DE60204158T2 - Beschichtungen mit immobilisierten partikeln sowie verwendungen derselben - Google Patents

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    • A61L2300/622—Microcapsules

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft das Gebiet von Oberflächenbeschichtungen zum Gebrauch in verschiedenen Anwendungen. Spezieller betrifft die Erfindung Oberflächenbeschichtungen, die zur Arzneistoffabgabe, zur Darstellung von Vorrichtungen nützlich sind und in denen Mikroteilchen genutzt werden, welche mittels einer Polymermatrix immobilisiert sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Funktionalisierung der Oberflächen von Biomaterialien und medizinisch implantierbaren Vorrichtungen ist zunehmend üblich geworden, da sie Kompatibilität mit einem Wirtssystem verleihen kann oder verschiedene Vorteile innerhalb des Wirtsystems schaffen kann. Zu gebräuchlichen funktionalisierten Materialien gehören Metalle, Keramiken, Polymere und Gläser, die in einer großen Vielfalt medizinischer Anwendungen verwendet werden können. Die Modifizierung der Substratoberfläche kann Veränderungen der physischen Topographie der Oberfläche, zum Beispiel Veränderungen der dreidimensionalen Eigenschaften der Oberfläche; Veränderungen von biochemischen Eigenschaften der Oberfläche (beispielsweise zur Unterstützung bei der Arzneistoffabgabe); oder Veränderungen der mechanischen und optischen Eigenschaften der Oberfläche einschließen.
  • Fortschritte in den Biowissenschaften haben zu einer gesteigerten Nachfrage nach neuen und verbesserten Technologien bei Oberflächenbeschichtungen geführt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Substrate, die mit Mikroteilchen beschichtet sind, Verfahren zur Beschichtung solcher Substrate und Verwendungen für mikroteilchenbeschichtete Oberflächen. Spezieller beschreibt die Erfindung Verfahren zur Beschichtung von Substraten mit einem Gemisch aus einem Polymermaterial und Mikroteilchen, wobei das Gemisch auf einer Oberfläche des Substrats abgelagert wird und die Mikroteilchen in einer Matrix immobilisiert werden, welche durch das Polymermaterial gebildet wird.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Oberfläche, wie eine Oberfläche eines Substrats oder einer Vorrichtung, mit einer Matrix, die Polymermaterial und mindestens einen reaktiven Rest umfasst, bereit. Die Matrix ist durch den reaktiven Rest kovalent an der Oberfläche befestigt. Bei dem Polymermaterial kann es sich um Polymere, Copolymere oder Kombinationen davon handeln. Innerhalb der Matrix sind eine Vielzahl von Mikroteilchen immobilisiert. Die Mikroteilchen sind im Allgemeinen in der aus dem Polymermaterial gebildeten Matrix immobilisiert. In einer Ausführungsform sind die reaktiven Reste photoreaktive Reste. In einer anderen Ausführungsform umfasst die Matrix auch eine polymervernetzende Verbindung.
  • In einigen Fällen sind die Mikroteilchen in der Matrix aus Polymermaterial durch Einschluss immobilisiert, und der Einschluss der Mikroteilchen hängt nicht von der Bildung ionischer oder kovalenter Bindungen zwischen den Mikroteilchen und dem Polymermaterial ab. In einigen Ausführungsformen sind die Mikroteilchen an ein funktionelles Mittel gekoppelt, wodurch das Substrat mit einer erwünschten Eigenschaft versehen wird, welche durch das funktionelle Mittel geliefert wird. In einigen Fällen ist das funktionelle Mittel ein biologischer Wirkstoff. Zudem können die Mikroteilchen aus einem biologisch kompatiblen Material bestehen und in einigen Fällen sind sie abbaubar.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung ein Kit zum Beschichten eines Substrats bereit, das mindestens einen Satz Mikroteilchen und ein matrixbildendes Material beinhaltet. Das matrixbildende Material umfasst Polymermaterial und einen oder mehrere reaktive Reste. Das matrixbildende Material ist so konfiguriert und angeordnet, dass es mittels eines oder mehrerer reaktiver Reste kovalent an der Oberfläche eines Substrats befestigt ist und die Mikroteilchen auf der Oberfläche des Substrats immobilisieren kann. Das Kit stellt auch Anweisungen zur Herstellung einer beschichteten Oberfläche bereit.
  • In einer Ausführungsform umfasst das Substrat eine medizinische Vorrichtung, und die auf der medizinischen Vorrichtung immobilisierten Mikroteilchen sind an einen biologischen Wirkstoff gekoppelt oder haben diesen aufgenommen. In einer anderen Ausführungsform sind die der medizinischen Vorrichtung aufgeschichteten Mikroteilchen unter Verwendung von abbildender Instrumentierung nachweisbar. Mikroteilchen mit paramagnetischem Material, Dampfphasenmaterial oder Radioisotopenmaterial können der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung aufgeschichtet und mit der geeigneten abbildenden Instrumentierung nachgewiesen werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche mit einem Polymermaterial und Mikroteilchen bereit. Ein Gemisch aus einem Polymermaterial, einem reaktiven Rest und Mikroteilchen wird vorbereitet, auf einer Oberfläche eines Substrats abgelagert und dann behandelt, um das Polymer an der Oberfläche des Substrats zu befestigen und die Mikroteilchen zu immobilisieren. In einer Ausführungsform umfasst das Polymer photoreaktive Reste und das Gemisch wird mit elektromagnetischer Energie behandelt, wodurch das Polymer am Substrat befestigt wird und das Polymer vernetzt wird, um die Mikrokügelchen zu immobilisieren.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Verabreichung von mindestens einem biologischen Wirkstoff an ein Lebewesen bereit. Dies wird durch Bereitstellen einer Vorrichtung bewerkstelligt, die eine kovalent an der Oberfläche der Vorrichtung befestigte Matrix aufweist. Die Matrix umfasst ein Polymermaterial und mindestens einen reaktiven Rest, und die Matrix ist durch den reaktiven Rest kovalent an der Oberfläche befestigt. Das Polymermaterial umfasst ein Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon. Eine Vielzahl von Mikroteilchen, die mindestens einen biologischen Wirkstoff beinhalten, ist in der Matrix immobilisiert. Der biologische Wirkstoff wird für das Lebewesen verfügbar, indem die Vorrichtung im Lebewesen platziert oder die Vorrichtung an ein Lebewesen abgegeben wird.
  • In einigen Ausführungsformen beinhaltet die Vielzahl von Mikroteilchen zwei oder mehrere Sätze von Mikrokügelchen. In einigen Fällen werden ein erstes funktionelles Mittel und ein zweites funktionelles Mittel, welche andernfalls gegenseitig in einer bestimmten Umgebung inkompatibel sind, von einem ersten Satz Mikroteilchen und einem zweiten Satz Mikroteilchen, die in der Polymermatrix immobilisiert sind, abgegeben.
  • In anderen Ausführungsformen werden ein erstes funktionelles Mittel und ein zweites funktionelles Mittel in unterschiedlichen Geschwindigkeiten von einem ersten Satz Mikroteilchen beziehungsweise einem zweiten Satz Mikroteilchen freigesetzt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren zum Nachweis einer Vorrichtung bereitgestellt. Das Verfahren umfasst die Aufnahme einer Vorrichtung mit einer Matrix aus Polymermaterial und in der Matrix immobilisierten Mikroteilchen. Die Mikroteilchen sind durch Magnetresonanz, Ultraschalldarstellung, Radioisotopendarstellung oder Photonendarstellung nachweisbar. Die Vorrichtung wird in einem Lebewesen oder einem Objekt platziert und unter Verwendung geeigneter abbildender Instrumentierung nachgewiesen. In einigen Ausführungsformen ist die Vorrichtung eine medizinische Vorrichtung und das Lebewesen ist ein Patient.
  • In einer anderen Ausführungsform wird eine zellreaktive Oberfläche bereitgestellt. Die zellreaktive Oberfläche umfasst eine Oberfläche mit einer Matrix aus Polymermaterial, in der immobilisierte Mikroteilchen so angeordnet sind, dass sie eine Topographie für Zellinteraktion bereitstellen. In einigen Fällen kann die Oberfläche das Befestigen von Zellen fördern oder verhindern und auch Zellhaftung und -wachstum ermöglichen. In einigen Ausführungsformen sind die Mikroteilchen an ein Molekül gekoppelt, das mit den Proteinen der Zelloberfläche reagiert.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • 1 ist eine Illustration einer Beschichtung aus Mikroteilchen in einer auf einem Substrat immobilisierten Polymermatrix.
  • Die 2a – 2d sind Mikroaufnahmen von Mikroteilchen, die innerhalb einer Polymermatrix auf einem Substrat immobilisiert sind.
  • Die 3a und 3b sind Mikroaufnahmen von Mikroteilchen, die innerhalb einer Polymermatrix auf einem Substrat immobilisiert sind.
  • Die 4a – 4e sind Mikroaufnahmen von Mikroteilchen, die innerhalb einer Polymermatrix auf einem Substrat immobilisiert sind.
  • 5 ist eine Mikroaufnahme von Mikroteilchen, die innerhalb einer Polymermatrix auf einem Polyurethan-Substrat immobilisiert sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Gemisch hergestellt, welches Mikroteilchen und Polymermaterial umfasst, und das Gemisch wird auf einem Substrat abgelagert und so behandelt, dass das Substrat mit einer Beschichtung aus Mikroteilchen, die in einer Matrix aus Polymermaterial immobilisiert sind, versehen wird. Die Begriffe "Polymer" und "Polymermaterial", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf Polymere, Copolymere und Kombinationen davon, die zum Erzeugen der Matrix verwendet werden können. Die Beschichtung aus Mikroteilchen kann der Oberfläche des Substrats wünschenswerte Eigenschaften verleihen. Im Allgemeinen bezieht sich der Begriff "fester Träger" oder "Substrat" auf ein Material, welchem ein Gemisch aus Mikroteilchen und Polymermaterial aufgeschichtet werden kann. Typischerweise ist das Substrat eine Vorrichtung, etwa eine medizinische Vorrichtung, und die Beschichtung aus Mikroteilchen in einer Polymermatrix verleiht der Vorrichtung eine erwünschte Eigenschaft. In einigen Ausführungsformen sind die Mikroteilchen mit einem oder mehreren funktionellen Mitteln gekoppelt oder verknüpft. Der Begriff "funktionelles Mittel", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung oder Zusammensetzung, die der Vorrichtung eine nützliche Eigenschaft, etwa eine biologische, chemische oder physikalische nützliche Eigenschaft, verleiht.
  • In einer Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung insofern besonders vorteilhaft, als sie ein einfaches und effizientes Verfahren zur Herstellung von Oberflächen, die mannigfaltige Eigenschaften aufweisen, bereitstellt. Zum Beispiel sorgen die hier beschriebenen Verfahren für die Herstellung von Oberflächen, welche sowohl biologisch nützliche als auch nachweisbare Eigenschaften haben können. In einem anderen Beispiel sorgen die hier beschriebenen Verfahren für die Herstellung von Oberflächen, die pharmazeutische Verbindungen abgeben können, welche nicht typischerweise in einem Lösungsmittel kompatibel sind.
  • Die Erfindung ist auch darin vorteilhaft, dass sie ein schnelles und genaues Verfahren zur Herstellung von Oberflächen mit einer exakten Menge an Arzneistoff oder Arzneimittel bereitstellt. Mikroteilchen mit einer definierten Menge eines Arzneistoffs oder Arzneimittels können in Mikroteilchen, beispielsweise abbaubaren Mikroteilchen, enthalten sein und können in einer Polymermatrix auf eine Vorrichtung geschichtet werden, um die Oberfläche der Vorrichtung mit einer exakten Menge eines in den Mikroteilchen enthaltenen Arzneistoffs oder Arzneimittels zu versehen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen wird das Gemisch, das ein Polymermaterial und Mikroteilchen enthält, direkt auf einer Oberfläche eines Substrats abgelagert und dann zur Erzeugung einer Polymermatrix behandelt, um die Mikroteilchen in der Matrix auf der Oberfläche zu immobilisieren. In anderen Ausführungsformen wird das Polymermaterial auf einem Substrat abgelagert und behandelt; Mikroteilchen werden anschließend auf dem behandelten Material abgelagert und auf dem Substrat immobilisiert.
  • Substrat
  • Die Zusammensetzung des Substrats kann biologische oder nicht-biologische, organische oder anorganische Materialien einschließen. Zu geeigneten Substraten gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, funktionalisierte und nicht-funktionalisierte Substrate aus Kunststoffen, Keramiken, Harzen, Polysacchariden, Silicon oder Materialien auf Silikatbasis, Glas, Metallen, Folien, Gelen, Membranen, Nylon, Naturfasern, wie Seide, Wolle und Baumwolle, sowie Polymeren. Die Oberflächen von Substraten, etwa Objektträger aus Glas oder Siliciumchips, können auch modifiziert werden, zum Beispiel durch Silanierung, was für die Immobilisierung von Mikroteilchen nützlich sein kann. Zu nützlichen Substraten gehören auch Zellkulturplatten, klebende und nicht-klebende Oberflächen, Gerüste zur Gewebekonstruktion und Zellsäulen. Das Substrat kann auch beliebige Dimension oder Größe haben.
  • In einigen Ausführungsformen ist das Substrat ein Teil einer medizinischen Vorrichtung. In diesen Ausführungsformen ist die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung typischerweise mit einem Gemisch beschichtet, das Mikroteilchen und eine Polymermatrix enthält. Zu medizinischen Vorrichtungen, die als Substrate verwendet werden können, gehören, ohne Beschränkung darauf, implantierbare medizinische Vorrichtungen, nicht-implantierbare medizinische Vorrichtungen und chirurgische Instrumente. Zu nicht einschränkenden Beispielen gehören Stents, Katheter, Schrittmacher, Brustimplantate, Venen- oder Arterienclips, Stifte, Spangen, Dentalkomposite, Herzklappen, Kunstherzen, Defibrillatoren, Prothesen, künstliche Gelenke, Gehörimplantate, Neuralstimulatoren, Embolievorrichtungen, Okklusionsvorrichtungen, Ablationsvorrichtungen, Biopsievorrichtungen, Pumpen, einschließlich Infusionspumpen, Ballone, Dichtungen, Kontaktlinsen, Arterienklemmen, Nadeln, Klingen, Sägen und Monitore, etwa Sauerstoff- oder Glucose-Monitore.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Substrat ein Teil einer optischen Vorrichtung sein. Optische Vorrichtungen, die als Substrate verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, beispielsweise Faseroptikkabel, insbesondere Enden von Faseroptikkabeln, lichtemittierende Dioden, Linsen, optische (Speicher-)Platten, zum Beispiel beschreibbare und nicht-beschreibbare CD-Platten und Digitalvideoplatten, Wellenleiter, Reflektoren, Gitter, Interferenzspiegel und dergleichen.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Substrat ein Teil einer Vorrichtung sein, die bei der Nahrungszubereitung oder in Sanitärverfahren verwendet wird. Jedoch sind andere Vorrichtungen oder Substrate, bei denen eine Beschichtung aus Mikroteilchen eine erwünschte Eigenschaft verleihen kann, ebenfalls in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • In einer Ausführungsform ist das Substrat mit einem Gemisch aus Polymermaterial und Mikroteilchen zur Bereitstellung einer zellreaktiven Oberfläche beschichtet. Der Begriff "zellreaktiv", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Fähigkeit eines beschichteten Substrats, eine Wirkung auf Zellen, Gewebe und anderes biologisches Material, welches mit dem beschichteten Substrat in Kontakt sein kann, zu haben. Zu Zellen, Gewebe, anderem biologischem Material gehören eukaryotische Zellen, prokaryotische Zellen, Viren, andere biologische Partikel und jegliche Art von biologischem Material, das die Zellen oder Partikel möglicherweise erzeugen, zum Beispiel extrazelluläres Material. Die beschichtete Oberfläche kann so präpariert werden, dass sie die Befestigung von Zellen an der Oberfläche fördert oder verhindert, oder sie kann benutzt werden, um eine zelluläre Antwort durch passive Wechselwirkung der Zelle mit der beschichteten Oberfläche hervorzurufen. Das beschichtete Substrat kann in vivo oder in vitro verwendet werden, um verschiedene nützliche Vorrichtungen bereitzustellen, etwa Zellkulturplatten, Gerüste zur Gewebekonstruktion, Zellsäulen oder irgendeinen Nukleus für die Entwicklung von Geweben in vivo, etwa künstliche Lymphknoten. Die zellreaktive Oberfläche kann durch die Oberflächentopographie der mit dem Polymermaterial und Mikroteilchen beschichteten Oberfläche bereitgestellt werden. Zum Beispiel können Mikroteilchen einer geeigneten Größe verwendet werden, um die Interaktion von Zellen entweder zu fördern oder zu verhindern, da gezeigt wurde, dass die Größe von Mikrokügelchen zur Interaktion bestimmter Zelltypen beiträgt (Mescher, M. F., J. Immunol. 149 (1992), 2402). Mikroteilchen können auch an verschiedene Einheiten gekoppelt sein, die mit Proteinen der Zelloberfläche reagieren und die zelluläre Reaktionen bewirken können.
  • In einigen Fällen wird das Substrat mit einer Verbindung vorbeschichtet, die die Immobilisierung von Mikroteilchen in einer Polymermatrix erleichtern kann. Das Substrat kann vor der Befestigung der Mikroteilchen gereinigt, vorbehandelt oder gereinigt und vorbehandelt werden. In einem Beispiel wird das Substrat mit Silan behandelt, indem es 1 Minute in ein Gemisch aus 1% p-Tolyldimethylchlorsilan (T-Silan) und 1% N-Decyldimethylchlorsilan (D-Silan, United Chemical Technologies, Bristol, Pennsylvania) in Aceton getaucht wird. Nach Lufttrocknung wird das Substrat in einem Ofen eine Stunde bei 120°C gehärtet. Das Substrat wird dann mit Aceton gewaschen und danach in destilliertes Wasser getaucht. Das Substrat wird 5 – 10 Minuten in einem Ofen weiter getrocknet. In einigen Anwendungen können andere Silanierungsreagenzien, zum Beispiel Hydrosiloxanderivate, verwendet werden, um das Substrat vorzubehandeln. Das Substrat kann auch mit einem Organosilanmaterial beschichtet werden und kann zum Beispiel organosilanbeschichtete(s) Glas oder Keramik sein. Andere Vorbehandlungs- oder Waschschritte werden bei Durchsicht der vorliegenden Offenbarung ersichtlich.
  • Mikroteilchen
  • Die erfindungsgemäßen Mikroteilchen können irgendeine dreidimensionale Struktur umfassen, die auf einem Substrat innerhalb einer Polymermatrix immobilisiert werden kann. In einigen Ausführungsformen können die Mikroteilchen auch mit mindestens einem Mittel verknüpft sein. In diesen Ausführungsformen kann das Mittel oder können die Mittel, welche mit den Mikroteilchen verknüpft sind, der Oberfläche des Substrats eine erwünschte Eigenschaft verleihen.
  • Gemäß der Erfindung können die Mikroteilchen aus einem beliebigen unlöslichen oder festen Material hergestellt werden. Zu geeigneten Materialien gehören zum Beispiel synthetische Polymere, wie Poly(methylmethacrylat), Polystyrol, Polyethylen, Polypropylen, Polyamid, Polyester, Polyvinylidendifluorid (PVDF) und dergleichen; abbaubare Polymere, wie Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA) und Chitosan (Poly-[1→4]-β-D-glucosamin) und dergleichen; Glas, einschließlich Glas mit kontrollierten Poren (CPG) und Kieselglas (unporöses Glas); Metalle, wie Gold, Stahl, Silber, Aluminium, Silicium, Kupfer, Eisenoxid und dergleichen; natürliche Polymere, einschließlich Cellulose, vernetzte Agarose, Dextran und Collagen; Magnetit und dergleichen. Beispiele für nützliche Mikroteilchen sind beispielsweise in "Microparticle Detection Guide" von Bangs Laboratories, Fishers, IN, beschrieben. Gegebenenfalls können Mikroteilchen kommerziell erhalten werden, zum Beispiel von Bangs Laboratories (Fishers, IN), Polysciences (Deutschland), Molecular Probes (Eugene, Oregon), Duke Scientific Corporation (Palo Alto, CA), Seradyn Particle Technology (Indianapolis, IN) und Dynal Biotech (Oslo, Norwegen).
  • In einigen Ausführungsformen werden die Mikroteilchen vor der Herstellung des Mikroteilchen enthaltenden Gemisches und Ablagerung der Mikroteilchen auf dem Substrat nicht modifiziert.
  • In diesen Ausführungsformen kann das Mikroteilchen selbst für eine erwünschte oder nützliche Eigenschaft sorgen, wenn es in einer Polymermatrix auf einem Substrat immobilisiert ist. Zum Beispiel können paramagnetische Mikroteilchen, die zum Beispiel aus Eisenoxid bestehen, die Oberfläche eines Substrats mit paramagnetischen Eigenschaften versehen; Siliciumdioxid kann die Oberfläche eines Substrats mit Lichtbrechungseigenschaften versehen; und metallische Mikroteilchen können die Oberfläche eines Substrats mit Reflexionseigenschaften versehen. In noch einem anderen Beispiel können Mikroteilchen einer geeigneten Größe eine Oberfläche eines Substrats bereitstellen, die zu Interaktionen mit verschiedenen Zelltypen geeignet ist.
  • Die Mikroteilchen können beliebige Größe haben, aber vorzugsweise liegt das Mikroteilchen im Bereich von 5 nm bis 100 μm Durchmesser, stärker bevorzugt im Bereich von 100 nm bis 20 μm Durchmesser, und noch stärker bevorzugt im Bereich von 400 nm bis 20 μm Durchmesser.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden abbaubare Mikroteilchen für Oberflächenbeschichtungen benutzt. Abbaubare Mikroteilchen können zum Beispiel Dextran, Poly-Milchsäure, Poly(lactid-co-glycolid), Polycaprolacton, Polyphosphazin, Polymethylidenmalonat, Polyorthoester, Polyhydroxybutyrat, Polyalkenanhydride, Polypeptide, Polyanhydride, Polyester und dergleichen einschließen. Abbaubare Polymere, die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, sind zum Beispiel von Birmingham Polymers, Inc. (Birnngham, AL 35211) zu erhalten. Abbaubare Polymere und ihre Synthese wurden auch in verschiedenen Referenzen beschrieben, zu denen Mayer, J. M. und Kaplan, D. L., Trends in Polymer Science 2 (1994), 227–235; und Jagur-Grodzinski, J., Reactive and Functional Polymers: Biomedical Application of Functional Polymers Bd. 39 (1999), 99–138 gehören. In einigen Fällen ist das abbaubare Mikroteilchen ein biologisch abbaubares Mikroteilchen, das in vivo abgebaut werden kann. Zum Beispiel können die biologisch abbaubaren Mikroteilchen durch die Wirkung verschiedener Enzyme im Körper abgebaut werden.
  • In einigen Fällen können die abbaubaren Mikroteilchen ein Gemisch aus einem abbaubaren Material und einem Kunststoff sein. Das abbaubare Mikroteilchen ist vorzugsweise auch nicht-toxisch, wenngleich die Mikroteilchen in einigen Fällen ein Mittel einschließen können, welches für die selektive Verhinderung von prokaryotischem oder eukaryotischem Zellwachstum oder die Eliminierung von Zellen nützlich ist, etwa chemotherapeutische Mittel oder antimikrobielle Mittel. Abbaubare Mikroteilchen können biologische Wirkstoffe einschließen, die von der Oberfläche der beschichteten Substrate beim Abbau der Mikroteilchen freigesetzt werden können.
  • In einer Ausführungsform enthält das abbaubare Mikroteilchen einen biologischen Wirkstoff, zum Beispiel einen Arzneistoff oder ein Prodrug. Abbaubare Mikroteilchen können unter Einschluss verschiedener biologischer Wirkstoffe durch eingeführte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel das Verfahren der Lösungsmittelverdampfung (siehe zum Beispiel Wichert, B. und Rohdewald, P., J. Microencapsul. 10 (1993), 195). Der biologische Wirkstoff kann von dem Mikroteilchen, das in der Polymermatrix auf einem Substrat immobilisiert ist, beim Abbau des Mikroteilchens in vivo freigesetzt werden. Mikroteilchen mit biologischem Wirkstoff können so formuliert werden, dass sie eine gewünschte Menge des Wirkstoffs in einer vorgegebenen Zeitspanne freisetzen. Es ist selbstverständlich, dass Faktoren, die die Freisetzung des Mittels und die freigesetzte Menge beeinflussen, durch die Größe des Mikroteilchens, die im Mikroteilchen eingeschlossene Menge des Mittels, den Typ des bei der Herstellung des Mikroteilchens verwendeten abbaubaren Materials, die Menge der pro Flächeneinheit auf dem Substrat immobilisierten Mikroteilchen, etc. verändert werden können.
  • In einer Ausführungsform ermöglicht die Erfindung vorteilhafterweise die Herstellung von Oberflächen mit zwei oder mehr als zwei verschiedenen funktionellen Mitteln, wobei die funktionellen Mittel gegenseitig in einer bestimmten Umgebung inkompatibel sind, so zum Beispiel wie hydrophobe und hydrophile Arzneistoffe entweder in einem polaren oder unpolaren Lösungsmittel inkompatibel sind. Unterschiedliche funktionelle Mittel können auch auf protischen/aprotischen Lösungsmitteln oder ionischen/nicht-ionischen Lösungsmitteln basierende Inkompatibilität zeigen. Zum Beispiel ermöglicht die Erfindung die Herstellung eines Satzes von abbaubaren Mikroteilchen, die einen hydrophoben Arzneistoff enthalten, sowie die Herstellung eines anderen Satzes von abbaubaren Mikroteilchen, die einen hydrophilen Arzneistoff enthalten; das Mischen der zwei verschiedenen Sätze von Mikroteilchen in ein Polymermaterial, das zur Bildung der Matrix verwendet wird; und das Ablagern des Gemisches auf der Oberfläche eines Substrats. Die beiden hydrophoben und hydrophilen Arzneistoffe können von der Oberfläche des beschichteten Substrats zur gleichen Zeit freigesetzt werden, oder die Zusammensetzung der abbaubaren Mikroteilchen oder Polymermatrix kann so verändert werden, dass ein Arzneistoff mit einer unterschiedlichen Geschwindigkeit oder zu unterschiedlicher Zeit als der andere freigesetzt wird.
  • In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, abbaubare Mikroteilchen mit einer Zusammensetzung herzustellen, die entweder für hydrophobe oder hydrophile Arzneistoffe besser geeignet ist. Zum Beispiel haben nützliche abbaubare Polymere oder abbaubare Coplymere für hydrophobe Arzneistoffe einen hohen Lactid- oder hohen Caprolactongehalt; wogegen nützliche abbaubare Polymere oder abbaubare Copolymere für hydrophile Arzneistoffe einen hohen Glycolidgehalt haben.
  • Herkömmliche Beschichtungsverfahren, die auf das Ablagern von mindestens zwei verschiedenen Arten funktioneller Mittel ausgerichtet sind, haben es oft notwendig gemacht, dass die funktionellen Mittel separat abgesetzt werden müssen. Beispielsweise durch Solubilisieren eines hydrophoben Arzneistoffes in einem unpolaren Lösungsmittel, Beschichten der Oberfläche des Substrats mit dem unpolaren Gemisch, Trocknen des unpolaren Gemisches, Solubilisieren des hydrophilen Arzneistoffes in einem polaren Lösungsmittel, Überziehen der Schicht aus dem getrockneten unpolaren Gemisch mit dem polaren Gemisch, und dann Trocknen des polaren Gemischs. Dieses Verfahren kann ineffizient sein und es kann auch zu unerwünschten Oberflächeneigenschaften führen (z. B. bewirkt die Schichtung der Arzneistoffe, dass ein Arzneistoff freigesetzt wird bevor der andere freigesetzt wird). Gemäß der Erfindung ist das Verfahren der Herstellung von Oberflächen mit zwei oder mehr als zwei unterschiedlichen funktionellen Mitteln, insbesondere wenn die zwei unterschiedlichen funktionellen Mittel von der Oberfläche des Substrats freigesetzt werden, eine signifikante Verbesserung gegenüber herkömmlichen Verfahren der Beschichtung von Substraten und Abgabe funktioneller Mittel von der Oberfläche der Substrate.
  • Andere Typen nicht-abbaubarer Mikroteilchen können auch nützlich für die Freisetzung eines funktionellen Mittels von der Oberfläche einer beschichteten Vorrichtung sein. Solche nicht-abbaubaren Mikroteilchen beinhalten Poren und können zum Beispiel Mikroteilchen aus Siliciumdioxid sein. Poröse nicht-abbaubare Mikroteilchen können auch für den Einbau eines Mittels, etwa eines biologischen Wirkstoffs, verwendet werden. Mikroteilchen mit bestimmten Porengrößen können auf der Basis von Art und Größe des in die Poren einzubauenden Mittels ausgewählt werden. Im Allgemeinen kann das Mikroteilchen mit Poren in einer Lösung, die das gewünschte Mittel enthält, getränkt werden, wobei das Mittel in die Poren des Mikroteilchens diffundiert. Es können Substrate mit einer Beschichtung aus diesen Mikrokügelchen in einer Polymermatrix hergestellt werden. Beim Einbringen des beschichteten Substrats in eine flüssigkeitshaltige Umgebung, zum Beispiel in ein Lebewesen, kann das Mittel aus den Mikrokügelchen freigesetzt werden und an das Lebewesen abgegeben werden.
  • Die Art des Polymers sowie die Konzentration des Polymers und das Ausmaß der Polymervernetzung in der Polymermatrix können einen Einfluss auf die Abgabe des biologischen Wirkstoffs aus der Oberfläche der beschichteten Vorrichtung haben. Zum Beispiel kann Polymermatrixmaterial mit geladenen Anteilen die Geschwindigkeit der Freisetzung eines geladenen biologischen Wirkstoffs aus der Oberfläche der beschichteten Vorrichtung entweder verringern oder erhöhen, abhängig davon, ob es anziehende oder abstoßende Kräfte zwischen den beiden gibt. In ähnlicher Weise kann hydrophiles oder hydrophobes Polymermatrixmaterial ebenfalls einen Einfluss auf die Geschwindigkeit der Freisetzung von hydrophilen und hydrophoben biologischen Wirkstoffen, insbesondere hydrophilen und hydrophoben Arzneistoffen, haben. In Polymermatrizes mit einer hohen Konzentration an Polymer oder in Matrizes, in denen das Polymer stark vernetzt ist, kann die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs verringert sein.
  • Mikroteilchen können auch eine Außenbeschichtung haben, um die Verfügbarkeit des Mittels oder der Mittel, die mit den Mikroteilchen verknüpft sind, zu steuern. Zum Beispiel können Mikroteilchen eine Außenbeschichtung aus Poly(ethylenglycol) (PEG) umfassen, die für anhaltende oder kontrollierte Verfügbarkeit des funktionellen Mittels, das mit dem Mikroteilchen verknüpft ist, sorgen kann. Dies kann besonders nützlich sein auf Oberflächen medizinischer Vorrichtungen, die beschichtet sind, speziell implantierbare medizinische Vorrichtungen. Eine andere nützliche Außenbeschichtung kann zum Beispiel eine Silan- oder Polysiloxan-Beschichtung umfassen.
  • In einigen Anwendungen können quellfähige Mikroteilchen zum Einbau des funktionellen Mittels eingesetzt werden. Solche quellfähigen Mikroteilchen bestehen typischerweise aus Polystyrol, Copolymeren von Polystyrol, und sind typischerweise in einem organischen Lösungsmittel quellfähig. Mikroteilchen können in organischen Lösungsmitteln, die das funktionelle Mittel enthalten, getränkt werden, damit das Mittel in die Mikroteilchen eingebaut wird. Das Lösungsmittel quellt die polymeren Mikroteilchen auf und ermöglicht es dem funktionellen Mittel, ins Innerste der Mikroteilchen einzudringen. Überschüssiges Lösungsmittel wird dann entfernt, zum Beispiel durch Vakuumfiltration, wobei das funktionelle Mittel in den hydrophoben Innenbereichen der Mikroteilchen eingeschlossen wird. In einer derartigen Ausführungsform werden Poly(methylstyrol)divinylbenzol-Mikroteilchen in Dimethylformamid gespült. Dann wird eine Lösung, die das funktionelle Mittel in Dimethylformamid enthält, zu den Mikroteilchen gegeben und die Mikroteilchen und die Lösung werden unter Agitation über Nacht inkubiert. Überschüssiges funktionelles Mittel wird durch Vakuumfiltration unter Verwendung von Membranfiltern, etwa den von Millipore Company (Bedford, MA) gelieferten, aus der Suspension entfernt. Die abfiltrierten Mikroteilchen werden dann mit Ultraschall behandelt und mittels Zentrifugieren in destilliertem Wasser, das 0,01% Tween 20 enthält, gewaschen, um restliches funktionelles Mittel auf der Außenseite der Mikroteilchen zu entfernen.
  • In einigen Ausführungsformen ist es bevorzugt, dass die quellfähigen Mikroteilchen mit einem funktionellen Mittel imprägniert werden, das mittels gebräuchlicher Darstellungsverfahren nachweisbar ist, zum Beispiel ein paramagnetisches Material, etwa Nanopartikel aus Eisenoxid, Gd oder Mn, oder ein Radioisotop. Dies kann nützlich für den Nachweis medizinischer Vorrichtungen sein, die im Körper implantiert sind oder die durch einen Teil des Körpers wandern. Solche beschichteten medizinischen Vorrichtungen können mit paramagnetischer Resonanzdarstellung, Ultraschalldarstellung oder anderen geeigneten Nachweisverfahren nachgewiesen werden. In einem anderen Beispiel können Mikroteilchen, die eine Dampfphasen-Chemikalie enthalten, zur Ultraschalldarstellung verwendet werden. Zu nützlichen Dampfphasen-Chemikalien gehören Perfluorhalogenkohlenstoffe, etwa Perfluorpentan und Perfluorhexan, die in U.S.-Patent Nr. 5,558,854 (herausgegeben 24. September 1996) beschrieben sind; andere, für die Ultraschalldarstellung nützliche Dampfphasen-Chemikalien sind in U.S.-Patent Nr. 6,261,537 (herausgegeben 17. Juli 2001) zu finden; die Lehre aus diesen Patenten ist hier durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Die erfindungsgemäßen Mikroteilchen können eine oder mehrere erwünschte Eigenschaften besitzen, etwa leichte Handhabung, Dimensionsstabilität, optische Eigenschaften, ausreichende Größe und Porosität, um die gewünschte Menge eines Mittels oder von Mitteln ausreichend an ein Substrat zu koppeln, und dergleichen. Die Mikroteilchen können so gewählt werden, dass sie zusätzliche erwünschte Attribute bereitstellen, etwa eine zufriedenstellende Dichte, beispielsweise eine größere Dichte als Wasser oder ein anderes, beim Aufbringen der Mikroteilchen auf das Substrat verwendetes Lösungsmittel.
  • Koppler
  • In einer Ausführungsform umfassen die Mikrokügelchen einen "Koppler", der die Kopplung eines funktionellen Mittels an die Mikroteilchen ermöglichen kann. Der Begriff "Koppler", "Kopplungsverbindung" oder "Kopplungseinheit", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine beliebige Art von Einheit, die es einem funktionellen Mittel ermöglicht, an dem Mikroteilchen befestigt zu werden. Der Koppler kann einen Bestandteil oder mehrere Bestandteile haben. Zum Beispiel kann der Koppler ein kleines Molekül sein, oder er kann ein Bindungspaar sein, das aus mehr als einem größeren Molekül besteht, zum Beispiel ein Paar von interaktiven Proteinen.
  • Die Mikroteilchen können so hergestellt werden, dass sie einen Koppler mit reaktiven Resten einschließen. Der Koppler mit reaktiven Resten kann zur Ankopplung von einem oder mehreren funktionellen Mitteln an das Mikroteilchen genutzt werden, zum Beispiel für biologische Wirkstoffe oder funktionelle Mittel, die optische Eigenschaften verleihen. In anderen Ausführungsformen können auf dem Mikroteilchen bereitgestellte reaktive Reste zur Ankopplung des Mikroteilchens an das Polymermaterial oder zur Ankopplung des Mikroteilchens an die Oberfläche des Substrats oder für irgendeine Kombination des Vorstehenden verwendet werden. Geeignete reaktive Reste können entsprechend der Beschaffenheit des funktionellen Mittels, das an die Mikroteilchen gekoppelt werden soll, gewählt werden. Zu geeigneten reaktiven Resten gehören, ohne Beschränkung darauf, Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Phosphorsäuren, Phosphonsäuren, Aldehydreste, Aminreste, Thiolreste, thiolreaktive Reste, Epoxidreste und dergleichen. Zum Beispiel können carboxylat-modifizierte Mikroteilchen zur kovalenten Ankopplung von Proteinen und anderen aminhaltigen Molekülen unter Verwendung wasserlöslicher Carbodiimidreagenzien verwendet werden. Aldehyd-modifizierte Mikroteilchen können verwendet werden, um die Mikroteilchen unter milden Bedingungen an Proteine und andere Amine zu koppeln. Amin-modifizierte Mikroteilchen können verwendet werden, um die Mikroteilchen an eine Vielzahl von aminreaktiven Einheiten, etwa Succinimidylester und Isothiocyanate von Haptenen und Arzneistoffen oder Carbonsäuren von Proteinen, zu koppeln. In einer anderen Anwendung können sulfat-modifizierte Mikroteilchen verwendet werden, wenn der Anwender wünscht, ein Protein, etwa Rinderserumalbumin (BSA), IgG, Avidin, Streptavidin und dergleichen, passiv zu absorbieren.
  • In einer anderen Ausführungsform können die reaktiven Reste solche Bindungsgruppen umfassen wie Biotin, Avidin, Streptavidin, Protein A und dergleichen. Diese und andere modifizierte Mikroteilchen sind im Handel von einer Reihe kommerzieller Quellen erhältlich, zu denen Molecular Probes, Inc. (Eugene, Oregon) gehört.
  • Ein anderes Verfahren zur Ankopplung erfindungsgemäßer Einheiten erfolgt durch eine Kombination von chemischen und Affinitätswechselwirkungen, hier als "Chemoaffinitätswechselwirkungen" bezeichnet, wie sie von Chumura et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. 98 (2001), 8480) beschrieben sind. Es können Bindungspaare konstruiert werden, die hohe Bindungsspezifität und eine vernachlässigbare Dissoziationskonstante haben, indem jeder Partner des Bindungspaares in der Nähe der Affinitätsbindungsstellen des Paares mit Resten funktionalisiert wird, die unter Bildung einer Kovalenzbindung reagieren. Zum Beispiel können die Bestandteile jedes funktionalisierten Partners beispielsweise durch Michael-Addition oder nukleophile Substitution unter Bildung einer Kovalenzbindung, beispielsweise einer Thioether-Bindung, reagieren.
  • Die Oberfläche des Mikroteilchens kann auch mit vernetzenden Verbindungen beschichtet werden. Verschiedene funktionelle Mittel können über Vernetzungsmittel an das Mikroteilchen gekoppelt werden. Es können kommerziell erhältliche Vernetzungsmittel, die zum Beispiel von Pierce Chemical Company (Rockford, IL) zu erhalten sind, verwendet werden, um die Mikroteilchen an funktionelle Mittel zu koppeln, zum Beispiel über Aminreste, die auf der Oberfläche der Mikroteilchen bereitgestellt werden. Zu nützlichen Vernetzungsverbindungen gehören homo-bifunktionelle und hetero-bifunktionelle Vernetzer. Zwei Beispiele für Vernetzungsverbindungen, die auf Mikroteilchen, welche zum Beispiel Aminreste aufweisen, verwendet werden können, sind Disuccinimidylsuberat und 1,4-Bis-maleinimidobutan.
  • Funktionelles Mittel
  • In einigen Ausführungsformen sollen die Mikroteilchen an ein funktionelles Mittel gekoppelt oder damit verknüpft werden. Der Begriff "funktionelles Mittel", wie er hier verwendet wird, bezieht sich typischerweise auf eine oder mehrere Verbindungen, die an die Mikroteilchen gekoppelt oder mit ihnen verknüpft werden können und die Oberfläche des beschichteten Substrats mit einer Eigenschaft versehen können, welche durch diese Verbindung verliehen wird. Zu nützlichen funktionellen Mitteln gehören biologische Wirkstoffe, Verbindungen mit nachweisbaren Eigenschaften, wie paramagnetische Verbindungen, und Verbindungen mit optischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Mikroteilchen können an eine beliebige physiologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung erzeugt, gekoppelt oder mit dieser verknüpft werden.
  • In einer Ausführungsform sind die Mikroteilchen an einen biologischen Wirkstoff gekoppelt, zum Beispiel eine pharmazeutische oder andere Verbindung, die zur Behandlung eines medizinischen Zustands verwendet werden kann. Eine Gruppe besonders nützlicher biologischer Wirkstoffe sind "hämo-aktive" Verbindungen. Der Begriff "hämo-aktiv", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, die auf die Blutstillung im Körper einwirken können, das heißt auf Ereignisse, die an der Blutgerinnung/Koagulation und an Auflösungsvorgängen von Blutgerinnseln beteiligt sind. Zu diesen Ereignissen gehören, ohne Beschränkung darauf, Gefäßkontraktion, Thrombozytenaktivierung, Thrombozytenaggregation, Aktivierung von Gerinnungsfaktoren und Auflösung von Fibringerinnseln. Zu nützlichen hämo-aktiven Mitteln gehören Thrombolysefaktoren, zum Beispiel Plasminogenaktivator (TPA) und Streptokinase; Gerinnungskettenfaktoren, zum Beispiel Protein S; antikoagulierende Verbindungen, zum Beispiel Heparin und Nadroparin (Heparin mit niedrigem Molekulargewicht), sowie Warfarin, Anti-Thrombozyt, zum Beispiel Ticlopidin, und dergleichen.
  • Eine andere Gruppe von nützlichen biologischen Wirkstoffverbindungen sind Antibiotika. Zu Beispielen von Antibiotika gehören Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Minocyclin, Doxycyclin, Vancomycin, Bacitracin, Kanamycin, Neomycin, Gentamycin, Erythromycin und Cephalosporine. Beispiele von Cephalosporinen umfassen Cephalothin, Cephapirin, Cefazolin, Cephalexin, Cephradin, Cefadroxil, Cefamandol, Cefoxitin, Cefaclor, Cefuroxim, Cefonicid, Ceforanid, Cefotaxim, Moxalactam, Ceftizoxim, Ceftriaxon und Cefoperazon.
  • Eine andere Gruppe nützlicher biologischer Wirkstoffverbindungen sind Antiseptika. Zu Beispielen von Antiseptika gehören Silbersulfadiazin, Chlorhexidin, Glutaraldehyd, Peressigsäure, Natriumhypochlorit, Phenole, Phenolverbindungen, Iodophor-Verbindungen, quaternäre Ammoniumverbindungen und Chlorverbindungen.
  • Eine andere Gruppe nützlicher biologischer Wirkstoffverbindungen sind antivirale Mittel. Zu Beispielen antiviraler Mittel gehören α-Methyl-P-adamantanmethylamin, [Hydroxy-ethoxy]methylguanin, Adamantanamin, 5-Iod-2'-deoxyuridin, Trifluorthymidin, Interferon und Adeninarabinosid.
  • Eine andere Gruppe nützlicher biologischer Wirkstoffverbindungen sind Enzyminhibitoren. Zu Beispielen für Enzyminhibitoren gehören Edrophoniumchlorid, N-Methylphysostigmin, Neostigminbromid, Physostigminsulfat, Tacrin-HCl, Tacrin, 1-Hydroxymaleat, Iodtubercidin, p-Bromtetramisol, 10-(α-Diethylaminopropionyl)phenothiazin-Hydrochlorid, Calmidazolumchlorid, Hemicholinium-3, 3,5-Dinitrocatechol, Diacylglycerol-Kinaseinhibitor I, Diacylglycerol-Kinaseinhibitor II, 3-Phenylpropargylamin, N-Monomethyl-L-argininacetat, Carbidopa, 3-Hydroxybenzylhydrazin-HCl, Hydralazin-HCl, Clorgylin-HCl, Deprenyl-HCl L(-), Deprenyl-HCl D(+), Hydroxylamin-HCl, Iproniazidphosphat, 6MeO-tetrahydro-9H-pyridoindol, Nialamid, Pargylin-HCl, Chinacrin-HCl, Semicarbazid-HCl, Tranylcypromin-HCl, N,N-Diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerat-Hydrochlorid, 3-Isobutyl-1-methylxanthin, Papaverin-HCl, Indomethacin, 2-Cyclooctyl-2-hydroxyethylamin-Hydrochlorid, 2,3-Dichlor-α-methylbenzylamin (DCMB), 8,9-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-Hydrochlorid, p-Aminoglutethimid, p-Aminoglutethimid-Tartrat R(+), p-Aminoglutethimid-Tartrat S(-), 3-Iodtyrosin, α-Methylthyrosin L(-), α-Methyltyrosin DL(-), Cetazolamid, Dichlorphenamid, 6-Hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid und Allopurinol.
  • Eine andere Gruppe von nützlichen biologischen Wirkstoffen sind Antipyretika und entzündungshemmende Mittel. Zu Beispielen für solche Mittel gehören Aspirin (Salicylsäure), Indomethacin, Natriumindomethacin-Trihydrat, Salicylamid, Naproxen, Colchicin, Fenoprofen, Sulindac, Diflunisal, Diclofenac, Indoprofen und Natriumsalicylamid. Lokalanästhetika sind Substanzen, die in einem lokalisierten Gebiet eine anästhetisierende Wirkung haben. Zu Beispielen solcher Anästhetika gehören Procain, Lidocain, Tetracain und Dibucain.
  • Andere biologische Wirkstoffverbindungen oder Arzneimittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Antiproliferationsmittel, zum Beispiel Taxol, Rapamycin und Vinorelbin, Wachstumsfaktoren, zum Beispiel Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF-1) und transformierender Wachstumsfaktor Beta 1 (TGF-Betal), sowie andere Mittel, zum Beispiel antimikrobielle Mittel, Antiallergene, Antihistamine, Analgetika, Nährstoffe, Vitamine, Steroide, Dekongestionsmittel, Miotika, Sedativa, Hypnotika, Tranquilizer, Östrogene, Progestativa, Humoralmittel, Prostaglandine, Antispasmodika, Antimalariamittel und antihypertonische Mittel. Eingeschlossen sind auch Formen wie ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, Salze, Ether, Ester, Amide etc., die in eine aktivierte Form umgewandelt werden können, wenn sie sich in einem Lebewesen befinden.
  • Außerdem können Antigene oder Impfstoffe, zum Beispiel Peptid-Antigene, an die Mikroteilchen gekoppelt oder mit diesen verknüpft werden und sie können verwendet werden, um eine Immunreaktion von der Oberfläche der Mikroteilchen zu unterbinden. Zum Beispiel können die einzelnen Peptide auf einem Mikroteilchen in einem MHC-Tetramerkomplex dargestellt werden, welcher benutzt werden kann, um eine spezifische T-Zellreaktion zu fördern. Eine Vielzahl anderer immunregulierender Verbindungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, können an die Mikroteilchen gekoppelt werden, um eine Immunreaktion zu fördern oder zunichte zu machen.
  • Die Menge funktioneller Mittel, die auf jedem einzelnen Mikroteilchen bereitgestellt wird, kann vom Anwender eingestellt werden, um die erwünschte Wirkung zu erreichen. Faktoren, die dies beeinflussen, können zum Beispiel auf einer medizinischen Vorrichtung die Menge der Antikoagulierungsaktivität oder zum Beispiel auf einer Zellkultur-Vorrichtung die Menge von Zellhaftungsfaktor oder Wachstumsfaktor sein. Die Dichte funktioneller Mittel, die an die Mikroteilchen gekoppelt oder mit diesen verknüpft sind, kann variieren und kann beispielsweise abhängen von der Dosis eines speziellen biologischen Wirkstoffs, der auf dem Substrat bereitgestellt werden soll. Biologische Wirkstoffe können durch die Mikroteilchen in einem für die Anwendung geeigneten Bereich bereitgestellt werden. In einem anderen Beispiel können Proteinmoleküle durch Mikroteilchen bereitgestellt werden. Zum Beispiel kann die vorliegende Menge von Proteinmolekülen im Bereich von 1 – 250000 Molekülen pro Mikroteilchen mit 1 μm Durchmesser liegen. Jedoch kann abhängig von Ursprung und Herstellung des Mikroteilchens die Menge des Mittels, das an das Mikrokügelchen gekoppelt oder damit verknüpft ist, variieren.
  • Die Menge und Organisation der Mikroteilchen selbst auf einem Substrat kann dem Substrat ebenfalls erwünschte Eigenschaften verleihen, zum Beispiel auf einer optischen oder darstellenden Vorrichtung. Bei Anwendungen der paramagnetischen Resonanz- oder Ultraschalldarstellung kann die Anzahl der auf einer Vorrichtung immobilisierten Mikroteilchen direkt mit der Stärke des Darstellungssignals korreliert werden. Um die Stärke des Darstellungssignals zu erhöhen, kann eine hohe Dichte an Mikroteilchen in einem lokalisierten Bereich auf der Vorrichtung immobilisiert werden. Alternativ kann die Dichte an Mikroteilchen über die Vorrichtung variieren, wodurch es ermöglicht wird, dass verschiedene Regionen der Vorrichtung unterschiedlich dargestellt werden. Dies kann bewerkstelligt werden, indem die verschiedenen Regionen der Vorrichtung mit zwei oder mehreren unterschiedlichen Beschichtungs aufschlämmungen mit differierenden Konzentrationen von Mikroteilchen beschichtet werden. In optischen Anwendungen kann die Organisation von Mikroteilchen auf der Oberfläche die Vorrichtung mit nützlichen Eigenschaften versehen. Ein Gemisch aus Polymermaterial und Mikroteilchen kann auf einer Oberfläche abgelagert und gemustert werden, indem so durch eine Mustermaske bestrahlt wird, dass ein Raster entsteht. Der Abstand des Rasters kann durch Faktoren wie die Abmessungen der Maske und die Abmessungen der Mikroteilchen auf dem Substrat bestimmt sein. Zudem können andere optische Vorrichtungen mit einer dichten Packung von Mikroteilchen erzeugt werden. Solche Vorrichtungen können erzeugt werden, indem man den Mikroteilchen in einem konzentrierten Gemisch gestattet, sich vor der Matrixbildung auf einem Substrat zu sammeln. Die Packung und daraus entstehende optische Eigenschaften einer solchen Beschichtung hängen von den Abmessungen der Mikroteilchen ab.
  • Das Koppeln des funktionellen Mittels an oder das Verknüpfen des funktionellen Mittels mit dem Mikroteilchen vor dem Ablagern der Mikroteilchen kann Vorteile in der Substratbeschichtung verschaffen. Verglichen mit der direkten Kopplung eines Mittels an ein Substrat kann zum Beispiel eine höhere Dichte des Mittels pro Oberflächeneinheit des Substrats erreicht werden, indem zuerst funktionelles Mittel an das Mikroteilchen gekoppelt wird. Auch ist die Kopplung eines Mittels an das Mikroteilchen in Lösung im Allgemeinen wirkungsvoller als die direkte Kopplung eines funktionellen Mittels an ein Substrat, da sie zu einem geringeren Verlust an funktionellem Mittel während des Kopplungsvorgangs führt. Außerdem lässt die Kopplung eines funktionellen Mittels an ein Mikroteilchen in Lösung im Allgemeinen mehr Variabilität während des Kopplungsverfahrens zu. Zum Beispiel können Kopplungsverfahren, die eine Agitation der Kopplungslösung, etwa Rühren, erfordern, unter Verwendung von Mikroteilchen in der gerührten Lösung leicht vollzogen werden. Zusätzlich lässt sich die Ermittlung der pro Mikroteilchen gekoppelten Menge funktionellen Mittels leicht vollziehen, indem zum Beispiel Immunfluoreszenz-Strömungszytometrie oder ein Protein-Assay, etwa ein BCA-Assay, an einem Teil der Mikroteilchen im Anschluss an die Kopplung des funktionellen Mittels durchgeführt wird. Sobald die Mikroteilchen mit der gewünschten Menge und Art des funktionellen Mittels gekoppelt wurden, können diese mit funktionellem Mittel gekoppelten Mikroteilchen dann in ein Gemisch aufgenommen werden, welches ein geeignetes Polymermaterial enthält, oder sie können auf einem Substrat abgelagert werden, welches mit einem Polymermaterial beschichtet worden ist.
  • In einigen Ausführungsformen kann das funktionelle Mittel vor der Kopplung mit dem Mikroteilchen modifiziert werden. Mit anderen Worten, ein Teil des Kopplers kann mit dem funktionellen Mittel verbunden werden, bevor das funktionelle Mittel an das Mikroteilchen gekoppelt wird. Zum Beispiel kann das funktionelle Mittel mit dem einen Partner eines Bindungspaares derivatisiert werden und das Mikroteilchen kann mit dem anderen Partner des Bindungspaares derivatisiert werden. Zu geeigneten Bindungspaaren gehören Avidin:Biotin, Streptavidin:Biotin, Antikörper:Hapten, zum Beispiel Anti-Digoxigenin-Ab:Digoxigenin oder Anti-Trinitrophenyl-Ab:Trinitrophenyl. Das funktionelle Mittel kann beispielsweise biotinyliert sein, zum Beispiel durch Vernetzen des Biotins mit dem funktionellen Mittel unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Das biotinylierte Mittel oder die Mittel können dann mit Streptavidin gekoppelt werden, welches auf der Oberfläche der Mikroteilchen bereitgestellt wird. Partner des Bindungspaares können funktionalisiert werden, um Chemoaffinitätswechselwirkungen wie vorstehend angeführt zu verschaffen.
  • Matrix
  • Gemäß der Erfindung werden die Mikroteilchen mittels einer Matrix, die Polymermaterial umfasst, auf einem Substrat immobilisiert. Die Matrix ist im Allgemeinen eine Schicht aus Polymermaterial (hier auch eine "Schicht"), die eine Dicke aufweist, welche zur Immobilisierung der Mikroteilchen ausreicht. Der Begriff "Immobilisierung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf das Verfahren, in welchem Mikroteilchen innerhalb oder auf einer Matrix, die auf der Oberfläche eines Substrats gebildet wurde, in ihrer Position fixiert werden. Die Begriffe "in einer Polymermatrix" und "innerhalb einer Polymermatrix", wie sie hier verwendet werden, umfassen Anordnungen, in denen Mikroteilchen vollständig vom Polymermaterial umgeben sind sowie Anordnungen, in denen Mikroteilchen teilweise vom Polymermaterial umgeben sind, aber primär durch nicht-chemische Bindungswechselwirkungen an der Matrix gehalten werden. Es wurde beobachtet, dass einige Mikroteilchen stabil mit der Matrix verknüpft sind, obwohl die Mikroteilchen nicht vollständig von Polymermaterial umgeben sind. Ohne dass die Theorie bindend sein soll, besteht die Meinung, dass diese Mikroteilchen in den Poren der Matrix untergebracht werden.
  • Die Immobilisierung von Mikroteilchen in einer Matrix auf einer Oberfläche bietet Vorteile gegenüber der Immobilisierung von Teilchen auf einer Oberfläche durch Bindung ohne das Vorliegen eines umgebenden Polymermaterials. Zum Beispiel können auf eine Oberfläche wirkende Scherkräfte Bindungen zwischen den Mikroteilchen und einer Oberfläche brechen, was zum Verlust des Teilchen von der Oberfläche führt. Das Vorliegen der Matrix aus Polymermaterial bietet Schutz vor diesen Kräften und stellt deshalb Oberflächenbeschichtungen mit größerer Stabilität bereit.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Mikroteilchen durch Einschluss in einer Polymermatrix auf dem Substrat immobilisiert. Der Begriff "Einschluss", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Positionsfixierung von Mikroteilchen innerhalb der Polymermatrix auf dem Substrat, wobei die Positionsfixierung auf der physikalischen Beschränkung der Mikroteilchen durch das Netzwerk aus Polymersträngen beruht und nicht von kovalenten oder ionischen Bindungswechselwirkungen zwischen dem Mikroteilchen und dem Substrat oder zwischen den Mikroteilchen und dem Polymer abhängt. Ein Beispiel von eingeschlossenen Mikroteilchen ist in 1 gezeigt, wo ein Polymermaterial 106 auf einem Substrat 102 abgelagert ist und die Mikroteilchen 104 innerhalb des Polymermaterials 106 einschließt, wodurch ein beschichtetes Substrat gebildet wird.
  • In einer anderen Ausführungsform werden die Mikroteilchen sowohl durch a) physikalische Beschränkungen der Matrix aus Polymermaterial auf die Mikroteilchen (d. h. "Einschluss") als auch b) eine beliebige Art chemischer Bindung (zum Beispiel ionische, kovalente, koordinative, Wasserstoffbrücken- oder van-der-Waals-Bindung, oder Kombinationen davon) zwischen den Mikroteilchen und Teilen der Matrix aus Polymermaterial immobilisiert.
  • In einer Ausführungsform wird die Immobilisierung durchgeführt, indem Mikroteilchen mit einem Polymermaterial unter Erzeugen eines Gemisches vermischt werden, das Gemisch auf einem Substrat abgelagert wird, und dann das Gemisch so behandelt wird, dass das Gemisch eine Matrix bildet, wobei die Mikroteilchen innerhalb oder auf der Matrix in ihrer Position fixiert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform wird das Polymermaterial zuerst auf dem Substrat abgelagert und behandelt. Anschließend an die Behandlung werden Mikroteilchen auf dem behandelten Material abgelagert und auf der Matrix immobilisiert. Diese Ausführungsform kann vorteilhaft sein, wenn zum Beispiel die Mikroteilchen oder ein Mittel, das an die Mikroteilchen gekoppelt oder mit diesen verknüpft ist, nur in ausgewählten Lagerbedingungen stabil ist.
  • Die Matrix kann aus einer Vielzahl von Polymermaterialien bestehen, die die Immobilisierung der Mikroteilchen ermöglichen. Die Begriffe "Polymer" und "Polymermaterial", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf Polymere, Copolymere und Kombinationen davon, die verwendet werden können, um die Matrix zu bilden. Das zur Bildung der Matrix verwendete Polymermaterial kann auch als "matrixbildendes Material" oder "matrixbildendes Polymermaterial" bezeichnet werden. In einigen Fällen wird das Polymermaterial als "lösliches Polymer" bezeichnet. Bevorzugte Materialien für die Matrix aus Polymermaterial können sein, aber sind nicht beschränkt auf, synthetische hydrophile Polymere, zu denen Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, Poly(HEMA) und dergleichen gehören; synthetische hydrophobe Polymere, wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat (PMMA), Polybutylmethacrylat (PBMA), Polyurethane und dergleichen; Copolymere davon oder irgendeine Kombination von Polymeren und Copolymeren. Es können auch natürliche Polymere verwendet werden und dazu gehören Polysaccharide, zum Beispiel Polydextrane, Glycosaminoglycane, zum Beispiel Hyaluronsäure, und Polypeptide, zum Beispiel lösliche Proteine, wie Albumin und Avidin, sowie Kombinationen dieser natürlichen Polymere. Kombinationen aus natürlichen und synthetischen Polymeren können ebenfalls verwendet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind die beschriebenen Polymere und Copolymere mit einem reaktiven Rest, zum Beispiel einem thermisch reaktiven Rest oder einem photoreaktiven Rest, derivatisiert. Die reaktiven Reste können an den terminalen Teilen (Enden) des Polymerstranges vorliegen oder sie können über die ganze Länge des Polymers vorliegen. In einer Ausführungsform sind die Photo-Reste willkürlich über die Länge des Polymers lokalisiert.
  • In einigen Ausführungsformen können Polymervernetzungsverbindungen, zum Beispiel photoreaktive oder thermisch aktivierte Polymervernetzer, dem Polymermaterial zugesetzt werden und zur Bildung der Matrix behandelt werden. Der Begriff "Polymervernetzungsverbindung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung, die verwendet werden kann, um Polymere, Copolymere oder Kombinationen davon miteinander zu vernetzen. Die Polymervernetzungsverbindung kann einen oder mehrere reaktive Reste umfassen, und diese Reste können verwendet werden, um das Polymer zu vernetzen, und können auch verwendet werden, um das Polymer an der Oberfläche des Substrats zu befestigen. Ein Beispiel für eine nützliche Polymervernetzungsverbindung ist Bisacrylamid. Bei der Bildung der Matrix aus Polymermaterial kann ein Gemisch, welches Mikroteilchen, das Polymer und eine Polymer vernetzungsverbindung umfasst, auf das Substrat aufgetragen werden und dann zum Vernetzen der Polymere behandelt werden. Das Polymer kann beispielsweise durch Aktivierung reaktiver Reste, die vom Polymer bereitgestellt werden, vernetzt werden. Die Zugabe von Polymervernetzungsverbindungen kann dazu dienen, die Matrix aus Polymermaterial beständiger gegen Gebrauchbedingungen zu machen und sie kann auch Matrizes mit kleineren Porengrößen erzeugen, die in der Lage sind, kleinere Mikroteilchen einzuschließen.
  • In einigen Ausführungsformen können die auf dem Polymer bereitgestellten reaktiven Reste photoreaktive Reste sein und das photoreaktive Polymer kann durch Bestrahlung vernetzt werden. Die Mikroteilchen werden in der Matrix aus Polymermaterial eingeschlossen, die durch Polymervernetzung der Polymere gebildet wird. Die photoreaktiven Reste können auch dazu dienen, das Polymer bei Aktivierung der photoreaktiven Reste an die Oberfläche des Substrats zu binden. Die Konzentration des Polymers und das Ausmaß der Vernetzung zwischen den Polymeren können entsprechend der Größe oder den Größen von Mikroteilchen, die in der Matrix aus Polymermaterial eingeschlossen werden sollen, angepasst werden.
  • Gemäß dieser Ausführungsform können auf einem Polymer photoreaktive Reste bereitgestellt werden. Wie hier verwendet, kann ein "photoreaktives Polymer" einen oder mehrere "photoreaktive Reste" umfassen. Ein "photoreaktiver Rest" umfasst eine oder mehrere reaktive Einheiten, die auf eine spezifisch angewandte externe Energiequelle, etwa Strahlung, ansprechen, wobei sie der Erzeugung aktiver Spezies, zum Beispiel aktiver Spezies wie Nitrene, Carbene und angeregte Ketonzustände, unterliegen mit daraus resultierender kovalenter Bindung an eine benachbarte chemische Zielstruktur. Beispiele für solche photoreaktiven Reste sind in U.S.-Patent Nr. 5,002,582 (Guire et al., gemeinschaftlich im Besitz des Rechtsinhabers der vorliegenden Erfindung) beschrieben, dessen Offenbarung hier in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist. Photoreaktive Reste können so gewählt werden, dass sie auf verschiedene Anteile des elektromagnetischen Spektrums ansprechen, typischerweise ultraviolette, sichtbare oder infrarote Anteile des Spektrums. "Bestrahlung" bezieht sich auf das Anwenden elektromagnetischer Strahlung auf eine Oberfläche.
  • Photoreaktive Arylketone sind bevorzugte photoreaktive Reste am photoreaktiven Polymer und diese können zum Beispiel Acetophenon, Benzophenon, Anthrachinon, Anthron und Anthronähnliche Heterocyclen (d.h. heterocyclische Analoge von Anthron, etwa jene mit N, O oder S in der 10-Stellung) oder deren substituierte (d.h. ringsubstituierte) Derivate sein. Zu Beispielen bevorzugter Arylketone gehören heterocyclische Derivate von Anthron, einschließlich Acridon, Xanthon und Thioxanthon, sowie ihre ringsubstituierten Derivate. Besonders bevorzugt sind Thioxanthon und seine Derivate, die Anregungswellenlängen von mehr als etwa 360 nm haben.
  • Die Azide sind ebenfalls eine geeignete Klasse von photoreaktiven Resten am photoreaktiven Polymer und sie umfassen Arylazide (C6R5N3), wie Phenylazid und speziell 4-Fluor-3-nitrophenylazid, Acylazide (-CO-N3), wie Ethylazidoformiat, Phenylazidoformiat, Sulfonylazide (-SO2-N3), wie Benzolsulfonylazid, und Phosphorylazide (RO)2PON3, wie Diphenylphosphorylazid und Diethylphosphorylazid.
  • Diazoverbindungen machen eine andere geeignete Klasse von photoreaktiven Resten an den photoreaktiven Polymeren aus und umfassen Diazoalkane (-CHN2), wie Diazomethan und Diphenyldiazomethan, Diazoketone (-CO-CHN2), wie Diazoacetophenon und 1-Trifluormethyl-1-diazo-2-pentanon, Diazoacetate (-O-CO-CHN2), wie t-Butyldiazoacetat und Phenyldiazoacetat, und β-Keto-α-diazoacetate (-CO-CN2-CO-O-), wie 3-Trifluormethyl-3-phenyldiazirin, sowie Ketene (-CH=C=O), wie Keten und Diphenylketen.
  • Beispielhafte photoreaktive Reste sind im Folgenden gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00240001
  • Das photoreaktive Polymer kann in einigen Ausführungsformen ein photoreaktives Copolymer umfassen. Das Polymer oder Copolymer kann zum Beispiel ein Polyacrylamid-Gerüst haben oder es kann ein Polymer oder Copolymer auf Basis von Polyethylenoxid sein. Ein Beispiel eines photoreaktiven Polymers umfasst ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und N-[3-(4-Benzoylbenzamido)propyl]methacrylamid (BBA-APMA); ein anderes Beispiel ist ein Copolymer aus Acrylamid und BBA-APMA.
  • Die photoreaktiven Reste des photoreaktiven Polymers können die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen dem Substrat und dem photoreaktiven Polymer ermöglichen, wodurch das Polymer an die Oberfläche des Substrats gebunden wird. Die photoreaktiven Reste des photoreaktiven Polymers können auch dazu dienen, Polymerstränge miteinander zu vernetzen, was die Erzeugung eines Netzwerks aus kovalent vernetzten Polymersträngen ermöglicht, welche als Matrix dienen, in der die Mikroteilchen eingeschlossen werden können. In einigen Ausführungsformen kann ein nicht-photoreaktives Vernetzungsmittel verwendet werden, um die Erzeugung vernetzter Polymerstränge zu fördern. Die Verwendung eines Polymervernetzungsmittels kann zum Beispiel von der Lokalisierung und Anzahl photoreaktiver Reste, die am Polymerstrang vorhanden sind, abhängen. Es kann ein Polymervernetzungsmittel zugesetzt werden, welches ein Ziel für die photoreaktiven Reste sein kann, welches weitere Polymerisation der Polymere initiieren kann, oder welches ein thermochemisch aktivierter Vernetzer sein kann, zum Beispiel ein DSS-Vernetzer (N,N-Disuccinimidylsuberat). Die Vernetzungsmittel können ferner durch Bindung an andere Teile des Polymers die Matrix verfestigen.
  • Die Matrix kann aus einer Vielzahl von Materialien gebildet werden und vorzugsweise Porengrößen haben, die den Einschluss der erfindungsgemäßen Mikroteilchen ermöglichen. Zum Beispiel ist es beim Einschluss von Mikroteilchen mit einem mittleren Durchmesser von 2,5 μm nützlich, eine Porengröße im Bereich von 50 nm bis 2,5 μm, und stärker bevorzugt im Bereich von 100 nm bis 1 μm, zu haben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Matrix aus Polymermaterial für verschiedene Verbindungen durchlässig, wobei die Verbindungen typischerweise kleiner als das kleinste in der Matrix immobilisierte Mikroteilchen sind. In Polymermatrizes zum Beispiel, die zumindest teilweise ein hydrophobes Polymermaterial umfassen, können wässrige Lösungen, die Proteine und andere kleinere Moleküle als Proteine beinhalten können, frei durch die Matrix diffundieren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Matrix aus Polymermaterial gebildet, welches ausreicht, um die erfindungsgemäßen Mikroteilchen einzuschließen, und ebenso ausreicht, um die Diffusion von Molekülen in die und aus der Matrix zu ermöglichen. In dieser Ausführungsform ermöglicht die Matrix das Immobilisieren von Mikroteilchen, die mindestens 100 nm Durchmesser haben, und sie ermöglicht die Diffusion von Molekülen von 50 nm Größe oder weniger, und stärker bevorzugt 25 nm Größe oder weniger, in die und aus der Matrix.
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Immobilisierung der Mikroteilchen durch chemische Bindung des Mikroteilchens an die Matrix und der Matrix an das Substrat ausgeführt werden. Vielfältige Bindungen können zwischen den Mikroteilchen und dem Matrixmaterial sowie dem Matrixmaterial und dem Substrat gebildet werden. Zu diesen Bindungen gehören zum Beispiel ionische, kovalente, koordinative, Wasserstoffbrücken- und van-der-Waals-Bindungen. In dieser Ausführungsform werden bevorzugt kovalente Bindungen gebildet.
  • In einer Ausführungsform werden Aufschlämmungen, umfassend Polymermaterial und Mikroteilchen, welche an ein funktionelles Mittel gekoppelt oder damit verknüpft sein können, in Tauchbeschichtung auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht, um eine beschichtete Oberfläche zu erzeugen. In einer anderen Ausführungsform wird das Polymermaterial in Tauchbeschichtung aufgebracht, um eine beschichtete Oberfläche zu erzeugen. Alternativ kann das Polymermaterial im Strahldruck unter Verwendung einer piezoelektrischen Pumpe auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht werden. Druckverfahren können das Auftragen einer relativ geringen Menge des Gemisches an präzisen Stellen auf der Oberfläche des Substrats ermöglichen. In einer anderen Ausführungsform wird das Polymermaterial auf dem Substrat abgelagert und behandelt; die Mikroteilchen werden dann auf dem Substrat platziert und mittels des behandelten Materials immobilisiert.
  • Die Gemischbeschichtung kann so behandelt werden, dass sie einen Teil der Oberfläche des Substrats bedeckt. Die Beschichtung aus Mikroteilchen kann an verschiedenen Stellen auf der Oberfläche des Substrats aufgemustert werden. Die Dicke der Matrix aus Polymermaterial in jedem beschichteten Teil kann variieren und kann von der Größe der in der Matrix immobilisierten Mikroteilchen abhängen. Vorzugsweise ist die Dicke der Matrix aus Polymermaterial auf dem Substrat größer als der Durchmesser des größten Mikroteilchens, das auf dem Substrat abgelagert wird. In einigen Anwendungen kann das Substrat mehr als einem Schritt des Beschichtens mit einem Gemisch aus Polymermaterial und Mikroteilchen und des Behandelns unterzogen werden, wodurch die Bildung von Mehrfachschichten auf der Substratoberfläche ermöglicht wird.
  • Um eine Oberflächenbeschichtung aus immobilisierten Mikroteilchen in einer Matrix zu erzeugen, wird das Gemisch, welches das Polymermaterial umfasst, typischerweise behandelt, nachdem das Gemisch auf dem Substrat abgelagert wurde. In einer Ausführungsform wird das Polymermaterial, welches ein Photopolymer umfasst, mit elektromagnetischer Energie, zum Beispiel mit UV-Licht, behandelt, um die photoreaktiven Reste des Polymers zu aktivieren und um das Polymer an das Substrat zu binden oder die Polymerstränge über Vernetzungen aneinander zu binden, oder beides. In einigen Anwendungen wird das Polymermaterial über eine Maske mit elektromagnetischer Energie behandelt, um ein Muster aus behandeltem Material auf dem Substrat zu erzeugen.
  • In einer Ausführungsform sind die Mikroteilchen an einen biologischen Wirkstoff gekoppelt oder damit verknüpft und mittels einer Matrix aus Polymermaterial auf der Oberfläche eines Substrats immobilisiert. In einigen Fällen ist dieses Beschichtungsverfahren nützlich zur Bereitstellung einer gewünschten Menge eines biologischen Wirkstoffs an der Oberfläche eines Substrats, zum Beispiel der Oberfläche einer medizinisch implantierbaren Vorrichtung oder eines chirurgischen Instruments. Beispiele für solche Vorrichtungen oder Instrumente wurden vorstehend beschrieben.
  • Beispiele für die Nützlichkeit einer Vorrichtung, welche mit Mikrokügelchen, die einen biologischen Wirkstoff einschließen, beschichtet ist, sind nachstehend beschrieben.
  • Verwendungen für beschichtete Substrate
  • Heparin wird wegen seiner Antikoagulationseigenschaften häufig in Situationen verwendet, wo in den Körper des Patienten eingeführtes Fremdmaterial ein Platz für die Entwicklung von Blutgerinnseln sein kann. Die Entwicklung von Blutgerinnseln kann nicht nur den Verschluss von Gefäßen bewirken, sondern auch eine Emboliequelle schaffen, die Blutgefäßverschluss an entfernten Stellen bewirken kann. Mikroteilchen, die an Heparin gekoppelt und mittels einer Matrix aus Polymermaterial immobilisiert sind, können die Gerinnselbildung auf einer Oberfläche, welche normalerweise für Koagulation prädisponiert ist, verhindern.
  • In einem Beispiel können Herzklappen mit einem Gemisch beschichtet werden, welches ein Polymermaterial und Mikroteilchen, die an Heparin oder andere antikoagulierende oder thrombolytische Verbindungen gekoppelt sind, enthält. Diese antikoagulierende oder thrombolytische Beschichtung ist nützlich, da die Oberfläche der Klappe ein häufiger Ursprung von Thrombose und daraus folgender Embolie ist. Es gibt auch verschiedene Verwendungen für Gefäßkatheter in der Diagnose und Therapie kardiovakulärer Erkrankungen. Diese Katheter können auch mit einem Gemisch aus Polymermaterial und Mikroteilchen, die an eine biologische Wirkstoffverbindung gekoppelt oder damit verknüpft sind, beschichtet werden. Diese beschichteten Katheter können zum Beispiel bei der Herzkatheterisierung verwendet werden, welche ein wichtiges Werkzeug in Diagnose und Management von Herzkrankheiten ist. Beschichtete Katheter können auch in Katheterisierungsverfahren zur Diagnose und Behandlung verschiedener peripherer Gefäßstörungen, wie Thrombose tiefliegender Venen, verwendet werden. Für die Diagnose und Behandlung von Aneurysmen ist gewöhnlich die Gefäßkatheterisierung erforderlich. Die Verfahren, die gewöhnlich das Platzieren und dann Durchziehen eines Katheters von einer entfernten Stelle, zum Beispiel von der Femoralvene, an den Ort des Aneurysmas beinhalten, erzeugen ein hohes Risiko der Gerinnselbildung. Ein Katheter, das an der Spitze und über die Länge des Katheters eine Oberfläche hat, die mit Heparin-gekoppelten Mikroteilchen in einer Matrix aus Polymermaterial beschichtet ist, könnte gegen diese Erscheinung schützen. In noch einem anderen Beispiel könnten angeborene und erworbene Gefäßfehlbildungen behandelt werden, wie vorstehend für Aneurysmen mit ähnlichem Sachverhalt der Gerinnsel- und Embolieentstehung beschrieben.
  • Implantierbare medizinische Vorrichtungen, die mit einer Matrix aus Polymermaterial beschichtet sind, welches Mikroteilchen enthält, die an andere pharmakologisch wirksame Verbindungen gekoppelt oder damit verknüpft sind, können ebenfalls nützlich sein. Fokale (oder Partielle) Epilepsie ist die Konsequenz aus einem lokalisierten Bereich abnormer chemischer/elektrischer Aktivität im Gehirn. Krampflösende Medikation ist das am häufigsten verwendete Mittel zur Behandlung von Epilepsie. Man nimmt an, dass Wirkungsmechanismen entweder die Unterdrückung abnormer aberranter elektrischer Aktivität oder die Verhinderung der Ausbreitung solcher Aktivität einschließen und folglich die Wahrscheinlichkeit verringern, dass der Patient einen klinischen epileptischen Anfall entwickelt. Krampflösende Medikation wird üblicherweise über den Mund eingegeben, vom Darm in den Blutstrom absorbiert, und muss dann, um wirksam zu sein, die Blut-Hirn-Schranke überschreiten. Um die relativ undurchdringliche Blut-Hirn-Schranke zu überschreiten, müssen hohe Dosen gegeben werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit von klinischer Toxizität und Schaden an anderen Organen erhöht wird. Die vorliegende Erfindung kann einen Mechanismus für eine gezieltere Therapie bereitstellen. Zum Beispiel könnten Mikroteilchen an krampflösende Medikamente, die der Epilepsie des Patienten angemessen sind, gekoppelt oder mit ihnen verknüpft werden. Vorzugsweise ist die Medikation von den Mikroteilchen über einen gewünschten Zeitraum freisetzbar oder in ihrer gekoppelten Form pharmakologisch wirksam. Eine Matrix aus Polymermaterial, welches diese arzneistoffgekoppelten Mikroteilchen einschließt, kann auf die Oberfläche einer medizinisch implantierbaren Vorrichtung, zum Beispiel einen Chip, geschichtet werden und kann in der Region des Gehirns platziert werden, die sich mittels Verfahren, welche auf dem Gebiet der Neurochirurgie Standard sind, als Ort des Anfallsursprungs erwiesen hat. In einem anderen Beispiel ist die Parkinsonsche Krankheit eine Folge von verringertem Dopamin in den Neuronen der Substantia nigra. Eine Ersatztherapie ist oft wirksam, aber Nebenwirkungen der Medikation sind häufig, auf Grund der Notwendigkeit, diese oral zur Verfügung zu stellen. Die erfindungsgemäßen Mikroteilchen könnten an Dopamin oder einen Vorläufer von Dopamin gekoppelt oder damit verknüpft werden, und die Matrix aus Polymermaterial kann auf die Oberfläche einer medizinisch implantierbaren Vorrichtung, zum Beispiel einen Chip, geschichtet werden und in der Gehirnregion platziert werden, welche das verminderte oder abwesende Dopamin ergänzen würde.
  • Eine Reihe von Krebserkrankungen werden durch die Verabreichung chemotherapeutischer Mittel behandelt. Viele dieser in der systemischen Chemotherapie verwendeten Mittel sind toxisch für andere Organsysteme. Immobilisierte Mikroteilchen, die in einer Matrix aus Polymermaterial auf der Oberfläche einer medizinisch implantierbaren Vorrichtung an ein chemotherapeutisches Mittel gekoppelt oder damit verknüpft sind, können am Ort des Tumors, zum Beispiel in den Abdominal-, Becken- oder Intrakranialregionen, platziert werden und können direkte Chemotherapie vor Ort bereitstellen, unter Vermeidung von vielen der systemischen Nebenwirkungen dieser Behandlung. Dies kann in Regionen nützlich sein, in denen Krebs oft in den Frühstadien lokalisiert wird, zum Beispiel an Prostata, Hoden, Leber oder Dickdarm.
  • Etliche Infektionskrankheiten erfordern die anhaltende Verabreichung von Antibiotika oder antiviralen Medikationen. Antibiotika durchdringen oft nicht leicht das entzündete oder fibröse Gewebe, das die Region der aktiven Entzündung in einem Abszess umgibt. In einer anderen Anwendung können Antibiotika an die erfindungsgemäßen Mikroteilchen gekoppelt oder mit ihnen verknüpft werden und ein Gemisch, das diese Mikroteilchen und ein Polymermaterial enthält, kann auf ein Katheter oder eine ähnliche Vorrichtung geschichtet werden, welche dann mit standardisierten chirurgischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, in der Nähe oder im Inneren eines Abszesses platziert wird. Dies würde eine stetige und anhaltende Dosierung von Antibiotikum sicherstellen, während die systemischen Wirkungen der Medikation vermieden werden. Abszesse sind oft in Regionen zu finden, welche nicht leicht zugänglich sind oder eine eingeschränkte Blutversorgung haben, etwa in Knochen. Die Antibiotikaverabreichung kann auch bewerkstelligt werden, indem die Mikrokügelchen an ein geeignetes Antibiotikum gekoppelt werden und das Polymergemisch, das die Mikroteilchen enthält, auf ein Substrat, etwa eine Katheterspitze, geschichtet wird. Ein solches Katheter kann in der Region, in der ein infektiöser Vorgang festgestellt wurde, zum Beispiel der Blase, platziert und das Antibiotikum langsam freigesetzt werden.
  • Die Erfindung beabsichtigt Verfahren zur Herstellung von Oberflächen, die mit Mikroteilchen, welche in einer Matrix immobilisiert sind, beschichtet sind, Verfahren zur Abgabe dieser Verbindungen von diesen beschichteten Oberflächen sowie die Oberflächen selbst.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Einschluss von Mikroteilchen auf einem Substrat mittels einer Photopolymermatrix
  • Mikroteilchen wurden auf der Oberfläche eines Substrats durch Einschluss der Mikroteilchen in einer Matrix aus Polymermaterial immobilisiert. Dieses Verfahren der Immobilisierung beeinträchtigt nicht die Oberflächenfunktionalität des Mikroteilchens, da keine chemischen Bindungen zwischen dem Mikroteilchen und der Matrix aus Polymermaterial erzeugt wurden. Insbesondere stellen die Mikroteilchen keinerlei Zielgruppen bereit, mit denen das Benzophenon des Photopolymers unter Bildung stabiler neuer Bindungen reagieren kann. Deshalb wird die Oberflächenchemie auf dem Mikroteilchen nicht verändert. Kovalente Bindungen zwischen Polymermolekülen wurden erzeugt, nachdem ein Gemisch, das Mikroteilchen und Polymermaterial enthielt, auf die Vorrichtung geschichtet wurde. Bestrahlung des Photopolymers vernetzte das Polymer mit sich selbst unter Ummantelung der Mikroteilchen, aber veränderte nicht die an den Mikroteilchen befestigten Biomoleküle.
  • Um dieses Immobilisierungsverfahren zu demonstrieren, wurden schlichte Siliciumdioxid-Mikroteilchen mit vier verschiedenen Durchmessern (0,4 μm, 0,9 μm, 5,0 μm und 9,9 μm) in Photopolymermatrizes unterschiedlicher Konzentrationen immobilisiert. Bei der niedrigsten Konzentration an Photopolymer reichte die erzeugte Polymermatrix nicht aus, um die Mikroteilchen der getesteten Größen physikalisch zu immobilisieren. Als zusätzliche Kontrolle wurden einige Photopolymerbeschichtungen nicht bestrahlt, was ungenügende Vernetzung um die Mikroteilchen zum Ergebnis hatte und zu Verlust von Mikroteilchen aus der Beschichtung führte. Scharfe Spülungen in Detergens und hoch salzhaltigen Lösungen bei erhöhten Temperaturen wurden angewandt, um sicherzustellen, dass die Photopolymerbeschichtungen robust waren.
  • 20 μl von Aliquoten jeder der Lösungen mit 100 mg/ml Siliciumdioxid-Mikroteilchen mit 400 nm, 970 nm, 5 μm und 9,9 μm (Kat. Nr. SS02N, SS03N, SS05N bzw. SS06N; Bangs Laboratories, Fishers, IN) wurden durch Zentrifugieren pelletiert. Diese Pellets wurden jeweils in 100 μl serieller Verdünnungen von (BBA-APMA:VP)-I re-suspendiert, welches ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon (VP) und N-[3-(4-Benzoylbenzamido)propyl]methacrylamid (BBA-APMA) ist. Die Verdünnungsreihe bestand aus Proben mit Konzentrationen von 10, 5, 2,5, 1,25, 0,6, 0,3, 0,15, 0,08, 0,04 und 0,02 mg/ml an (BBA-APMA:VP)-I. Die Endkonzentration der Mikroteilchen betrug 20 mg/ml für alle Größen. Daher enthielt die Lösung der Mikroteilchen mit 400 nm deutlich mehr Mikroteilchen als die Lösung der Mikroteilchen mit 9,9 μm; alle Lösungen von Mikroteilchen enthielten jedoch den gleichen Prozentsatz an Feststoffen.
  • Objektträger aus Polypropylen und silaniertem Glas (1 × 3 in. × 1 mm) wurden als Substrate verwendet. Glas-Objektträger wurden von Erie Scientific, Portsmith, NH (Kat. Nr. 2950-W) erhalten. Diese Objektträger aus Natronkalkglas wurden mit Silan behandelt, indem sie 1 Minute in ein Gemisch aus 1% v/v p-Tolyldimethylchlorsilan (T-Silan) und 1% v/v n-Decyldimethylchlorsilan (D-Silan, United Chemical Technologies, Bristol, PA), jeweils in Aceton, getaucht wurden. Nach Lufttrocknung wurden die Objektträger in einem Ofen eine Stunde bei 120°C ausgehärtet. Die Objektträger wurden dann mit Aceton gewaschen und anschließend in deionisiertes Wasser getaucht. Die Objektträger wurden 5 – 10 Minuten in einem Ofen weiter getrocknet. Polypropylen-Objektträger wurden hergestellt und erhalten von Cadillac Plastics (Minneapolis, MN). Die Objektträger aus silaniertem Glas oder Polypropylen wurden dann in Aceton oder Isopropanol gewaschen.
  • 5 μl von jeder Mikroteilchen-(BBA-APMA:VP)-I-Lösung wurde in einer Fläche von ungefähr 10 mm × 2 mm auf einem Glas-Objektträger platziert und an der Luft trocknen gelassen. Sobald sie trocken waren, wurden die Beschichtungen zwei (2) Minuten mit Breitsprektrum-UV-Licht (320–390 nm) bestrahlt, wobei ein Dymax LightWelder PC-2 (Dymax Engineering Adhesives, Torrington, CT) mit einer typischen Ausgangsleistung von 2 mW/cm2 verwendet wurde. Die Lampe wurde ungefähr 10 cm vor der beschichteten Oberfläche positioniert. Ein zweiter Probensatz wurde nicht bestrahlt, um als Kontrolle zur Feststellung zu dienen, ob das Vernetzen der Photopolymermatrix für das Einhüllen der Mikroteilchen erforderlich war.
  • Um zu ermitteln, ob die Mikroteilchen gut in der Polymerbeschichtung eingeschlossen waren, wurden die beschichteten Objektträger unter sanftem Schütteln eine Stunde in einer 1x PBS/1% Tween-20-Lösung gewaschen, gefolgt von zwei Spülungen mit deionisiertem Wasser. Die Beschichtungen wurden dann per Mikroskop wieder untersucht und der Verlust von Mikroteilchen ausgewertet. Dann wurde eine zweite Waschform mit höherem Salzgehalt und höherer Temperatur durchgeführt. Die mikroteilchenbeschichteten Stücke wurden inkubiert und 45 Minuten bei 45°C in 4x SSC-Puffer mit 0,1% SDS geschüttelt, dann zweimal mit deionisiertem Wasser gespült und mikroskopisch auf Veränderungen in der Mikroteilchenbeschichtung untersucht. Abschließend wurde ein längerer Waschschritt mit hohem Salzgehalt ausgeführt, wobei die Objektträger zwei Stunden bei 45°C in 5x SSC-Puffer mit 0,1% SDS inkubiert wurden, gefolgt von vier Spülungen mit abnehmender Konzentration an SSC. Die Mikroteilchenbeschichtungen wurden mittels qualitativer mikroskopischer Untersuchung bei 50-facher Vergrößerung geprüft (Olympus BX60, Tokyo, Japan) und die Veränderungen wurden tabelliert. Ergebnisse sind in 2 und 3 gezeigt.
  • 2a–2d zeigt das Vorliegen der Mikroteilchen nach der abschließenden Waschung. 2a zeigt eine Beschichtung mit 400 nm Mikroteilchen; 2b zeigt eine Beschichtung mit 970 nm Mikroteilchen; 2c zeigt eine Beschichtung mit 5 μm Mikroteilchen; und 2d zeigt eine Beschichtung mit 9,9 μm Mikroteilchen.
  • Eine mikroskopische Aufnahme von Mikroteilchen vor und nach allen drei Waschungen ist in 3 gezeigt. 3a zeigt 9,9 μm Mikroteilchen in einer 0,3 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I-Matrix vor dem Waschen, und 3b zeigt 9,9 μm Mikroteilchen in einer 0,3 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I-Matrix nach dem Waschen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 gezeigt. In den Tabellen 2 und 3 sind angegeben: N = kein Verlust, S = leichter Verlust, M = mäßiger Verlust, H = schwerer Verlust, C = kompletter Verlust; PBST = Waschung mit 1x PBS/0,1% Tween-20, eine Stunde bei Raumtemperatur; 4x SSC = Waschung mit 4x SSC/0,1% SDS, 45 Minuten bei 45°C; Final = Waschung mit 5x SSC/0,1% SDS, zwei Stunden bei 45°C.
  • Figure 00340001
  • Wie vorstehend in den Tabellen 2 und 3 gezeigt, war der Mikroteilchenverlust in Proben, die nicht bestrahlt waren, signifikant erhöht. Wie ebenfalls vorstehend in den Tabellen 2 und 3 gezeigt, war der Mikroteilchenverlust erhöht, wenn die Konzentration an Polymer reduziert wurde. Der Mikroteilchenverlust war erhöht, wenn eine kleinere Größe von Mikroteilchen in der Matrix aus Polymermaterial verwendet wurde. Diese Daten weisen darauf hin, dass Bestrahlung die Bildung eines umhüllenden Polymernetzwerkes um die Mikroteilchen förderte. Diese Daten weisen auch darauf hin, dass die Mikroteilchen durch physikalische Einschränkungen der Matrix aus Polymermaterial immobilisiert wurden, und nicht durch chemische Bindung.
  • Wenn sie auf ein Substrat geschichtet waren, ergaben die Aufschlämmungen mit kleineren Mikroteilchen Beschichtungen, die sich dicht mit mehreren Lagen von Mikroteilchen packten, wogegen Aufschlämmungen mit größeren Mikroteilchen Beschichtungen ergaben, die locker angeordnete Mikroteilchen in Abständen von einigen Zehntel Millimetern aufwiesen. Beschichtungen, die die geringere Dichte von Mikroteilchen aufwiesen, waren ebenso stabil gegenüber den Waschbedingungen wie solche mit dichten Konzentrationen.
  • Beispiel 2
  • Gemusterte Beschichtungen aus Mikroteilchen, die mittels einer Photopolymermatrix auf einem Substrat eingeschlossen sind
  • In diesem Beispiel wurden beschichtete Substrate erzeugt unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1 mit abnehmenden Konzentrationen an photoreaktivem Polymer, aber mit einer gemusterten Beschichtung aus dem Photopolymer. Bei niedrigeren Konzentrationen an photoreaktivem Polymer hielt die Polymermatrix im Anschluss an eine milde Spülung die Mikroteilchen nicht mehr in ihrer Lage.
  • Aufschlämmungen mit 5 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I wurden seriell verdünnt auf 2,5, 1,25, 0,625, 0,313 mg/ml in deionisiertem Wasser, und eine Lösung mit 0,25 mg/ml fluoreszierenden Polystyrol-Mikroteilchen mit 1,0 μm (Bang Laboratories, Fishers, IN) wurde jeder Verdünnung zugefügt. 45 μl von jeder der seriell verdünnten (BBA-APMA:VP)-I-Lösungen wurden zu 5 μl von 40 mg/ml Mikroteilchen in deionisiertem Wasser gegeben, um Aufschlämmungen zu erzeugen, in denen in jedem Gemisch von 50 μl Gesamtmenge die Endkonzentration an Mikroteilchen 4 mg/ml beträgt.
  • Die Aufschlämmungen wurden alle auf einem Microgrid II Arrayer (Biorobotics, Cambridge, UK) im Kontaktdruck aufgebracht und dann, wie in Beispiel 1 genau erläutert, durch ein 315 nm Ausschnittfilter (Electro-Lite Corporation, Danbury, CT) zwei Minuten mit Ultraviolett-Licht bestrahlt (Dymax LightWelder PC-2, Dymax Engineering Adhesives, Torrington, CT). Die beschichteten Substrate wurden dann dreimal mit 1x PBS mit 0,1% Tween-20 und mit deionisiertem Wasser gespült. Die entstandenen Punkte wurden mit einem Fluoreszenzmikroskop (Olympus BX60, Tokyo, Japan) bei 100-facher Vergrößerung dargestellt. Wie in 4 gezeigt, immobilisierte die (BBA-APMA:VP)-I-Polymermatrix die Mikroteilchen solange, bis die Konzentration unter 0,625 mg/ml fiel (4d), wobei die Mikroteilchen aus der Polymermatrix freigespült wurden. 4a zeigt in 5 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I immobilisierte Mikroteilchen; 4b zeigt in 2,5 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I immobilisierte Mikroteilchen; 4c zeigt in 1,25 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I immobilisierte Mikroteilchen; 4d zeigt in 0,625 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I immobilisierte Mikroteilchen; 4e zeigt in 0,313 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I immobilisierte Mikroteilchen.
  • Beispiel 3
  • Einschluss von Heparin-beschichteten Mikroteilchen auf einem Substrat mittels einer Photopolymermatrix
  • Oberflächen oder Substrate können mit Aufschlämmungen beschichtet werden, die Polymermaterial und Mikroteilchen enthalten, welche an ein Mittel oder an Mittel gekoppelt oder mit diesen verknüpft sind, und können daher eine Oberfläche mit einem Mittel, zum Beispiel einem biologischen Wirkstoff, ausstatten. Zum Beispiel kann das Immobilisieren von Heparin-beschichteten Mikroteilchen in einer hydrophilen Polymermatrix einer Oberfläche Antikoagulationswirkung verschaffen, was eine solche Mikroteilchen-Polymerbeschichtung für Anwendungen in medizinischen Vorrichtungen, die Blutverträglichkeit erfordern, geeignet macht. Im vorliegenden Beispiel wurden Streptavidin-beschichtete Mikroteilchen an ein biotinyliertes Albumin-Heparin-Konjugat gekoppelt, um Heparin-beschichtete Mikroteilchen zu erzeugen. Diese Mikroteilchen wurden dann in einem Hydrogel aus photoreaktivem Poly(vinylpyrrolidon) eingeschlossen und auf einen Polyurethan-Stab geschichtet. Der beschichtete Polyurethan-Stab kann in medizinischen Vorrichtungen verwendet werden. Der beschichtete Stab war stabil gegenüber Waschbedingungen und die Mikroteilchen konnten sowohl per mikroskopischer Analyse als auch durch Anfärben mit dem Farbstoff Toluidin-Blau O, der die Sulfonatgruppen am Heparin nachweist, erfasst werden.
  • 10 mg Streptavidin-beschichtete Siliciumdioxid-Mikroteilchen mit 5,23 μm (CS01N, Bangs Laboratories, Fishers, IN) wurden mit 900 μl 1x PBS gewaschen, zum Pelletieren der Mikroteilchen zentrifugiert und dann in einer Lösung von 35 μg/ml biotinyliertem Albumin-Heparin (H-4016, Sigma, St. Louis, MO) in 1x PBS re-suspendiert. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei Durchmischung von Anfang bis Ende über Nacht inkubiert, wonach die Mikroteilchen zweimal mit 1 ml PBS gewaschen, pelletiert und in 150 μl von 50 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I in deionisiertem Wasser re-suspendiert wurden. Die abschließende Beschichtungslösung bestand aus 66,7 mg/ml Heparin-beschichteten Mikroteilchen und 50 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I.
  • Ein Stück, 2 inch Länge und 0,118 inch Durchmesser, eines Polyurethan-Stabes (Tecoflex EG-60D; Thermedics Polymer Products, Woburn, MA) wurde mit einer Isopropanol-Spülung gereinigt, zweimal mit deionisiertem Wasser gespült und luftgetrocknet. Der Stab wurde dann beschichtet, indem ein Ende bis zu einer Tiefe von ungefähr 1 cm in die vorstehende Beschichtungslösung getaucht und dann bei 45°C getrocknet wurde. Die Polymermatrix auf dem Stab wurde, wie in Beispiel 1 näher erläutert, zwei Minuten auf jeder Seite mit einer Ultraviolett-Lichtquelle bestrahlt (LightWelder PC-2, Dymax Engineering Adhesives, Torrington, CT) und mit deionisiertem Wasser gespült. Der vorstehende Beschichtungsvorgang wurde drei weitere Male durchgeführt. Der Polyurethan-Stab enthielt vier Schichten der (BBA-APMA:VP)-I-Beschichtung mit Heparin-beschichteten Mikroteilchen. Nach der letzten Wasserspülung wurde der Stab bei 50-facher und 200-facher Vergrößerung mikroskopisch dargestellt (Olympus BX60, Tokyo, Japan), wie in 1 gezeigt.
  • Die Heparin-Beschichtung auf dem Polyurethan-Stab wurde auch mittels Anfärbung mit dem Farbstoff Toluidin-Blau O (19816-1, Aldrich, Milwaukee, WI) untersucht. Der Stab wurde in einem Reagenzglas 10 Minuten bei Raumtemperatur in eine Lösung von 0,02% w/v Toluidin-Blau (TBO) in deionisiertem Wasser gestellt. Die TBO-Färbelösung wurde durch Ansaugen entfernt und der Stab wurde zweimal mit 2 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Der angefärbte Stab wurde in ein sauberes Reagenzglas überführt und es wurden 500 μl von 8M Harnstoff in 50 mM TRIS-gepufferter Kochsalzlösung zugesetzt. Diese Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und diente dazu, den TBO-Farbstoff von dem angefärbten Stab zu entfernen. Die Extinktion der erhaltenen Harnstofflösung wurde bei 650 nm gemessen und zeigte die Menge des vom Stab adsorbierten Färbemittels an. Je höher die Extinktion, desto mehr Farbstoff färbte den Stab und desto mehr Heparin war folglich auf der Staboberfläche. Kontrollproben wurden ebenfalls in der vorstehenden Weise angefärbt, umfassend einen gereinigten unbeschichteten Polyurethan-Stab, einen Polyurethan-Stab, der nur mit der Lösung von 50 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I beschichtet war, und einen Polyurethan-Stab, der mit der vorstehenden Mikroteilchen-(BBA-APMA:VP)-I-Lösung beschichtet war, in der die Mikroteilchen nicht an das biotinylierte Heparin-Albumin gekoppelt waren, sondern nur die anfängliche Streptavidin-Beschichtung hatten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst, welche zeigt, dass die Heparin-beschichteten Mikroteilchen sich deutlich anfärbten, während alle Kontrollbeschichtungen sich minimal anfärbten. Dieses Beispiel veranschaulicht eine einfache Heparin-beschichtete Oberfläche unter Verwendung des Gel-Einschlussverfahrens.
  • Tabelle 4
    Figure 00380001
  • Beispiel 4
  • Einschluss von Mikroteilchen durch Ablagern auf einer Photopolymermatrix
  • Verschiedene Polymermaterialien wurden verwendet, um Mikroteilchen auf einem Substrat zu immobilisieren. Zuerst wurden verschiedene Polymere auf einem Substrat abgelagert und behandelt, um Matrizes zu erzeugen. Dem folgte das Ablagern der Mikroteilchen auf den Substraten, wo diese mittels der Matrizes immobilisiert wurden. Vier verschiedene photoreaktive Polymere wurden verwendet, um Siliciumdioxid-Mikroteilchen mit 9,9 μm Durchmesser auf Substraten zu immobilisieren. (BBA-APMA:AA)-I und (BBA-APMA:AA)-II sind Copolymere von Acrylamid (AA) und N-[3-(4-Benzoylbenzamido)propyl]methacrylamid (BBA-APMA) mit unterschiedlichen Verhältnissen von BBA-APMA:AA. Entsprechend sind (BBA-APMA:VP)-I und (BBA-APMA:VP)-II Copolymere von Vinylpyrrolidon (VP) und N-[3-(4-Benzoylbenzamido)propyl]methacrylamid (BBA-APMA) mit unterschiedlichen Verhältnissen von BBA-APMA:VP. Zusätzlich wurde ein Kontrollmaterial BBDQ ausgewertet, bei dem es sich um Ethylen(4-benzoylbenzyldimethylammonium)dibromid, eine nicht-polymere photoreaktive Verbindung, handelt (beschrieben in U.S.-Patent Nr. 5,714,360 von Swan et al., herausgegeben 3. Febr. 1998, gemeinschaftlich im Besitz des Rechtsinhabers der vorliegenden Erfindung, und dessen Offenbarung hier in ihrer Gesamtheit eingeschlossen ist).
  • Jede photoreaktive Verbindung wurde in deionisiertem Wasser in einer Konzentration von 2,5 mg/ml gelöst. Jede Lösung wurde mit 25 Kaliber-Einwegnadeln (PrecisionGlide Needles, Becton Dickinson and Co., Franklin Lakes, NJ) und einem x-y-programmierbaren Objekttisch (CAMM-3, Roland Digital Group, Irvine, CA) auf Glas-Objektträger, die wie in Beispiel 1 mit Silanen funktionalisiert waren, und auf Acryl-Objektträger (Cadillac Plastics, Minneapolis, MN) gedruckt. Dieser Druck erzeugt auf den Substraten ein Muster aus Punkten mit ungefähr 300 –400 μm Durchmesser.
  • Die bemusterten Objektträger wurden zwei Minuten mit Ultraviolettlicht bestrahlt, wie in Beispiel 1 genau erläutert. Nach der Bestrahlung wurden 500 μl einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Siliciumdioxid-Mikroteilchen mit 9,9 μm Durchmesser (SS06N, Bangs Laboratories, Fishers, IN) eine Minute lang über dem bemusterten Bereich aufgebracht, damit die Mikroteilchen sich assoziieren und in den Polymermatrizes eingeschlossen werden konnten. Die Objektträger wurden dann mit einer wässrigen Lösung von 0,1% v/v Tween-20 gespült, um irgendwelche freien Mikroteilchen zu entfernen.
  • Im Anschluss daran wurde die Anordnung gewaschen, um locker gebundene Mikrokügelchen zu entfernen. Die Anordnung wurde dreimal mit 1x PBS (pH 7,4) mit 0,1% v/v Tween-20 gewaschen und dann mit deionisiertem Wasser gespült. Auf dieser Stufe wurde jede Anordnung mit einem Fluoreszenzmikroskop (Olympus BX60, Tokyo, Japan) dargestellt, um den Verlust an Mikrokügelchen in den verschiedenen photoreaktiven Polymermatrizes zu ermitteln. Nach der Darstellung wurden die Anordnungen eine Stunde bei 50°C in einer Lösung von Waschpuffer aus 0,1 M TRIS und 50 mM Ethanolamin (T/E) inkubiert, gefolgt von zwei Spülungen mit deionisiertem Wasser. Die Mikroanordnungen wurden dann zwei Stunden bei 50°C in einer Lösung von 4x SSC/0,1% SDS inkubiert und in deionisiertem Wasser gespült. Dies war der abschließende Schritt, bei dem eine Darstellung vorgenommen wurde, um die jeweiligen Polymere zu bewerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
  • Tabelle 5
    Figure 00400001
  • Beispiel 5
  • Gedruckte Beschichtungen aus Mikroteilchen, eingeschlossen mittels einer Photopolymermatrix, auf einem Substrat
  • Es wurden Aufschlämmungen hergestellt, die jeweils unterschiedliche Polymere und Mikroteilchen enthielten. Diese Aufschlämmungen wurden dann auf einem Substrat abgelagert und zur Erzeugung von Matrizes behandelt, in denen Mikroteilchen immobilisiert wurden. Verschiedene Polymermaterialien wurden zum Immobilisieren von Mikroteilchen auf einem Substrat verwendet. Es wurden vier verschiedene photoreaktive Polymere verwendet, um Siliciumdioxid-Mikroteilchen mit 9,9 μm Durchmesser auf Substraten zu immobilisieren: (BBA-APMA:AA)-I, (BBA-APMA:AA)-5, (BBA-APMA:VP)-I und (BBA-APMA:VP)-II. BBDQ (wie in Beispiel 4 beschrieben), ein nicht-polymeres photoreaktives Material, wurde in diesem Beispiel ebenfalls verwendet.
  • (BBA-APMA:AA)-I, (BBA-APMA:AA)-5, (BBA-APMA:VP)-I, (BBA-APMA:VP)-II und BBDQ wurden in deionisiertem Wasser in einer Konzentration von 2,5 mg/ml gelöst. Um ein Gemisch zu erzeugen, wurden 100 μl von jeder Lösung, die photoreaktive Verbindung enthielt, zu einem Pellet aus 2 mg Siliciumdioxid-Mikrokügelchen von 9,9 μm Durchmesser (SS06N, Bangs Laboratories, Fishers, IN) gegeben, welches dreimal mit deionisiertem Wasser gewaschen war. Die Endkonzentration jedes Gemisches betrug 2,5 mg/ml an photoreaktiver Verbindung und 20 mg/ml an Mikrokügelchen. Jedes Gemisch wurde mit 25 Kaliber-Einwegnadeln (PrecisionGlide Needles, Becton Dickinson and Co., Franklin Lakes, NJ) und einem x-y-programmierbaren Objekttisch (CAMM-3, Roland Digital Group, Irvine, CA) auf Glas-Objektträger, die mit Silanen funktionalisiert waren wie in Beispiel 1 genau erläutert, und auf Acryl-Objektträger (Cadillac Plastics, Minneapolis, MN) gedruckt. Dieser Druck erzeugt auf den Substraten ein Muster aus Punkten mit ungefähr 300 – 400 μm Durchmesser.
  • Die beschichteten Substrate wurden zwei Minuten mit Ultraviolettlicht bestrahlt, wie in Beispiel 1 genau erläutert. Die beschichteten Substrate wurden dann mit einem Fluoreszenzmikroskop (Olympus BX60, Tokyo, Japan) dargestellt, um sicherzustellen, dass die Bemusterung erfolgreich war.
  • Im Anschluss daran wurde das beschichtete Substrat gewaschen, um jegliche locker gebundenen Mikrokügelchen zu entfernen. Die beschichteten Substrate wurden dreimal mit 1x PBS (pH 7,4) mit 0,1% v/v Tween-20 gewaschen, mit deionisiertem Wasser gespült. Auf dieser Stufe wurde jedes Substrat erneut mit dem Fluoreszenzmikroskop (Olympus BX60, Tokyo, Japan) dargestellt, um den Verlust an Mikrokügelchen in den verschiedenen photoreaktiven Polymermatrizes zu ermitteln. Nach der Darstellung wurden die beschichteten Substrate eine Stunde bei 50°C in einer Lösung von T/E-Waschpuffer inkubiert, gefolgt von zwei Spülungen mit deionisiertem Wasser. Die beschichteten Substrate wurden dann zwei Stunden bei 50°C in einer Lösung von 4x SSC/0,1% SDS inkubiert und in deionisiertem Wasser gespült. Das Auftreten der Mikroteilchen vor und nach den Waschschritten ist in Tabelle 6 zusammengestellt.
  • Tabelle 6
    Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Beispiel 6
  • Herstellung von Substraten mit einer Beschichtung aus magnetresonanztechnisch nachweisbaren Mikroteilchen in einer Polymermatrix
  • Mikroteilchen, die mit paramagnetischem Eisenoxid verknüpft sind, können durch Verfahren der paramagnetischen Resonanzdarstellung (MRI) nachgewiesen werden. Deshalb können Beschichtungen, die immobilisierte paramagnetische Mikroteilchen umfassen, die Darstellung medizinischer Vorrichtungen im Körper ermöglichen, zum Beispiel während chirurgischer Vorgänge oder Überwachungen von Vorrichtungen in vivo. Mikroteilchen, die mit Eisenoxid funktionalisiert sind, sind in einer Vielzahl von Größen kommerziell erhältlich, zum Beispiel von Bangs Laboratories (Fischers, IN), und können in dieser Anwendung eingesetzt werden.
  • Paramagnetische Polystyrol-Mikrokügelchen mit 1 μm Durchmesser (CM01F, Bangs Laboratories, Fishers, IN) können dreimal mit deionisiertem Wasser gewaschen und dann in frischem deionisiertem Wasser re-suspendiert werden. Im Anschluss an das Waschen kann das Pellet aus 10 mg Mikrokügelchen in 250 μl von 50 mg/ml (BBA-APMA:VP)-I re-suspendiert werden, um ein Gemisch zum Beschichten eines Substrats zu erzeugen. Eine medizinische Vorrichtung oder ein Substrat einer medizinischen Vorrichtung, bestehend aus einem Material wie Polyethylen niedriger Dichte oder Polyurethan, kann dann mit dem Gemisch aus paramagnetischen Mikrokügelchen in photoreaktivem Polymer tauchbeschichtet werden. Im Anschluss an die Lufttrocknung kann das beschichtete Stück, wie in Beispiel 1 genau erläutert, mindestens zwei Minuten mit Ultraviolettlicht bestrahlt werden. Diese Bestrahlung kann zur Erzeugung der Matrix um die Mikrokügelchen dienen, wobei nicht nur diese eingeschlossen werden sondern auch die Polymermatrix kovalent an das Substrat der medizinischen Vorrichtung gebunden wird.
  • Die paramagnetische Beschichtung kann entweder direkt mittels MRI ausgewertet werden, oder durch Untersuchung der T1-Lebensdauer der mit den Mikroteilchen verknüpften Eisenoxid-Teilchen auf der Oberfläche der Vorrichtung mittels eines NMR-Spektrometers, etwa einem 400 MHz Bruker NMR. Ein positives Signal kann als dunkler Kontrast gegenüber der Körperflüssigkeit beobachtet werden.
  • Beispiel 7
  • Alternative Verfahren zur Herstellung von Substraten mit einer Beschichtung aus magnetresonanztechnisch nachweisbaren Mikroteilchen in einer Polymermatrix
  • Paramagnetische Eisenoxid-Mikroteilchen können auch vom Anwender hergestellt werden und mittels Verfahren der paramagnetischen Resonanzdarstellung (MRI) nachgewiesen werden.
  • Paramagnetische Eisenoxid-Mikroteilchen können durch Fällung eines Gemisches aus Eisen(II)- und Eisen(III)-chloridsalzen mit konzentrierten wässrigen Ammoniumhydroxidlösungen erzeugt werden. Nach der Fällung können die paramagnetischen Mikroteilchen durch Dialyse gereinigt werden, um unerwünschte Salze und Base zu entfernen. Die Mikroteilchen können dann mittels Vakuumtrocknung konzentriert werden. Die Trocknung kann bewirken, dass die Mikroteilchen leicht zusammenklumpen, was wohl die mittlere Größe ohne Verlust an Magnetismus steigert. Die paramagnetischen Eisenoxid-Mikroteilchen können bei einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 5 mg/ml in ein Gemisch aus photoreaktivem Polyvinylpyrrolidon ((BBA-APMA:VP)-I oder (BBA-APMA:VP)-II) integriert werden. Das Gemisch würde (BBA-APMA:VP)-I oder (BBA-APMA:VP)-II in einer höheren Konzentration, im Bereich von 1 bis 40 mg/ml, umfassen, bei optionaler Zugabe eines wasserlöslichen photoreaktiven Vernetzers, etwa BBDQ, wie in Beispiel 4 genau erläutert. Kleinere Eisen(III)oxid-Mikroteilchen, beispielsweise im Bereich von 1 bis 50 nm Durchmesser, erfordern eventuell zusätzliche Vernetzung der Photopolymermatrix, um die Porengröße zu minimieren. Zusätzlicher Vernetzer kann im Bereich von 0,1 bis 5 mg/ml im Endgemisch aus photoreaktivem Polymer, Eisen(III)oxid-Mikroteilchen und Vernetzer zugesetzt werden. Das Beschichtungsgemisch kann aufgebracht werden, indem die zu beschichtende medizinische Vorrichtung oder das Substrat einer medizinischen Vorrichtung, zum Beispiel ein Polyethylen niedriger Dichte, in das Gemisch getaucht und luftgetrocknet wird. Das Gemisch kann mindestens zwei Minuten mit Ultraviolettlicht bestrahlt werden, wie in Beispiel 1 genau erläutert. Sobald sie beschichtet sind, können die Vorrichtung oder das Substrat der Vorrichtung mit deionisiertem Wasser und phosphat-gepufferter Kochsalzlösung mit 0,1% v/v Tween-20 gespült werden. Die beschichteten Stücke können auf ein Signal der paramagnetischen Resonanzdarstellung geprüft werden, indem entweder die Lebensdauer des T1-Signals mit einem Kernresonanzspektrometer (NMR) ausgewertet wird, oder indem direkt mit einem MRI-Gerät dargestellt wird.
  • Beispiel 8
  • Herstellung eines Substrats, beschichtet mit Dexamethason-PLGA-Mikroteilchen in einer Polymerschicht, und Freisetzung von Dexamethason aus der Oberfläche
  • Es wurden abbaubare Mikrokügelchen, die ein entzündungshemmendes Mittel enthielten, hergestellt und dann auf einer Substratoberfläche in einer Polymermatrix immobilisiert. Das mit Mikrokügelchen beschichtete Substrat wurde dann in Medien eingebracht und die Freisetzung des entzündungshemmenden Mittels aus der Oberfläche des Substrats wurde über einen Zeitraum quantifiziert.
  • Mikrokügelchen aus Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA), die mit Dexamethason beladen waren, wurden mit einem Verfahren der Öl-in-Wasser-Emulsion/Lösungsmittelverdampfung hergestellt (Wichert, B. und Rohdewald, P., J. Microencapsul. 10 (1993), 195). Die Ölphase bestand aus 20 mg Dexamethason (Aldrich, St. Louis, MO) und 100 mg PLGA (50:50 Lactid:Glycolid; mittleres MG 50000–75000; Aldrich, St. Louis, MO), gelöst in 5 ml 9:1 Dichlormethan:Methanol. Diese Ölphase wurde tropfenweise zu 100 ml einer wässrigen Lösung von 0,2% (w/v) Polyvinylalkohol (PVA) (Aldrich, St. Louis, MO) gegeben, wobei 30 Minuten mit einem mechanischen Caframo-Rührer (Modell RZR 1; VWR Scientific, Chicago, IL) bei Rührereinstellung 4 stark gerührt wurde. Das Rühren wurde dann auf die niedrigste Einstellung reduziert, und das organische Lösungsmittel konnte während 16 Stunden bei Raumtemperatur verdampfen. Das PVA-Gemisch, das die erzeugten Dexamethason-PLGA-Mikroteilchen enthielt, wurde bei 8000 UpM zentrifugiert, um die Mikroteilchen zu pelletieren. Die Mikroteilchen wurden zweimal mit deionisiertem Wasser gewaschen und lyophilisiert. 74 mg Mikroteilchen wurden zurückgewonnen (74% Ausbeute). Um die Dexamethason-Beladung der Mikroteilchen zu ermitteln, wurden 2,5 mg Mikroteilchen in 5 ml 9:1 Dichlormethan:Methanol gelöst und die Extinktion bei 250 nm wurde mit einem Shimadzu-Spektralphotometer (Modell UV-1601, Columbia, MD) gemessen. Es wurde festgestellt, dass die Mikroteilchen 5,85% (w/w) Dexamethason enthielten.
  • Eine Aufschlämmung der 10 mg Dexamethason-PLGA-Mikroteilchen in 400 μl einer wässrigen Lösung mit 2 mg/ml photoreaktivem Poly(vinylpyrrolidon)-Copolymer (BBA-APMA:VP)-II wurde hergestellt und die Aufschlämmung wurde auf ungefähr die Hälfte der Fläche einer 1'' × 3'' großen Polystyrolplatte (Goex Plastics, Janesville, WI) gegossen. Der auf der Polystyrolplatte erzeugte Film wurde eine Stunde bei Raumtemperatur trocknen gelassen, wonach vier Minuten mit UV-Licht bestrahlt wurde (Dymax, LightWelder PC-2, Torrington, CT). Die beschichtete Polystyrolplatte wurde dann in 20 ml einer 10 mM phosphat-gepufferten Kochsalzlösung, pH 7,4 eingetaucht und bei 37°C auf einem Scienceware Spindrive Orbitalrüttler (Pequannock, NJ) für eine vorgegebene Zeitspanne geschüttelt. Das gepufferte Medium wurde vollständig entfernt und die Polystyrolplatte wurde mit Wasser gespült. Das gepufferte Medium und das Spülwasser wurden gesammelt, vereinigt und einer Rotationsverdampfung unterzogen. Der eingedampfte Rückstand im Kolben wurde mit 5 ml Dichlormethan:Methanol-Gemisch (90:10) bei Raumtemperatur extrahiert. Die UV-Extinktion des Dichlormethan:Methanol-Extraktes bei 250 nm wurde gemessen, um die Menge an Dexamethason zu quantifizieren, die während der Zeit freigesetzt wurde, in der das Tränken im gepufferten Medium angesetzt war. Die Polystyrolplatte wurde dann in 20 ml frisches Puffermedium getaucht und das Verfahren wiederholt, um die Arzneistoff-Freisetzung über drei Wochen zu quantifizieren. Die Menge an Dexamethason (DEX), die von den Kügelchen mit der Zeit freigesetzt wurde, ist in Tabelle 7 gezeigt.
  • Tabelle 7
    Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Beispiel 9
  • Herstellung eines Substrats, beschichtet mit Chlorhexidin-PLGA-Mikroteilchen in einer Polymerschicht, und Freisetzung von Chlorhexidin aus der Oberfläche
  • Mikrokügelchen, die ein antimikrobielles Mittel enthielten, wurden hergestellt und dann wie in Beispiel 8 beschrieben auf einer Substratoberfläche in einem Polymermaterial immobilisiert. Das mikroteilchenbeschichtete Substrat wurde dann in Medien eingebracht und die Freisetzung des antimikrobiellen Mittels aus der Oberfläche des Substrats wurde über eine Zeitspanne quantifiziert.
  • Mikroteilchen aus Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA), die 3,95% Chlorhexidindiacetat enthielten, wurden gemäß dem gleichen Verfahren der Öl-in-Wasser/Lösungsmittelverdampfung wie in Beispiel 8 beschrieben mit leichter Modifizierung hergestellt. Die Ölphase wurde so hergestellt, dass sie 58 mg Chlorhexidindiacetat (ICN Biomedicals, Aurora, OH) und 300 mg PLGA in 10 ml Dichlormethan:Methanol-Gemisch (90:10) enthielt. Die Ölphase wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise zu 100 ml von 0,2% (w/w) Polyvinylalkohol (PVA) in 20 mM phosphatgepufferter Kochsalzlösung gegeben. Das organische Lösungsmittel konnte im Verlauf von 16 Stunden verdampfen, während das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch, welches die erzeugten Chlorhexidin-PLGA-Mikroteilchen enthielt, wurde bei 8000 UpM zentrifugiert, um die Mikroteilchen zu pelletieren. Die Mikroteilchen wurden mehrere Male mit deionisiertem Wasser gewaschen und lyophilisiert. 210 mg Mikroteilchen wurden zurückgewonnen mit einem Chlorhexidin-Gehalt von 3,95% (w/w), wie durch Auflösen der Mikroteilchen in 9:1 Dichlormethan:Methanol und Messung der UV-Extinktion von Chlorhexidin bei 260 nm ermittelt wurde. Die Lichtmikroskopie mit einem Leica-Mikroskop Modell DMLM (Wetzlar, Deutschland) zeigte Teilchengrößen im Bereich von 24 bis 52 μm Durchmesser.
  • Das Verfahren zum Gießen des photoreaktiven Polymerfilms mit den Chlorhexidin-beladenen Teilchen und die Bestimmung der Arzneistoff-Freisetzung sind die gleichen wie in Beispiel 8 beschrieben. Eine Aufschlämmung von 13,8 mg Chlorhexidin-beladener PLGA-Teilchen in 400 μl von 1 mg/ml photoreaktivem Poly(vinylpyrrolidon)-Copolymer (PV05) wurde auf eine 1'' × 3'' große Polystyrolplatte gegossen. Die Mikroteilchenbeschichtung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur getrocknet und durch 4 Minuten Bestrahlung mit Ultraviolettlicht wie in Beispiel 8 ortsfixiert. Die Chlorhexidin-Freisetzung aus der Beschichtung wurde mittels Ultraviolett-Extinktion bei 260 nm in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 überwacht. Die Menge an Chlorhexidindiacetat, die von den Kügelchen mit der Zeit freigesetzt wurde, ist in Tabelle 8 gezeigt.
  • Tabelle 8
    Figure 00470001
  • Beispiel 10
  • Herstellung eines Substrats, beschichtet mit Chlorhexidin-Chitosan-Mikroteilchen in einer Polymerschicht, und Freisetzung von Chlorhexidin aus der Oberfläche
  • Abbaubare Chitosan-Mikrokügelchen, die ein antimikrobielles Mittel enthielten, wurden hergestellt und dann wie in Beispiel 8 beschrieben auf einer Substratoberfläche in einem Polymermaterial immobilisiert. Das mit Mikrokügelchen beschichtete Substrat wurde dann in Medien eingebracht und die Freisetzung des antimikrobiellen Mittels aus der Oberfläche des Substrats wurde über eine Zeitspanne quantifiziert.
  • Mit Chlorhexidindiacetat beladene Chitosan-Teilchen wurden durch ein Sprühtrocknungsverfahren hergestellt. In diesem Experiment wurden 1,0 g Chlorhexidindiacetat (ICN Biomedicals, Aurora, OH) in einem Liter Chitosan-Lösung (0,5% w/v) (Aldrich, St. Louis, MO) in 0,03 N Salzsäure gelöst und dann in einem LabPlant Sprühtrockner Modell SD-05 (Huddersfield, W. Yorkshire, GB) sprühgetrocknet. Die Chlorhexidin-Beladung wird zu 20% (w/w) berechnet.
  • Das Verfahren zum Gießen des photoreaktiven Polymerfilms mit den Chlorhexidin-beladenen Teilchen und die kinetische Bestimmung der Arzneistoff-Freisetzung sind die gleichen wie in Beispiel 8 beschrieben. 11 mg Chlorhexidin-beladene Chitosan-Mikroteilchen wurden in 600 μl von 1,4 mg/ml photoreaktivem Poly(vinylpyrrolidon)-Copolymer (BBA-APMA:VP)-II dispergiert und auf eine 1'' × 3'' große Polystyrolplatte gegossen. Das beschichtete Polystyrol wurde 4 Minuten mit einer Ultraviolettlampe bestrahlt (Dymax, LightWelder PC-2, Torrington, CT), um die Mikroteilchen am Ort zu fixieren. Die Arzneistoff-Freisetzung aus der Beschichtung wurde durch Extraktion in Aliquote von 20 ml PBS-Pufferlösung wie in Beispiel 8 überwacht. Die Extinktion von Chlorhexidindiacetat bei 260 nm wurde zur Quantifizierung genutzt. Die Menge an Chlorhexidindiacetat, die von den Kügelchen mit der Zeit freigesetzt wurde, ist in Tabelle 9 gezeigt.
  • Tabelle 9
    Figure 00490001
  • Beispiel 11
  • Herstellung eines Substrats, beschichtet mit Chlorhexidin-Glas-Mikroteilchen in einer Polymerschicht, und Freisetzung von Chorhexidin aus der Oberfläche
  • Nicht-abbaubare Mikrokügelchen aus porösem Glas, die ein antimikrobielles Mittel enthielten, wurden hergestellt und dann wie in Beispiel 8 beschrieben auf einer Substratoberfläche in einem Polymermaterial immobilisiert. Das mit Mikrokügelchen beschichtete Substrat wurde dann in Medien eingebracht und die Freisetzung des antimikrobiellen Mittels aus der Oberfläche des Substrats wurde über eine Zeitspanne quantifiziert.
  • Ein Gemisch aus Kieselglas-Kügelchen mit Durchmessern im Bereich von 2 bis 25 μm, einer mittleren Porengröße von 600 nm und einem mittleren Porenvolumen von 0,75 cm3/g (Bangs Laboratories, Fishers, Indiana, USA) wurde wiederholt mit Wasser gewaschen und in Ethanol dispergiert. 300 mg der in Ethanol dispergierten Kügelchen wurden mit 108,5 mg Chlorhexidindiacetat in 5 ml absolutem Ethanol vermischt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde verdampft und die Teilchen wurden bei Raumtemperatur getrocknet. Die mit Chlorhexidin imprägnierten Glaskügelchen, 30 mg, wurden mit 300 μl Lösung von 1,33 mg/ml photoreativem Polymer (BBA-APMA:VP)-II, hergestellt in 0,1 M phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), pH 7,4, gemischt. Das Kügelchen/Polymer-Gemisch wurde auf einen Objektträger aus silaniertem Glas (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) gegossen, eine Stunde bei Raumtemperatur getrocknet und dann unter Verwendung einer UV-Lichtquelle (Dymax, LightWelder PC-2) 4 Minuten ausgehärtet. Die Intensität des UV-Lichtes aus einer 2 inch langen eisendotierten Mitteldruck-Quecksilberdampflampe (200 Watt/inch) betrug 1,4 mWatt/cm2 bei 20 cm Abstand vom Glühkolben. Der beschichtete Glas-Objektträger wurde dann in 20 ml einer 10 mM phosphat-gepufferten Kochsalzlösung, pH=7,4, getaucht und wurde bei 37°C über eine vorgegebene Zeitspanne geschüttelt. Das Puffermedium wurde vollständig entfernt und der Glas-Objektträger wurde mit Wasser gespült. Das gepufferte Medium und das Spülwasser wurden gesammelt, vereinigt und einer Rotationsverdampfung unterzogen. Der eingedampfte Rückstand im Kolben wurde bei Raumtemperatur mit 5 ml Dichlormethan:Methanol-Gemisch (90:10) extrahiert. Die UV-Extinktion des Dichlormethan:Methanol-Extraktes wurde bei 260 nm gemessen, um die Menge an Chlorhexidin zu quantifizieren, die während der Zeit freigesetzt wurde, in der das Tränken im Puffermedium angesetzt war. Der Glas-Objektträger wurde in 20 ml frisches Puffermedium getaucht und die Freisetzung von Chlorhexidin wurde über die Zeit quantifiziert, bis keine weitere Freisetzung nachgewiesen werden konnte. Die Menge an Chlorhexidindiacetat, die von den Kügelchen mit der Zeit freigesetzt wurde, ist in Tabelle 10 gezeigt.
  • Tabelle 10
    Figure 00500001

Claims (50)

  1. Substrat, umfassend: a) eine Oberfläche; b) eine Matrix, welche Polymermaterial und einen oder mehrere reaktive Reste umfasst, wobei die Matrix durch reaktive Reste kovalent an der Oberfläche befestigt ist und wobei das Polymermaterial ein Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon umfasst; und c) eine Mehrzahl an Mikroteilchen, die in der Matrix des Polymermaterials immobilisiert ist.
  2. Substrat nach Anspruch 1, wobei die Mikroteilchen eine Größe im Bereich von 5 nm bis 100 μm aufweisen.
  3. Substrat nach Anspruch 2, wobei die Mikroteilchen eine Größe im Bereich von 100 nm bis 20 μm aufweisen.
  4. Substrat nach Anspruch 1, wobei die Mikroteilchen ein funktionelles Mittel umfassen.
  5. Substrat nach Anspruch 4, wobei das funktionelle Mittel ein biologischer Wirkstoff ist.
  6. Substrat nach Anspruch 4, wobei das funktionelle Mittel ein durch Magnetresonanz, Ultraschalldarstellung, Radioisotopendarstellung oder durch Photonendarstellung nachweisbares Material ist.
  7. Substrat nach Anspruch 1, wobei die Mikroteilchen Poren aufweisen.
  8. Substrat nach Anspruch 7, wobei die Poren eine Größe im Bereich von 5 nm bis 20 nm aufweisen.
  9. Substrat nach Anspruch 1, wobei die Mikroteilchen abbaubar sind.
  10. Substrat nach Anspruch 9, wobei die abbaubaren Mikroteilchen ein Material umfassen, ausgewählt aus Dextran, Poly-Milchsäure, Poly(lactid-co-glycolid), Polycaprolacton, Polyphosphazin, Polymethylidenmalonat, Polyorthoestern, Polyhydroxybutyrat, Polyalkenanyhydriden, Polypeptiden, Polyanhydriden und Polyestern.
  11. Substrat nach Anspruch 1, wobei der reaktive Rest ein photoreaktiver Rest ist.
  12. Substrat nach Anspruch 11, wobei der photoreaktive Rest ausgewählt ist aus Arylketonen, Arylaziden, Acylaziden, Sulfonylaziden, Phosphorylaziden, Diazoalkanen, Diazoketonen, Diazoacetaten und Ketenen.
  13. Substrat nach Anspruch 1, wobei das Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon ausgewählt ist aus Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol und Poly(HEMA), Copolymeren davon, und Kombinationen davon.
  14. Substrat nach Anspruch 1, wobei die Mikroteilchen in der Matrix durch Einschluss immobilisiert sind, wobei der Einschluss der Mikroteilchen nicht von der Bildung ionischer oder kovalenter Bindungen zwischen den Mikroteilchen und dem Polymermaterial abhängt.
  15. Substrat nach Anspruch 1, wobei die Matrix ein Dicke aufweist und die Mikroteilchen einen Durchmesser aufweisen und die Dicke der Schicht größer als der Durchmesser der Mikroteilchen ist.
  16. Substrat nach Anspruch 1, wobei eine Mehrzahl an Verbindungen, welche kleiner als die Mikroteilchen sind, in der Matrix des Polymermaterials diffusionsfähig ist.
  17. Substrat nach Anspruch 1, wobei die Oberfläche eine Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung umfasst.
  18. Substrat nach Anspruch 1, wobei die Matrix eine polymervernetzende Verbindung umfasst.
  19. Substrat nach Anspruch 18, wobei die polymervernetzende Verbindung mindestens einen photoaktivierbaren Rest umfasst.
  20. Kit zum Beschichten der Oberfläche eines Substrates mit einer Mehrzahl an Mikroteilchen, welche in der Matrix des Polymermaterials immobilisiert ist, wobei der Kit umfasst: a) mindestens einen Satz Mikroteilchen; b) ein matrixbildendes Material, welches Polymermaterial und einen oder mehrere reaktive Reste umfasst, wobei das Polymermaterial ein Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon umfasst und wobei das matrixbildende Material so konfiguriert und angeordnet ist, dass es mittels eines oder mehrerer reaktiver Reste kovalent an der Oberfläche eines Substrats befestigt ist und die Mikroteilchen auf der Oberfläche des Substrats immobilisieren kann; und c) Anweisungen zur Herstellung einer beschichteten Oberfläche.
  21. Kit nach Anspruch 20, wobei der mindestens eine reaktive Rest ein photoreaktiver Rest ist.
  22. Kit nach Anspruch 20, wobei der mindestens eine Satz Mikroteilchen so konfiguriert und angeordnet ist, dass er an ein funktionelles Mittel angekoppelt werden kann.
  23. Kit nach Anspruch 20, wobei der mindestens eine Satz Mikroteilchen ein funktionelles Mittel umfasst.
  24. Kit nach Anspruch 23, wobei das funktionelle Mittel ein biologischer Wirkstoff ist.
  25. Kit nach Anspruch 20, wobei das funktionelle Mittel ein durch Magnetresonanz, Ultraschalldarstellung, Radioisotopendarstellung oder durch Photonendarstellung nachweisbares Material ist.
  26. Kit nach Anspruch 20, wobei das matrixbildende Material eine polymervernetzende Verbindung umfasst.
  27. Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Substrats, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: a) Herstellen eines Gemischs, umfassend (i) eine Mehrzahl an Mikroteilchen und (ii) ein matrixbildendes Material, umfassend ein Polymermaterial und mindestens einen reaktiven Rest, wobei das Polymermaterial ein Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon umfasst; b) Ablagern des Gemischs auf die Oberfläche des Substrats; und c) Behandeln des Gemischs, um den reaktiven Rest zu aktivieren, wobei dadurch eine Matrix gebildet wird, wobei das Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon an der Oberfläche des Substrats befestigt ist und wobei die Mikroteilchen innerhalb der Matrix auf dem Substrat immobilisiert werden.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei der mindestens eine reaktive Rest ein photoreaktiver Rest ist und im Behandlungsschritt der photoreaktive Rest durch elektromagnetische Energie aktiviert wird.
  29. Verfahren nach Anspruch 27, wobei im Herstellungsschritt das Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon ausgewählt ist aus Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, und Poly(HEMA), Copolymeren davon, und Kombinationen davon.
  30. Verfahren nach Anspruch 27, wobei im Behandlungsschritt die Mikroteilchen in der Matrix eingeschlossen werden, wobei der Einschluss der Mikroteilchen nicht von der Bildung ionischer oder kovalenter Bindungen zwischen den Mikroteilchen und dem Polymermaterial abhängt.
  31. Verfahren nach Anspruch 27, wobei im Herstellungsschritt die Mehrzahl an Mikroteilchen mindestens zwei Sätze Mikroteilchen umfasst, wobei ein erster Satz Mikroteilchen ein erstes funktionelles Mittel umfasst und wobei ein zweiter Satz Mikroteilchen ein zweites funktionelles Mittel umfasst und wobei das erste funktionelle Mittel und das zweite funktionelle Mittel andernfalls gegenseitig in einer bestimmten Umgebung inkompatibel sind.
  32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei das erste funktionelle Mittel hydrophobischer als das zweite funktionelle Mittel ist und sowohl das erste als auch das zweite funktionelle Mittel biologische Wirkstoffe sind.
  33. Verfahren nach Anspruch 27 wobei im Herstellungsschritt die Mehrzahl an Mikroteilchen mindestens zwei Sätze Mikroteilchen umfasst, wobei ein erster Satz Mikroteilchen ein erstes funktionelles Mittel umfasst und wobei ein zweiter Satz Mikroteilchen ein zweites funktionelles Mittel umfasst und wobei das erste funktionelle Mittel und das zweite funktionelle Mittel in unterschiedlichen Geschwindigkeiten vom ersten Satz Mikroteilchen bzw. zweiten Satz Mikroteilchen abgegeben werden.
  34. Verfahren zum Verabreichen mindestens eines biologischen Wirkstoffs an ein Lebewesen, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Vorrichtung mit einer Oberfläche und einer Matrix, welche kovalent an der Oberfläche befestigt ist, wobei die Matrix ein Polymermaterial und mindestens einen reaktiven Rest umfasst, wobei die Matrix durch den mindestens einen reaktiven Rest kovalent an der Oberfläche befestigt ist, wobei das Polymermaterial ein Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon umfasst, wobei eine Mehrzahl an Mikroteilchen in der Matrix immobilisiert ist und wobei die Mikroteilchen mindestens einen biologischen Wirkstoff umfassen; und b) Platzieren der Vorrichtung in ein Lebewesen oder Abgabe der Vorrichtung an ein Lebewesen, wobei der biologische Wirkstoff für das Lebewesen verfügbar wird.
  35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei die Mikroteilchen abbaubar sind und sie den biologischen Wirkstoff eingeschlossen haben.
  36. Verfahren nach Anspruch 35, wobei im Platzierungsschritt der biologische Wirkstoff durch Abbau des Mikroteilchens für das Lebewesen verfügbar wird.
  37. Verfahren nach Anspruch 34, wobei im Bereitstellungsschritt die Mehrzahl an Mikroteilchen mindestens zwei Sätze Mikroteilchen umfasst, wobei ein erster Satz Mikroteilchen ein erstes funktionelles Mittel umfasst und wobei ein zweiter Satz Mikroteilchen ein zweites funktionelles Mittel umfasst und wobei das erste funktionelle Mittel und das zweite funktionelle Mittel andernfalls gegenseitig in einer bestimmten Umgebung inkompatibel sind.
  38. Verfahren nach Anspruch 34, wobei im Bereitstellungsschritt die Mehrzahl an Mikroteilchen mindestens zwei Sätze Mikroteilchen umfasst, wobei ein erster Satz Mikroteilchen ein erstes funktionelles Mittel umfasst und wobei ein zweiter Satz Mikroteilchen ein zweites funktionelles Mittel umfasst und wobei das erste funktionelle Mittel und das zweite funktionelle Mittel in unterschiedlichen Geschwindigkeiten vom ersten Satz Mikroteilchen bzw. zweiten Satz Mikroteilchen abgegeben werden.
  39. Verfahren zum Nachweis einer Vorrichtung, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Vorrichtung mit einer Oberfläche und einer Matrix, welche kovalent an der Oberfläche befestigt ist, wobei die Matrix ein Polymermaterial und mindestens einen reaktiven Rest umfasst, wobei die Matrix durch den mindestens einen reaktiven Rest kovalent an der Oberfläche befestigt ist, wobei das Polymermaterial ein Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon umfasst und wobei eine Mehrzahl an Mikroteilchen in der Matrix immobilisiert ist, wobei die Mikroteilchen durch Magnetresonanz, Ultraschalldarstellung, Radioisotopendarstellung, Photonendarstellung oder Kombinationen davon nachweisbar sind; und b) Platzieren der Vorrichtung in ein Lebewesen oder ein Objekt; und c) Nachweisen der Vorrichtung.
  40. Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Mikrokügelchen ein paramagnetisches Material umfassen und der Schritt des Nachweisens das Anwenden von Magnetresonanzdarstellung umfasst.
  41. Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Mikrokügelchen eine Dampfphasen-Chemikalie umfassen und der Schritt des Nachweisens das Anwenden von Ultraschalldarstellung umfasst.
  42. Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Mikrokügelchen ein radioaktives Material mit einer radioaktiven Emission umfassen und der Schritt des Nachweisens das Nachweisen radioaktiver Emission umfasst.
  43. Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Vorrichtung mindestens ein Teil einer medizinischen Vorrichtung ist.
  44. Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Mehrzahl an Mikroteilchen mindestens zwei Sätze Mikroteilchen umfasst und die Sätze jeweils eine unterschiedliche Nachweiseigenschaft aufweisen.
  45. Zellreaktive Oberfläche, umfassend: a) eine Oberfläche; b) eine Matrix, welche Polymermaterial und einen reaktiven Rest umfasst, wobei das Polymermaterial ein Polymer, Copolymer oder Kombinationen davon umfasst und wobei der reaktive Rest die Matrix kovalent an der Oberfläche befestigt; und c) eine Mehrzahl an Mikroteilchen, welche in der Matrix immobilisiert ist, so angeordnet, dass sie eine Topographie für Zellinteraktion bereitstellt.
  46. Zellreaktive Oberfläche nach Anspruch 45, wobei die Mehrzahl an Mikroteilchen, welche in der Matrix des Polymermaterials immobilisiert ist das Befestigen der Zellen an der Oberfläche fördert oder verhindert.
  47. Zellreaktive Oberfläche nach Anspruch 45, wobei die Mehrzahl an Mikroteilchen, welche in der Matrix des Polymermaterials immobilisiert ist, Zellhaftung und Zellwachstum ermöglicht.
  48. Zellreaktive Oberfläche nach Anspruch 45, wobei die Mikroteilchen an ein Molekül gekoppelt sind, welches mit den Proteinen der Zelloberfläche reagiert.
  49. Zellreaktive Oberfläche nach Anspruch 45, wobei die Oberfläche einen Teil einer medizinischen Vorrichtung umfasst.
  50. Zellreaktive Oberfläche nach Anspruch 45, wobei die Oberfläche einen Teil einer Vorrichtung für Zellkulturen umfasst.
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