カバー、ディアテーター(dialators)、透析器、使い捨て温度プローブ、ドーム(domes)、導尿製品、ドレープ、イヤー・ウイックス(ear wicks)、電極、塞栓症デバイス、食道内聴診器、破損固定デバイス、手袋、ガイドワイヤー、血液濾過デバイス、ハブ、動脈内の血液ガス・センサー、心臓内吸着デバイス、子宮内圧力デバイス、鼻のスペタル副子(spetal splints)、鼻タンポン、針、眼科用デバイス、PAPブラシ、歯周用線維接着剤、ペッサリー、保持カフ、シーティング(sheeting)、ステープル、ストマック・ポート(stomach port)、手術器具、トランスデューサ・プロテクター、尿管ステント、膣の避妊薬、弁、血管ループ、水及び生理食塩水の泡、寛骨臼カップ、弁輪形成リング、大動脈/冠動脈のロケーター、人工膵臓、バッテリー、骨セメント、胸部移植片、心臓の材料,例えば織物、フェルト、メッシュ、パッチ、セメントスペーサ、蝸牛移植片、除細動器、ジェネレーター、整形外科用移植片、ペースメーカー、パテラー・ボタン(patellar buttons)、陰茎移植片、ガーゼ、プラグ、ポート(ports)、人工装具の心弁、シーティング、シャント、へその緒のテープ、弁を持つ管路、並びに血管のアクセス・デバイス。
【0064】
一般的に、共重合体の溶液は、水又は水性緩衝液中、約1%の濃度〜約10%の濃度に調製される。表面をコートされる表面に依存して、イソプロピルアルコール(「IPA」)のような有機溶剤が、約1〜約40%で変動する濃度で前記溶液に含まれることができる。医療デバイス又はコートされる表面は、共重合体溶液浸されうるか、あるいは、共重合体溶液はスプレーなどによりデバイスの表面に適用されうる。この時点で、デバイスを、溶媒を留去させるために風乾しうるか、又は乾燥させないで照明ステップに進みうる。デバイスを、回転させ、5〜10分間UV光で照らして、コーティングの均一なコートを保証する。この工程を、所望のコーティングの厚さを得るために複数回繰り返す。コーティングの厚さを、乾燥及び水和した形態の両方で、走査型電子顕微鏡(SEM)を使って評価しうる。乾燥及び水和した状態の間の厚さの相違は、一般に重要なわけではない。コーティングの厚さは、約0.5ミクロン〜約20ミクロン、そして好ましくは約2ミクロン〜約10ミクロンの範囲に及ぶ。
【0065】
表面積の大部分がコートされることになっていれば、デバイスの表面の被覆率を促進するために回転している器具にデバイスを乗せることが好ましいかもしれない。例えば、血管ステントの表面全体を覆うために、このデバイスの末端を、回転している器具に弾力性のある保持具、例えばわに口クリップによって固定する。このステントを、その軸の周りを実質的に水平面で回転させる。エアブラシのスプレー・ノズルを、一般にデバイスから2〜4インチに配置する。コーティングの厚さを回転速度とスプレー・ノズルの流量によって調節しうる。
【0066】
薬剤は、マトリックス自体が医療デバイス上にコートされた後にマトリックスに一般に組み込まれる。一般的に、薬剤の溶液が、調製され、そしてマトリックスによってコートされたデバイスがこの溶液に浸される。薬剤は、溶液からマトリックスに吸収される。マトリックスによって吸収される薬剤の量を溶媒溶液によって制御しうるので、様々な溶剤が薬剤溶液を形成するために使用されうる。同様に、マトリックスによる薬剤吸収の程度を制御するために、薬剤溶液のpH及び/又はイオン強度が調節されうる。薬剤溶液に浸した期間の後に、医療デバイスは取り出され、風乾される。
【0067】
本発明のコーティングは、好ましくは、薬剤のデリバリーを含む意図された使用に十分な期間、生体内においてデバイス表面に残留することをコーティングに与えるのに十分な耐久性があって、そして頑強である。様々な表面の上の様々なコーティングの耐久性及び/又は靭性は、伝統的な技術を使って評価されうる。
【0068】
例えば、出願人は、高性能のトルク・ドライバーに接続された調整可能なOリングの使用を含むデバイスを組み立てた。このデバイスを使うことで、コートされた医療デバイス、例えばカテーテル、上に一定の、及び再現性のある力をかけることが可能である。試験されるコート医療デバイスは、Oリングに挿入され、そして所望のレベルまでトルクがかけられる。コートされたデバイスは、所定の回数前記デバイスを通過させられる。次に、コートされたデバイスは、Oリングから取り外され、そしてデバイスが表面に残ったマトリックスの量を計測することで評価された。表面に残ったマトリックスは、直接的に、例えば着色により、及び/又は間接的に、例えば、薬のローディング及び放出アッセイを用いて計測されうる。前記デバイスを5サイクル通過した後に、本発明の製剤でコートされた医療デバイスは、その最初の能力の少なくとも75%の吸収、及び放出する能力を好ましくは維持する。
【0069】
他の好適な生体材料は、光化学基が共有結合を形成することができる取り出し可能な水素を所有しない物質を含む。そのような生体材料は、種々の方法で使用されうる。例えば、生体材料は、生体材料表面に結合し、そして光学基による結合のために好適な基質を提供する好適な下塗コーティングの適用により光化学基を介したコーティングに好適にされうる。例えば、表面にオキシド基を持つ金属及びセラミックスは、オキシド基に結合して、そして取り出し可能な水素を提供する下塗を加えることによって光化学による連結にふさわしくされうる。そのような金属は、制限されることなく、チタニウム、ステンレス、及びコバルト・クロムが含み、一方、そのようなセラミックは、制限されることなく、炭化ケイ素、窒化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びに、ガラス、シリカ、及びサファイアを含む。金属及びセラミックスのための下塗剤の1つの好適なクラスは、酸化表面に結合し、そして炭化水素基を提供するオルガノシラン試薬である(Brzoska, J.B., et. al., Langmuir 10:4367−4373, 1994)。この参考文献は、−SiH基が光化学基の結合のために好適な選択肢であることを教示する。
【0070】
同様に、様々な連結層が、言い換えると、表面への光化学的連結のために取り出し可能な水素の源として働く様々な金属、ガラス、及びセラミックスに利用されうる。様々な重合体材料、例えばナイロン樹脂、重合スチレン、ポリウレタン、ポリエチレン・テレフタレート、及びそのような重合体を調製するために使用される様々な単量体アナログが、前述の連結層のために使用されることができた。例えば、米国特許第5,443,455号;同第5,749,837号;同第5,769,796号;同第5,997,517号を参照のこと。
【0071】
本発明は、さらなる、例えば、連続的か又は、断続的かのいずれかの様式で、組成物の層を覆う、及び/又はその間の「クラッド」層の使用を場合により含む。例えば、1以上外層、又は1以上の他の材料、例えば親水性又は保護的な外側のコーティングが、光固定化されるか、又は本明細書中に記載のとおり調製されたコーティング内、若しくはその上に、他の方法により結合、吸収、又は接着されうる。
【0072】
所望であれば、例えば、前述の追加コーティングは、マトリックスへの薬剤の吸収の前及び/又は後のどちらでも、薬剤吸収層の上に適用されうる。薬剤が吸収される前に追加層が付加されることが好ましい。同じ又は異なる共重合体の溶液を調製し、コートされたデバイスをさっと浸すか、スプレーするか、又はそれ以外の方法で溶液と接触させ、そして前記のとおり照らされる。次に、コートされたデバイスは、例えばその中に浸して、前記の薬剤溶液と接触させられうる。薬剤は、トップコートを通過して、下層にあるマトリックスによって吸収される。体内に配置される時、薬剤は、本明細書中に記載されるとおり放出される。そのような方法の使用により、高められた潤滑性、血液適合性、又は他の所望の性質を有するコーティングが、医療デバイス表面に組み込まれ、それにより複数の所望の性質を提供するデバイス・コーティングを形成することができる。
【0073】
本発明を、以下の、制限されることのない実施例によりさらに説明する。
【0074】
実施例
実施例1
塩化 4− ベンゾイルベンゾイル (BBA−Cl)( 化合物I ) の調製
4−ベンゾイル安息香酸(BBA)、1.0 kg (4.42 moles)を還流冷却機及びオーバーヘッド・スターラーを備えた5リットルの乾いたモートン・フラスコに添加し、続いて645 ml(8.84 moles)の塩化チオニル及び725 mlのトルエンを添加した。次に、3.5 mlのジメチルホルムアミドを添加し、この混合物を4時間の還流で加熱した。冷却後に、溶剤を減圧下で除去し、そして残余の塩化チオニルを3x500 mlのトルエンを用いた3回の留去によって除去した。産物を1:4のトルエン:ヘキサンから再結晶化して、真空オーブンで乾燥後に988 g (91 %の収率)を得た。産物の融点は、92〜94℃だった。80 MHz(1H NMR (CDCl3))での核磁気共鳴(「NMR」)解析は、所望の産物と一致していた:芳香族陽子7.20−8.25 (m,9H)。全ての化学シフト値が、テトラメチルシラン内部基準からの低磁場ppmに存在する。最終化合物(以下に示される化合物I)を、例えば実施例3に記載のように光活性化重合体の合成で使われるモノマーの調製に使用するために保存した。
【0075】
【化1】
【0076】
実施例2
塩酸 N−(3− アミノプロピル ) メタクリルアミド (APMA)( 化合物 II) の調製
1000 mlのCH2Cl2中、1910 g (25.77 moles)の1,3− ジアミノプロパンの溶液を、12リットルのモートン・フラスコに添加し、氷浴で冷却した。次に、250 mlのCH2Cl2中、1000 g (5.15 moles)の炭酸t−ブチル・フェニルの溶液を反応温度を15℃未満に保つ速度で滴下により添加した。この添加続いて、前記混合物を室温に暖め、2時間撹拌した。反応混合物を、900 mlのCH2Cl2及び500 gの氷により希釈し、続いて2500 mlの2.2 N NaOHをゆっくりと添加した。この溶液が塩基性であることを保証するために試験した後に、産物を分液漏斗に移して、有機層を除去し、そして抽出物#1として取り置いた。次に、水層を3 X 1250 mlのCH2Cl2により抽出し、別々の画分として各々の抽出物を保持する。次に、4つの有機抽出物を、画分#1に始まり画分#4を通る、0.6 N NaOHの単独の1250 ml部分により連続して洗浄した。この洗浄手順を新しい0.6 N NaOHの1250 ml部分により2回繰り返した。次に、有機抽出物を合わせ、Na2SO4により乾燥させた。ろ過し、そして溶媒を留去して、恒量が825 gのN−モノ−t−BOC−1、3−ジアミノプロパンを得、これをさらなる精製なしに使用した。
【0077】
1020 mlのCHCl3中、806 g (5.23 moles)のメタクリル無水物の溶液をオーバーヘッド・スターラーを備えた12リットルのモートン・フラスコに移し、氷浴で冷却した。60 mgのフェノチアジンを阻害剤として加え、続いて825 mlのCHCl3中、825 g(4.73 moles)のN−モノ−t−BOC−1,3−ジアミノプロパンの溶液を滴下して添加した。常に10℃未満の反応温度を維持するために添加速度を制御した。添加が完了した後に、氷浴は取り外し、混合物を一晩撹拌し続けた。産物を2400 mlの水により希釈し、分液漏斗に移した。混合の後に、水層を除去し、そして有機層を2400 mlの2 N NaOHにより洗浄し、水層が塩基性であったことを保証した。次に、有機層をNa2SO4により乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。産物及び溶媒を合わせた重量が約3000 gになるまでCHCl3溶媒の一部を減圧下で除去した。次に、撹拌しているCHCl3溶液に11.0リットルのヘキサンをゆっくりと添加し、続いて4℃で一晩保存することにより所望の産物を沈澱させた。産物をろ過により分離し、固体を、900 mlのヘキサンと150 mlのCHCl3の溶媒組み合わせ物で2度すすいだ。固体の完全な乾燥で、示差走査熱量測定(「DSC」)によりm.p.85.8℃の900 gのN−[N’−(t−ブチルオキシカルボニル)−3−アミノプロピル]−メタクリルアミドを得た。NMRスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた:1H NMR (CDCl3)アミドNH’s 6.30−6.80, 4.55−5.10(m、2H), ビニル陽子 5.65, 5.20 (m、2H), N 2.90−3.45(m, 4H)にメチレン隣接, メチル 1.95(m, 3H), 残留メチレン 1.50−1.90 (m, 2H)、及びt−ブチル 1.40 (s, 9H)。
【0078】
3つの首の2リットル丸底フラスコにオーバーヘッド・スターラー及びガス散布チューブを装着した。700 mlのメタノールをフラスコに添加し、氷浴で冷却した。撹拌しながら、HClガスを、約5リットル/分の速度で溶媒中に合計40分間バブリングした。最終のHCl/MeOH溶液のモル濃度を、指示薬としてフェノールフタレインを用いた1N NaOHによる滴定により、8.5 Mであること測定した。オーバーヘッド・スターラー及びガス出口アダプターを備えた5リットルのモートン・フラスコに900 g (3.71 moles)のN−[N’−(t−ブチルオキシカルボニル)−3−アミノプロピル]メタクリルアミドを、続いて1150 mlのメタノール溶媒を添加した。いくつかの固体がこの溶媒量でフラスコに残っていた。30 mgのフェノチアジンを阻害剤として添加し、続いて655 ml(5.57 moles)の8.5 M HCl/MeOH溶液を添加した。固体はガスの放出を伴いゆっくり溶解したが、しかし、反応は発熱を伴わなかった。完全な反応を保証するために混合物を、一晩室温で撹拌した。次に、全ての固体をろ過によって除去し、さらに30 mgのフェノチアジンを添加した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた個体残渣を3 X 1000 mlのイソプロパノールと一緒に共沸させ、減圧下で留去した。最後に、産物を2000 mlの還流イソプロパノール中に溶解し、そして撹拌しながら、4000 mlの酢酸エチルをゆっくりと添加した。この混合物をゆっくり冷却させ、4℃で一晩保存した。化合物IIを分離して、恒量まで乾燥させて、DSCによる124.7℃の融点を持つ630 gの収率を得た。NMRスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた:1H NMR (D2O) ビニル陽子 5.60, 5.30 (m, 2H), アミド基に隣接しているメチレン N 3.30 (t, 2H), アミンに隣接しているメチレン N 2.95 (t,2H),メチル 1.90 (m, 3H)、及び残留メチレン 1.65−2.10 (m, 2H)。最終化合物(以下に示した化合物II)を、例えば実施例3に記載のように光活性化重合体の合成で使われるモノマーの調製に使用するために保存した。
【0079】
【化2】
【0080】
実施例3
N−[3−(4− ベンゾイルベンザミド ) プロピル ] メタクリルアミド (BBA−APMA)( 化合物 III) の調製
実施例2に記載の一般法に従って調製された120 g(0.672 moles)の化合物IIを、オーバーヘッド・スターラーを備えた3つの首の、2リットルの乾いた丸底フラスコに添加した。阻害剤として23〜25 mgのフェノチアジンを添加し、続けて800 mlのクロロホルムを添加した。この懸濁液を氷浴により10℃未満に冷却し、実施例1に記載の一般法に従って調製された172.5 g (0.705 moles)の化合物Iを固体として添加した。次に、50 mlのクロロホルム中、207 ml(1.485 moles)のトリエチルアミンを、1〜1.5時間の期間にわたり滴下して添加した。氷浴を取り外し、気温での撹拌を2.5時間の続けた。次に、この産物を600 mlの0.3 N HCl、及び2 x 300 mlの0.07 N HClにより洗浄した。硫酸ソーダにより乾燥させた後に、クロロホルムを減圧下で除去し、そしてこの産物を、重合を防ぐために各々の再結晶中に23〜25 mgのフェノチアジンを用いた4:1のトルエン:クロロホルムから2度再結晶した。化合物 IIIの典型的な収率は、90%であり、147〜151℃の融点を持つ。NMRスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた:1H NMR (CDCl3) 芳香族陽子 7.20−7.95 (m, 9H), アミドNH 6.55 (broad t, 1H), ビニル陽子 5.65, 5.25 (m, 2H), アミドに隣接しているメチレンN’s 3.20−3.60 (m, 4H), メチル 1.95 (s, 3H)、及び残留メチレン 1.50−2.00 (m, 2H)。最終化合物(以下に示した化合物III )を、実施例4及び5に記載の光活性化重合体の合成に使用するために保存した。
【0081】
【化3】
【0082】
実施例4
ポリアクリルアミド (36%)co− メタクリル酸 (MA)−(10%)co− メトキシ PEG1000MA−(4%)−BBA−APMA( 化合物 IV) の調製
39.3 g (0.55 mole)のアクリルアミド、及び15.5 g(0.04 mole)のBBA−APMA (化合物III )を、ジメチルスルホキシド(「DMSO」)中に溶解させ、続いて110.8 g (0.11 mole)のメトキシポリエチレングリコール1000モノメタクリレート(メトキシPEG1000MA)、33.8 ml(0.4 mole)メタクリル酸、2.3 g (0.01 mole)の2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(「AIBN」)、及び2.2 ml(0.02 mole)のN,N,N’,N’,−テトラメチルエチレンジアミン(「TEMED」)を溶解させた。60℃で60分間のヘリウム散布によりこの溶液を酸素除去して、次にアルゴン下で封をして、そして60℃で一晩加熱した。得られた産物を、12,000〜14,000の分子量遮断チューブを使って66〜96時間、純水に対して透析して、次にワットマン#1ろ紙を通してろ過した後に凍結乾燥して、190 gの重合体を得た。得られた重合体を、以下の一般構造体(化合物IV)を有するメタクリル酸−co−メトキシ PEG1OOO−MA−co−BBA−APMAと確認した。
【0083】
【化4】
【0084】
実施例5
化合物 (IV) の様々なアナログの調製
化合物IVの一般式の一連の重合体を、実施例4に一般的に記載のように合成した。アクリルアミド、及びメトキシPEG1000モノメタクリレートのモル・パーセントを変化させ、それに対しBBA−APMA (化合物III )のモル・パーセントを4 moleパーセントで一定させた。様々な重合体のエーテル基対カルボニル基の比率を、計算し、23のエーテル基を含むメトキシPEG1000モノメタクリレートの各々のモル数を仮定した。調製された様々な重合体、及び様々な重合体の組成の一覧を以下に挙げる。
【0085】
以下の化合物を、化合物IVに関して記載したものと類似の様式で合成した。
2. 4%のBBA−APMA、10%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、86%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号8)
3. 4%のBBA−APMA、2%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、66%のアクリルアミド、28%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号1)
4. 4%のBBA−APMA、2%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、42%のアクリルアミド、52%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号2)
5. 4%のBBA−APMA、26%のメトキシ基PEG1000モノメタクリレート、42%のアクリルアミド、28%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号3)
6. 4%のBBA−APMA、2%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、54%のアクリルアミド、40%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号4)
7. 4%のBBA−APMA、14%のメトキシ基を含んだPEG1000モノメタクリレート、54%のアクリルアミド、28%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号5)
8. 4%のBBA−APMA、14%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、42%のアクリルアミド、40%のメタクリル酸(以下の表中の重合体番号6)
9. 4%のBBA−APMA、2%のメトキシPEG1000モノメタクリレート、42%のアクリルアミド、52%のメタクリル酸
10. 4%のBBA−APMA、60%のアクリルアミド、36%のメタクリル酸
11. 4%のBBA−APMA、50%のアクリルアミド、46%のメタクリル酸
12. 4%のBBA−APMA、40%のアクリルアミド、56%のメタクリル酸
モル%BBA−APMAを4 moles%で一定にした。様々な重合体のエーテル基対カルボキシル基の比率を、計算し、100/44=23のエーテル基含むメトキシPEG1000モノメタクリレートの各々のモル数を仮定した。様々な重合体の組成は以下のとおりであった:
【0086】
【表1】
【0087】
実施例6
スタフィロコッカス・エピデルミディスに対して試験されたステンレス・ロッド上のクロルヘキシジン・ジアセテート及びヘキサクロロフェンの放出
ステンレス(SS、304)ロッド(0.75インチ、2 cm)を、最初に以下のとおりパリレンCにより前処理した:第一に、前記のロッドをEnprep 160SE洗浄薬(Ethone−OMI Inc., Bridgeview, IL)によりきれいにし、続いてγ−メタクリオキシプロピルトリメトキシシラン(Sigma Chemical Inc., St. louis, MO)によりシリル化した。5グラムのパリレンC (Specialty Coating System, Indianapolis, IN)をLabcoter1, Parylene Deposition Unit, Model PDS 2010 (Specialty Coating System, Indianapolis, IN)の気化器に装填し、そして均一な、及び耐久性を持つ所望の厚さのコーティングを達成するためにパリレンに前記のロッドをさっと浸した。下塗した後に、イソプロピルアルコール(IPA)に浸した布きれによりこのロッドをきれいに拭いた。化合物IVの溶液を、20%のIPA中、50 mg /mlの濃度で調製した。前記ロッドを、(最初の塗布については留まる期間なしに、そして2回目の塗布については30秒の留まる期間を伴い)1.0 cm (0.4インチ)/秒で溶液に入れ、そして0.5 cm (0.2インチ)/秒でそこから出して浸した。約20分間風乾した後に、このコートされたロッドを、照明の間際に300〜340nmで1.5 mW/平方センチを発生する400ワットの水銀電球を含む(40 cm(15.7インチ)離れて)向かい合ったELC 4000ランプの中間につるされた。ロッドを回転させて、5分間照らして、コーティングの均一なコートを保証した。二度塗りを適用した。
【0088】
クロルヘキシジンとヘキサクロロフェンの2つの別々の溶液を調製した。クロルヘキシジン・ジアセテート(「CDA」) (100 mg/ml)を、70%のエタノール(EtOH)中に溶解させ、並びに70%のEtOH中に、ヘキサクロロフェン(「HCP」)を同様に加熱によって溶解させた。化合物IVによりコートされたSSロッドを、室温で30分間CHA又はHCP溶液のいずれかと一緒にインキュベートした。この部分を一晩風乾させた。
【0089】
前記のロッドを、ある寒天培地表面から抑制域の解析のための新鮮な寒天培地表面に移すことにより殺菌剤の放出の寿命を評価した。基本的に、2 cm (0.8インチ) SSロッドを、約1 x 106 CFU/mlのスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 35984)と一緒にインキュベートしたミューラー−ヒントン寒天培地表面上に平行に置いた。この部分を含む寒天平板を、37℃で一晩インキュベートした。細菌成長の抑制の、又は細菌成長がない範囲の領域を、その部分の直径を横切って計測した。サンプルを、抑制の領域が存在しなくなるまで、毎日、新鮮なS.エピデルミディスのローン(lawn)を持つ新しい寒天平板に移した。
【0090】
CDAを含むロッドは、約34 mmで始まり、4日目までに15〜18 mmに安定して、そして14日を経過してもそのサイズにとどまった領域を生み出した、一方、HCPを含む部分は、約33 mmから始まり、3日目までに約30 mmに安定して、そして14日(実験終了)を経過してもそのサイズにとどまった領域を生み出した。
【0091】
実施例7
スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・アウレウス、エシェリキア・コリ、及びカンジダ・アルビカンスに対して試験されたステンレス・ロッド上のクロルヘキシジン・ジグルコネート ( 「 CHG 」 ) の放出
実施例6に記載のとおり、ステンレス(SS、304)のロッド(0.75インチ、2 cm)を前処理し、そして化合物IVの溶液を調製した。ロッドの一部(0.6インチ、1.6 cm)を、0.5 cm (0.2インチ)/秒で前記溶液さっと浸し、30秒間とどめて、そしてロッドの初めの1.2 cm (0.5インチ)についてはに秒0.2 cm (0.08インチ)/秒の速さで引き抜き、ロッドの後の0.4 cm(0.16インチ)については0.05 cm (0.02インチ)に遅くして引き抜くことによりコーティング溶液の中にさっと浸してコートした。このロッドを15分間風乾し、そして実施例6に記載のとおり回転させながら5分間UV照射した。二度塗りを適用した。
【0092】
クロルヘキシジン・ジグルコネート(CHG)(100 mg/ml)を、脱イオン(DI)水中にさらに希釈した。化合物IVコートしたパリレン処理した、及びコーとしていないロッドを、70%のIPA中で20分間殺菌して、風乾した。全てのロッドを、室温で1時間CHG溶液に浸した。次にこの部分を一晩風乾した。
【0093】
CHGを取り込んだ部分、並びにCHGなしの非コートの及び化合物IVコートした部分を、実施例6に記載のとおり、抑制作用域アッセイ・エージェント、S.エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(ATCC 35984)、S.アウレウス(Staphylococcus aureus) (ATCC 25923)、E.コリ(Escherichia coli)(ATCC 25922)、及びC.アルビカンス(Candida albicans) (ATCC 10231)により試験した。
【0094】
以下の結果を得た。S.エピデルミディス:非コート、及び化合物IVコートの両者に関する対照は、領域を生じなかった。CHGを持つ非コートの部分は、1日目に22 mmから始まって、そして4日目までに領域なしに安定した領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、25 mmから始まって、そして5日目までに領域なしに安定する領域を得た。CHGを持つ化合物IVでコートしたサンプルは、25 mmから始まって、2日目から14日目まで15〜20 mmに安定し、そして21日目までに5 mmに減少する領域を有した。E.コリ:非コート、及び化合物IVコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。CHGを持つ非コートの部分は、15 mmから始まって、そして4日目までに領域なしに安定する領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、22 mmから始まって、そして5日目までに領域なしに安定する領域を得た。CHGを持つ化合物IVでコートしたサンプルは、20 mmで始まって、21日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。C.アルビカンス:非コート、及び化合物IVコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。CHGを持つ非コートの部分は、17 mmから始まって1日目だけの領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、19 mmから始まって、そして2日間持続する領域を得た。CHGを持つ化合物IVでコートしたサンプルは、28 mmで始まって、18日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。S.アウレウス:非コート、及び化合物IVコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。CHGを持つ非コートの部分は、23 mmから始まって4日目までに領域なしに安定する領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、25 mmから始まって、そして3日目までに領域なしに安定する領域を得た。CHGを持つ化合物IVでコートしたサンプルは、23 mmで始まって、そして12日目まで13 mmに段階的に減少する領域を有した。13日目に、調査を汚染のために中止した。
【0095】
実施例8
S. エピデルミディス、 S. アウレウス、 E. コリ、及び C. アルビカンスに対して試験したチタニウム・ロッド上のクロルヘキシジン・ジグルコネート (CHG) の放出
チタニウム(90 Ti/6 A1/4V)のロッド(0.75インチ、2 cm)を、実施例6に記載のとおり、パリレンにより前処理し、そして化合物IV溶液を調製した。このロッドを、ロッド全体をコートする以外、実施例7に記載のとおり、コートさっと浸してコートした。このロッドを、実施例6に記載のとおり風乾して、UV処理した。二度塗りを適用した。
【0096】
非コート、パリレン処置、化合物IVによりコートしたロッドを20分間70%のIPA中で殺菌して、そして風乾した。次に、室温で1時間撹拌することによりサンプルに、DI水中、100 mg/mlでのCHGを取り込ませた。このロッドを、DI水を含む試験管に3回さっと浸すことによりすすぎ、一晩風乾した。
【0097】
ロッドから溶出したCHGの量をも測定した。個々のロッドを、2 mlのリン酸緩衝生理食塩液(「PBS」)を含む試験管の中に置き、撹拌しながら37℃で一晩インキュベートした。ロッドを、毎日新鮮なPBSに移して、そして溶出液をCHGを可溶化するために高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)の移動相中に希釈した。CHG溶出量をHPLCにより計測し、そして非コートについては12.3 μg/ロッド、パリレンのみについては10.1μg/ロッド、そして化合物IVコートについては275μg/ロッドであると決定した。
【0098】
また、CHGを取り込んだ部分、並びにCHGなしの非コートの及び化合物IVコートした部分を、実施例6に記載のとおり、抑制作用域アッセイ・エージェント、S.エピデルミディス(ATCC 35984)、S.アウレウス(ATCC 25923)、E.コリ(ATCC 25922)、及びC.アルビカンス(ATCC 10231)により試験した。
【0099】
結果は以下のとおりであった:S.エピデルミディス:非コート及びパリレンのみのロッドは、1日目に15〜18 mm、そして3日目までに激減する領域を得た。CHGを持つ化合物IVコートしたロッドは、24 mmから始まって、2〜21日目まで15〜19 mmに安定し、その後27日目に領域なしに減少する領域を有した。S.アウレウス:非コート及びパリレンのみでコートしたロッドは、1日目に14〜16 mm、そして3日目までに領域なしに減少する領域を得た。薬を持つ化合物IVサンプルは、20 mmで始まって、そして16日目まで12 mmに段階的に減少する領域を有した。汚染のためにそれらを20日目で中止した。E.コリ:非コート及びパリレンのみのロッドは、1日目に13〜14 mm、そして3日目までに領域なしに減少する域を得た。化合物IVサンプルは、20 mmで始まって、20日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。C.アルビカンス:非コート及びパリレンのみのロッドは、1日目に7〜10 mm、そして2日目に領域なしに減少する領域を得た。化合物IVサンプルは、19 mmで始まって、21日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。
【0100】
実施例9
S. エピデルミディス及び E. コリに対して試験した Pebax( 商標 ) のロッドからの CHG 及び塩化ベンザルコニウム(「 BAK 」)の放出
Pebax(商標)のロッド(0.75インチ、2 cm)を、IPAに浸した布で拭いてきれいにし、そして実施例6に記載のとおり、化合物IV溶液を調製した。前記のロッドを、3.0 cm (1.2インチ)/秒で浸し、30秒とどめて、そして溶液から3.0 cm (1.2インチ)/秒でぬいた。このロッドを、約10分間風乾して、そして実施例6に記載のとおり、回転させながら3分間UV照射した。二度塗りを適用し、抑制作用領域の試験のためにPebax(商標)ロッドを1 cm (0.4インチ)片に切断した。
【0101】
BAK及びCHGを、DI水中、100 mg/mlで調製し、撹拌しながら室温で1時間サンプルに取り込ませた。このロッドを、DI水中で3回すすぎ、一晩風乾した。
【0102】
寒天培地中にロッドを垂直に置いたことを除き、実施例6に記載のとおり、このサンプルを、抑制作用域アッセイ・エージェント、S.エピデルミディス(ATCC 35984)及びE.コリ(ATCC 25922)により試験した。S.エピデルミディス:BAKを含む化合物IVコーティングは、26 mmから始まって、そして16日目までに領域なしに段階的に減少する領域を得た。CHGコートしたロッドは、22 mmで始まって、そして調査を中止した16日目までに12 mmに段階的に減少する領域を得た。E.コリ:BAKコートしたロッドは、11 mmで始まったが、しかし2日間だけの領域を得た。CHGコートしたロッドは、15 mmで始まって、そして調査を中止した16日目までに9 mmに段階的に減少する領域を得た。
【0103】
実施例10
S. エピデルミディスに対して試験したポリウレタン (Pellethane) カテーテル材料からの CHG 形態の放出
ポリウレタン(PU)カテーテル材料を、IPAにより拭いてきれいにし、そして実施例6に記載のとおり、コーティングのための、化合物IVの溶液を調製した。前記のロッドを、1.0 cm (0.4インチ)/秒で浸し、30秒とどめて、そして0.5 cm (0.2インチ)/秒で引き抜いて溶液中にさっと浸すことによりコート溶液中にさっと浸してコートした。このロッドを、約15分間風乾して、そして実施例6に記載のとおり、回転させながら3分間UV照射した。化合物IVコーティングの二度塗りを適用した。
【0104】
化合物IVコートしたロッドを、70%のIPAにより拭き、1時間乾燥させた。このロッドを、2 cmの長さに切断して、そして室温で1時間このロッドを200 mg/mlのCHG溶液に浸すことによってCHGを取り込ませた、次にDI水で3回すすいだ。サンプルを、一晩風乾して、実施例6に記載のS.エピデルミディス (ATCC25984)に対する抑制作用領域の分析により試験した。
【0105】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。薬を持つ化合物IVコートの領域は、0日目に28 mmから始まって、そして23日目までに領域なしに段階的に減少した。
【0106】
実施例11
S. エピデルミディスに対して試験したポリウレタン・ロッドからのアレキシジン・ジヒドロクロライド ( 「 ADC 」 ) の放出
ポリウレタン・ロッド(6インチ、15 cm)を、実施例9に記載のとおり、きれいに拭き、実施例6に記載のとおり、化合物IVの溶液を調製した。2.0 cm (0.8インチ)/秒の速さで前記溶液にさっと浸し、30秒間とどめて、3.0 (1.2インチ)/秒で引き抜くことにより前記ロッドをさっと浸してコートした。サンプルを、10分間風乾して、実施例6に記載のとおり、回転させながら2分間UV照射した。二度塗りを適用した。
【0107】
50%のメタノール中、アレキシジン・ジヒドロクロライド(alexidine dihydrochloride) (ADC) (100 mg/ml)の溶液を、加熱しながら調製した。前記PUロッドを、1 cmの長さに切断して、温水浴内、ADC溶液中でアレキシジンを取り込ませた。このロッドに1時間取り込ませ、DI水で3回すすぎ、一晩風乾した。実施例6に記載とおり、S. エピデルミディス (ATCC 35984)に対する抑制作用領域により前記サンプルを試験した。
【0108】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。アレキシジンを持つ化合物IVコートの領域は、12 mmから始まって、2日目から試験期間の21日間を通して6〜9 mmで安定していた。
【0109】
実施例12
S. エピデルミディスに対して試験したコートされた PU ロッド上のバンコマイシン ( 「 VA 」 ) の放出
ポリウレタン・ロッド(6インチ、15 cm)を、実施例9に記載のとおり、きれいに拭き、実施例6に記載のとおり、化合物IVの溶液を調製した。2.0 cm (0.8インチ)/秒の速さで前記溶液にさっと浸し、30秒間とどめて、2.0 (0.8インチ)/秒で引き抜くことにより前記ロッドを、前記コーティング溶液によりさっと浸してコートした。このロッドを、15分間風乾して、実施例6に記載のとおり、回転させながら4分間UV照射した。二度塗りを適用した。
【0110】
50 mg/mlのDI水中、バンコマイシン(VA)の溶液を調製した。室温で1時間VA溶液中で前記ロッドにVAを取り込ませ、DI水で3回すすぎ、一晩風乾して、そして1 cm片に切断した。実施例6に記載とおり、S. エピデルミディス (ATCC 35984)に対して前記サンプルを試験した。
【0111】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。VAを持つ化合物IVコートの領域は、20 mmから始まって、そして6日目までに領域なしにまで減少した。
Claims (78)
- 生体内に配置される医療デバイス表面からの薬剤の放出に使用するためのコーティング組成物であって、以下のモノマー:
a) 約1〜約20 mole%のポリエーテル・モノマー、
b) 得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効比が約1対1〜約10対1にある、約5〜約75 mole%のカルボン酸含有モノマー、
c) 場合により、約0.1〜約10 mole%の光誘導体化モノマー、及び
d) 上記組成物を100%にするために好適な量の親水性モノマー、
の重合により形成される重合体試薬を含む上記組成物。 - 前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ(ポリ)アルキレングリコール(メタ)アクリレートを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる、請求項2に記載の組成物。
- 前記アルコキシ(ポリ)アルキレングリコール(メタ)アクリレートの(ポリ)アルキレン・グリコール成分が、(ポリ)プロピレン・グリコール及び(ポリ)エチレン・グリコールから成る群から選ばれる、請求項2に記載の組成物。
- 前記(ポリ) アルキレン・グリコールが、約200 g/mole〜約2000 g/moleの範囲にわたる見掛け重量平均分子量の名目上の重量を持つ、請求項4に記載の組成物。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、メトキシ(ポリ)エチレン・グリコール・メタクリレート、(ポリ)エチレン・グリコール・メタクリレート、及び(ポリ)プロピレン・グリコール・メタクリレートから本質的に成る群から選ばれる、請求項5に記載の組成物。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、約5〜約15 mole%の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、及びシトラコン酸から選ばれる請求項8に記載の組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約30〜約50 mole%である、請求項8に記載の組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、(メタ)アクリル酸を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約30〜約50 mole%であり、かつ、カルボン酸含有モノマーが、(メタ)アクリル酸を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記光誘導体化モノマーが、N−[3−(4−ベンゾイルベンゾアミド)プロピル]メタクリルアミド、9−ビニル・アントラセン、及び9−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記光誘導体化モノマーが、約1〜約7 mole%の量で存在する、請求項13に記載の組成物。
- 前記親水性モノマーが、アルケニル置換されたアミドを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記親水性モノマーが、アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸(AMPS)から成る群から選ばれる、請求項15に記載の組成物。
- 前記親水性モノマーが、約30〜約70 mole%の量で存在する、請求項16に記載の組成物。
- 前記薬剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖、及びそれらの組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第4アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 生体内に配置される医療デバイス表面からの薬剤の放出に使用するための架橋されたコーティング組成物であって、以下のモノマー:
a) 約1〜約20 mole%のポリエーテル・モノマー、
b) 得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効比が約1対1〜約10対1にある、約5〜約75 mole%のカルボン酸含有モノマー、
c) 約0.1〜約10 mole%の光誘導体化モノマーの残基、及び
d) 上記組成物を100%にするために好適な量の親水性モノマー、
の重合により形成される、ゲル・マトリックスの形態で重合体試薬を含む上記架橋されたコーティング組成物。 - 前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ(ポリ)アルキレングリコール(メタ)アクリレートを含む、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 前記アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる、請求項22に記載の架橋された組成物。
- 前記アルコキシ(ポリ)アルキレングリコール(メタ)アクリレートの(ポリ)アルキレン・グリコール成分が、(ポリ)プロピレン・グリコール及び(ポリ)エチレン・グリコールから成る群から選ばれる、請求項22に記載の架橋された組成物。
- 前記(ポリ) アルキレン・グリコール成分が、約200 g/mole〜約2000 g/moleの範囲にわたる見掛け重量平均分子量を持つ、請求項24に記載の架橋された組成物。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、メトキシ(ポリ)エチレン・グリコール・メタクリレート、(ポリ)エチレン・グリコール・メタクリレート、及び(ポリ)プロピレン・グリコール・メタクリレートから本質的に成る群から選ばれる、請求項25に記載の架橋された組成物。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、約5〜約15 mole%の量で存在する、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれる、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、及びシトラコン酸から選ばれる請求項28に記載の架橋された組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約30〜約50 mole%である、請求項28に記載の架橋された組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、(メタ)アクリル酸を含む、請求項30に記載の架橋された組成物。
- 前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約30〜約50 mole%であり、かつ、カルボン酸含有モノマーが、(メタ)アクリル酸を含む、請求項29に記載の架橋された組成物。
- 前記光誘導体化モノマーが、N−[3−(4−ベンゾイルベンゾアミド)プロピル]メタクリルアミド(「BBA−APMA」)、9−ビニル・アントラセン、及び9−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれる、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 前記光誘導体化モノマーが、約1〜約7 mole%の量で存在する、請求項33に記載の架橋された組成物。
- 前記親水性モノマーが、アルケニル置換されたアミドを含む、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 前記親水性モノマーが、アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸(AMPS)から成る群から選ばれる、請求項35に記載の架橋された組成物。
- 前記親水性モノマーが、約30〜約70 mole%の量で存在する、請求項36に記載の架橋された組成物。
- 前記薬剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖、及びそれらの組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第4アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれる、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 生体内に配置された時の、医療デバイス表面からの薬剤の放出に使用するための架橋されたコーティング組成物の製造方法であって、以下のステップ:
1) 以下のモノマー:
a) 約1〜約20 mole%のポリエーテル・モノマー、
b) 得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効比が約1対1〜約10対1にある、約5〜約75 mole%のカルボン酸含有モノマー、
c) 場合により、約0.1〜約10 mole%の光誘導体化モノマー、及び
d) 上記組成物を100%にするために好適な量の親水性モノマー、
の重合により形成された重合体試薬を準備し、
2)カルボン酸基とエーテル基の間の複合体形成反応を含む方法によるゲル・マトリックスの形成に好適な条件下、医療デバイス表面にコーティングとして上記組成物を適用し、そして
3)上記組成物中に薬剤を取り込ませる、
を含む上記方法。 - 前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ(ポリ)アルキレン・グリコール(メタ)アクリレートを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる、請求項42に記載の方法。
- 前記アルコキシ(ポリ)アルキレン・グリコール(メタ)アクリレートの(ポリ)アルキレン・グリコール成分が、(ポリ)プロピレン・グリコール及び(ポリ)エチレン・グリコールから成る群から選ばれる、請求項42に記載の方法。
- 前記(ポリ) アルキレン・グリコールが、約200 g/mole〜約2000 g/moleの範囲にわたる見掛け重量平均分子量を持つ、請求項44に記載の方法。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、メトキシ(ポリ)エチレン・グリコール・メタクリレート、(ポリ)エチレン・グリコール・メタクリレート、及び(ポリ)プロピレン・グリコール・メタクリレートから本質的に成る群から選ばれる、請求項45に記載の方法。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、約5〜約15 mole%の量で存在する、請求項41に記載の方法。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、及びシトラコン酸から選ばれる請求項48に記載の方法。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効比が約1対1〜約10対1にある、約5〜約75 mole%の濃度で存在する、請求項48に記載の方法。
- 前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約30〜約50 mole%である、請求項50に記載の方法。
- 前記カルボン酸含有モノマーが、(メタ)アクリル酸を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記光誘導体化モノマーが、N−[3−(4−ベンゾイルベンゾアミド)プロピル]メタクリルアミド、9−ビニル・アントラセン、及び9−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記光誘導体化モノマーが、約1〜約7 mole%の量で存在する、請求項53に記載の方法。
- 前記親水性モノマーが、アルケニル置換されたアミドを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記親水性モノマーが、アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸(AMPS)から成る群から選ばれる、請求項55に記載の方法。
- 前記親水性モノマーが、約30〜約70 mole%の量で存在する、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖、及びそれらの組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第4アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記薬剤を、前記組成物を表面に適用する前に上記組成物中に取り込ませる、請求項41に記載の方法。
- 前記薬剤を、前記組成物を表面に適用した後に上記組成物中に取り込ませる、請求項41に記載の方法。
- 前記薬剤を、コートされたデバイスを組織部位に埋め込んだ後に架橋されたマトリックス中に取り込ませる、請求項41に記載の方法。
- 前記医療デバイスが、重合体、金属質、又はセラミック材料、及びそれらの組み合わせ物から製造される、請求項60に記載の方法。
- 前記デバイスが、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質から成る群から選ばれる重合体表面を提供する、請求項61に記載の方法。
- 前記デバイスが、チタニウム/チタニウム合金、TiNi、酸化アルミニウム、白金/白金合金、ステンレス、熱分解炭素、銀、ガラス状炭素、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、n−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリル、ヒドロキシアパタイト、骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリン、木、セルロース、圧縮された炭素、並びにガラスから成る群から選ばれる表面を提供する、請求項61に記載の方法。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ(ポリ)アルキレン・グリコール(メタ)アクリレートを含み、前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれ、前記光誘導体化モノマーが、N−[3−(4−ベンゾイルベンゾアミド)プロピル]メタクリルアミド、9−ビニル・アントラセン、及び9−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれ、かつ、前記親水性モノマーが、アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸(AMPS)から成る群から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第4アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれ、かつ、前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項67に記載の組成物。
- 前記デバイスが、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質から成る群から選ばれる重合体表面を提供する、請求項67に記載の組成物。
- 前記デバイスが、チタニウム/チタニウム合金、TiNi、酸化アルミニウム、白金/白金合金、ステンレス、熱分解炭素、銀、ガラス状炭素、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、n−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリル、ヒドロキシアパタイト、骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリン、木、セルロース、圧縮された炭素、並びにガラスから成る群から選ばれる表面を提供する、請求項67に記載の組成物。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ(ポリ)アルキレン・グリコール(メタ)アクリレートを含み、前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれ、前記光誘導体化モノマーが、N−[3−(4−ベンゾイルベンゾアミド)プロピル]メタクリルアミド、9−ビニル・アントラセン、及び9−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれ、かつ、前記親水性モノマーが、アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸(AMPS)から成る群から選ばれる、請求項21に記載の架橋された組成物。
- 前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第4アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれ、かつ、前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項71に記載の架橋された組成物。
- 前記デバイスが、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質から成る群から選ばれる重合体表面を提供する、請求項71に記載の架橋された組成物。
- 前記デバイスが、チタニウム/チタニウム合金、TiNi、酸化アルミニウム、白金/白金合金、ステンレス、熱分解炭素、銀、ガラス状炭素、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、n−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリル、ヒドロキシアパタイト、骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリン、木、セルロース、圧縮された炭素、並びにガラスから成る群から選ばれる表面を提供する、請求項71に記載の架橋された組成物。
- 前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ(ポリ)アルキレン・グリコール(メタ)アクリレートを含み、前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれ、前記光誘導体化モノマーが、N−[3−(4−ベンゾイルベンゾアミド)プロピル]メタクリルアミド、9−ビニル・アントラセン、及び9−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれ、かつ、前記親水性モノマーが、アクリルアミド、N−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸(AMPS)から成る群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第4アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれ、かつ、前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項75に記載の方法。
- 前記デバイスが、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質から成る群から選ばれる重合体表面を提供する、請求項75に記載の方法。
- 前記デバイスが、チタニウム/チタニウム合金、TiNi、酸化アルミニウム、白金/白金合金、ステンレス、熱分解炭素、銀、ガラス状炭素、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、n−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリル、ヒドロキシアパタイト、骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリン、木、セルロース、圧縮された炭素、並びにガラスから成る群から選ばれる表面を提供する、請求項75に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22546500P | 2000-08-15 | 2000-08-15 | |
PCT/US2001/041309 WO2002013871A2 (en) | 2000-08-15 | 2001-07-09 | Medicament incorporation matrix |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004520088A true JP2004520088A (ja) | 2004-07-08 |
Family
ID=22844973
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002519009A Pending JP2004520088A (ja) | 2000-08-15 | 2001-07-09 | 薬剤混和マトリックス |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7056533B2 (ja) |
EP (1) | EP1309360B1 (ja) |
JP (1) | JP2004520088A (ja) |
AT (1) | ATE323517T1 (ja) |
AU (2) | AU2001281304B2 (ja) |
CA (1) | CA2419379C (ja) |
DE (1) | DE60118933T2 (ja) |
MX (1) | MXPA03001406A (ja) |
WO (1) | WO2002013871A2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528232A (ja) * | 2003-05-15 | 2006-12-14 | アーチ ユーケイ バイオサイドズ リミテッド | 酸コポリマー及び抗微生物剤を含む組成物、並びにその使用 |
JP2007031408A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Kanagawa Acad Of Sci & Technol | 生理活性物質固定化チタン材及びその製造方法 |
JP2008514380A (ja) * | 2004-09-30 | 2008-05-08 | ボストン サイエンティフィック リミティッド | 再狭窄を抑制するためのフェノール化合物を含有するインプラント可能または挿入可能な医療器具 |
JP2009502243A (ja) * | 2005-07-20 | 2009-01-29 | サーモディクス,インコーポレイティド | ポリマーコーティング及び細胞接着方法 |
JP2011104346A (ja) * | 2009-10-22 | 2011-06-02 | Neocel:Kk | 人工透析用具 |
JPWO2016158388A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2018-01-25 | 東レ株式会社 | 共重合体並びにそれを用いた医療デバイス、医療用分離膜モジュール、および血液浄化器 |
US20210115350A1 (en) * | 2019-10-21 | 2021-04-22 | Biocoat, Inc. | UV Cure Topcoatings For Medical Devices |
JP2022511659A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-02-01 | バイオナット ラブス リミテッド | 小型化されたデバイスからのペイロード放出の磁気機械的トリガー |
Families Citing this family (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1224539A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-07-24 | Advanced Micro Devices, Inc. | Apparatus and method for caching alignment information |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
AU2001281304B2 (en) | 2000-08-15 | 2006-05-25 | Surmodics, Inc. | Medicament incorporation matrix |
US20060222756A1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-10-05 | Cordis Corporation | Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon |
CA2424029C (en) | 2000-09-29 | 2008-01-29 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
US7261735B2 (en) * | 2001-05-07 | 2007-08-28 | Cordis Corporation | Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon |
US7431710B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-10-07 | Glaukos Corporation | Ocular implants with anchors and methods thereof |
US8182527B2 (en) * | 2001-05-07 | 2012-05-22 | Cordis Corporation | Heparin barrier coating for controlled drug release |
DE60204158T2 (de) * | 2001-10-05 | 2006-02-02 | SurModics, Inc., Eden Prairie | Beschichtungen mit immobilisierten partikeln sowie verwendungen derselben |
WO2003045461A1 (de) * | 2001-11-23 | 2003-06-05 | Feg Textiltechnik Forschungs- Und Entwicklungsgesellschaft Mbh | Textiles erzeugnis mit oberflächenmodifikation und entsprechendes verfahren zur oberflächenmodifikation |
US6706408B2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-03-16 | Surmodics, Inc. | Silane coating composition |
US7314484B2 (en) | 2002-07-02 | 2008-01-01 | The Foundry, Inc. | Methods and devices for treating aneurysms |
US20040044404A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-04 | Stucke Sean M. | Retention coatings for delivery systems |
US20040116564A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Devlin Brian Gerrard | Stabilization of poly(oxyalkylene) containing polymeric materials |
US7758880B2 (en) * | 2002-12-11 | 2010-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications |
US7776926B1 (en) | 2002-12-11 | 2010-08-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biocompatible coating for implantable medical devices |
JP4903555B2 (ja) * | 2003-02-20 | 2012-03-28 | ウィルソン−クック・メディカル・インコーポレーテッド | 粘着性のコーティングを備えた医療器具及びその製造方法 |
US8603453B2 (en) * | 2003-05-20 | 2013-12-10 | Arch Uk Biocides Limited | Antimicrobial polymeric biguanide and acidic co-polymer composition and method of use |
DE10332680A1 (de) * | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Biomet Deutschland Gmbh | Verwendung von antiseptischen Wirkstoffen in PMMA-Knochenzementen |
US7566502B1 (en) | 2003-09-17 | 2009-07-28 | Allegiance Corporation | Surface modification of elastomeric articles |
WO2005037338A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Cook Incorporated | Hydrophilic coated medical device |
EP1689282A4 (en) * | 2003-10-15 | 2011-08-31 | Tyco Healthcare | METHOD FOR CONNECTING MATERIALS |
US20050186258A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Shiping Wang | Antimicrobial medical gloves |
US20050267556A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Allan Shuros | Drug eluting implants to prevent cardiac apoptosis |
WO2006002112A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Surmodics, Inc. | Devices, articles, coatings, and methods for controlled active agent release |
US9011831B2 (en) * | 2004-09-30 | 2015-04-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methacrylate copolymers for medical devices |
WO2006050110A2 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Surmodics, Inc. | Pro-fibrotic coatings comprising collagen for medical implants |
MX2007010147A (es) * | 2005-02-22 | 2007-10-15 | Tim T Nguyen | Composicion farmaceutica para el tratamiento de la onicomicosis. |
US8663673B2 (en) | 2005-07-29 | 2014-03-04 | Surmodics, Inc. | Devices, articles, coatings, and methods for controlled active agent release or hemocompatibility |
WO2007025059A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Surmodics, Inc. | Silane coating compositions, coating systems, and methods |
US9974887B2 (en) | 2005-10-04 | 2018-05-22 | Clph, Llc | Catheters with lubricious linings and methods for making and using them |
US7550053B2 (en) * | 2006-01-26 | 2009-06-23 | Ilh, Llc | Catheters with lubricious linings and methods for making and using them |
US8740864B2 (en) | 2005-11-17 | 2014-06-03 | Becton, Dickinson And Company | Patient fluid line access valve antimicrobial cap/cleaner |
CA2632120C (en) * | 2005-12-07 | 2014-07-08 | Zimmer, Inc. | Methods of bonding or modifying hydrogels using irradiation |
MX2008010504A (es) * | 2006-02-14 | 2009-03-31 | Allegiance Corp | Aplicador de liquido y metodo para reducir la concentracion de subproductos de antiseptico. |
JP2009542671A (ja) * | 2006-06-28 | 2009-12-03 | サーモディクス,インコーポレイティド | 微粒子を含む活性剤溶出マトリックス |
DE102006033312A1 (de) * | 2006-07-17 | 2008-01-31 | Heraeus Kulzer Gmbh | Dentales Implantatsystemteil mit einer Beschichtung |
WO2008039749A2 (en) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Surmodics, Inc. | Multi-layered coatings and methods for controlling elution of active agents |
ES2476842T3 (es) | 2007-01-10 | 2014-07-15 | Purdue Research Foundation | Inhibidores polipept�dicos de HSP27 quinasa y usos de los mismos |
CA2743022C (en) | 2007-01-21 | 2012-10-09 | Hemoteq Ag | Methods for coating catheter balloons with a defined quantity of active agent |
WO2008097850A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Warner Chilcott Company, Inc. | Tretracycline compositions for topical administration |
US20080188446A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Warner Chilcott Company Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
CA2631049A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-10 | Mcmaster University | Photo-responsive delivery system |
US7897195B2 (en) | 2007-06-15 | 2011-03-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Devices for coating stents |
US8003157B2 (en) | 2007-06-15 | 2011-08-23 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | System and method for coating a stent |
US8133553B2 (en) * | 2007-06-18 | 2012-03-13 | Zimmer, Inc. | Process for forming a ceramic layer |
US8309521B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-11-13 | Zimmer, Inc. | Spacer with a coating thereon for use with an implant device |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
WO2009021137A2 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Purdue Research Foundation | Kinase inhibitors and uses thereof |
GB0715514D0 (en) * | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Tissuemed Ltd | Coated medical devices |
US20110230973A1 (en) * | 2007-10-10 | 2011-09-22 | Zimmer, Inc. | Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate |
US8608049B2 (en) * | 2007-10-10 | 2013-12-17 | Zimmer, Inc. | Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate |
US20090123519A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-14 | Surmodics, Inc. | Swellable hydrogel matrix and methods |
US20090187256A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-23 | Zimmer, Inc. | Method for forming an integral porous region in a cast implant |
US20090198286A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-06 | Zimmer, Inc. | Bone fracture fixation system |
US8951545B2 (en) * | 2008-03-28 | 2015-02-10 | Surmodics, Inc. | Insertable medical devices having microparticulate-associated elastic substrates and methods for drug delivery |
US20090269406A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-29 | Alyssa Panitch | Therapeutic uses of biocompatible biogel compositions |
WO2009126830A2 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Surmodics, Inc. | Delivery of nucleic acid complexes from materials including negatively charged groups |
DE102008040786A1 (de) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | Biotronik Vi Patent Ag | Biokorrodierbares Implantat mit einer Beschichtung enthaltend eine wirkstofftragende Polymermatrix |
DE102008040787A1 (de) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | Biotronik Vi Patent Ag | Biokorrodierbares Implantat mit einer Beschichtung enthaltend ein Hydrogel |
US8419793B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
US8420153B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
US20100135949A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-03 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial compositions |
CA2744104C (en) * | 2008-12-10 | 2017-07-18 | Purdue Research Foundation | Cell-permeant peptide-based inhibitor of kinases |
US7704935B1 (en) * | 2009-01-06 | 2010-04-27 | Becton, Dickinson And Company | Chlorhexidine acetate antiseptic cleaning agent |
DE102009011991A1 (de) * | 2009-03-05 | 2010-09-09 | Peter Hildebrandt | Chirurgisches Implantat mit einem Träger in flächiger Form |
US20100247600A1 (en) * | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Therapeutic drug eluting implant cover and method of making the same |
US9414864B2 (en) | 2009-04-15 | 2016-08-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Anterior spinal plate with preformed drug-eluting device affixed thereto |
US9078712B2 (en) * | 2009-04-15 | 2015-07-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Preformed drug-eluting device to be affixed to an anterior spinal plate |
US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US8821455B2 (en) | 2009-07-09 | 2014-09-02 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial coating for dermally invasive devices |
EP2944332B1 (en) | 2009-07-10 | 2016-08-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
US10080821B2 (en) | 2009-07-17 | 2018-09-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
WO2011017132A2 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Purdue Research, Foundation | Mk2 inhibitor compositions and methods to enhance neurite outgrowth, neuroprotection, and nerve regeneration |
US8567340B2 (en) | 2009-08-12 | 2013-10-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | System and method for coating a medical device |
ES2359321B1 (es) * | 2009-11-10 | 2012-03-26 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csis) | Pol�?meros hidrófilos como sistemas de liberación de compuestos bioactivos en mallas de aplicación quirúrgica. |
US8343525B2 (en) * | 2009-12-22 | 2013-01-01 | Becton, Dickinson And Company | Chlorhexidine acetate antiseptic cleaning agent |
US8529492B2 (en) | 2009-12-23 | 2013-09-10 | Trascend Medical, Inc. | Drug delivery devices and methods |
AU2011240749B2 (en) * | 2010-04-13 | 2016-12-08 | Kci Licensing, Inc. | Compositions with reactive ingredients, and wound dressings, apparatuses, and methods |
US8579964B2 (en) | 2010-05-05 | 2013-11-12 | Neovasc Inc. | Transcatheter mitral valve prosthesis |
US9480833B2 (en) | 2010-07-15 | 2016-11-01 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial IV access cap |
EP2611476B1 (en) | 2010-09-02 | 2016-08-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
DE102011075808B4 (de) * | 2010-09-10 | 2017-06-29 | Biolitec Ag | Implantat zur Anwendung bei einer photo-dynamischen Behandlung sowie Verfahren zur Herstellung des Implantats |
US8722076B2 (en) * | 2010-09-30 | 2014-05-13 | Surmodics, Inc. | Photochrome- or near IR dye-coupled polymeric matrices for medical articles |
WO2012048033A2 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Drexel University | Novel compositions for inhibiting virus entry and promoting virolyisis, and methods thereof |
AU2011336473A1 (en) * | 2010-12-02 | 2013-06-06 | Hemoteq Ag | Surface coating for biomedical implants and electrodes |
US9308087B2 (en) | 2011-04-28 | 2016-04-12 | Neovasc Tiara Inc. | Sequentially deployed transcatheter mitral valve prosthesis |
US9554897B2 (en) | 2011-04-28 | 2017-01-31 | Neovasc Tiara Inc. | Methods and apparatus for engaging a valve prosthesis with tissue |
US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
US8669360B2 (en) | 2011-08-05 | 2014-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
BR112014017675B1 (pt) | 2012-01-18 | 2021-06-22 | Surmodics, Inc | Revestimento para um dispositivo médico lubrificante com teor baixo de particulados, dispositivo médico e método de produção do mesmo |
US9452218B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-09-27 | Purdue Research Foundation | Compositions and methods for delivery of kinase inhibiting peptides |
WO2013151991A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Surmodics, Inc. | Hydrophilic polymeric coatings for medical articles with visualization moiety |
US9352119B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-05-31 | Becton, Dickinson And Company | Blood control IV catheter with antimicrobial properties |
US9345573B2 (en) | 2012-05-30 | 2016-05-24 | Neovasc Tiara Inc. | Methods and apparatus for loading a prosthesis onto a delivery system |
US9579486B2 (en) | 2012-08-22 | 2017-02-28 | Becton, Dickinson And Company | Blood control IV catheter with antimicrobial properties |
CA2889981A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Ariste Medical, Inc. | Polymer coating compositions and coated products |
US9629945B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-04-25 | Surmodics, Inc. | Stilbene-based reactive compounds, polymeric matrices formed therefrom, and articles visualizable by fluorescence |
US9750928B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-09-05 | Becton, Dickinson And Company | Blood control IV catheter with stationary septum activator |
US9039989B2 (en) | 2013-02-13 | 2015-05-26 | Becton, Dickinson And Company | Disinfection cap for disinfecting a male luer end of an infusion therapy device |
US9399125B2 (en) | 2013-02-13 | 2016-07-26 | Becton, Dickinson And Company | Needleless connector and access port disinfection cleaner and antimicrobial protection cap |
US9695323B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-07-04 | Becton, Dickinson And Company | UV curable solventless antimicrobial compositions |
US9750927B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-09-05 | Becton, Dickinson And Company | Blood control catheter with antimicrobial needle lube |
US9327095B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-05-03 | Becton, Dickinson And Company | Blood control catheter with antimicrobial needle lube |
EP2981308B1 (en) | 2013-04-01 | 2020-02-05 | Cytosorbents Corporation | Hemocompatibility modifiers for cross-linked polymeric material |
US9572665B2 (en) | 2013-04-04 | 2017-02-21 | Neovasc Tiara Inc. | Methods and apparatus for delivering a prosthetic valve to a beating heart |
US9629978B2 (en) | 2013-05-20 | 2017-04-25 | Clph, Llc | Catheters with intermediate layers and methods for making them |
US9233138B2 (en) | 2013-10-22 | 2016-01-12 | Drexel University | Compositions for promoting HIV-1 virolysis and methods using same |
DE102013112048A1 (de) * | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Technische Universität Darmstadt | Photoreaktive Polymere, Verfahren zur Herstellung von nassfesten Papierprodukten und nassfestes Papierprodukt |
US9283369B2 (en) | 2014-02-20 | 2016-03-15 | Becton, Dickinson And Company | IV access port cap for providing antimicrobial protection |
WO2015164524A1 (en) * | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Ariste Medical, Inc. | Methods and processes for application of drug delivery polymeric coatings |
US9675793B2 (en) | 2014-04-23 | 2017-06-13 | Becton, Dickinson And Company | Catheter tubing with extraluminal antimicrobial coating |
US9789279B2 (en) | 2014-04-23 | 2017-10-17 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial obturator for use with vascular access devices |
US10376686B2 (en) | 2014-04-23 | 2019-08-13 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial caps for medical connectors |
AU2015266850B2 (en) | 2014-05-29 | 2019-12-05 | Glaukos Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US10232088B2 (en) | 2014-07-08 | 2019-03-19 | Becton, Dickinson And Company | Antimicrobial coating forming kink resistant feature on a vascular access device |
US10124088B2 (en) | 2014-09-29 | 2018-11-13 | Surmodics, Inc. | Lubricious medical device elements |
US9238090B1 (en) | 2014-12-24 | 2016-01-19 | Fettech, Llc | Tissue-based compositions |
WO2017019494A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Teleflex Medical Incorporated | Implantable orthopedic devices having antimicrobial coatings |
US11925578B2 (en) | 2015-09-02 | 2024-03-12 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
WO2017053885A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US10493244B2 (en) | 2015-10-28 | 2019-12-03 | Becton, Dickinson And Company | Extension tubing strain relief |
US10342898B2 (en) | 2015-12-29 | 2019-07-09 | Surmodics, Inc. | Lubricious coatings with surface salt groups |
US11174447B2 (en) | 2015-12-29 | 2021-11-16 | Surmodics, Inc. | Lubricious coatings with surface salt groups |
CN108882981B (zh) | 2016-01-29 | 2021-08-10 | 内奥瓦斯克迪亚拉公司 | 用于防止流出阻塞的假体瓣膜 |
AU2017252294B2 (en) | 2016-04-20 | 2021-12-02 | Dose Medical Corporation | Bioresorbable ocular drug delivery device |
EP3541462A4 (en) | 2016-11-21 | 2020-06-17 | Neovasc Tiara Inc. | METHODS AND SYSTEMS FOR RAPID RETRACTION OF A TRANSCATHETER HEART VALVE DELIVERY SYSTEM |
US10576250B2 (en) | 2016-12-13 | 2020-03-03 | Becton, Dickinson And Company | Securement dressing for vascular access device with skin adhesive application window |
US10987486B2 (en) | 2017-04-07 | 2021-04-27 | Becton, Dickinson And Company | Catheter securement device with window |
EP3672530A4 (en) | 2017-08-25 | 2021-04-14 | Neovasc Tiara Inc. | SEQUENTIALLY INSERTED TRANSCATHETER MITRAL VALVE PROSTHESIS |
JP7260930B2 (ja) | 2018-11-08 | 2023-04-19 | ニオバスク ティアラ インコーポレイテッド | 経カテーテル僧帽弁人工補綴物の心室展開 |
CN111514379B (zh) * | 2019-02-02 | 2022-03-15 | 江苏百赛飞生物科技有限公司 | 经外周静脉置入中心静脉导管及其制备方法 |
CN111569159B (zh) * | 2019-02-15 | 2022-03-11 | 江苏百赛飞生物科技有限公司 | 一种输尿管导管及其制备方法 |
EP3946163A4 (en) | 2019-04-01 | 2022-12-21 | Neovasc Tiara Inc. | ADJUSTABLE VALVE PROSTHESIS |
CN113924065A (zh) | 2019-04-10 | 2022-01-11 | 内奥瓦斯克迪亚拉公司 | 具有自然血流的假体瓣膜 |
EP3972673A4 (en) | 2019-05-20 | 2023-06-07 | Neovasc Tiara Inc. | INTRODUCER DEVICE WITH HEMOSTASIS MECHANISM |
WO2020257643A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Neovasc Tiara Inc. | Low profile prosthetic mitral valve |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1720393A1 (de) | 1967-06-03 | 1971-06-16 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung ungesaettigter Ester von Polymerisaten |
US3767398A (en) | 1971-10-26 | 1973-10-23 | C Morgan | Solid photoresist comprising a polyene and a polythiol |
GB1390711A (en) | 1973-04-19 | 1975-04-16 | Grace W R & Co | Image-forming process employing a polyene/polythiol composition |
CS179567B1 (en) | 1974-11-25 | 1977-11-30 | Vladimir Stoy | Ionogennic hydrophilic in water insoluble gels based on partial saponificated polymers or copolymers acrylonitrile and method of preparing them |
US4304591A (en) | 1978-01-25 | 1981-12-08 | Ciba-Geigy Corporation | Water-insoluble hydrophilic copolymers used as carriers for medicaments and pesticides |
US4260538A (en) | 1979-09-27 | 1981-04-07 | The Budd Company | Matured moldable thermosetting dual polyester resin system |
US4401793A (en) | 1981-09-04 | 1983-08-30 | National Starch And Chemical Corporation | Polymeric adducts with pendant polymerizable double bonds, their preparation and use as reactive thickeners in improved anaerobic compositions |
US4442133A (en) | 1982-02-22 | 1984-04-10 | Greco Ralph S | Antibiotic bonding of vascular prostheses and other implants |
SE445884B (sv) | 1982-04-30 | 1986-07-28 | Medinvent Sa | Anordning for implantation av en rorformig protes |
US5002582A (en) | 1982-09-29 | 1991-03-26 | Bio-Metric Systems, Inc. | Preparation of polymeric surfaces via covalently attaching polymers |
JPS59135272A (ja) | 1983-01-21 | 1984-08-03 | Kuraray Co Ltd | 接着剤 |
DE3323913C2 (de) | 1983-07-02 | 1986-01-02 | Th. Goldschmidt Ag, 4300 Essen | Polyisobutylenbernsteinsäurehalbester, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung eines Klebemittels |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4778786A (en) | 1985-04-03 | 1988-10-18 | Minnetonka, Inc. | Composition for transdermal drug delivery |
DE3536077A1 (de) | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Muehlbauer Ernst Kg | Polymerisierbare saeure und saeurederivate enthaltende verbindungen, dieselben enthaltende mischungen und ihre verwendung |
US4733665C2 (en) | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US4917686A (en) | 1985-12-16 | 1990-04-17 | Colorado Biomedical, Inc. | Antimicrobial device and method |
IE63321B1 (en) | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
JPS62223112A (ja) | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
SE453258B (sv) | 1986-04-21 | 1988-01-25 | Medinvent Sa | Elastisk, sjelvexpanderande protes samt forfarande for dess framstellning |
US4895566A (en) | 1986-07-25 | 1990-01-23 | C. R. Bard, Inc. | Coating medical devices with cationic antibiotics |
US5015479A (en) | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
US4800882A (en) | 1987-03-13 | 1989-01-31 | Cook Incorporated | Endovascular stent and delivery system |
US5114719A (en) | 1987-04-29 | 1992-05-19 | Sabel Bernhard A | Extended drug delivery of small, water-soluble molecules |
US4846844A (en) | 1987-08-31 | 1989-07-11 | Eli Lilly And Company | Antimicrobial coated implants |
US4886062A (en) | 1987-10-19 | 1989-12-12 | Medtronic, Inc. | Intravascular radially expandable stent and method of implant |
IT1215726B (it) | 1988-01-18 | 1990-02-22 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata. |
US5019096A (en) | 1988-02-11 | 1991-05-28 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Infection-resistant compositions, medical devices and surfaces and methods for preparing and using same |
US5169642A (en) | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
US5268182A (en) | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
US5013306A (en) | 1989-01-18 | 1991-05-07 | Becton, Dickinson And Company | Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation |
US5165952A (en) | 1989-01-18 | 1992-11-24 | Becton, Dickinson And Company | Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation |
US5602197A (en) | 1989-05-30 | 1997-02-11 | Corning Incorporated | Reversible polymer gel binders for powder forming |
JPH0366384A (ja) | 1989-08-04 | 1991-03-22 | Senjiyu Seiyaku Kk | 生理活性物質放出制御システム |
US5525348A (en) | 1989-11-02 | 1996-06-11 | Sts Biopolymers, Inc. | Coating compositions comprising pharmaceutical agents |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5270358A (en) | 1989-12-28 | 1993-12-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Composite of a disperesed gel in an adhesive matrix |
DE59104822D1 (de) | 1990-04-26 | 1995-04-06 | Wacker Chemie Gmbh | Organo(poly)siloxane mit organyloxy- und hydrogengruppen aufweisenden, endständigen siloxaneinheiten. |
WO1991017724A1 (en) | 1990-05-17 | 1991-11-28 | Harbor Medical Devices, Inc. | Medical device polymer |
DE69114006T2 (de) | 1990-06-20 | 1996-05-02 | Advanced Polymer Systems Inc | Zusammensetzungen und verfahren für die kontrollierte freisetzung von löslichen wirkstoffen. |
JP2559528B2 (ja) | 1990-08-29 | 1996-12-04 | 株式会社日立製作所 | 光露光装置 |
AU1579092A (en) | 1991-02-27 | 1992-10-06 | Nova Pharmaceutical Corporation | Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices |
CA2112751A1 (en) | 1991-07-03 | 1993-01-21 | Charles J. Ii Betlach | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac |
FR2699406B1 (fr) * | 1992-12-21 | 1995-03-10 | Commissariat Energie Atomique | Films à base de copolymères, leurs applications dans des systèmes transdermiques et leurs procédés de préparation. |
WO1994016646A1 (en) | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Schneider (Usa) Inc. | Clad composite stent |
US5464650A (en) | 1993-04-26 | 1995-11-07 | Medtronic, Inc. | Intravascular stent and method |
US5749837A (en) | 1993-05-11 | 1998-05-12 | Target Therapeutics, Inc. | Enhanced lubricity guidewire |
US5769796A (en) | 1993-05-11 | 1998-06-23 | Target Therapeutics, Inc. | Super-elastic composite guidewire |
US5443455A (en) | 1993-07-27 | 1995-08-22 | Target Therapeutics, Inc. | Guidewire and method of pretreating metal surfaces for subsequent polymer coating |
US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
US5689641A (en) | 1993-10-01 | 1997-11-18 | Vicor, Inc. | Multimedia collaboration system arrangement for routing compressed AV signal through a participant site without decompressing the AV signal |
US5554147A (en) | 1994-02-01 | 1996-09-10 | Caphco, Inc. | Compositions and devices for controlled release of active ingredients |
US5965505A (en) | 1994-04-13 | 1999-10-12 | The Procter & Gamble Company | Detergents containing a heavy metal sequestrant and a delayed release peroxyacid bleach system |
US5603955A (en) | 1994-07-18 | 1997-02-18 | University Of Cincinnati | Enhanced loading of solutes into polymer gels |
CN1169112A (zh) | 1994-12-06 | 1997-12-31 | 普罗克特和甘保尔公司 | 保存稳定的,含有胶凝聚合物、脂类和脂肪酸乙二醇酯晶体的洁肤液 |
US5837313A (en) | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
US5609629A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
US5702717A (en) | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
US5739210A (en) | 1995-11-03 | 1998-04-14 | Michigan State University | Polymers comprising reversible hydrophobic functionalities |
US5756145A (en) | 1995-11-08 | 1998-05-26 | Baylor College Of Medicine | Durable, Resilient and effective antimicrobial coating for medical devices and method of coating therefor |
US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
US5997517A (en) | 1997-01-27 | 1999-12-07 | Sts Biopolymers, Inc. | Bonding layers for medical device surface coatings |
US5879697A (en) | 1997-04-30 | 1999-03-09 | Schneider Usa Inc | Drug-releasing coatings for medical devices |
US6004573A (en) | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6465525B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-15 | Surmodics, Inc. | Latent reactive blood compatible agents |
US6007833A (en) * | 1998-03-19 | 1999-12-28 | Surmodics, Inc. | Crosslinkable macromers bearing initiator groups |
WO2001021326A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Surmodics, Inc. | Water-soluble coating agents bearing initiator groups and coating process |
AU2001281304B2 (en) | 2000-08-15 | 2006-05-25 | Surmodics, Inc. | Medicament incorporation matrix |
-
2001
- 2001-07-09 AU AU2001281304A patent/AU2001281304B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-09 DE DE60118933T patent/DE60118933T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 US US09/901,425 patent/US7056533B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-09 JP JP2002519009A patent/JP2004520088A/ja active Pending
- 2001-07-09 EP EP01959785A patent/EP1309360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 WO PCT/US2001/041309 patent/WO2002013871A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-09 MX MXPA03001406A patent/MXPA03001406A/es unknown
- 2001-07-09 AU AU8130401A patent/AU8130401A/xx active Pending
- 2001-07-09 AT AT01959785T patent/ATE323517T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 CA CA2419379A patent/CA2419379C/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-23 US US11/387,508 patent/US7794751B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528232A (ja) * | 2003-05-15 | 2006-12-14 | アーチ ユーケイ バイオサイドズ リミテッド | 酸コポリマー及び抗微生物剤を含む組成物、並びにその使用 |
JP4857111B2 (ja) * | 2003-05-15 | 2012-01-18 | アーチ ユーケイ バイオサイドズ リミテッド | 酸コポリマー及び抗微生物剤を含む組成物、並びにその使用 |
JP2008514380A (ja) * | 2004-09-30 | 2008-05-08 | ボストン サイエンティフィック リミティッド | 再狭窄を抑制するためのフェノール化合物を含有するインプラント可能または挿入可能な医療器具 |
JP2009502243A (ja) * | 2005-07-20 | 2009-01-29 | サーモディクス,インコーポレイティド | ポリマーコーティング及び細胞接着方法 |
JP2007031408A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Kanagawa Acad Of Sci & Technol | 生理活性物質固定化チタン材及びその製造方法 |
JP2011104346A (ja) * | 2009-10-22 | 2011-06-02 | Neocel:Kk | 人工透析用具 |
JPWO2016158388A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2018-01-25 | 東レ株式会社 | 共重合体並びにそれを用いた医療デバイス、医療用分離膜モジュール、および血液浄化器 |
JP2022511659A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-02-01 | バイオナット ラブス リミテッド | 小型化されたデバイスからのペイロード放出の磁気機械的トリガー |
JP7167336B2 (ja) | 2018-11-02 | 2022-11-08 | バイオナット ラブス リミテッド | 小型化されたデバイスからのペイロード放出の磁気機械的トリガー |
US20210115350A1 (en) * | 2019-10-21 | 2021-04-22 | Biocoat, Inc. | UV Cure Topcoatings For Medical Devices |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20020041899A1 (en) | 2002-04-11 |
EP1309360B1 (en) | 2006-04-19 |
US20060165751A1 (en) | 2006-07-27 |
AU8130401A (en) | 2002-02-25 |
EP1309360A2 (en) | 2003-05-14 |
US7794751B2 (en) | 2010-09-14 |
WO2002013871A3 (en) | 2002-05-30 |
MXPA03001406A (es) | 2004-05-04 |
DE60118933D1 (de) | 2006-05-24 |
US7056533B2 (en) | 2006-06-06 |
DE60118933T2 (de) | 2006-11-30 |
CA2419379A1 (en) | 2002-02-21 |
AU2001281304B2 (en) | 2006-05-25 |
WO2002013871A2 (en) | 2002-02-21 |
CA2419379C (en) | 2011-10-11 |
ATE323517T1 (de) | 2006-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2001281304B2 (en) | Medicament incorporation matrix | |
AU2001281304A1 (en) | Medicament incorporation matrix | |
US7544673B2 (en) | Coating compositions for bioactive agents | |
EP1567203B1 (en) | Barriers for bioactive agent-containing polymeric coatings | |
JP5026956B2 (ja) | 医療用具のための天然生分解性多糖コーティング | |
JP4236467B2 (ja) | 埋め込み式装具用コーティングおよびその形成方法 | |
EP1858438B1 (en) | Compliant polymeric coatings for insertable medical articles | |
JP5214141B2 (ja) | 生理活性なブロック共重合体 | |
JP5907957B2 (ja) | 親水性コーティングを製造するためのコーティング配合物 | |
US20080171087A1 (en) | Methods and materials for increasing the adhesion of elution control matrices to substrates | |
JP2007530169A (ja) | 生物適合性表面を調製するための組成物及び方法 | |
WO2006002112A1 (en) | Devices, articles, coatings, and methods for controlled active agent release | |
Anderson et al. | Technologies for the surface modification of biomaterials | |
WO2006050178A2 (en) | Multiple layer coating composition |