JP2003522621A - 分解性コロイド原型上のナノ複合多層の静電的自己集成体による多層被覆粒子及び中空シェルの製造 - Google Patents

分解性コロイド原型上のナノ複合多層の静電的自己集成体による多層被覆粒子及び中空シェルの製造

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、コロイド粒子を反対荷電のナノ粒子及び高分子電解質の交互の層で被覆し、場合によりコロイドコアーを除去することによって被覆粒子及び中空シェルを製造する新規方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、コロイド粒子を反対荷電のナノ粒子及び高分子電解質の交互の層で
被覆することによって被覆カプセル及び中空シェルを製造する方法に関する。
【０００２】 超分子的な規則正しい機能構造がそこでは主目標である薄手フィルム（ｔｈｉ
ｎ ｆｉｌｍ）工業の分野は、最近のレイヤー−バイ−レイヤー（ｌａｙｅｒ−
ｂｙ−ｌａｙｅｒ）（ＬｂＬ）自己集成法の導入によって著しい影響を受けてい
る（Ｄｅｃｈｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７７，１２３２）。ＬｂＬ法
は、反対荷電種を稀薄水溶液から帯電支持体へ自然に逐次的に吸着することによ
って固体支持体上に多層の薄手フィルム集成体を製造することを許す。層成され
る多層フィルムの駆動力は、主として静電的引力及び付着された荷電種の間の複
合体形成による。ＬｂＬアプローチは当初は高分子電解質の多層フィルムを構成
するために使用された（Ｄｅｃｈｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７７，１
２３２）が、後に、高分子イオンの１つを同様な荷電種と交換することによって
高分子電解質多層集成体中にタンパク質（Ｌｖｏｖ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，６１１７；Ｏｎｄａ ｅｔ ａｌ，Ｔ．Ｂ
ｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．１９９６，５１，１６３；Ｃａｒｕｓｏ ｅｔ
ａｌ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ １９９７，１３，３４２７）、核酸（Ｄｅｃｈｅｒ
ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｓｅｎｓ．Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ．１９９４，９，６
７７；Ｓｕｋｈｏｒｕｋｏｖ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｆｉｌｍｓ
１９９６，２８４／２８５，２２０；Ｃａｒｕｓｏ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌ．
Ｃｈｅｍ．１９９７，６９，２０４３）、染料（Ａｒａｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｌａ
ｎｇｍｕｉｒ １９９６，１２，５３９３；Ｙｏｏ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅ
ｔｉｃ Ｍｅｔａｌｓ １９９７，８５，１４２５；Ａｒｉｇａ ｅｔ ａｌ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，２２２４）、デンドリマー（
ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ）（Ｔｓｕｋｒｕｋ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ １
９９７，１３，２１７１）、及び種々の無機ナノ粒子（Ｋｌｅｉｎｆｅｌｄ ｅ
ｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，２６５，３７０；Ｋｅｌｌｅｒ ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，８８１７；Ｋｏｔｏｖ
ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，６８２１；Ｋ
ｏｔｏｖ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９９５，９９，１３０６５
；Ｆｅｌｄｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１
１８、７６４０；Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ １９９７
，９，６１；Ｌｖｏｖ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ １９９７，１３，６１
９５）を包含するまで拡張された。
【０００３】 ＬｂＬ法に関する膨大な研究は、多層フィルム形成のための支持体として肉眼
的に平たい荷電表面を使用している。例えば米国特許第５，７１６，７０９号明
細書には、平面支持体、例えばケイ素ウエファー上の有機及び無機イオンの交互
の層から成る多層化されたナノ構造が記載されている。最近、ケラー等（Ｋｅｌ
ｌｅｒ ｅｔ ａｌ）が、（３−アミノプロピル）−トリエトキシシラン−変性
シリカ粒子上に剥離リン酸ジルコニウムシート及び荷電レドックスポリマーの交
互の複合多層を製造することを報告した（Ｋｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，１２８７９）。
【０００４】 さらに最近の研究（Ｃａｒｕｓｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ
．１９９８，１０２，２０１１；Ｓｕｋｈｏｒｕｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌ
ｌｏｉｄｓ Ｓｕｒｆ．Ａ：Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ａｓｐｅｃｔｓ
１９９８，１３７，２５３）では、ＬｂＬアプローチが、コロイドを支持体と
する高分子電解質多層フィルムを製造するための吸着支持体としてミクロン以下
及びミクロンの大きさの荷電コロイド粒子を使用するためにうまく適用された。
規則的で段階的な高分子電解質の多層成長がコロイド上で観察された。
【０００５】 異なる化学的組成のシェルで被覆された有機又は無機コアーから成る複合ミク
ロ−及びナノ粒子の製造に少なからぬ科学的努力が集中している（Ｋａｗａｈａ
ｓｈｉ ａｎｄ Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃ
ｅ Ｓｃｉ．１９９１，１４３，１０３；Ｇａｒｇ ａｎｄ Ｍａｔｉｊｅｖｉ
ｃ，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．１９８８，１２６；Ｋ
ａｗａｈａｓｈｉ ａｎｄ Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔ
ｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．１９９０，１３８，５３４；Ｏｈｍｏｒｉ ａｎｄ Ｍ
ａｔｉｊｅｖｉｃ，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．１９９
２，１５０，５９４；Ｇｉｅｒｓｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．１
９９７，９，５７０；Ｌｉｚ−Ｍａｒｚａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ
１９９６，１２，４３２９；Ｌｉｚ−Ｍａｒｚａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，７３１；Ｇｉｅｒｓｉｇ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｒ．Ｂｕｎｓｅｎｇｅｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９９７，
１０１，１６１７；Ｃｏｒｒｅａ−Ｄｕａｒｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．１９９８，２８６，４９７；Ｂａｍｎｏｌｋｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９７，１６，１４１２；Ｍａｒ
ｇｅｌ ａｎｄ Ｗｅｉｓｅｌ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１
９８４，２２，１４５；Ｐｈｉｌｉｐｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ
１９９４，１０，９２）。これらのコアー−シェル粒子はしばしば原型化された
コアーの特性とは著しく異なる特性（例えば異なる表面の化学的組成、増大され
た安定性、より高い表面積、ならびに異なる磁気的及び光学的特性）を示し、か
くしてこれらの特性が科学的及び技術的観点から該粒子を魅力的にしている。該
粒子の使用は多様であり、その範囲は、ドラッグデリバリーのためのカプセル剤
、触媒、塗料、複合材料にわたり、同様に感受性作用物質、例えば酵素及びタン
パク質を保護するために使用される。種々の研究によれば、ポリマーミクロ粒子
及び無機コアーが種々の物質（シリカ、イットリウム塩基性炭酸塩、ジルコニウ
ム含水酸化物を包含）の均一層で、コアー粒子上の表面沈殿反応の調節又は直接
の表面反応によって被覆されうることが証明された。
【０００６】 米国特許第５，７０５，２２２号明細書は、複合粒子分散液を製造する方法を
開示しているが、同方法では多数のコアー粒子を第一溶液中で分散し、このコア
ー粒子は不可逆的には自己凝集せず、コアー粒子の分散液にはある量のポリマー
を加えるが、同ポリマーは分散されたコアー粒子に対する親和性を有しており、
過剰のポリマーは固体／液体分離法、すなわち遠心分離又はデカンテーションに
よって除去する。
【０００７】 コアー−シェル粒子の重要な拡張は、コアーのその後の除去であり、これによ
って中空粒子又はシェルができる。原型コアーの除去は従来は被覆された粒子を
高温でカ焼するか又はコアー物質の溶解を惹起する化学反応によって達成してい
た。イットリウム化合物のミクロン以下の大きさの中空シェルは陽イオンポリス
チレンラテックスをイットリウム塩基性炭酸塩で被覆し、次ぎにカ焼することに
よって製造された（Ｋａｗａｈａｓｈｉ ａｎｄ Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ，１９９
１，ｓｕｐｒａ）。もっと最近では、ポリスチレン粒子の表面上でテトラエトキ
シシランを播種重合し、次いでカ焼することによってシリカシェルが製造された
（Ｂａｍｎｏｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，ｓｕｐｒａ）。同様な方法を
用いて、金ナノ粒子をシリカで被覆し、コアーを化学的に溶解することによって
単分散の中空シリカナノ粒子が製造されている（Ｇｉｅｒｓｉｇ ｅｔ ａｌ．
，Ｂｅｒ．Ｂｕｎｓｅｎｇｅｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，ｓｕｐｒａ
）。中空粒子は特殊な種類の物質である：その低密度及び光学的性質が該粒子を
医学、薬剤学、材料科学及び塗料工業の分野で重要にしている。
【０００８】 しかし被覆されたナノ粒子又は中空ナノシェルを製造する慣用方法はいくつか
の欠点を有している、それというのも多くの場合十分な粒子の被覆面積を有する
一様で平滑な層構造の形成ならびに厚さの調整は達成するのが極めて困難である
。
【０００９】 さらに、高分子電解質の逐次的付着のための原型として可溶性コロイドコアー
の使用が新規の三次元中空ポリマーシェルを製造するために使用されうることも
示唆された（ＤＥ １９８１２０８３．４）。
【００１０】 ここで本発明者等は、ミクロン以下の大きさのコロイド粒子上にナノ粒子及び
高分子電解質を稀薄溶液から逐次的に静電吸着することによりナノ粒子及び反対
荷電の高分子電解質の複合多層を形成することを報告する。種々の厚さを有する
ナノ粒子−高分子電解質の交互多層が製造された。さらに、コロイドを原型とし
、ナノ粒子−ポリマー多層から成る静電ＬＢＬ自己集成体によりミクロン以下の
大きさの無機又は複合有機−無機中空粒子を製造し、次ぎに原型コアーを除去す
る、新規で、しかも簡単な方法も提供し、場合により集成法で使用されるポリマ
ーも提供する。
【００１１】 かくして本発明の第一の態様は、次ぎの： （ａ）原型粒子を供給し、 （ｂ）前記原形粒子を、（ｉ）反対荷電のナノ粒子及び高分子電解質の交互の層
及び／又は（ｉｉ）反対荷電のナノ粒子の交互の層から成る多層で被覆する 工程から成る被覆粒子の製造方法である。
【００１２】 好ましくは原型粒子は１０μｍ以下、もっと好ましくは≦５μｍ、最も好まし
くは≦２μｍの平均直径を有する。原型粒子の最小直径は好ましくは１０ｎｍで
あり、もっと好ましくは１００ｎｍであり、最も好ましくは２００ｎｍである。
【００１３】 適当な原型粒子は有機粒子、無機粒子又はこれらの任意の組み合わせから選択
することができる。例えば原型粒子は無機構造を含む無機粒子であってよい。好
ましい実施態様では原型粒子は有機ポリマーラテックス、例えばポリスチレン又
はスチレンコポリマーラテックスから選択する。他方また部分的に架橋したメラ
ミン−ホルムアルデヒド原型粒子も使用できるが、該粒子は穏やかな条件下で、
例えばｐＨ値を例えば≦１．５の酸性値に調節することによって、ＤＭＳＯのよ
うな穏やかな有機溶剤中に溶解することによって又は化学反応によって、例えば
アルカリ亜硫酸塩、アルカリ重亜硫酸塩等によるスルホン化によって崩壊させる
ことができる。部分的に架橋したメラミン−ホルムアルデヒド原型粒子の製造に
関してはＤＥ １９８１２０８３．４、特に例１を参照されたい、ここにはメラ
ミン−ホルムアルデヒド初期縮合物の重縮合（参照：ＤＤ２２４６０２）におい
て重縮合法が若干時間後に、例えば反応開始後１分〜１時間で中断される可能性
があり、その結果不溶性の部分的に架橋したメラミン−ホルムアルデヒド原型粒
子が得られることが記載されている。
【００１４】 他の有機原型粒子、例えばポリスチレンラテックスはＴＨＦのような適当な有
機溶剤中で溶かすか又は例えば５００℃以上の温度に加熱することによって崩壊
させることができる。
【００１５】 本発明の方法は、原型粒子を高分子電解質分子及びナノ粒子の交互の被覆で被
覆することから成る。高分子電解質は通常ポリマー鎖の成分又は置換分であって
よいイオンにより解離できる基を有するポリマーである、好ましくは線状の又は
／及び水溶性の高分子電解質を使用する。高分子電解質は解離可能な基の種類に
より多酸及び多塩基に再分される。解離すると多酸はプロトンを分離して高分子
陰イオンを生じる。多酸の例はポリリン酸、ポリビニル又はポリスチレン硫酸、
ポリビニル又はポリスチレンスルホン酸、ポリビニル又はポリスチレンホスホン
酸及びポリアクリル酸である。それぞれの塩（高分子塩とも称される）の例は、
ポリ燐酸塩、ポリ硫酸塩、ポリスルホン酸塩、ポリホスホン酸塩及びポリアクリ
ル酸塩である。高分子電解質が高分子陽イオンである場合にはナノ粒子は好まし
くは全陰イオン電荷を有する。
【００１６】 多塩基は、プロトンを引受けることができ、例えば酸と反応して塩を生じる基
を有する。多塩基の例はポリアミン、例えばポリエチレンアミン、ポリビニルア
ミン及びポリビニルピリジン又はポリ（アンモニウム塩）、例えばポリ（ジアリ
ルジメチルアンモニウムクロリド）である。多塩基はプロトンを引受けることに
よって高分子陽イオンを形成する。多塩基（すなわち高分子陽イオン）は高分子
電解質として使用する。高分子電解質が高分子陰イオンである場合には、ナノ粒
子が好ましくは全陽イオン電荷を有する。
【００１７】 ナノ粒子は好ましくは無機物質であり、セラミック粒子、例えば酸化物セラミ
ック粒子、例えば二酸化ケイ素、二酸化チタン、場合により他の金属酸化物の添
加された二酸化ジルコニウム、磁気粒子、例えばＦｅ3Ｏ4のような酸化鉄を含有
する粒子、磁気光学的粒子、窒化物セラミック粒子、例えばＳｉ3Ｎ4、炭化物セ
ラミック粒子、金属粒子、例えば金、銀、パラジウム及び硫黄又はセレンを含有
する粒子、例えば硫化カドミウム、セレン化カドミウム等から選択することがで
きる。特に二酸化ケイ素のような酸化物セラミック粒子が好ましい。しかし本発
明を実施するためには、有機又は生物学的ナノ粒子、例えば高分子、例えばポリ
ペプチド、タンパク質、核酸等も適当であることも注目すべきである。特に好ま
しい生物学的ナノ粒子はタンパク質、例えば免疫学的反応性タンパク質、すなわ
ち抗原又は抗体、例えばＩｇＧであり、これらは高分子電解質分子と交互しなが
ら原型粒子上に付着されうる。生物学的ナノ粒子は標識基、例えばフルオレセイ
ンのような蛍光基を有する接合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）として付着されうる
。生じる粒子は分析法、例えば免疫学的検出法にとって適当である。さらに単一
層又は異なる層における酵素、単一酵素又は多数の酵素、例えば酵素カスケード
の要素（ｍｅｍｂｅｒ）の固定化も特に重要である、それというのも触媒作用の
効率を増大させることができるからである。基質は容易にフィルムを通して拡散
し、固定化酵素と反応して生成物を産生する。
【００１８】 本発明の被覆粒子を製造するためには、好ましくは適当な大きさの原型粒子の
水性分散液を供給する。水性分散液は塩、例えばＮａＣｌを、好ましくは５０ｍ
モル／ｌ〜１モル／ｌの範囲にある濃度で含有することができる。反対荷電の成
分、すなわち高分子電解質分子及びナノ粒子、異なる種類のナノ粒子又はそれら
の組合わせ粒子の交互する層を次ぎに前記原型粒子上に付着させる。水性分散液
のｐＨは、各交互層における分子、例えば高分子電解質分子及びナノ粒子がそれ
ぞれ反対の全電荷を有するように調節する。層の数によって決まる被覆の厚さは
好ましくは２〜１０００ｎｍであり、２〜４０、特に２〜２０の被覆、例えば３
〜１０の被覆を適用する。適当には、各層は単一種の高分子電解質又はナノ粒子
又は少なくとも２種類の高分子電解質又はナノ粒子から成る混合物から構成され
ていてもよい。また各層に関しては、異なる種類の高分子電解質又はナノ粒子を
使用してもよい。
【００１９】 各層の適用後、層を形成するために寄与しなかった過剰分子（例えば高分子電
解質又はナノ粒子）は、次ぎの層を適用する前に好ましくは分離除去する。この
ような分離は任意の公知法、特に遠心分離、濾過又は／及び透析によって行うこ
とができる。
【００２０】 本発明の好ましい実施態様においては、先ず第一に原型粒子を反対荷電の陽イ
オン及び陰イオン高分子電解質の数層で被覆し、次ぎにナノ粒子及び高分子電解
質の交互層又は交互のナノ粒子層を適用する。原型粒子を反対荷電の高分子電解
質の数層で被覆することは、明白に参照されているＤＥ １９８１２０８３．４
に記載されている。好ましくは原型粒子を、反対荷電の陽イオン及び陰イオン高
分子電解質の少なくとも２層及び６以下の層、例えば３層で被覆する。最外の高
分子電解質層は好ましくは付着すべきナノ粒子に関して反対の電荷を有する。
【００２１】 原型粒子はどんな任意の形状であってもよく、例えば球状又は棒状であってよ
い。原型粒子は結晶構造を含む任意の規則的又は不規則的構造を有していてもよ
い。また原型粒子は幾つかの小さい下位粒子（ｓｕｂ−ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）か
ら成っていてもよい。
【００２２】 原型粒子の周りのシェル壁の厚さは付着サイクルの数を変えることによって容
易に調節することができるが、シェルの大きさ及び形状は使用される原型粒子の
寸法によって予め決定される。シェルの厚さは広い範囲、例えば２〜１０００ｎ
ｍ、特に５〜２５０ｎｍの範囲で変化してよい。
【００２３】 好ましくは原型粒子は、被覆が完成された後少なくとも部分的に崩壊させる。
該粒子を適当な溶剤中で又は熱により（例えば少なくとも５００℃の温度にカ焼
することによって）又は例えば部分的に架橋したメラミン−ホルムアルデヒド原
型粒子を使用する場合には、例えばＤＭＳＯ中での穏やかな化学的方法により又
はｐＨ値の変化によって溶解することができる。原型粒子の溶解後に中空シェル
が残るが、これはナノ粒子物質及び場合により高分子電解質物質から構成されて
いる。生じる中空シェルはコアー除去の方法により無機又は有機シェルか又は複
合無機−有機シェル又は複合無機−有機シェルであってよい。例えば熱処理（カ
焼）を使用する場合には、全ての有機物質を除去し、したがって無機シェルのみ
が得られる。溶剤又は低ｐＨ溶液に暴露してコアーを除去すると、複合中空粒子
を生じるが、該粒子においてコアーは除去されているが、ナノ粒子層の間に集成
された高分子電解質はシェル中に残っている。
【００２４】 中空シェルは、任意の公知法、例えば走査及び透過電子顕微鏡及び原子力顕微
鏡によって特性表示することができる。好ましくは該シェルは規則的な厚さを有
する均一な層であり、多数の分野、例えば医学、薬剤学、触媒、光学、磁気学、
分離及び検出法で用途を見出だすことができる。本発明の中空シェル中には有効
成分、例えば無機又は／及び有機物質が被包されうる。有効成分の例は薬学的作
用物質であり、その結果シェルは生体の所望の部位に有効成分を輸送するために
ドラッグデリバリー（ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）系として使用することがで
きる。さらにまた造影剤をシェル中に封入して、例えば超音波検査によって得ら
れる画像の質を改良することができる。また中空シェル自体を造影剤として使用
することもできる。
【００２５】 さらに可能な用途は充填剤又は塗料中の顔料、印刷又はコーティングにおける
トナーである。さらに他の分野の用途は触媒用の高表面積物質、例えばＳｉＯ2
又はＴｉＯ2シェルとして、太陽エネルギー用途、例えばＴｉＯ2シェルのための
使用であり、この際必要ならばシェルの内側及び／又は外側に有効成分を適用し
てもよい。さらに他の用途は、例えばジルコニアナノ粒子又は他の金属酸化物の
添加されたジルコニアナノ粒子を用いる高温セラミックの製造である。さらにま
たナノ粒子は化学物質（殺虫剤、除草剤等を包含する）の遅い放出のため、例え
ば医学的適用のための磁気シェルとして又は分離及び検出法のために使用しても
よい。最後に該シェルは微小反応器（ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒ）として、例え
ば被包されたコロイド粒子、例えば金属粒子、例えば金又は銀粒子、セラミック
粒子、磁気粒子又は半導体粒子を製造するために使用することもできる。
【００２６】 シェルの使用に関しては特に、シェル壁の透過性が重要である。シェル壁の透
過性はシェルのために使用した高分子電解質、肉厚及び周囲条件の選択によって
影響されうる。したがって透過性を選択的に決定し、変化させることができる。
【００２７】 さらに透過性は少なくとも１個の層における細孔によって改良することができ
る。このような細孔は、適当に選択される場合には高分子電解質又はナノ粒子自
体によって形成することができる。選択的輸送系、例えばキャリヤー又は流路を
高分子電解質シェル中に組込むことによってシェルの横輸送特性（ｔｒａｎｓｖ
ｅｒｓａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）をそれぞれの適用に
適合させることができる。シェル壁の細孔又は流路は、それぞれ化学的な変性に
よって及び／又は周囲条件を変えることによって選択的に開閉することができる
。高分子電解質の付着のために使用する媒体の高い塩濃度は結果としてシェル壁
の低い充填密度及び高い透過度をもたらす。他方ナノ粒子（ＳｉＯ2）の付着の
ために使用する媒体の高い塩濃度はシリカ粒子の高い充填密度をもたらす。かく
して付着媒体の中の塩濃度を調節することによってシェルの透過度を所望のよう
に調節することができる。またシェルの透過性は、コアーを分解する条件を選択
することによって、例えばカ焼工程における温度及び加熱条件を選択することに
よって改良することもできる。
【００２８】 本発明の他の態様は、原型粒子であるコアー及び（ｉ）反対荷電の無機ナノ粒
子及び高分子電解質又は（ｉｉ）反対荷電のナノ粒子の交互する層から成る多層
シェルを有する被覆粒子である。好ましくは被覆粒子の平均直径は１５μｍ以下
、さらに好ましくは１００〜１０μｍである。
【００２９】 さらに本発明の他の態様は、上記のような被覆粒子の原型粒子を崩壊させるこ
とによって得られる中空シェルである。中空シェルはコアーを除去するために使
用した方法に依存している無機構造又は複合有機−無機構造であってよい。
【００３０】 好ましくは該シェルは、医薬、造影剤、除草剤、殺虫剤、触媒及び顔料から選
択することができる有効成分を含有する。
【００３１】 該シェルは、活性物質、例えば医薬、除草剤、殺虫剤等の緩慢な及び／又は向
標的（ｔａｒｇｅｔｅｄ）放出のための系として使用することができる。さらに
該シェルは高い表面積適用のために、例えば触媒又は光起電性物質用担体として
又は触媒自体として使用することもできる。
【００３２】 本発明方法は、コロイド原型コアー上に複合ナノ粒子−ポリマー又はナノ粒子
−ナノ粒子の多層を製造し、続いてコアーの除去を行うために適用する場合には
、新規の中空シェルを製造する上首尾の方法を提供する。この方法による重要な
利点は次のとおりである： （ｉ）付着サイクルの数を変えることによってシェル壁の厚さを容易に調節する
ことができる。（ｉｉ）使用される原型を与えるコロイドの寸法によってシェル
の大きさ及び形状を予め決定する。（ｉｉｉ）該方法は一般に多種類の荷電ナノ
粒子に適用することができ、これによって種々の無機シェル構造、複合−無機構
造（例えば磁気ナノ粒子及びＳｉＯ2又はＴｉＯ2）及び複合無機−有機シェル構
造を、ポリマーと交互した荷電粒子の簡単な溶液吸着によって製造することを可
能にする。（ｉｖ）該方法は、中空シェルを製造するために一般に使用されてい
る方法（例えば表面沈殿反応）の適当な代替法であり、さらに多くの複合体（ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）製造の工程の必要を除くという利点も付加される。（ｖ）該方法
は、現今の方法がそれに対して不適当である系にも適用することができる。
【００３３】 本発明をさらに次ぎの図面及び実施例により説明する： 図１は、コロイドラテックス及び次ぎのコロイド上の複合多層の集成体、高分
子電解質の（任意の）除去、その結果生じる中空無機又は複合シェルの略示図で
ある。第１段階は、平滑にして均一に正に荷電された外面を作って負に荷電され
たＳｉＯ2ナノ粒子の吸着を容易にするために反対荷電の高分子電解質、例えば
Ｐｒ3被覆〔ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）（ＰＤＡＤＭＡＣ
）／ポリ（スチレンスルホネート）、ナトリウム塩（ＰＳＳ）／ＰＤＡＤＭＡＣ
〕を逐次的に吸着する（ステップ１）ことを包含している。次ぎにＳｉＯ2（ス
テップ２）及びＰＤＡＤＭＡＣ（ステップ３）を交互に吸着させることによりラ
テックス上に形成されるＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣの多層を生じる。ラテックス
はカ焼又は低ｐＨ又は溶剤に暴露することによって分解することができ、これに
よって中空の無機シェル又は複合無機−有機シェルが得られる。
【００３４】 図２は、Ｐｒ3で被覆したＰＳラテックス（正方形）及びＰｒ3／（ＳｉＯ2／
ＰＤＡＤＭＡＣ）N（ここでＮ＝１（円）、Ｎ＝２（三角形）、Ｎ＝４（ダイヤ
モンド形））で被覆したＰＳラテックスの標準化した光の散乱強度の分布を示す
。多層の成長はＳＰＬＳ強度分布における系統的シフトによって確認される。
【００３５】 図３は、未被覆ＰＳラテックス（ａ）及びＰｒ3／（ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ
）N（ここでＮ＝１（ｂ）、Ｎ＝２（ｃ）、Ｎ＝４（ｄ））で被覆したＰＳラテ
ックスの透過電子顕微鏡写真（ＴＥＭ）である。ＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ多層
の規則的成長は被覆したＰＳラテックスの直径の増大によって判る。スケールバ
ーは図示の４つのＴＥＭの全てに当てはまる。
【００３６】 図４は、１個のＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ多層で被覆したＰＳラテックスのカ
焼前（ａ）及びカ焼後（ｂ）の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を示す。（ａ）に
おいては均一かつ平滑な多層被覆は明らかである。ＰＳラテックスにおいてはカ
焼工程の結果コアーが除去される（ｂ）。：１個のＳｉＯ2層を有するシェル壁
の厚さはＰＳラテックスの原球形を維持するために必ずしも十分ではない（また
中空シェルの破損もＳＥＭでは真空によって惹起されるであろう）。また１個の
ＳｉＯ2層については若干の無傷のシェルも観察された。
【００３７】 図５は、３個のＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ多層で被覆したＰＳラテックスのカ
焼前（ａ）及びカ焼後（ｂ）のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。ＰＳラテックス（ａ）
上には均一な被覆を製造する。（ｂ）には完全で無傷なシェル及び破損シェルの
両方が認められる：無傷な球は３個のＳｉＯ2層を有するカ焼試料について観察
される；若干のシェルはこれらに力を加える結果として破損される。またシリカ
壁の厚さも、ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣの逐次的付着の結果として図４（画像ａ
）で示される厚さから著しく増大している。
【００３８】 図６は図５ｂのより高い拡大図である。
【００３９】 図７は破損球状壁の原子力画像（ＡＦＭ）である。
【００４０】 図８は２個のＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ多層で被覆したＰＳラテックスのカ焼
によって製造された中空シリカ球のＴＥＭ顕微鏡写真を示す。
【００４１】 図９は３個のＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ多層で被覆したＰＳラテックスのカ焼
後得られた中空シリカカプセルの横断面のＴＥＭ顕微鏡写真を示す。
【００４２】 図１０は中空磁鉄鉱球のＳＥＭ多層画像を示す。これらの中空磁性球は６４０
ｎｍＰＳラテックス上にＰＤＡＤＭＡＣと交互して磁鉄鉱（Ｆｅ3Ｏ4）ナノ粒子
の４個の層を付着して、同試料をカ焼することによって形成される。
【００４３】 図１１は、３対のＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ層で被覆し、次いでｐＨ＝１の溶
液に暴露した３μｍのメラミン−ホルムアルデヒド粒子のＴＥＭ顕微鏡写真を示
す。
【００４４】 図１２は、高分子電解質変性ＰＳラテックス粒子の上のＦＩＴＣ−ＢＳＡ／Ｐ
ＤＡＤＭＡＣ（開放四角形）及びＩｇＧ／ＰＳＳ（充填四角形）多層に関する高
分子電解質の層数の関数としてのゼータポテンシャル及び電気泳動移動度の関係
を示す。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層はＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで被
覆したＰＳラテックス粒子上に形成され、ＩｇＧ多層は（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2で
被覆した粒子上に形成された。奇数の層数はタンパク質の吸着に対応し、偶数の
層数は高分子電解質の吸着に対応する。
【００４５】 図１３は、（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2で被覆したＰＳラテックス粒子上に吸着され
た単分子ＩｇＧ層のｐＨの関数としてのゼータポテンシャル及び電気泳動移動度
を示す。
【００４６】 図１４は、ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで予め被覆したＰＳラテ
ックス粒子上に集成したＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣの多層フィルムにお
けるＦＩＴＣ−ＢＳＡの蛍光スペクトルを示す。実線は、ＦＩＴＣ−ＢＳＡが外
部層を形成する場合の多層フィルムのスペクトルに対応し、ダッシュ線は上部に
付着されたＰＤＡＤＭＡＣを有する同フィルムのスペクトルに対応する。
【００４７】 図１５は、ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで被覆したＰＳラテック
ス粒子（ａ）及び１個（ｂ）及び３個（ｃ）のＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡ
Ｃの多層を有する同粒子の標準化された、単一粒子の光の散乱（ＳＬＰＳ）強度
の分布を示す。コロイド上の最終多層フィルムの構造：〔ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳ
Ｓ／ＰＤＡＤＭＡＣ／（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ）N〕（ここで（ａ
）Ｎ＝０、（ｂ）Ｎ＝１、（ｃ）＝３）。
【００４８】 図１６は、ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで被覆したＰＳラテック
ス粒子上に集成したＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層の蛋白質層数の関数としてのＦＩＴＣ
−ＢＳＡ層の厚さ（ＳＰＬＳから測定）を示す。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層はＰＤＡ
ＤＭＡＣと交互に付着された。
【００４９】 図１７は、（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2で被覆したＰＳラテックス粒子上に集成した
ＩｇＧ／ＰＳＳ多層の層数の関数としての全フィルム厚さ（ＳＰＬＳから測定）
を示す。奇数及び偶数の層数はそれぞれタンパク質及び高分子電解質の付着に対
応する。
【００５０】 図１８は、（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2で被覆したＰＳラテックス粒子上にＰＳＳと
交互して付着したＩｇＧ多層のタンパク質層数の関数としてのＩｇＧの層厚（Ｓ
ＰＬＳから測定）を示す。
【００５１】 図１９は、ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで被覆したＰＳラテック
ス粒子（ａ及びｃ）及び〔（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ）2／ＦＩＴＣ
−ＢＳＡ〕（ｂ及びｄ）でさらに被覆した同粒子のＴＥＭ顕微鏡写真を示す。
【００５２】 図２０は、（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2で被覆したＰＳラテックス粒子上に集成した
ＩｇＧ多層のＴＥＭ顕微鏡写真を示す。該粒子上の最終多層フィルム構造は〔（
ＰＡＨ／ＰＳＳ）2／（ＩｇＧ／ＰＳＳ）2／ＩｇＧ〕である。画像（ｂ）は（ａ
）より大きく拡大してある。
【００５３】 例１ ＳｉＯ2−ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）（ＰＤＡＤＭＡＣ
）の交互多層を、先ず負荷電の直径６４０ｎｍのポリスチレン（ＰＳ）ラテック
ス上に先駆物質である３層のＰＤＡＤＭＡＣ及びポリ（スチレンスルホネート）
ナトリウム塩（ＰＳＳ）フィルム（Ｐｒ3）を集成し、次ぎにＳｉＯ2−ＰＤＡＤ
ＭＡＣ多層をＰｒ3で被覆したＰＳラテックス上に集成することによって製造し
た。
【００５４】 Ｐｒ3フィルム（ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣ）を、ＰＤＡＤＭ
ＡＣ（オルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭW＜２００，０００）及びＰＳＳ（オ
ルドリッチ、ＭW７０，０００）を水溶液から交互に吸着することによって形成
した：１ｍｇ ｍｌ-1の高分子電解質の水溶液（ＮａＣｌ０．５モルを含有する
）０．５ｍｌをＰＳラテックス（Ｈ2Ｏ ０．５ｍｌ中の１０10粒子）に加え、
吸着のために２０分を与え、過剰の高分子電解質を遠心分離（１３５００×ｇ）
／洗浄／再分散のサイクルを４回反復して除去した。（ＳＰＬＳ測定は、ＰＳ粒
子の約０．５％が洗浄／遠心分離／再分散の各段階で失われることを示す）。Ｐ
ｒ3で被覆したＰＳラテックスは、電気泳動移動度（ＥＰＭ）測定から決定され
るように、正の表面電荷を示す。負電荷を有するスルフェート安定化ＰＳラテッ
クスはＦｕｒｕｓａｗａ ｅｔ ａｌ，Ｋｏｌｌｏｉｄ−Ｚ．ｕ．Ｚ．Ｐｏｌｙ
ｍｅｒ １９７２，２５０，９０８に記載されているように製造した。
【００５５】 ＰＳラテックス上のＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ多層は、４０質量％のＳｉＯ2
水性懸濁液（Ｌｕｄｏｘ ＴＭ，ＤｕＰｏｎｔ）５０μｌを、０．１モルＮａＣ
ｌ（吸着溶液がＮａＣｌを含有する場合には多量のＳｉＯ2を吸着する）中に分
散されたＰｒ3−被覆ＰＳラテックスに加え、ＳｉＯ2の吸着のために１５分を与
え、過剰のＳｉＯ2を遠心分離（１３５００×ｇ）／洗浄／再分散のサイクルを
４回反復し、次いでＰＤＡＤＭＡＣ（１ｍｇ ｍｌ-1／０．５モルＮａＣｌ）を
付着することによって形成した。ＳｉＯ2粒子の等電点は３であり、したがって
ＳｉＯ2は吸着条件（ｐＨ５〜６）下では負に荷電されている。
【００５６】 マールバーン・ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）４を
用いる電気泳動移動度（ＥＰＭ）測定は、多層被覆粒子の表面電荷がＳｉＯ2及
びＰＤＡＤＭＡＣのそれぞれの各吸着によって負から正に変わることを示す。こ
れは複合ＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ多層がＳｉＯ2及びＰＤＡＤＭＡＣの段階的吸
着によって形成されることを定性的に証明している。
【００５７】 ＰＳラテックス上のＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ多層の成長は初めは単一粒子の
光の散乱（ＳＰＬＳ）の方法によって追跡された（Ｌｉｃｈｔｅｎｆｅｌｄ ｅ
ｔ ａｌ，Ｐｒｏｇｒ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．１９９７，１０
４，１４８）。Ｐｒ3で被覆したＰＳラテックス及び１、２及び４個のＳｉＯ2−
ＰＤＡＤＭＡＣ多層で被覆した同ラテックスに関する標準化されたＳＰＬＳ強度
分布は図２に図示してある。ＰＳラテックス上へのＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ多
層の付着はＳＰＬＳ強度分布においてシフト（ｘ軸方向おけける）として明示さ
れ、多層の成長を確認する。またＳＰＬＳ法を用いると一重項（ｓｉｎｇｌｅｔ
）、二重項（ｄｏｕｂｌｅｔ）及び三重項（ｔｒｉｐｌｅｔ）を区別することも
できる（Ｌｉｃｈｔｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｇｒ．Ｃｏｌｌｏｉｄ
Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．１９９７，１０４，１４８）：多層被覆粒子の凝集も観察
されず、同様により高い強度でも強度ピークは認められない。
【００５８】 ローリー−デバイ−ガンス理論（Ｒａｌｅｉｇｈ−Ｄｅｂｙｅ−Ｇａｎｓ ｔ
ｈｅｏｒｙ）（Ｋｅｒｋｅｒ，Ｔｈｅ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｇｈ
ｔ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒａｄｉａｔｉｏ
ｎ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９６
９）及び吸着層の推定屈折率１．４を用いると、ＰＳ／Ｐｒ3／（ＳｉＯ2／ＰＤ
ＡＤＭＡＣ）N（Ｎ＝１〜５）の多層のＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ層の各対に関し
て計算した平均厚さは３０±６ｎｍである。この値はＳｉＯ2粒子の平均直径（
２６±４ｎｍ、ＴＥＭから測定）にぴったり一致しかつ平均してほぼ各ＳｉＯ2
の吸着と共にＳｉＯ2の単層が付着されることを示唆する。層厚はＳｉＯ2又はＰ
Ｓラテックス上に付着したＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ層の数と共に直線的に増大
する。
【００５９】 多層成長の直接的観察は１２０ｋＶで操作するフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ
）ＣＭ１２顕微鏡を用いる透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって提供される：未被
覆ＰＳラテックス及びＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ多層で被覆したＰｒ3変性ＰＳラ
テックスの代表的なＴＥＭ画像は図３で表示されている。未被覆ＰＳラテックス
（ａ）は平滑な表面を示す。Ｐｒ3で被覆したＰＳラテックスに関して得られた
ＴＥＭ画像は未被覆ＰＳラテックスの画像と殆ど同じである：厚さの増大（約４
ｎｍ、ＳＰＬＳの実験から測定）は識別できない。ＰＳラテックス上のＳｉＯ2
−ＰＤＡＤＭＡＣ多層の存在は、表面の粗さの増大及びＰＳラテックス（ｂ〜ｄ
）の直径の増大の両方をもたらす。表面粗さの増大の原因は吸着されたＳｉＯ2
に帰せられる。ＳｉＯ2の最外層へのＰＤＡＤＭＡＣの吸着が多層の表面粗さを
低減することが判明した。この発見は予備的な走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）測定に
よって確証される。
【００６０】 被覆したＰＳラテックスのＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ多層数の増大のよる直径
の増大（未被覆ＰＳラテックスａに相対して）は、１、２及び４個のＳｉＯ2−
ＰＤＡＤＭＡＣ多層のそれぞれに関してほぼ６０ｎｍ（ｂ）、１４０ｎｍ（ｃ）
及び２５０ｎｍ（ｄ）である。ＰＳ／Ｐｒ3／（ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ）N（
Ｎ＝１〜５）の多層のＴＥＭデータの評価により平均の直径増分６５±５ｎｍが
得られ、これはＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣの層対に関しては約３２ｎｍの層厚に
相当する。
【００６１】 ＰＳラテックスを除去するためには、始めに溶液を室温で乾燥し、Ｎ2下でオ
ーブンに入れ、５Ｋ／分の速度で５００℃に加熱する。この温度で４時間後にガ
スをＯ2に変え、試料はさらに８時間５００℃で存在していた。次ぎに該試料を
Ｏ2下で室温に冷却する。次ぎに試料を、２０ｋＶの加速電圧で操作されるツア
イス（Ｚｅｉｓｓ）ＤＳＭ計器を用いるＳＥＭによって検査した。
【００６２】 図４及び５は、コアーの除去前及び除去後の異なるシェル厚さを有するＳｉＯ 2 ／ＰＤＡＤＭＡＣ多層被覆ラテックス粒子を比較している。図６は中空シェル
の拡大図である。これらの結果から排出すべき分解コアーの内容物に対する十分
な透過性を有する無傷の中空シェルが得られると判断することができる。図７は
原子力顕微鏡（ＡＦＭ）によって得られた破損した球壁の画像を示し、同壁がシ
リカナノ粒子から構成されていることを示す。２個のＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ
で被覆されたＰＳラテックスのカ焼によって製造された、図８の中空シリカ球の
ＴＥＭ顕微鏡写真は壁厚の均一性を示す。注意深く調べると、２層のシリカナノ
粒子を認めることができる。またシェルの壁厚の均一性は、図９で示されるよう
な樹脂埋め込みシリカ中空カプセルのＴＥＭ顕微鏡からも認められる。中空球の
内部及び外部の同様なコントラストは、これらの球が樹脂に対して透過性である
ことを示す。
【００６３】 例２ 例１に記載した手順により６４０ｎｍのＰＳラテックス粒子上に交互のＦｅ3
Ｏ4−ＰＤＡＤＭＡＣ多層を付着した。該試料をカ焼した後中空の磁性球が形成
された。これらの球のＳＥＭ画像は図１０で示してある。
【００６４】 例３ 例１で記載した手順により、３μｍの部分的に架橋されたメラミンホルムアル
デヒド粒子上に、ＤＥ １９８１２０８３．４に記載されたように交互のＳｉＯ 2 −ＰＤＡＤＭＡＣ多層を付着した。メラミンホルムアルデヒド粒子をｐＨ＝１
の溶液に暴露することによって溶解させた。図１１には生じる中空粒子のＴＥＭ
顕微鏡写真を図示してある。中空の複合球の直径は試料を固体支持体上で乾燥す
ることによりＭＦコロイド原型の大きさよりも著しく大きい。粗い表面組織は、
ポリマー層に埋め込まれたＳｉＯ2ナノ粒子の存在に帰せられる。
【００６５】 例４ コロイド粒子上に交互のタンパク質−高分子電解質多層を付着させた。
【００６６】４．１ 材料 フルオレセインイソチオシアネートで標識化したウシ血清アルブミン（ＦＩＴ
Ｃ−ＢＳＡ）及びヒツジ免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）をＳｉｇｍａから入手した
。ポリ（アリルアミンヒドロクロリド）（ＰＡＨ）（ＭW＝８，０００〜１１，
０００又は５０，０００〜６５，０００）、ポリ（ジアリルジメチル−アンモニ
ウムクロリド）（ＰＤＡＤＭＡＣ）（ＭW＜２００，０００）及びポリ（ナトリ
ウム４−スチレンスルホネート）（ＰＳＳ）（ＭW＝７０，０００）をＡｌｄｒ
ｉｃｈから購入した。すべてのタンパク質及び高分子電解質は、水に対して透析
した７０，０００ＭWＰＳＳ（ＭWのカットオフ１４，０００）を除いて、受取っ
たまま使用し、使用前に凍結乾燥した。負荷電のスルフェート安定化ポリスチレ
ン（ＰＳ）ラテックス粒子（直径６４０ｎｍ）を例１に記載したように製造した
。
【００６７】４．２ コロイド上にタンパク質多層の集成 ＰＡＨ及びＰＳＳ又はＰＤＡＤＭＡＣ及びＰＳＳから成る先駆物質の高分子電
解質多層フィルムを先ず均一に荷電された表面を供給し、次ぎのタンパク質吸着
を容易にするために付着させた。先駆物質フィルムは例１で記載したように形成
した。
【００６８】 タンパク質多層は、タンパク質及び粒子が反対電荷を有するという条件下で高
分子電解質被覆ＰＳラテックス粒子をタンパク質溶液に暴露し、次ぎに高分子電
解質及びタンパク質を交互に吸着することによって製造した。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ
を（ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣ）で予備被覆したＰＳラテックス
粒子上に付着し、ＩｇＧを（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2予備被覆粒子上に付着した。粒
子は、ＰＡＨ又はＰＤＡＤＭＡＣが最外層を形成する場合には正の表面電荷を有
し、ＰＳＳが最外層である場合には負電荷を有する。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層は、
ＦＩＴＣ−ＢＳＡ（ｐＨ７．０のＰＢＳ緩衝液中の０．５ｍｇ／ｍｌ、３０分の
吸着又はｐＨ＝５．６の水中１ｍｇ／ｍｌ、２０分の吸着）及びＰＤＡＤＭＡＣ
（１ｍｇ／ｍｌ／０．５モルＮａＣｌ、２０分）を、被覆ＰＳラテックス粒子（
５×１０9粒子）上に交互に吸着することによって形成した。ＩｇＧ多層は、Ｉ
ｇＧ（０．０５モルの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝
液中１ｍｇ／ｍｌ、ＮａＯＨを用いてｐＨ６．０に調節、４５分の吸着）及びＰ
ＳＳ（ＭW８，０００〜１１，０００、１ｍｇ／ｍｌ／０．５モルのＮａＣｌ、
２０分）の層を、被覆ＰＳラテックス粒子（６×１０9粒子）上に逐次的に吸着
することによって製造した。（すべての場合においてタンパク質の濃度は粒子表
面の飽和吸着のために要する濃度のほぼ１０倍である）。タンパク質又は高分子
電解質層のそれぞれの吸着後に、該試料を約５０００×ｇで１０分間遠心分離し
、上澄みを除去し、少なくとも３回水洗浄を行った。
【００６９】４．３ 電気泳動移動度（ＥＰＭ）測定 裸及び被覆ＰＳラテックス粒子の電気泳動移動度を、マルバーン・ゼータサイ
ザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）４を用いて例１で記載したように
測定した。すべてのゼータポテンシャル測定は、空気平衡純水（ｐＨ＝５．６）
中に再分散した被覆ＰＳラテックス上で行った。
【００７０】４．４ 単一粒子の光の散乱（ＳＰＬＳ）実験 ＳＰＬＳ実験系及び測定原理の詳細は例１で記載した通りである。要約すれば
（未被覆又は被覆ＰＳラテックス粒子の）分散液を末端に０．１ｍｍ直径のオリ
フィスを有する毛管中を通す。流体力学的集束（ｆｏｃｕｓｓｉｎｇ）を適用す
ると分散流が、単一粒子のみ又は凝集体を特定時間に焦点にいれておくために集
束されるレーザービーム中に向けられる。これは３×１０8粒子／ｍｌ未満の粒
子濃度を要求する。レーザー焦点を通って動く粒子によって散乱された光は前方
方向で５〜１０°の角度範囲で記録する。０．５％の分解度で得られる強度分布
を多重チャンネル分析器（ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ ａｎａｌｙｓｅｒ）によ
って集め、次ぎにＰＣに貯蔵する。
【００７１】４．５ 透過電子顕微鏡（ＴＥＭ） ＴＥＭ測定は、１２０ｋＶで操作するフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）ＣＭ１
２顕微鏡により行った。ＴＥＭ用試料は、炭素被覆銅グリッド上に被覆ＰＳラテ
ックス粒子の水溶液を付着することによって製造した。混合物を１分間空気乾燥
し、余分な溶液を次ぎに吸取った。
【００７２】４．６ 定常状態の蛍光測定 励起及び発光バンド幅セット（ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｂａｎｄｗｉｄｔｈｓ ｓ
ｅｔ）を有するスペックス・フルオロローグ（Ｓｐｅｘ Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇ）
１６８０分光計を用いて蛍光スペクトルを１．０ｎｍで記録した。代表的には、
タンパク質多層被覆ＰＳラテックスの懸濁液（約１０9粒子ｍｌ-1）約５０〜１
００μｌを、蛍光光度計セル中の水３ｍｌ中にピペットで取り、この分散液を０
．５分間撹拌した。次いでこの分散液の蛍光スペクトルを記録した。
【００７３】４．７ 結果 タンパク質多層の集成体を先ずＥＰＭ測定によって追跡した。タンパク質多層
の形成前に、先駆物質である３又は４層の高分子電解質多層フィルムをＰＳラテ
ックス粒子上に付着した。先駆物質フィルムは均一に荷電された表面（次ぎのタ
ンパク質吸着を容易にする）を提供するのみならず、表面電荷も変化させ（高分
子陽イオン又は高分子陰イオンが最外層を形成するかどうかに依存する）、その
結果タンパク質を、このものが吸着表面に対して反対に荷電されるような条件下
で付着することができる。３層の（ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣ）
フィルムはＦＩＴＣ−ＢＳＡの付着前に負荷電のＰＳラテックス上に集成したが
、４層の（ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ）2フィルムはＩｇＧ吸着前に該粒子上に付
着した。負荷電の（未被覆の）ＰＳラテックス粒子は水中で約−６５ｍＶのゼー
タポテンシャルを有する。ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣ被覆粒子の
ゼータポテンシャルは約＋５０ｍＶであるが、これは最外層が高分子陽イオンで
あることによる。（ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ）2被覆ＰＳラテックス粒子に関し
ては、ゼータポテンシャルは約−４０ｍＶであるが、これは最外層が高分子陰イ
オンＰＳＳであることに一致している。図１２は、ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤ
ＭＡＣ又はＩｇＧ／ＰＳＳ多層で被覆した高分子電解質変性ＰＳラテックスの層
数の関数としてのゼータポテンシャルを図示する。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ及びＰＤＡ
ＤＭＡＣの交互の集成体は、１０層までの各付着とともにゼータポテンシャルの
符号の反転を起こす。ＦＩＴＣ−ＢＳＡが最外層を形成する場合には、被覆粒子
のゼータポテンシャルはわずかに負である（−１０〜−２０ｍＶ）。引続くＰＤ
ＡＤＭＡＣ及びＦＩＴＣ−ＢＳＡの付着はそれぞれ正及び負のゼータポテンシャ
ルを生じる。ＩｇＧ／ＰＳＳ多層系に関しては、ＩｇＧが最外層である場合０に
近いゼータポテンシャルの値又はわずかに負の値が観察される。かくして表面電
荷の反転は、単粒子／単電解質多層、例えばＩｇＧ／ＰＳＳの付着の場合には要
求されない。
【００７４】 ゼータポテンシャルをｐＨの関数として記録するＥＰＭ測定は、１層のＩｇＧ
で被覆した（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2変性ＰＳラテックス粒子について行った（図１
３）。結果は約５．５の等電点を示す。
【００７５】 さらにＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ多層の成長の証拠も蛍光測定によっ
て提供した。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ多層の蛍光スペクトルが、ＦＩ
ＴＣ−ＢＳＡ又はＰＤＡＤＭＡＣが最外層を形成する場合に関して、図１４に図
示してある。最外層がＦＩＴＣ−ＢＳＡの場合には、最大発光は５１５ｎｍで起
こる。ＰＤＡＤＭＡＣが最外層である場合には、最大発光は約６〜７ｎｍだけ赤
色移動して（ｒｅｄ−ｓｈｉｆｔ）５２１〜５２２ｎｍになる。ＦＩＴＣ−ＢＳ
Ａ及ＰＤＡＤＭＡＣの付着ごとに最大振動が再現的に認められた。
【００７６】 段階的なタンパク質多層成長の定量的証拠を得るためには、ＳＰＬＳ法を用い
た。ＳＰＬＳはコロイド上に集成された層の厚さならびに被覆されたコロイドの
凝集に関する状態及び程度を測定できる感度の良い光学的な方法である。被覆し
た粒子の分散液を毛管中を通過させ、分散液を流体力学的に集束することによっ
て、所定の時間に１個の粒子から散乱される光を記録する。このプロセスの反復
によって、得られる散乱強度に対する粒子数のヒトグラムができる。図１５は、
（ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣ）変性ＰＳラテックス粒子（ａ）、
１個（ｂ）及び３個（ｃ）のＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ多層で被覆され
た同粒子に関する標準化されたＳＰＬＳ強度分布を示す。増大する多層の層数に
よる、ＳＰＬＳ強度分布おける系統的シフト（ｘ軸方向）が認められ、これによ
ってＰＳラテックス粒子上のＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ多層の成長が確
認される。ＰＳ粒子上のＩｇＧ／ＰＳＳ多層に関しても同様なＳＰＬＳ強度分布
が得られた。図１５に図示されたＳＰＬＳで認められるピークは、一重項（ｓｉ
ｎｇｌｅｔｓ）、すなわち未凝集タンパク質多層−被覆粒子に相応する。データ
の分析により、被覆粒子は主として一重項として存在し、該粒子の２０％未満は
二重項（２個の粒子の凝集体）として存在する。二重項の画分は高分子電解質が
最外層である場合には相当に減少された（＜５％）。これは高分子電解質の吸着
が弱くかつ可逆的に凝集されたタンパク質多層−被覆粒子の若干を分離すること
を示す。
【００７７】 ＰＳラテックス粒子上のタンパク質／高分子電解質多層の平均厚さ（ｄ）は、
ローリー−デバイ−ガンス理論及びタンパク質及び高分子電解質層それぞれに関
する屈折率（ｎ）１．４３及び１．４７を使用することによって決めることがで
きる。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層に関しては、層厚は付着されたタンパク質層の数と
共に直線的に増大する（図１６）。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ層に関する計算された平均
層厚の増分は，ＦＩＴＣ−ＢＳＡを純水から付着させる場合には３．３±１．１
ｎｍであり、ＰＢＳから付着させる場合には５．８±２．５ｎｍである。厚さの
相違は、タンパク質がその下で付着される異なる条件に帰せられる。これらのデ
ータは明らかに、ＢＳＡ多層が、ＰＳラテックス粒子上にタンパク質及びＰＤＡ
ＤＭＡＣを段階的に吸着することによって成長されうることを示す。
【００７８】 図１７は、層数の関数としての、（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2被覆ＰＳラテックス粒
子上に集成されたＩｇＧ／ＰＳＳ多層の層厚を示す。規則的な段階的多層成長が
認められる。ＩｇＧ多層のフィルムの成長は、図１８に図示されているように初
めの付着段階後には線状である。付着された第１のＩｇＧ層の厚さはほぼ１１ｎ
ｍである。第１回の付着サイクル（ＩｇＧ及びＰＳＳのサイクル）後のＩｇＧ平
均厚さの増分は３７±７ｎｍである。
【００７９】 タンパク質多層成長プロセスの直接的視覚化はＴＥＭによって提供される。図
１９は、ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣ変性ＰＳラテックス粒子（ａ
及びｂ）及び（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ）2／ＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層
で被覆した同粒子（ｂ及びｄ）のＴＥＭ顕微鏡写真を示す。高分子電解質被覆Ｐ
Ｓラテックス粒子は外観上未被覆ＰＳラテックスに極めて似ている：該粒子は平
滑な表面を示す。高分子電解質を被覆する（ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤ
ＭＡＣ）の厚さは約３〜４ｎｍ（ＳＰＬＳ実験から）である。ＰＳラテックス上
のＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層の存在は表面粗さの増大及び高分子電解質被覆ＰＳラテ
ックスの直径の増大を生じる（ｂ及びｄ）。表面粗さの増大はより高い倍率で最
も顕著である（画像ａ及びｂを比較せよ）。（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡ
Ｃ）2／ＦＩＴＣ−ＢＳＡ層を有する粒子の直径増大は約２０ｎｍでり、これは
約１０ｎｍの層厚の増大に相当する。この値は同一多層のＳＰＬＳ厚さ（１１ｎ
ｍ）とほぼ一致する。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層−被覆ＰＳラテックス粒子のＴＥＭ
画像により、ＦＩＴＣ−ＢＳＡ多層の付着によって粒子の均一な被覆が得られる
ことが確認される（図１９ａ及び１９ｂ）。
【００８０】 ＩｇＧ／ＰＳＳ多層被覆ＰＳラテックス粒子のＴＥＭ顕微鏡写真（図２０）は
、タンパク質多層による粒子表面の規則的積層（ｌａｙｅｒｉｎｇ）を明らかに
証明する。ＩｇＧ多層粒子の直径は、多層がその上に形成される粒子よりも著し
く大きい。１個、３個及び５個のＩｇＧ層の付着は、それぞれほぼ１６、１６４
及び２９６ｎｍの直径の増大をもたらした。これらの値は８、８２及び１４８ｎ
ｍの層厚の増大に相当しかつＳＰＬＳ測定から計算される直径（それぞれ１個、
３個及び５個のＩｇＧ層に関して１１、９０及び１６０ｎｍ）と非常に良く一致
している。
【００８１】 例５ ＰＳラテックス粒子（直径６４０ｎｍ）を高分子電解質及び酵素層の付着用支
持体として使用した。積層手順はＰＳラテックス上に交互する４個のＰＡＨ（Ｍ W ５０〜６５ｋＤ）及びＰＳＳ（ＭW約７０ｋＤ）層を付着することから始め、そ
の結果最外層の被覆にＰＳＳを有する負荷電粒子を生じる。高分子電解質は２０
分以内に吸着させた。各積層段階の後に脱イオン水を用いる４回の洗浄サイクル
を行った。積層及び洗浄段階の終わるごとに、混合物を７０００ｒｐｍで８分間
遠心分離し、上澄みを除去した。最後のＰＳＳ層上にＳｉｇｍａ社製のカルドセ
ルム・サッカロリテイクム（Ｃａｌｄｏｃｅｌｌｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔ
ｉｃｕｍ）から得たβ−グルコシダーゼ（ＥＣ３．２．１．２１）を１時間で吸
着した。同酵素を０．１モル酢酸塩緩衝液（ｐＨ＝４．８）中の１．４ｍｇ／ｍ
ｌ溶液として使用した。前記手順を、１個のＰＳＳ層によってそれぞれ分離され
た４個の酵素層が該粒子上に集成されるまで反復した。最外被覆として酵素又は
ＰＳＳを有する１〜４個の酵素層を有する試料を生じる各積層段階後に試料を取
った。これらの試料は酵素的グルコシド分解反応（ｇｌｕｃｏｓｉｄａｔｉｏｎ
）における触媒として使用した。
【００８２】 グルコシド分解は４０℃で振盪した（２００回／分）２ｍｌの試験官で行った
。酵素変性ラテックス粒子をリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．８）１００μｌ中で懸
濁した。代表的実験では、ｎ−ドデカノール（Ｆｌｕｋａ）４１３ｍｇ（２．２
２ｍモル）、アセトニトリル（Ｍｅｒｃｋ）６００μｌ及び無水グルコース（Ｍ
ｅｒｃｋ）１００ｍｇ（０．５５ｍモル）を加えた。この混合物を十分に振盪し
て均質化し、次ぎに振盪しながら４０℃で７２時間保った。同混合物を次いで５
０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄みを除去し、残留物をアセトニトリ
ル５００μｌで洗浄した。各試料の合した有機相から溶剤を留去した。濃縮した
粗製生成物を分取クロマトグラフィー分離にかけて過剰のドデカノールを除去し
た。
【００８３】 分取液体クロマトグラフィーは、クロマトグラフィーポンプ、勾配形成器、画
分コレクター及びクナウアー（Ｋｎａｕｅｒ）極性モニター検出器から成る、ビ
ュキ（Ｂｕｅｃｈｉ）−６８０ＨＰＬＣ装置を用いて行った。カラムは、１５μ
ｍ球状シリカ１０ｇで充填したクロンラーブビオ−カート（Ｋｒｏｎｌａｂｂｉ
ｏ−ｃａｒｔ）（２０ｍｍ×１２０ｍｍ）であった。酢酸エチル／メタノール勾
配プログラムを有する画分１０ｍｌを集める（０〜１００％メタノール、３４分
）ことによって、過剰のドデカノールをすべて粗製生成物から分離することがで
きた。残っている画分を合し、濃縮し、次ぎに水／プロパン−２−オール（１：
３３ｖ／ｖ）混合物を加えることによって１ｍｌの容積に固定した。形成された
ドデシルグルコシドの量を測定するために、これらのストック溶液のアリコート
を光の散乱検出器及びシリカカラムを備えたＪＡＳＣＯクロマトグラフによるＨ
ＰＬＣによって分析した。ドデシルグルコシドの定性的測定のために検量線を作
成した。
【００８４】 最外層として酵素又はＰＳＳを有する粒子の場合には、ドデシルグルコシドを
検出することができた。かくして酵素は被覆処理によって不活性化されていない
。最外層としてＰＳＳを有する粒子の場合には、粒子上の付着酵素層の数の増大
とともに増大するドデシルグルコシドの収量が認められた。これも、下部の層が
触媒過程に関与していることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による多層被覆粒子及び中空シェルを製造するステップを説明する略示
図である。
【図２】 ＳｉＯ2−ＰＤＡＤＭＡＣ多層で被覆したＰＳラテックスの光の散乱強度の分
布を示すグラフである。
【図３】 未被覆ＰＳラテックス粒子（ａ）及び（ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣ）Nで被覆し
たＰＳラテックス粒子（ｂ、ｃ、ｄ）の透過電子顕微鏡写真である。
【図４】 ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣの１層で被覆したＰＳラテックス粒子のカ焼前（ａ
）及びカ焼後（ｂ）の走査電子顕微鏡写真である。
【図５】 ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣの３層で被覆したＰＳラテックス粒子のカ焼前（ａ
）及びカ焼後（ｂ）の走査電子顕微鏡写真である。
【図６】 図５．ｂの中空シェルの拡大写真である。
【図７】 中空シェルの破壊した球壁の原子力顕微鏡写真である。
【図８】 ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣの２層で被覆したＰＳラテックス粒子のカ焼後に得
られる中空シリカ球の透過電子顕微鏡写真である。
【図９】 ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣの３層で被覆したＰＳラテックス粒子のカ焼後に得
られる中空シリカカプセルの横断面の透過電子顕微鏡写真である。
【図１０】 Ｆｅ3Ｏ4／ＰＤＡＤＭＡＣの４層を付着した中空多層球の走査電子顕微鏡写真
である。
【図１１】 ＳｉＯ2／ＰＤＡＤＭＡＣの３層で被覆したメラミンホルムアルデヒド粒子の
透過電子顕微鏡写真である。
【図１２】 ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ（開放四角形）及びＩｇＧ／ＰＳＳ（充填
四角形）で被覆した高分子電解質変性ＰＳラテックス粒子の層数の関数としての
ゼータポテンシャル及び電気泳動移動度を示すグラフである。
【図１３】 単分子ＩｇＧ層を有する（ＰＡＨ／ＰＳＳ）2 で被覆したＰＳラテックス粒子
のｐＨの関数としてのゼータポテンシャル及び電気泳動移動度を示すグラフであ
る。
【図１４】 ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで被覆したＰＳラテックス粒子上の
ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ多層の蛍光強度を示すグラフである。
【図１５】 ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで被覆されたＰＳラテックス粒子（
ａ）及びその上にＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣの１層（ｂ）及び３層（ｃ
）を有する同粒子の光の散乱強度の分布を示すグラフである。
【図１６】 ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで被覆したＰＳラテックス粒子上の
ＦＩＴＣ−ＢＳＡ層の層厚がタンパク質層数の関数として増大することを示すグ
ラフである。
【図１７】 （ＰＡＨ／ＰＳＳ）2で被覆したＰＳラテックス粒子上のＩｇＧ／ＰＳＳ層の
層厚が層数の関数として増大することを示すグラフである。
【図１８】 （ＰＡＨ／ＰＳＳ）2で被覆したＰＳラテックス粒子上のＩｇＧ／ＰＳＳ層の
ＩｇＧの層厚がタンパク質層数の関数として増大することを示すグラフである。
【図１９】 ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＳＳ／ＰＤＡＤＭＡＣで被覆したＰＳラテックス粒子（ａ
及びｂ）及び〔（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ）2／ＦＩＴＣ−ＢＳＡ〕
（ｂ及びｄ）でされに被覆した同粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図２０】 （ＰＡＨ／ＰＳＳ）2で被覆したＰＳラテックス粒子上のＩｇＧ多層の透過電
子顕微鏡写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 エドウィン ドナト ドイツ連邦共和国 ギーゼンホルスト ド レーツァー シュトラーセ １ (72)発明者 ヘルムート メーヴァルト ドイツ連邦共和国 ビンゲン ドクトル− ゲーバウアー−シュトラーセ 21 (72)発明者 グレーブ スホルコフ ロシア国 モスカウ ディストリクト ミ クロレイオン エービー 533 プスチノ Ｆターム(参考） 4C076 AA63 AA65 DD21H DD29H EE25H EE41H FF31 GG16 GG36 4G005 AA01 AB02 AB13 BA20 BB24 BB25 DA05Z DA12Z DD04X DD07X DD08X DD10X DD12X DD37X DD53X EA03 EA04 EA06 EA08 4H011 AB01 AC01 BC18 BC19 BC20 DA02 DC10 DH11 4H045 AA20 DA70 DA75 FA82 4J037 AA30 CA03 CA24 CA30 CB30 CC01 DD01 DD05 DD30 EE04 EE13 EE15 EE46

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次ぎの工程： （ａ）原型粒子の供給、 （ｂ）（ｉ）反対荷電のナノ粒子及び高分子電解質の交互の層及び／又は（ｉｉ
    ）反対荷電のナノ粒子の交互の層から成る多層による前記原形粒子の被覆 から成る被覆粒子の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記原型粒子が１０μｍ以下の平均直径を有する、請求項１
    記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記原型粒子を有機粒子、無機粒子又はこれらの任意の組み
    合わせから選択する、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記原型粒子を有機ポリマーラテックス及び部分的に架橋し
    たメラミンーホルムアルデヒド粒子から選択する、請求項１から３までのいずれ
    か１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 高分子電解質が線状分子である、請求項１から４までのいず
    れか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 高分子電解質が高分子陽イオンであり、ナノ粒子が全陰イオ
    ン電荷を有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 高分子電解質が高分子陰イオンであり、ナノ粒子が全陽イオ
    ン電荷を有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記ナノ粒子が１〜１００ｎｍの平均直径を有する、請求項
    １から７までのいずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記ナノ粒子が無機粒子である、請求項１から８までのいず
    れか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ナノ粒子をセラミック及び金属粒子から選択する、請
    求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記ナノ粒子が二酸化ケイ素粒子である、請求項１０記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 前記ナノ粒子が生体分子である、請求項１から８までのい
    ずれか１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記生体分子がポリペプチドである、請求項１２記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】 さらに、（ｃ）原型粒子を少なくとも部分的に崩壊させる
    工程を含む、請求項１から１３までのいずれか１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記崩壊を熱処理、化学的処理又はｐＨ調整によって行う
    、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 原型粒子であるコアー及び（ｉ）反対荷電のナノ粒子及び
    高分子電解質又は（ｉｉ）反対荷電のナノ粒子の交互の層から成る多層シェルを
    有する被覆粒子。
  17. 【請求項１７】 １５μｍ以下の平均直径を有する、請求項１６記載の粒子
    。
  18. 【請求項１８】 請求項１６又は１７記載の被覆粒子の原型粒子を崩壊させ
    ることによって得られる中空シェル。
  19. 【請求項１９】 無機構造である、請求項１６記載の中空シェル。
  20. 【請求項２０】 有機構造である、請求項１６記載の中空シェル。
  21. 【請求項２１】 複合有機−無機構造である、請求項１６記載の中空シェル
    。
  22. 【請求項２２】 複合無機−無機構造である、請求項１６記載の中空シェル
    。
  23. 【請求項２３】 有効成分を含有する、請求項１８から２２までのいずれか
    １項記載のシェル。
  24. 【請求項２４】 前記有効成分を医薬、造影剤、除草剤、殺虫剤、触媒及び
    顔料から選択する、請求項２３記載のシェル。
  25. 【請求項２５】 請求項１８から２４までのいずれか１項記載のシェルの、
    活性物質の緩慢な及び／又は向標的放出のための系としての使用。
  26. 【請求項２６】 請求項１８から２４までのいずれか１項記載のシェルの、
    高表面積適用のための使用。
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