DE102006049837A1

DE102006049837A1 - Verwendung von magnetischen CS-Kapseln und/oder Mikrokapseln für die Behandlung von Aneurysmen

Info

Publication number: DE102006049837A1
Application number: DE102006049837A
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr. Spiegelberg; Peter Royston Kirkpatrick
Original assignee: APG MEDICAL Ltd
Current assignee: APG MEDICAL Ltd
Priority date: 2006-10-23
Filing date: 2006-10-23
Publication date: 2008-04-24
Also published as: WO2008049537A1

Abstract

Magnetische Kapseln mit einem Durchmesser von 100 nm bis 5 µm werden für die Behandlung von Fehlbildungen an Blutgefäßen, insbesondere von Aneurysmen, unter Einsatz eines Magnetfeldes verwendet. Die Kapseln enthalten Nanopartikel, welche Superparamagnetismus aufweisen.

Description

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Fehlbildungen an Blutgefäßen und insbesondere von Aneurysmen unter Einsatz von Mitteln, die mit Hilfe eines Magnetfeldes temporär an der zu behandelnden Stelle festgehalten werden können.
Versuche, Aneurysmen und andere Fehlbildungen an Blutgefäßen mit derartigen Mitteln zu behandeln, sind im Stand der Technik beschrieben worden.
Verschiedene Fehlbildungen an Blutgefäßen können dadurch behandelt werden, dass man die fehlgebildete Stelle dauerhaft verschließt. Ein Beispiel für eine derartige Fehlbildung ist ein Aneurysma, wobei es sich um permanente, anormale, mit Blut gefüllte Aussackung eines Blutgefäßes handelt. Ein Aneurysma kann angeboren oder die Folgen einer Erkrankung sein. Aneurysmen haben typischerweise dünne Wände, welche reißen können. Aneurysmen kommen im Kopf und in anderen Körperteilen vor. Wenn die Wand eines Aneurysmas reißt, hat dies eine Blutung zur Folge. Wenn eine derartige Blutung im Gehirn auftritt, besteht die Gefahr, dass das umgebende Gewebe dauerhaft geschädigt wird. Das Platzen eines Aneurysmas kann auch zur Folge haben, dass der Blutstrom in dem Blutgefäß stromabwärts von dem Aneurysma für lange Zeit beeinträchtigt bleibt, was im schlimmsten Fall zum Tode führt.
Ein anderes Beispiel für eine Fehlbildung des Gefäßsystems ist die arteriovenöse Malformation (AVM). Hierbei handelt es sich um eine typischerweise angeborene Fehlbildung, die aus einem bei einem gesunden Menschen nicht vorhandenen Gefäß besteht, welches eine Arterie und eine Vene verbindet. Eine solche Fehlbildung führt dazu, dass arterielles Blut vorzeitig in eine Vene abfließt und in der Arterie stromabwärts von der Fehlbildung nicht mehr für die Versorgung von Organen zur Verfügung steht.
Es sind Verfahren zur chirurgischen Behandlung derartiger Fehlbildungen und insbesondere von Aneurysmen bekannt. So werden Aneurysmen im Kopf bevorzugt durch "Klippen" behandelt. Dabei wird eine federnde Klammer aus Stahl oder Titan auf den Hals des Aneurysmas gesetzt, wobei das Aneurysma vollständig verschlossen wird. Zwar wird diese chirurgische Methode gut beherrscht, aber sie ist hochinvasiv und aus diesem Grunde nachteilig.
Weiterhin sind Verfahren zur Behandlung mit Hilfe eines Katheters bekannt. Dabei werden Körper oder Substanzen durch einen Katheter, der von einem peripheren Gefäß bis zu dem Aneurysma vorgeschoben wird, in das Aneurysma eingebracht. Der Körper oder die Substanz ruft eine Fremdkörperreaktion in Form einer Gerinnselbildung hervor. Als Folge davon wird das Aneurysma vollständig durch das Gerinnsel und den Körper gefüllt. Die Fehlbildung ist damit geheilt.
Gemäß einem derartigen Ansatz werden Wendel- oder spiralförmige Drahtkörper in das Aneurysma eingesetzt. Diese lassen sich in gestreckter Form durch den Katheter einschieben. Im Aneurysma formen sie dann ein Knäuel, das nicht aus dem Aneurysma austreten kann.
Gemäß einem weiteren Ansatz ist versucht worden, flüssige Substanzen durch einen Katheter in das Aneurysma einzubringen, die entweder in dem Aneurysma aushärten oder dort zusammen mit vorhandenem Blut einen Thrombus bilden, wodurch das Aneurysma ausgefüllt und verschlossen wird. Problematisch ist dabei, dass die Substanzen nicht mit dem Blutstrom in das Gefäßsystem abschwimmen dürfen, da sie sonst in den Gefäßen irreparable Schäden verursachen können.
Es ist auch versucht worden, derartige Substanzen zum Verschluss der arteriovenösen Malformation einzusetzen. Hierbei hat es sich aber als besonders schwierig erwiesen, das Abschwimmen mit dem Blutstrom in das Gefäßsystem zu verhindern, da in dem aufgrund der Fehlbildung vorhandenen Gefäß zwischen Arterie und Vene regelmäßig eine relativ hohe Strömungsgeschwindigkeit des Blutes herrscht.
Der Einsatz fließfähiger Mittel hat bestimmte Vorteile gegenüber dem Einsatz von beispielsweise Wendel- oder spiralförmigen Drahtkörpern bei der Behandlung von Gefäßfehlbildungen. Die fließfähigen Mittel sind in der Lage, die Fehlbildung gleichmäßig zu füllen. Auch ist es grundsätzlich einfacher, fließfähige Mittel in ein Aneurysma einzubringen als ein oder mehrere diskrete Objekte wie beispielsweise Wendel- oder spiralförmige Drahtkörper.
Um insbesondere das Abschwimmen der fließfähigen Substanz in der Zeit zwischen Austritt aus dem Katheter und dem Aushärten bzw. der Bildung des Thrombus zu verhindern, ist vorgeschlagen worden, ein Substanzgemisch mit magnetischen Eigenschaften zu schaffen und dieses dann mit Hilfe eines Magnetfeldes solange am Wirkort festzuhalten, bis das Substanzgemisch ausgehärtet ist bzw. sich der Thrombus gebildet hat.
In der WO 00/54823 ist ein magnetisches Mittel für die magnetische Platzierung in einer Gefäßfehlbildung beschrieben, welches geeignet sein soll, den Defekt dauerhaft zu verschließen. Das Mittel umfasst ein Gemisch aus Polymer, Lösungsmittel, Klebstoff und magnetischen Teilchen. Als magnetische Teilchen bevorzugt werden Eisenteilchen, wie sie auch als Nahrungsergänzungsmittel zur Behandlung von Eisenmangel verwendet werden. Die Eisenteilchen haben vorzugsweise einen Durchmesser zwischen 1 und 10 μm. Als weitere geeignete magnetische Materialien neben Eisen werden unter anderem Eisenoxid (Fe₃O₄) und Nickel genannt. Es ist beschrieben, dass Teilchen aus 99,97%igen Reineisen mit einer Teilchengröße von 1 bis 3 μm, wenn sie mit dem Sauerstoff im Blut in Kontakt kommen, unter Bildung von Eisenoxiden (FeO oder Fe₂O₃) rosten. Das Rosten hat zur Folge, dass die magnetische Eigenschaft der Eisenteilchen verlorengeht. Gemäß der WO 00/54832 werden ferromagnetische Teilchen als magnetische Teilchen verwendet.
Die WO 02/068051 offenbart ein aushärtbares Material, welches magnetisch geführt und gehalten werden kann und das dafür vorgesehen ist, Gefäßfehlbildungen zu verschließen. Das Material ist ein Gemisch aus Prolamin, Ethanol, einem Material mit magnetischer Suszeptibilität und einem Kontrastmittel. Das bevorzugte Material mit magnetischer Suszeptibilität ist Fe₃O₄, also Magnetit, welcher in Pulverform eingesetzt werden soll.
Der größte Durchmesser der Magnetitteilchen soll weniger als etwa 5 μm betragen.
Gemäß den beiden vorstehend genannten Schriften werden relativ große Teilchen aus ferromagnetischem Material wie beispielsweise Magnetit verwendet. Solche Partikel können bereits im Erdmagnetfeld selbst zu Magneten werden, die sich gegenseitig anziehen und zusammenballen. Wenn ferromagnetische Partikel in den Blutstrom gelangen, sind sie außerordentlich gefährlich, da sie sich in den kleinen Kapillargefäßen zusammenballen und dort Verstopfungen bilden können.
In der WO 03/051451 wird ein Mittel beschrieben, dass magnetisch geführt oder festgehalten werden kann. Das Mittel umfasst eine Vielzahl beschichteter magnetischer Teilchen. Jedes Teilchen umfasst seinerseits mindestens einen Kern aus einem Material, das auf ein Magnetfeld reagiert. Weiterhin ist jedes Teilchen mindestens teilweise mit einem Material beschichtet, das nicht auf ein Magnetfeld reagiert. Die Kerne dieser Teilchen haben mittlere Durchmesser zwischen etwa 5 nm und etwa 1000 nm. Die Verwendung des Mittels zur Behandlung von Aneurysmen wird beschrieben. Der eine Kern oder die mehreren Kerne aus Material, das in einem Magnetfeld Kräfte erfährt, sollen von angemessener Größe sein. Allerdings bestehe bei größeren magnetischen Teilchen die Tendenz, dass sich diese in unerwünschten Formen bei Anlegen eines Magnetfeldes zusammenballen. Diese Tendenz zum Zusammenballen in unerwünschten Formen sei bei kleineren Teilchen geringer. Allerdings hätten kleinere Teilchen den Nachteil, dass sie die Viskosität des Mittels erhöhten, da eine größere Zahl von Teilchen erforderlich sei, um die gewünschten Kräfte in einem gegebenen Magnetfeld zu erzielen. Es werden beschichtete Teilchen beschrieben, die Größen bis herab zu 10 nm haben. Bevorzugt werden magnetische Kerne aus einem permanentmagnetischen Material. Als Beispiele für das Material der Kerne wird unter anderem Magnetit ge nannt. Es ist angegeben, dass die meisten superparamagnetischen und paramagnetischen Legierungen und verschiedene eisenhaltige Mischoxide geeignet sind. Es wird erörtert, dass hinsichtlich der Größe der beschichteten magnetischen Teilchen ein Kompromiss gefunden werden muss. Die Teilchen dürfen nicht zu klein sein, damit die Viskosität nicht zu groß wird. Andererseits dürfen die Teilchen auch nicht zu groß sein, damit sie bei der Anwendung in einem flüssigen Mittel in Suspension bleiben.
In der WO 03/051451 werden auch beschichtete magnetische Teilchen beschrieben, bei denen der Kern eine Vielzahl magnetischer Teilchen umfasst. Gemäß dieser Alternative sind magnetische Teilchen mit Durchmessern zwischen etwa 2 nm und etwa 300 nm in ein Beschichtungsmaterial eingebettet. Das magnetische Material kann wie auch bei den einkernigen Teilchen Magnetit sein. Sowohl bei den einkernigen wie bei den mehrkernigen Teilchen ist das Beschichtungsmaterial vorzugsweise ein aushärtbares Material. In den Ausführungsbeispielen werden Magnetitteilchen mit Chitosan beschichtet.
Auch die in der WO 03/051451 beschriebenen Mittel sind hinsichtlich ihrer Eignung für die Behandlung von Fehlbildungen des Gefäßsystems und insbesondere von Aneurysmen nicht zufriedenstellend. Bei sehr kleinen Teilchen wird einerseits die Viskosität des Mittels zu hoch bzw. andererseits sind bei einem gegebenen Magnetfeld die Kräfte zu klein. Für größere Teilchen ist ausdrücklich angegeben, dass diese sich im Magnetfeld spontan in unerwünschten Formen zusammenballen.
Aufgabe der Erfindung ist es, die vorstehend genannten Nachteile des Standes der Technik zu überwinden. Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Patentanspruch 1 angegebene Verwendung von CS-Kapseln und/oder Mikrokapseln.
So wie die Begriffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung gebraucht werden, weist eine CS-Kapsel eine Schale auf, die einen Kern umschließt, wohingegen eine Mikrokapsel eine Schale aufweist, die einen Hohlraum umschließt. Im Falle der Mikrokapsel kann der Hohlraum allerdings seinerseits wieder gefüllt sein, aber nicht mit einem festen Kern. Der Begriff "Kapsel" kann sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl auf CS-Kapseln als auch auf Mikrokapseln beziehen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Kapseln haben einen größten Durchmesser von 100 nm bis 5 μm. Im Wesentlichen alle Kapseln sollen Durchmesser innerhalb dieses Bereichs haben. Würden Kapseln mit einem Durchmesser von mehr als 5 μm in das Gefäßsystem abschwimmen, könnte die Gefahr der Verstopfung von Kapillargefäßen bestehen. Andererseits sind Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 100 nm im Regelfall zu klein, um noch ausreichend hohe Kräfte bei Anlegen eines Magnetfeldes zu erzielen. Grundsätzlich können aber Teilchen mit einem größten Durchmesser von weniger als 100 nm bei der Verwendung eher toleriert werden als Teilchen mit einem größten Durchmesser von mehr als 5 μm.
Bei kugelförmigen Teilchen gibt es nur eine Durchmesser. Anders ist es bei Teilchen in Form eines Rotationsellipsoiden. In diesem Fall entspricht der größte Durchmesser der langen Achse der Ellipse. Bei unregelmäßiger geformten Teilchen ist der größte Durchmesser entsprechend zu verstehen.
Im Kern der CS-Kapseln bzw. im Hohlraum der Mikrokapseln sind Nanopartikel enthalten, die Superparamagnetismus aufweisen. Superparamagnetismus ist eine magnetische Eigenschaft von Nanoteilchen, die dem Fachmann geläufig ist. Superparamagnetismus lässt sich etwa am Beispiel von Magnetit beschreiben, wenn man den Verlauf von Remanenz oder Koerzitivkraft einzelner, isolierter Teilchen als Funktion der Korngröße betrach tet. Größere magnetische Teilchen sind durch Blochsche Wände in magnetische Domänen unterteilt. Deshalb sind bei größeren Teilchen Remanenz und Koerzitivkraft unabhängig von der Teilchengröße. Reduziert man die Teilchengröße, so kommt man zunächst in einen Bereich, in dem jedes Teilchen aus nur einer Domäne besteht. Bei diesen Teilchen sind Remanenz und Koerzitivkraft deutlich erhöht. Reduziert man die Teilchengröße weiter auf die Größe von Nanopartikeln, so beobachtet man einen Rückgang von Remanenz und Koerzitivkraft gegen Null. Es wird Superparamagnetismus beobachtet, der dann auftritt, wenn die thermische Energie der Teilchen größer ist als die Energie der magnetischen Anisotropie. Während also bei den großen ferromagnetischen Magnetitteilchen eine permanente Ausrichtung magnetischer Momente durch Ausbildung von magnetischen Domänen vorliegt, sind die superparamagnetischen Nanopartikel so klein, dass sich keine Domänen mehr ausbilden. Die thermische Energie reicht daher aus, um eine permanente Ausrichtung magnetischer Momente bei den Nanopartikeln zu verhindern. Bei Anlegen eines Magnetfeldes richten sich die magnetischen Momente der superparamagnetischen Nanopartikel aber doch aus, so dass starker Magnetismus beobachtet wird. Die in einem gegebenen Magnetfeld beobachteten Kräfte sind bei superparamagnetischem Material wesentlich höher als bei paramagnetischem Material.
Bei den erfindungsgemäßen Kapseln besteht die Schale gemäß einer bevorzugten Alternative aus einem Material, das nicht auf Magnetfelder reagiert.
In den Patentansprüchen und der Beschreibung ist als bevorzugter Verwendungszweck die "Behandlung von Aneurysmen" angegeben. Im Rahmen der Erfindung ist der Verwendungszweck so zu verstehen, dass er sich über die Behandlung von Aneurysmen hinaus auch auf die Behandlung anderer Fehlbildungen an Blutgefäßen bezieht, die in analoger Weise mit denselben Kapseln behandelt werden können. Ein Beispiel für eine solche weitere Fehlbildung ist die arteriovenöse Malformation.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung ist gemäß einer Alternative vorgesehen, dass die Kapseln mit einem Katheter direkt in die Gefäßfehlbildung und insbesondere das Aneurysma appliziert werden. Dort werden sie mit Hilfe eines Magnetfeldes temporär festgehalten. In dem Aneurysma bildet sich nach einiger Zeit aus den Kapseln und Blut ein Thrombus. Nach Ausbildung des Thrombus ist das Magnetfeld nicht mehr erforderlich.
Gemäß einer weiteren Alternative ist vorgesehen, dass die Kapseln in ein peripheres Blutgefäß injiziert werden. Die Injektionsstelle wird vorzugsweise so gewählt, das sie Kapseln durch den Blutkreislauf auf möglichst direktem Wege zu der Stelle des Gefäßsystems gelangen, an dem sich das Aneurysma befindet. Wenn die Kapseln am Hals des Aneurysmas angelangt sind, werden sie durch das Magnetfeld in das Aneurysma geleitet und dort festgehalten. Wie bei der ersten Alternative bildet sich dann in dem Aneurysma aus den Kapseln und Blut ein Thrombus. Sobald der Thrombus sich gebildet hat, ist das Magnetfeld nicht mehr erforderlich.
Es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, das die erfindungsgemäße Verwendung in analoger Weise bei der Behandlung von anderen Fehlbildungen des Gefäßsystems vorgenommen werden kann wie beispielsweise der arteriovenösen Fehlbildung.
Mikrokapseln der Art, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt. Dazu wird auf die WO 99/47252 , die WO 99/47253 und die DE 10 2004 013 637 A1 verwiesen. Die Offenbarung dieser Schriften wird in vollem Umfang durch Bezugnahme zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht. Insbesondere werden alle Angaben, die den Aufbau von Mikrokapseln und CS-Kapseln betreffen, zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht. Im Hinblick auf die DE 10 2004 013 637 A1 wird darauf hingewiesen, dass anstelle des dort verwendeten Begriffs "CS-Partikel" im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Begriff "CS-Kapsel" in synonymer Weise verwendet wird.
Die WO 99/47252 offenbart Kapseln mit einer Polyelektrolythülle und einem Durchmesser bis zu 10 μm. Es wird auf die Verwendung derartiger Kapseln zum Einschluss von Wirkstoffen offenbart, die aus Katalysatoren, insbesondere Enzymen, pharmazeutischen Wirkstoffen, Sensormoleküle, Polymeren, Farbstoffen, Pflanzenschutzmitteln, Aromastoffen und Gasen ausgewählt sind. Kapseln mit einer Füllung aus superparamagnetischen Nanopartikeln sind in der WO 99/47252 nicht offenbart und auch nicht in der WO 99/47253 .
In der DE 10 2004 013 637 A1 werden in einem Ausführungsbeispiel Mikrokapseln beschrieben, die mit Magnetit-Nanopartikeln befüllt sind. Aufgrund des Herstellungsverfahrens haben diese Mikrokapseln einen Hohlraum von 10 μm und einschließlich der Schale einen Durchmesser von mehr als 10 μm. Für die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung von Fehlbildungen des Gefäßsystems und insbesondere von Aneurysmen sind diese Mikrokapseln des Standes der Technik wesentlich zu groß. Zwar verweist die DE 10 2004 013 637 A1 darüber hinaus noch in allgemeiner Form auf die Verwendung der CS-Partikel und/oder Mikrokapseln zur Verkapselung von Nanopartikeln, insbesondere zur Herstellung fluoreszenter oder magnetischer Mikrokapseln für diagnostische oder medizinische Anwendungen. Ein darüber hinausgehender Hinweis auf die spezielle Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Fehlbildungen des Gefäßsystems und insbesondere von Aneurysmen findet sich in der DE 10 2004 013 637 A1 jedoch nicht.
Wie bereits gesagt, kann die Kapselschale einen Aufbau haben, wie er in der WO 99/47252 , der WO 99/47253 und der DE 10 2004 013 637 A1 beschrieben ist. Zwar kann die Schale aus einer einzigen Schicht bestehen. Vorzugsweise umfasst sie jedoch mehrere Schichten. Weiterhin ist bevorzugt, dass die Schale Polyelektrolytmoleküle aufweist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Schale mehrere Polyelektrolytschichten, und insbesondere abwechselnde Schichten aus kationischen und anionischen Polyelektrolyten. Wie in der WO 99/47253 und der DE 10 2004 013 637 A1 beschrieben, kann die Schale auch alternierend geladene Polyelektrolyt- und/oder Nanopartikelschichten umfassen. Die Nanopartikelschichten können paramagnetische und/oder superparamagnetische Nanopartikel umfassen. Weiterhin kann die Innenseite der Schale eine zusätzliche Schicht aufweisen, die von den weiteren Polyelektrolytschichten verschieden ist.
Hinsichtlich der Auswahl der Polyelektrolyte wird vor allem auf die WO 99/47252 Bezug genommen. Die Polyelektrolyte sind allgemein Polysäuren, Polybasen oder deren Salze.
Unter Polyelektrolyten werden einerseits Polymere mit ionisch dissoziierbaren Gruppen, die Bestandteile oder Substituent der Polymerkette sein können, verstanden. Üblicherweise ist die Zahl dieser ionisch dissoziierbaren Gruppen in Polyelektrolyten so groß, dass die Polymeren in der dissoziierten Form (auch Polyanion genannt) wasserlöslich sind. Allerdings werden unter dem Begriff Polyelektrolyte im Rahmen der vorliegenden Erfindung im weitesten Sinne auch Ionomere verstanden, bei denen die Konzentration der ionischen Gruppen für eine Wasserlöslichkeit nicht ausreichend sind, die jedoch genügend Ladungen aufweisen, um eine Selbstassemblierung einzugehen. Es ist aber nicht bevorzugt, Ionomere einzusetzen. Bevorzugt umfasst die Schale "echte" Polyelektrolyte. Je nach Art der dissozi ierbaren Gruppen werden Polyelektrolyte in Polysäuren und Polybasen unterteilt. Aus Polysäuren entstehen bei der Dissoziation und der Abspaltung von Protonen Polyanionen, die sowohl anorganische als auch organische Polymere sein können. Erfindungsgemäß geeignete Polysäuren sind Polyphosphorsäure, Polyvinylschwefelsäure, Polyvinylsulfonsäure, Polyvinylphosphonsäure und Polyacrylsäure. Beispiel für die entsprechenden Salze, die auch als Polysalze bezeichnet werden, sind Polyphosphat, Polysulfat, Polysulfonat, Polyphosphonat und Polyacrylat.
Polybasen enthalten Gruppen, die in der Lage sind, Protonen z.B. durch Reaktion mit Säuren unter Salzbildung aufzunehmen. Beispiele für Polybasen sind Polyethylenimin, Polyvinylamin und Polyvinylpyridin. Polybasen bilden durch Aufnahme von Protonen Polykationen.
Erfindungsgemäße geeignete Polyelektrolyte sind auch Biopolymere wie Alginsäure, Gummi arabicum, Nukleinsäuren, Pektine und Proteine. Es können chemisch modifizierte Biopolymere verwendet werden, z.B. Carboxymethylcellulose, Chitosan, Chitosansulfat und Ligninsulfonate.
Es können lineare oder verzweigte Polyelektrolyte eingesetzt werden. Die Verwendung verzweigter Polyelektrolyte führt allerdings zu weniger kompakten Polyelektrolyt-Mehrschichtfilmen mit einem höheren Grad der Wandporosität. Zur Erhöhung der Stabilität der Schale können Polyelektrolytmoleküle innerhalb und/oder zwischen den einzelnen Schichten vernetzt werden, z.B. durch Crosslinking von Aminogruppen mit Aldehyden. Weiterhin können amphiphile Polyelektrolyte, z.B. amphiphile Block- oder statistische Copolymere mit partiellen Polyelektrolytcharakter zur Verringerung der Permeabilität gegenüber kleinen polaren Molekülen eingesetzt werden. Solche amphiphilen Polymere bestehen aus Einheiten unterschiedlicher Funktio nalität, z.B. einer sauren oder basischen Einheiten und anderseits hydrophoben Einheiten wie Styrolen, Dienen oder Siloxanen usw., die als Blöcke oder statistisch verteilt über das Polymer angeordnet sein können. Durch Verwendung von Copolymeren, die als Funktion äußerer Bedingungen ihre Struktur ändern, können die Schalen bezüglich ihrer Permeabilität oder andere Eigenschaften definiert gesteuert werden. Hierzu bieten sich beispielsweise Copolymere mit einem Poly-(N-isopropylacrylamid)-Anteil, z.B. Poly(N-isopropylacrylamid-acrylsäure an, die über das Gleichgewicht von Wasserstoffbrückenbindungen ihre Wasserlöslichkeit als Funktion der Wassertemperatur ändern, was mit einer Quellung einhergeht.
Durch geeignete Wahl der Polyelektrolyte ist es möglich, die Eigenschaften und Zusammensetzung der Polyelektrolythülle der erfindungsgemäßen Kapseln an die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung optimal anzupassen. Insbesondere bei schichtweise aufgebauten Polyelektrolythüllen kann die Zusammensetzung der Hüllen durch die Wahl der Substanzen beim Schichtaufbau in weiten Grenzen variiert werden. Grundsätzlich ergeben sich keine Einschränkung hinsichtlich der zu verwendenden Polyelektrolyte bzw. Ionomere, solange die verwendeten Moleküle eine genügend hohe Ladung aufweisen und/oder die Fähigkeit besitzen, über andere Wechselwirkungsarten wie beispielsweise Wasserstoffbrückenbindung und/oder hydrophobe Wechselwirkung, eine Bindung mit darunterliegenden Schichten einzugehen.
Geeignete Polyelektrolyte sind somit sowohl niedermolekulare Polyelektrolyte als auch makromolekulare Polyelektrolyte, beispielsweise Polyelektrolyte biologischer Herkunft.
Es ist bevorzugt, dass die Schale aus Materialien besteht, die vom menschlichen oder tierischen Organismus abgebaut werden können. Im Hinblick auf CS-Kapseln ist entsprechend bevorzugt, dass sich im Kern außer den superparamagnetischen Nanoparti keln ausschließlich Material befindet, der vom menschlichen oder tierischen Organismus abgebaut werden kann. Dadurch ist gewährleistet, dass einzelne abgeschwemmte Kapseln ausgeschieden werden können. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass die mit den Kapseln eingebrachten Fremdstoffe auch innerhalb des Thrombus abgebaut werden, so dass dieser langfristig im Wesentlichen aus körpereigenem Material besteht.
Die superparamagnetischen Nanopartikel, mit denen die Kapseln befüllt sind, bestehen aus mindestens einem Metalloxid und/oder mindestens einem elementaren Metall. Das Metalloxid ist vorzugsweise Eisenoxid, Nickeloxid oder Gadoliniumoxid. Das elementare Metall ist vorzugsweise Eisen, Nickel oder Gadolinium. Besonders bevorzugt ist Magnetit (Fe₃O₄).
Die superparamagnetischen Nanopartikel haben eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 100 nm, vorzugsweise weniger als 50 nm, insbesondere weniger als 20 nm und am meisten bevorzugt weniger als 10 nm. Die durchschnittliche Teilchengröße der Nanopartikel kann durch bekannte Verfahren wie beispielsweise durch Lichtstreuung bestimmt werden. Es versteht sich von selbst, dass auch hinsichtlich des Bereichs der absoluten Größen der superparamagnetischen Partikel Grenzen bestehen. Die Obergrenze für die absolute Teilchengröße ist dadurch gegeben, dass Teilchen ausgeschlossen sein sollen, die so groß sind, dass eine permanent Ausrichtung magnetischer Momente durch Ausbildung von magnetischen Domänen erfolgen kann. Die Teilchen sollen also nicht so groß sein, dass sie ferromagnetische Eigenschaften aufweisen. Die Untergrenze der Teilchengröße der Nanopartikel ist vergleichsweise weniger kritisch. Grundsätzlich sollen die Teilchen aber groß genug sein, dass sie von der Kapselwand verlässlich zurückgehalten werden. Eine Untergrenze sowohl für die mittlere Teilchengrößen als auch für die absolute Teilchengröße ist 1 nm.
Wie oben gesagt, können die Kapseln einen größten Durchmesser von 0,1 μm bis 5 μm haben. Vorzugsweise beträgt der größte Durchmesser 0,4 μm bis 2 μm, insbesondere 1 μm bis 1,5 μm. Hierbei handelt es sich nicht um den mittleren Durchmesser, sondern um den Bereich der absoluten Durchmesser. Dieser Bereich der absoluten größten Durchmesser lässt sich anhand einer repräsentativen Stichprobe bzw. mehrerer Stichproben mittels mikroskopischer Methoden ermitteln. Geeignete spektroskopische Methoden sind die Rasterelektronenmikroskopie (SEM), die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) und die Atomkraftmikroskopie (AFM).
Bei den erfindungsgemäßen Kapseln beträgt die Wandstärke der Schale vorzugsweise 2 bis 100 nm. Wie bereits erwähnt, kann die mechanische Festigkeit der Schale durch Vernetzung innerhalb einzelner Schichten oder Zwischenschichten erhöht werden.
Es ist bevorzugt, dass die Kapseln in monodisperser Größenverteilung vorliegen. Eine enge monodisperse Größenverteilung ist besonders bevorzugt. Größenverteilungen mit mehreren Maxima sind nicht bevorzugt.
Im Hohlraum der Mikrokapseln kann neben den superparamagnetischen Nanopartikeln auch eine Flüssigphase vorliegen. Sowohl die CS-Kapseln als auch die Mikrokapseln werden vorzugsweise in Form einer Suspension und insbesondere in einer Suspension in isotonischer Kochsalzlösung eingesetzt. Die flüssige Phase im Hohlraum der Mikrokapsel kann aus derselben Flüssigkeit bestehen, in der die Mikrokapsel suspendiert ist.
Der Kern der CS-Kapseln kann ein poröses Material umfassen, in dessen Poren sich die superparamagnetischen Nanopartikel befinden. Das poröse Material kann beispielsweise Aluminiumoxid, Zeolith, ein nicht-zeolithisches Molekularsieb oder ein poröses Polymer sein. Das poröse Polymer kann Polystyrol sein.
Alternativ kann der Kern der CS-Kapseln aus einer nicht-porösen Polymermatrix bestehen, in welcher die superparamagnetischen Nanopartikel verteilt sind.
Es ist bevorzugt, dass die verwendeten Kapseln insgesamt gleichsinnig elektrisch geladen sind. Demgemäß sind entweder alle Kapseln elektrisch positiv geladen, oder es sind alle Kapseln elektrisch negativ geladen. Wenn die Kapseln gemäß der bevorzugten Ausführungsform bei der Verwendung in einer Flüssigkeit suspendiert sind, dann trägt die gleichsinnige Gesamtladung der Kapseln dazu bei, dass diese in Suspension gehalten werden. Da alle Kapseln gleiche elektrische Ladungen aufweisen, besteht zwischen den Kapseln elektrostatische Abstoßung, wodurch Zusammenballungen und ein Absetzen vermieden wird. Die elektrische Ladung der Kapseln kann auch dazu beitragen, die Bildung des Thrombus zum Verschießen des Aneurysmas zu beschleunigen.
Gemäß einer Ausführungsform ist bevorzugt, dass die Schale aus wasserlöslichem Material besteht. Im Hinblick auf CS-Kapseln ist entsprechend bevorzugt, dass deren Kern abgesehen von den superparamagnetischen Nanopartikeln aus wasserlöslichem Material besteht.
Innerhalb der angegebenen Bereiche wird die Größe der erfindungsgemäßen Kapseln so gewählt, dass die Magnetkräfte im Verhältnis zu den Strömungskräften in den Blutgefäßen groß genug sind, um die Lenkung in das Aneurysma hinein zu gewährleisten. Andererseits wird die Größe der Kapseln so gewählt, dass diese auch Kapillargefäße passieren können, ohne diese zu verstopfen.
Da die Magnetkräfte, die sich auf Körper mit einem auf kugelförmige Körper bezogenen Durchmesser von weniger als 100 nm mit technisch realisierbaren Einrichtungen ausüben lassen, im Vergleich zu den Strömungskräften, die von der Blutströmung auf sie ausgeübt werden, nicht groß genug sind, wird erfindungsgemäß der Durchmesser der Kapseln größer als 100 nm gewählt. Wenn die erfindungsgemäßen Kapseln keine Kugelform aufweisen, dann ist die Mindestgröße vorzugsweise so gewählt, dass kugelförmige Teilchen des gleichen Gesamtvolumens einen Durchmesser von 100 nm hätten.
Wie bereits erwähnt, enthalten die Kapseln vorzugsweise Nanopartikel aus Magnetit. Der Durchmesser der Nanopartikel soll in einem Bereich von 1 bis 100 nm liegen. Die Nanopartikel sollen keine ferromagnetischen Eigenschaften sondern superparamagnetische Eigenschaften aufweisen. Dadurch dass viele superparamagnetische Nanopartikel zusammen in eine Kapsel gefüllt werden, ist der Gesamtdurchmesser der Kapsel bestimmend einerseits für die magnetischen Kräfte und andererseits für die Strömungskräfte.
Gemäß einer bereits oben angesprochenen Alternative werden die Hohlkörper in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert in den Blutstrom injiziert. Ein Magnetfeld wird so angebracht, dass die Magnetkräfte, die auf die Kapseln wirken, in das Aneurysma hineingerichtet sind. Wenn also die Kapseln in dem Blutstrom an die Stelle des Gefäßsystems gelangen, an der sich das Aneurysma befindet, werden sie durch die Magnetkräfte in das Aneurysma hineingelenkt.
Gemäß der anderen bereits oben angesprochenen Alternative können die Kapseln durch einen Mikrokatheter direkt in das Aneurysma injiziert werden. Der Mikrokatheter wird vorzugsweise unter Röntgenkontrolle zum Aneurysma geführt.
Es sammeln sich die Kapseln in dem Aneurysma. Schließlich ist das Aneurysma mit den erfindungsgemäßen Kapseln weitestgehend gefüllt, wobei sich zwischen den Kapseln Blut befindet. Die Oberfläche der Kapseln löst eine Gerinnung des Blutanteils in dem Aneurysma aus. Es bildet sich ein Thrombus. Dieser bildet sich im Laufe der Zeit zu Gewebe um, und es kommt zur vollständigen Heilung. Bei geeigneter Wahl kann das Kapselmaterial einschließlich der Nanopartikel mit der Zeit entweder bereits im Thrombus oder später im Gewebe abgebaut werden, so dass die abgeheilte Stelle frei von Fremdmaterial ist.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert.
Beispiel
Ein nach der von Krings et al. beschriebenen Methode künstlich angelegtes Aneurysma in einem Kaninchen befand sich 1 cm unter der Haut im Bereich des Übergangs vom Brustkorb zum Hals.
Auf der Haut über dem Aneurysma wurde in einem Abstand von 1 cm von dem Aneurysma ein Magnet aus Neodym mit einer Kantenlänge von 2,5 × 2,5 × 1,25 cm angeordnet. Der Magnet ist von der Webcraft GmbH in Konstanz unter der Bezeichnung Q-25-25-13-N erhältlich. Er hat eine Remanenz von 1,26-1,29 T. Das Produkt aus Flussdichte und Flussdichtegradient in dem Aneurysma, das für die Anziehungskraft bestimmend ist, betrug etwa 0,0025 T·2/mm.
Es wurden erfindungsgemäße Kapseln bereitgestellt, die in etwa Kugelform bei einer engen Größenverteilung aufwiesen. Der Durchmesser der Kapseln lag nahe bei 1,4 μm. Die Schale der Kapseln bestand aus 5 Schichten. Die Kapseln waren mit Nanopartikeln aus Magnetit befüllt.
Eine Suspension aus 10 Gew.-% dieser Kapseln in physiologischer Kochsalzlösung wurde durch einen Mikrokatheter unter Röntgenkontrolle direkt in das Aneurysma gegeben. Der Mikrokatheter ist von der Firma Boston Scientific unter der Bezeichnung Excelsior 144189 erhältlich.
Nach einer halben Stunde wurde ein Angiogramm angefertigt, und es zeigte sich, dass das Aneurysma fast vollständig gefüllt und nicht mehr durchströmt war.
Dann wurde der Magnet entfernt und nach einer weiteren halben Stunde wurde erneut an Angiogramm angefertigt. Es zeigte sich, dass das Aneurysma weiterhin fast vollständig gefüllt und nicht durchströmt war.
Nach 3 Tagen wurde das Aneurysma entnommen und untersucht. Es war fast vollständig mit einem Gemisch aus Thrombusgewebe und den erfindungsgemäßen Kapseln gefüllt.
Dieses Beispiel zeigt, dass die erfindungsgemäße Verwendung tatsächlich zur Behandlung von Missbildungen des Gefäßsystems und insbesondere von Aneurysmen bei Menschen und Tieren geeignet ist.
Die erforderliche magnetische Feldstärke lässt sich mit bekannten Verfahren und Einrichtungen im menschlichen Körper erzeugen, z.B. mit einer der Einrichtungen, wie sie in der DE 103 40 925 , der WO 2002 062 196 oder der EP-1 547 540 beschrieben sind.

Claims

Verwendung von mangetischen CS-Kapseln und/oder Mikrokapseln, wobei eine CS-Kapsel eine Schale aufweist, die einen Kern umschließt, eine Mikrokapsel eine Schale aufweist, die einen Hohlraum umschließt, und wobei die Kapseln einen größten Durchmesser von 100 nm bis 5 μm haben, und der Kern der CS-Kapsel und der Hohlraum der Mikrokapsel Nanopartikel enthalten, die Superparamagnetismus aufweisen, zur Herstellung eines Mittels für die Behandlung von Fehlbildungen an Blutgefäßen, insbesondere von Aneurysmen, unter Einsatz eines Magnetfeldes oder für die Behandlung von Fehlbildungen an Blutgefäßen, insbesondere von Aneurysmen, unter Einsatz eines Magnetfeldes.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei vorgesehen ist, dass die Kapseln mit einem Katheter direkt in die Fehlbildung und insbesondere direkt in das Aneurysma appliziert werden und dort mit Hilfe eines Magnetfeldes festgehalten werden, bis sich in der Fehlbildung und insbesondere in dem Aneurysma aus den Kapseln und Blut ein Thrombus gebildet hat.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei vorgesehen ist, dass die Kapseln in ein peripheres Blutgefäß injiziert werden und durch ein Magnetfeld in die Fehlbildung und insbesondere in das Aneurysma geleitet und dort festgehalten werden, wenn sie auf dem Weg durch den Kreislauf an die Stelle eines Blutgefäßes gelangen, an der sich die Fehlbildung und insbesondere das Aneurysma befindet, wobei die Kapseln solange festgehalten werden, bis sich in der Fehlbildung und insbesondere in dem Aneurysma aus den Kapseln und Blut ein Thrombus gebildet hat.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale mehrere Schichten umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale Polyelektrolytmoleküle aufweist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale mehrere Polyelektrolytschichten umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale abwechselnde Schichten von kationischen und anionischen Polyelektrolyten umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale alternierend geladene Polyelektrolyt- und/oder Nanopartikelschichten umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale zusätzlich auf ihrer Innenseite eine Schicht aufweist, die von den weiteren Polyelektrolytschichten verschieden ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyelektrolyten aus Polysäuren, Polybasen und deren Salzen ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysäuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polyphosphorsäure, Polyvinylschwefelsäure, Polyvinylsulfonsäure, Polyvinylphosphonsäure und Polyacrylsäure.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Polybasen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenimin, Polyvinylamin und Polyvinylpyridin.
Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyelektrolyte Alginsäure, Gummi arabicum, Nukleinsäuren, Pektine, Proteine und/oder chemisch modifizierte Biopolymere umfassen, nämlich Carboxymethylcellulose, Chitosan, Chitosansulfat und/oder Ligninsulfonat.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale aus Werkstoffen besteht, die im menschlichen oder tierischen Organismus abgebaut werden können.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel, die Superparamagnetismus aufweisen, aus mindestens einem Metalloxid bestehen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Eisenoxiden, Nickeloxid und Gadoliniumoxid besteht.
Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel, die Superparamagnetismus aufweisen, aus Magnetit bestehen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel, die Superparamagnetis mus aufweisen, aus mindestens einem Metall bestehen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Eisen, Nickel und Gadolinium besteht.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel, die Superparamagnetismus aufweisen, eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 100 nm, vorzugsweise weniger als 50 nm, insbesondere weniger als 20 nm und am meisten bevorzugt weniger als 10 nm aufweisen.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der größte Durchmesser der Kapseln 0,4 μm bis 2 μm und vorzugsweise 1 μm bis 1,5 μm beträgt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wandstärke der Kapsel 2 bis 100 nm beträgt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Kapseln mit monodisperser Größenverteilung eingesetzt werden.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Hohlraum der Mikrokapsel neben den Nanopartikeln eine Flüssigphase vorliegt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapseln in Form einer Suspension eingesetzt werden.
Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapseln in Form einer Suspension in isotonischer Kochsalzlösung eingesetzt werden.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der CS-Kapsel ein poröses Material umfasst, in dessen Poren sich die Nanopartikel befinden.
Verwendung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das poröse Material Aluminiumoxid, Zeolith, ein nicht-zeolithisches Molekularsieb oder ein poröses Polymer ist.
Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass das poröse Polymer Polystyrol ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern der CS-Kapsel aus einer nicht-porösen Polymermatrix besteht, in welche die Nanopartikel eingebettet sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass jede Kapsel insgesamt elektrisch positiv geladen ist oder jede Kapsel insgesamt elektrisch negativ geladen ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale aus wasserlöslichem Material besteht.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich im Kern der CS-Kapsel außer den Nanopartikeln nur wasserlösliches Material befindet.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schale aus Material besteht, das nicht auf Magnetfelder reagiert.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikelschichten in der Schale paramagnetische und/oder superparamagnetische Nanopartikel umfassen.