DE602006000867T2

DE602006000867T2 - Vorrichtung zur Freisetzung von Medikamenten

Info

Publication number: DE602006000867T2
Application number: DE602006000867T
Authority: DE
Inventors: Marco Pizzi; Valentina Grasso; Daniele C.R.F. Pullini; Marzia Paderi; Vito Guido Lambertini; Nello Li Pira; Gianfranco Innocenti; Federica 10043 Valerio
Original assignee: Centro Ricerche Fiat SCpA
Current assignee: Centro Ricerche Fiat SCpA
Priority date: 2006-02-13
Filing date: 2006-02-13
Publication date: 2009-05-14
Anticipated expiration: 2026-02-14
Also published as: EP1818046B1; DE602006000867D1; ATE390916T1; EP1818046A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine intravaskuläre Vorrichtung, die in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers injiziert werden kann, um Arzneimittel abzugeben. Im Besonderen bezieht sie sich auf Arzneimittel abgebende Vorrichtungen, die einen elektrischen Mikro- oder Nanokondensator einschließen.
Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, eine Arzneimittel abgebende Vorrichtung bereitzustellen, die in der Lage ist, das Arzneimittel in einer kontrollierten Weise freizugeben.
Nach der vorliegenden Erfindung wird dieser Zweck erreicht durch die Lösung, die speziell in den beigefügten Ansprüchen beschrieben ist. Die Ansprüche bilden einen ganzheitlichen Teil der technischen Lehre, der hier in Bezug auf die Erfindung bereitgestellt wird.
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Abgeben von Arzneimitteln in einen menschlichen oder tierischen Körper, umfassend:

– eine Membran,
– einen Mikro- oder einen Nanokondensator und Mittel, um ein elektrisches Potenzial durch den Mikro- oder Nanokondensator zu erzeugen, und
– ein Arzneimittel, wo der Mikro- oder Nanokondensator und das Arzneimittel innerhalb der Membran enthalten sind, und wo die Erzeugung eines elektrischen Potenzials/elektrischen Feldes durch den Mikro- oder Nanokondensator die Freigabe des darin enthaltenen Arzneimittels über die Membran bestimmt.

Es ist tatsächlich bekannt, dass die Anwendung von elektrischen Feldern auf eine Zellmembran das Phänomen erzeugt, das als Elektroporation bekannt ist, d. h. das Öffnen/Einreißen von Teilen der Membran mit anschließender Freigabe des darin enthaltenen Stoffes. Die vorliegende Erfindung nutzt dieses Phänomen für die kontrollierte Freigabe von wenigstens einem Arzneimittel, das innerhalb der Vorrichtung enthalten ist. EP 1593406 gibt Nanokondensatoren des piezoelektrischen Typs bekannt, die als Träger für aktive Agenzien ohne eine Membran dienen.
Die Erfindung wird nun im Detail beschrieben werden, als einfaches Beispiel ohne beschränkende Absicht, unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren, in welchen:
1 in Diagrammform die Vorrichtung entsprechend der Erfindung, wie sie angewandt wird, bildlich darstellt;
2 und 3 im Schnitt zwei Ausführungsformen der Vorrichtung entsprechend der vorliegenden Erfindung bildlich darstellen;
4 im Schnitt und im vergrößerten Maßstab einen Nanokondensator darstellt, der in der Vorrichtung entsprechend der vorliegenden Erfindung benutzt wird.
In 1 zeigt das Bezugszeichen 5 im Gesamten die Quelle eines elektromagnetischen Wechselfeldes, wobei die elektromagnetische Ausstrahlung 55 in Richtung eines Bereichs des menschlichen Körpers gesandt wird, wo das fragliche Arzneimittel freigegeben werden muss.
Zwei Ausführungsformen der Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung, die gegenwärtig bevorzugt werden, werden in 2 und 3 dargestellt. Die Vorrichtung, die im Gesamten gezeigt ist, mit Bezugszeichen 1, beinhaltet im Wesentlichen eine Membran 2 mit einer äußeren Oberfläche 22 und einer inneren Oberfläche 24, die einen eingeschlossenen Raum 25 abgrenzen, innerhalb welchem we nigstens ein Mikro- oder Nanokondensator 3 und wenigstens ein Arzneimittel vorhanden sind.
Die Anwendung von außerhalb durch entsprechende Mittel 5 in Form von Schwingungen oder Hitze verursachen ein elektrisches Feld, das durch den Nanokondensator 3 mit anschließender Elektroporation der Membran 2 und Freigabe des Arzneimittels zu erzeugen ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die besonders bevorzugt wird, ist die Membran 2 eine Membran mit einfacher oder doppelter Phospholipidschicht oder eine liposomale Membran.
Auf der Membran 2 der Vorrichtung 1 ist es auch möglich, Moleküle 20 zu binden bzw. zu konjugieren (z. B. Proteine, monoklonale Antikörper usw.), die eine starke Affinität für bestimmte Proteine (Rezeptoren, extra-zellulare Proteine usw.) haben, die sich an der äußeren Oberfläche der Zellen befinden, auf welche die Behandlung ausgerichtet wird (z. B. Tumorzellen), um so den Transport der Vorrichtung 1 in das relevante Gebiet zu erleichtern.
Der Nanokondensator 3, in einer möglichen Ausführungsform wie in 4 dargestellt, beinhaltet im Wesentlichen einen elektrischen Nanokondensator, der zwei Schichten 7 und 8 aufweist, die als Elektroden wirken, zwischen welchen ein ferroelektrischer Körper 9 des pyroelektrischen Typs eingeschoben ist. In diesem Fall bestehen die Mittel 5, die bestimmt sind, ein elektrisches Potenzial an den Elektroden 7 und 8 des Nanokondensators 3 auszulösen, aus einer Quelle eines elektromagnetischen Wechselfeldes, das geeignet ist, um von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers eine erhöhte Temperatur in der pyroelektrischen Schicht zu verursachen, mit einer darauf folgenden Erzeugung eines elektrischen Potenzials an den Elektroden 7 und 8 des Mikrokondensators 3.
In einer unterschiedlichen Ausführungsform enthält der Nanokondensator 3 einen ferroelektrischen Körper 9, vom piezoelektrischen Typ; in diesem Fall erzeugen die Mittel 5 ein elektrisches Potenzial an den Elektroden 7 und 8 des Nanokondensators 3 und umfassen eine Quelle von Vibrationen, die geeignet ist, von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers in dem piezoelektrischen Körper 9 Vibrationen zu veranlassen, so dass dadurch ein elektrisches Potenzial an den Elektroden 7 und 8 des Mikrokondensators 3 erzeugt wird.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst der Nanokondensator 3 einen Einfachkristall-Einzeldomänen-ferroelektrischen Körper 9, so dass die Erzeugung eines elektrischen Potenzials durch den Nanokondensator 3 unter Gebrauch derselben Mittel 5 stattfindet, die im vorhergehenden Fall benutzt wurden, aber ohne dass leitende Elektroden an der Oberfläche des Kristalls notwendig werden.
Der Nanokondensator 3 kann, darüber hinaus, vollständig mit einer Deckschicht 10 abgedeckt werden, um zum Beispiel Abstoßungserscheinungen durch den menschlichen Körper zu reduzieren.
In einer weiteren Ausführungsform der Arzneimittel abgebenden Vorrichtung ist es möglich, innerhalb des Raumes 25 innenseitig der Membran 2 oder innerhalb der Deckschicht 10 des Nanokondensators 3 magnetische Partikel, superparamagnetische Partikel oder Einzeldomänenpartikel (aus Eisen oder Eisenoxid: Magnetit oder Ferrit) fein zu verteilen, zum Zweck der Verbesserung der Nachweisbarkeit über die Zeit oder über die beeinflussende Bewegung der Vorrichtung innerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers oder wiederum mit einhergehender Behandlung des hyperthermischen Typs durch die Arzneimittelbehandlung.
In dem Fall, in welchem superparamagnetische Nanopartikel benutzt werden, die einen Durchmesser allgemein zwischen 1 und 20 nm haben, um die Nachweisbarkeit der Partikel und damit der Vorrichtung 1 zu erreichen, ist die Wirkung eines externen magnetischen Feldes erforderlich, um die Partikel entlang einer vorbe stimmten Richtung zu magnetisieren. In dem Fall, in dem Einzeldomänen-Nanopartikel gebraucht werden (mit einem Durchmesser zwischen 15 und 40 nm), ist die Wirkung eines externen magnetischen Feldes nur notwendig, wenn das Nachweisbarkeitssystem magnetische Momente von den einzelnen Partikeln benötigt, die entlang einer Referenzachse zu orientieren sind.
Der Gebrauch von magnetischen Nanopartikeln, insbesondere von Partikeln mit einer nicht Null betragenden magnetischen Hysterese (grundsätzlich Einzeldomänenpartikel) kann auch für den Prozess der Pyrolyse der Membran förderlich sein und somit bei der allmählichen und lokalen Freigabe des Arzneimittels helfen. Es ist tatsächlich bekannt, dass mit magnetischen Nanopartikeln, die variablen magnetischen Feldern ausgesetzt werden, die Re-Magnetisierung der Partikel in einen Anstieg der Temperatur der einzelnen Partikel transformiert wird. Solch ein Temperaturanstieg der magnetischen Partikel kann also – im Zusammenhang mit der lokalisierten Arzneimittelfreigabe – zu einer lokalisierten hyperthermischen Behandlung Anlass geben.
Beispiele
Beispiel 1
Verfahren zum Aufnehmen eines Nanokondensators innerhalb einer liposomalen Struktur
Dieser Prozess ist ähnlich dem der Aufnahme von Proteinen in Liposomen. Die anfängliche Lipidlösung (zum Beispiel das kommerziell verfügbare Dioleoil-Phosphatidylcholin wird kältegetrocknet in flüssigem Stickstoff, gefolgt von einem weiteren Trockenprozess unter Vakuum. Die anfängliche Lipidlösung umfasst Phospholipide oder Sphingolipide (natürlichen Ursprungs) und nichtionische oberflächenaktive Agenzien (synthetischer Herkunft). Die folgenden Phospholipide werden gewöhnlich für die Vorbereitung von Liposomen ausgewählt: Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Dipalmitoil-Phosphatidylcholin, hydriertes Phosphatidylcholin, Dioleoil-Phosphatidylcholin. Ein Puffer oder Wasser wird nachfolgend hinzugefügt, um die Lösung auf das benötigte Volumen zu bringen, und das organische Lösungsmittel der Lipidlösung wird durch eine Verdampfung unter geringem Druck entfernt. Durch Aufrechterhaltung der Drehung des Systems wird ein lipider Film gebildet und dieser wird weiterhin mittels einer mechanischen Pumpe getrocknet. Darauf folgend wird dieser Lipidfilm mit einem speziellen Puffer (beispielsweise N-Tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethansulfosäure, TES) rehydriert und zur gleichen Zeit wird das betreffende Arzneimittel hinzugefügt, vorzugsweise in flüssiger Form (z. B. in Lösung), so wie beim Nanokondensator. Diese Mischung wird dann mechanisch gemischt, und schließlich werden durch die Ultraschallbehandlung Liposome gebildet, die das entsprechende Arzneimittel und den Nanokondensator beinhalten.
Um das Problem der Abstoßung der Liposome durch den menschlichen Körper soweit wie möglich zu reduzieren, können diese mit einem Film aus Polyäthylenglykol (PEG) überzogen werden. Auf diese Weise können die Liposomen im Blutstrom des Patienten frei zirkulieren, ohne dass sie zerstört werden; sie können bis zu zwei oder drei Wochen im Blutstrom verbleiben, ohne dass sie sich öffnen und nach und nach durch die Kapillaren in die Krebszellen des Tumors eindringen: Es ist bekannt, dass neu ausgebildete Kapillaren, die bestimmt sind, Tumorbezirke mit Blut zu versorgen, in höherem Maße durchdringbar sind als solche aus gesundem Gewebe, und so begünstigen sie eine Akkumulation von Liposomen im neoplastischen Gewebe (mit Tumorzellen), wo sie Arzneimittel freigeben, welche selektiv ihre toxische Aktion gegen die Krebszellen ausführen.
Beispiel 2
Herstellung eines Nanokondensators
Als pyroelektrische oder piezoelektrische Materialien für die Schicht 9 des Nanokondensators 3 können zum Beispiel keramische Materialien oder ferroelektrische Polymere verwendet werden, wie z. B. KNN oder biokompatibles PVDF. Die Herstellung erfolgt vorzugsweise durch eine Mehrschichtablagerungstechnik mit anschließender fotographischer Lithographie und nachfolgendem Ätzen. Die erste Schicht, die auf dem Substrat abgelagert wird, ist eine Opferschicht, auf welche eine Elektrode folgt, danach die ferroelektrische Schicht (mit gekennzeichneten pyroelektrischen oder piezoelektrischen Eigenschaften) und eine zweite Elektrode. Die Elektroden sind für die Polarisation des Materials notwendig, aber sie können beim fertigen Nanokondensator auch vermieden werden, wenn ein Einfachkristall aus einem Einzeldomänen-piezoelektrischen Material verwendet wird, so dass die Auslösung durch eine externe Vibrationsquelle erfolgen kann. Wenn die Auslösung vom elektromagnetischen Typ ist, ist es jedoch notwendig, wenigstens eine Metallschicht zu haben, die als Mikroantenne wirkt. Die Anwesenheit einer Metallelektrode kann auch als Hilfe dienen für dessen „Funktionalisierung", das ist dessen Fähigkeit, sich mit der aktiven Hauptkomponente des Arzneimittels zu verbinden.
Die Kontrollparameter (Mittel zur Auslösung, Frequenz, Anzahl der Impulse, Länge der Impulse) können für den Bestimmungszweck variieren, um die jeweils optimalen Bedingungen für eine effektive Therapie zu erzielen.

Claims

Intravaskuläre Vorrichtung (1), die in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers injiziert werden kann, um wenigstens ein Arzneimittel in den menschlichen oder tierischen Körper abzugeben, aufweisend: wenigstens einen Nanokondensator (3), der wenigsten einen ferroelektrischen Körper (9) aufweist, Mittel (5), um von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers ein elektrisches Potential durch den Nanokondensator (3) zu erzeugen; und wenigstens ein Arzneimittel, welches freigegeben wird von der Vorrichtung auf die Erzeugung des elektrischen Potentials hin, wobei der ferroelektrische Körper (9) vom piezoelektrischen Typ ist, und wobei die Mittel (5), die das elektrische Potential erzeugen, eine Quelle von Schwingungen beinhalten, welche geeignet ist, von außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers, eine Schwingung des piezoelektrischen Materials vom Körper (9) auszulösen, mit nachfolgender Erzeugung eines elektrischen Potentials durch den Nanokondensator, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung weiterhin enthält eine Membran (2), die eine äußere Oberfläche (22) und eine innere Oberfläche (24) hat, wo die innere Oberfläche (24) einen abgeschlossenen Raum (25) innerhalb der Membran (2) definiert, und in welcher das wenigstens eine Arzneimittel und der wenigstens eine Nanokondensator (3) in dem abgeschlossenen Raum (25) innerhalb der Membran (2) enthalten sind, so dass das elektrische Potential, welches durch den Nanokondensator (3) erzeugt wird durch die Schwingungen, die durch die Mittel (5) aufgebracht werden, die Elektroporation der Membran (2) bestimmt, d. h. das Öff nen/Einreißen von Teilen dieser Membran (2) mit anschließender Freigabe des wenigstens einen Arzneimittels durch die Membran (2).
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2) aus Phospholipiden gebildet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2) eine einfache oder zweifache Schichtenstruktur zeigt.
Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2) aus dem liposomalen Typ besteht.
Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2) auf ihrer äußeren Oberfläche (24) wenigstens ein Molekül (20) aufweist, welches Affinität zu einem Protein aufweist, das auf der äußeren Oberfläche einer interessierenden Zelle im menschlichen oder tierischen Körper vorliegt.
Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der ferroelektrische Körper (9) auch ferromagnetische Eigenschaften aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der ferroelektrische Körper (9) aus ferroelektrisch-ferromagnetischem Verbundmaterial zusammengesetzt ist.
Vorrichtung nach irgendeinen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Nanokondensator (3) zwei Schichten (7, 8) beinhaltet, die als Elektroden wirken, zwischen denen der ferroelektrische Körper (9) eingeschoben ist.
Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Nanokondensator (3) mit einer isolierenden Deckschicht (10) versehen ist.
Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Nanokondensator (3) eine maximale Abmessung hat, die nicht über 10 μm, bevorzugt zwischen 100 nm und 1 μm liegt.
Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung auch magnetische Partikel, superparamagnetische Partikel oder Einzeldomänenpartikel aufweist, die in dem geschlossenen Raum (25) innerhalb der Membran (2) eingestreut sind.
Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung auch magnetische Partikel, superparamagnetische Partikel oder Einzeldomänenpartikel beinhaltet, die innerhalb der Deckschicht (10) des Nanokondensator (3) eingestreut sind.
Pharmazeutische Verabreichung, welches eine Mehrzahl von intravaskulären Vorrichtungen (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.