CN107847429B - 使用纳米颗粒和外部场用来靶向或刺激细胞或生物体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在外部磁场的控制下使用磁电纳米颗粒用来靶向和杀伤各种类型的细胞或生物体的方法。还提供一种用于在外部磁场下使用磁电纳米颗粒来刺激或更生细胞的方法。

Description

使用纳米颗粒和外部场用来靶向或刺激细胞或生物体的方法
本申请要求2015年6月19日提交的美国临时申请No.62/181,936的优先权。
技术领域
本发明涉及一种使用纳米颗粒和外部场，更具体为使用磁电纳米颗粒(MENP)和外部磁场用来靶向或刺激各种类型的细胞或生物体的方法。
背景技术
癌细胞杀伤中的重要步骤是将癌症杀伤剂带到并积累至含有癌细胞的部位，或更优选将它们带到癌细胞的膜。这样的癌症杀伤剂的一类是具备特定性质或携带癌症杀伤药物的各种纳米颗粒。实现该目的的有效方法是，用仅与所靶向的癌细胞的膜结合的配体或抗体来包覆上述纳米颗粒。该方法取决于与所靶向的癌细胞匹配的配体或抗体的利用度。还存在增强的通透和保留(EPR)效应，其基于向癌症位点的血流增加，使纳米颗粒相比于正常细胞而言更倾向于积累在癌症位点。然而，EPR可能无法积累足够的纳米颗粒从而达到治疗需要的量和密度。
已知细胞功能和生长可以被电信号影响。一个期望的效果是，为紧实和更年轻的外观刺激和更生皮肤细胞。S.Kavanagh等人(“Use of a neuromuscular electricalstimulation device for facial muscle toning:a randomized,controlled trial”,Journal of Cosmetic Dermatology,2012 Dec；11(4):261-6.doi:10.1111/jocd.12007)显示，在12周的试验中，面部神经肌肉电刺激(facial neuromuscular electricalstimulation)(NMES)与颧骨主要的肌肉的厚度增加以及面部特征的主观改善相关。这样的NMES装置使用点接触电极来施加电刺激，因此，无法实现在细胞水平的均匀刺激。此外，EPR强烈依赖于纳米颗粒的大小，并因此限于相对较大的纳米颗粒。
存在杀伤病毒和耐受抗生素的细菌的迫切需要，并且缺乏一种有效并适用于种类繁多的病毒和细菌的方法。
不存在具备在本申请中提供的实施方案的功能的现有技术。
附图说明
图1显示用于靶向相比于周围细胞负电荷较少的细胞的实施方案。
图2显示作为在血液或其它体液中磁场的函数的MENP的ζ电位的测量。
图3显示另一实施方案图整体的组成和附件。
图4显示一种使用AC-MENP用来杀伤细菌或病毒的方法。
图5显示一种在AC-MENP已经与靶细菌或病毒结合或已经被电穿孔至靶细菌或病毒内部后，用来杀伤靶细菌或病毒的方法。
图6显示一种使用AC-MENP递送化学品或药物以杀伤细菌或病毒的方法。
具体实施方式
现在可参考附图，其中相似的数字指全文中相似的部位。现在可描述本发明的示例性实施方案。提供示例性实施方案用于描述本发明的方面，不应理解为限制发明的范围。当示例性实施方案的描述中引用了框图或流程图时，每个框代表一种方法步骤和用于实现该方法步骤的装置元件。
使用纳米颗粒和外部场用来靶向一种类型的细胞的方法
已经建立的事实是细胞膜显示负电荷，并且此外，相比于正常细胞而言，癌细胞的膜储存显著更少的负电荷，其表面的负电荷比正常细胞少多达一个数量级。因而，如果纳米颗粒也显示负电荷，则由这些电荷建立的电场梯度力会将纳米颗粒推动向癌细胞。纳米颗粒上的负电荷越强，会将纳米颗粒推动至癌细胞的力越强，因此实现了靶向癌细胞而避开正常细胞的目标。
一个实施方案为靶向相比于周围细胞负电荷较少的细胞(例如，靶向相比于正常细胞而言负电荷较少的癌细胞)的方法，其包括，101注射纳米颗粒的溶液；102施加外部场一段时间，所述外部场将增加纳米颗粒的负电荷以便产生电梯度场从而将纳米颗粒推动至负电荷较少的细胞，参见图1。
可以使用在该实施方案中的一类纳米颗粒为磁电纳米颗粒(MENP)，且外部场为磁场。当对MENP施加磁场时，所述颗粒因颗粒的磁电偶合特性而产生电极化。这种电极化增加了MENP的负电荷。MENP上增加的负电荷与带更多负电荷的正常细胞产生了非0电场梯度，其推动MENP远离正常细胞并向负电荷较少的癌细胞移动，有效地增加了利用MENP来靶向癌细胞的特异性。
一类MENP用CoFe2O4-BaTiO3核壳的基本结构制成。一个实施方案使用从以下步骤合成的30nm的MENP：1)将0.058g Co(NO3)2·6H2O和0.16g Fe(NO3)3·9H2O溶解于15mL的去离子(DI)水；2)在120℃添加含有0.9g硼氢化钠和0.2g聚乙烯吡咯烷酮的5mL的水溶液12小时，以获得CoFe2O4纳米颗粒；3)通过将含有0.029g BaCO3和0.1g柠檬酸的30mL的DI水添加至含有1g柠檬酸和0.048mL的异丙醇钛(IV)的30mL乙醇溶液，制备了BaTiO3前体溶液；4)将所制备的CoFe2O4纳米颗粒(0.1g)添加至60mL的BaTiO3前体溶液并超声处理120分钟；5)将收获的分散纳米颗粒于60℃在热板上干燥12小时，并以200rpm搅拌；6)获得的粉末在箱式炉中在780℃加热5小时，并以52℃min-1进行冷却以获得30nm大小的CoFe2O4-BaTiO3核壳MENP。在另一个实施方案中，纳米颗粒利用化合物进一步表面功能化，例如，使用以下步骤包覆2nm厚的甘油单油酸酯(GMO)：(i)GMO-MENP通过以下制备：将0.1mg GMO与5mgMENP在5mL的PBS(pH 7.4)缓冲液中温育12小时；为了实现均匀的表面修饰，在温育期间缓慢震荡溶液；(ii)溶液在10℃以20000rpm离心20分钟以除去过量的GMO；(iii)获得的沉淀在乙酸乙酯:丙酮(70:30)溶液中重悬浮，并重离心三次以获得GMO-MENP。(iv)将表面修饰的MENP冻干并储存于4℃直至进一步使用。粒度分布可利用使用了标准动态光散射(DLS)途径的Zetasizer Nano系列进行测量。对非功能化的MENP而言，测量的ζ电位为-45+/-1.72mV，且(利用GMO)功能化的MENP为-41.6+/-0.26mV。当对MENP施加磁场时，ζ电位能够在约25Oe和100Oe分别改变为约-50mV和-57mV，参见图2中的201。
由于当纳米颗粒邻近负电荷较少的细胞时，电梯度场力对MENP有效，一个实施方案进一步包括，使用外部场来引导和/或增强纳米颗粒积累进入位点，所述位点含有相比于周围的负电荷较多的细胞而言负电荷较少的细胞。在一个方面，可以将一个或多个永久磁体或电磁体放置、注射或植入至癌症位点或其附近，而所述磁体工作以将MENP吸引向癌症位点和增加MENP在癌症位点中的积累，以及增加MENP的负电荷以将MENP引向癌细胞。
可以将由永久磁性材料制成的线、液体胶囊、可注射宏观颗粒(即，大于以上描述纳米颗粒的颗粒)或其它的可注射或可植入形式注射入在机体或器官深处的实体瘤位点。由这些来源产生的磁场工作以将MENP定位和积累在癌症部位，并同时增强电场梯度以将MENP推向癌细胞。
在另一个实施方案中，使用变化的磁场代替恒定磁场以生成不同的或律动的力以将MENP推向负电荷较少的细胞。变化的磁场可以通过以下来生成：驱动周期性或不规则的交流电(例如，正弦波或方波电流)通过一个或多个电磁体，或改变一个或多个永久磁体的位置，例如，滚动、旋转或前后移动永久磁体。可以改变交变磁场的时间、模式、数量级和/或方向以实现合意的MENP移动。
在以上实施方案中使用MENP的一个优点是，负电荷的增加可以使用磁场在外部控制，或使用恒定磁场以引起MENP上的负电荷恒定增加，或使用选定模式的交变磁场以引起MENP上的负电荷的律动的改变。另一个优点是，磁场可用来增加MENP在靶位点的积累和/或防止MENP从靶位点扩散。在这两个优点较不重要的应用中，一个用于靶向相比于周围细胞而言负电荷较少的细胞的实施方案包括，注射具备高水平的负电荷的纳米颗粒的溶液而不需要外部场。可以通过改变纳米颗粒的化学组分，或用分子来包覆或偶联纳米颗粒而获得纳米颗粒上更高的负电荷，所述分子当纳米颗粒在血流或体液中时增加纳米颗粒的负电荷。当具备高水平的负电荷的纳米颗粒邻近负电荷较少的癌细胞时，纳米颗粒和负电荷较多的正常细胞的相互作用产生一个将MENP驱动向癌细胞的电力梯度场。
在使用MENP用来靶向和杀伤癌细胞的实施方案中，恒定(DC)磁场和变化(AC)磁场发挥不同作用。在同时需要DC磁场和AC磁场的情况下，一个实施方案是以一种装置同时生成DC磁场和AC磁场，所述装置形成为适合靶面积或体积的形状和尺寸，用永久磁性材料制成或使用了永久磁性材料，且具有一个或多个嵌入于所述装置的电磁体(例如，电磁体的阵列)。
使用MENP和磁场用于细胞水平的皮肤或神经肌肉电刺激的方法
一个实施方案是一种用于皮肤和外观改善的方法，其包括，301将含有MENP的溶液应用至区域，其中应用可以是：以与润肤霜相同的方式局部分散在皮肤区域上、使用微磨损(microabrasion)、微磨皮(microdermabrasion)应用入更深的皮肤层中、使用超细针(superfine needle)的微穿刺、皮下注射或能够将MENP溶液扩散入更深的皮肤层或肌肉中的其它方法；以及302对该区域施加磁场，以在一段时间导致MENP生成电场来刺激细胞。因为电场定位于每一个MENP，并且MENP在区域中扩散出去，因此如图3中所示，所述实施方案在细胞水平实现了电刺激。
在一个实施方案中，施加变化(AC)磁场以在MENP上生成变化电场，从而将律动的电刺激递送至靠近、接触或围绕MENP的细胞。可以调节驱动一个或多个电磁体以生成AC磁场的交流电的频率、数量级和/或方向，从而实现需要的电刺激效果。
当需要将MENP保持在其应用的局部区域中时，在应用MENP溶液后立即施加或在应用MENP溶液的同时施加磁场，优选使用一个或多个永久磁体或由直流电驱动的电磁体的恒定(DC)磁场。一种将MENP保持于所述区域或接近溶液应用的表面的施加磁场的办法是，使用磁性涂抹器(例如，用永久磁性材料制成的片或模具)，其在应用MENP溶液后立即施加或在应用MENP溶液的同时施加。在另一个实施方案中，DC磁场提供偏置从而将MENP保持于所述区域或接近溶液应用的表面，并且额外施加变化(AC)磁场来在MENP上生成变化的电场，以将律动的电刺激递送至靠近、接触或围绕MENP的细胞。
以上实施方案的一个应用是用于坚实或紧实面部或颈部外观的治疗。为了均匀的电刺激和效果而均匀地施加磁场，一个实施方案使用了用永久磁性材料制成的和/或嵌入了电磁体的阵列的柔性面罩或面部模具(facial mold)来生成均匀分布的DC磁场、或AC磁场、或同时生成DC磁场和AC磁场。
以上的实施方案可以推广为通过注射MENP入肌肉或组织中以及施加磁场至所述面积或体积，从而用于深部肌肉或组织紧实。因此，一个实施方案为肌肉或组织紧实的方法，其包括将含有MENP的溶液注射至肌肉或组织面积或体积；以及，对所述面积或体积施加磁场，以导致MENP生成电场来刺激所述肌肉或组织的细胞。
当需要防止MENP扩散至机体的其它部分时，可以用与待刺激的细胞结合(例如，与皮肤细胞或肌肉细胞结合)的靶向作用剂(例如，分子或蛋白质)包覆或偶联MENP。
当需要从机体除去MENP时，可以将具有足够强的磁场的装置(例如，罩、模具或滚筒)应用至具有MENP的区域，以将MENP吸引至装置，因此将它们从机体去除。另一实施方案使用包含作用剂的提取溶液，所述作用剂与MENP结合且能够将MENP吸引至表面，并将它们连同所述提取溶液一起洗掉。
使用MENP和磁场用来杀伤病毒和抗生素抗性的细菌的方法
在本申请中，抗体可以意指与靶细菌或病毒结合的免疫球蛋白、抗体模拟物、配体或其它分子或蛋白质。
一个实施方案为用于杀伤细菌或病毒的方法，其包括，401将与细菌或病毒结合的抗体包覆、结合或偶联至MENP以生产抗体-偶联MENP(AC-MENP)；402将含有AC-MENP的溶液应用、摄取或注射至区域，或静脉注射入血流内，并允许AC-MENP结合至靶细菌或病毒；以及403对区域施加磁场，以导致AC-MENP生成电场来中断靶细菌或病毒的功能或杀伤它们，如图4所示。磁场可以是恒定的，如由一个或多个永久磁体产生，或变化的，如利用由在微控制器或其它模拟或数字控制电路控制下的不同电流驱动的电磁体产生的。
此外，可以调节磁场的特征(例如，频率、模式、数量级和方向)以生成足以中断靶细菌或病毒的功能或杀伤它们的电场。同时，可以选择磁场特征以避免或最小化对周围正常细胞的损伤。
MENP的一个实施方案是CoFe2O4-BaTiO3核壳，其可以如在Corral-Flores等人(Corral-Flores,V.,Bueno-Baques,D.&Ziolo,R.Synthesis and characterization ofnovel CoFe2O4-BaTiO3multiferroic core–shell-type nanostructures.Acta Mater.58,764-769,2010)中制备。在该步骤中，CoFe2O4颗粒首先通过下述标准热液方法制备：用溶解于15ml的蒸馏水的0.058g Co(NO3)2·6H2O和0.16g Fe(NO3)3·9H2O，以及溶解于含有0.9g硼氢化钠的5ml水溶液的0.2g聚乙烯吡咯烷酮，在120℃，12小时。然后，通过将含有0.029gBaCO3和0.1g柠檬酸的30ml水溶液，与含有1g柠檬酸和0.048ml的钛(IV)异丙醇的30ml乙醇溶液混合，制备BaTiO3的前体溶液。通过将0.1g CoFe2O4纳米颗粒混合在BaTiO3前体溶液中，并将混合物超声处理2小时，制备核壳CoFe2O4-BaTiO3MENP。一旦CoFe2O4纳米颗粒彻底分散，将混合物在热板上干燥于60℃过夜，同时不断搅拌。使干燥的粉在炉(CMF-1100)中经受780℃5小时，并以每分钟52℃进行冷却以获得～30nm直径的核壳MENP。
在另一个实施方案中，MENP的表面用化合物(例如，甘油单油酸酯(GMO))的层包覆。所述GMO层可以通过向在5ml PBS缓冲液中的5mg MENP添加1mg GMO进行包覆。然后将混合物温育12小时，同时进行缓慢旋转以实现均匀包覆。温育过程完成后，将纳米颗粒以20,000rpm在10℃离心20分钟。在乙酸乙酯：丙酮(70:30)溶液中洗涤沉淀并重离心。所述洗涤过程重复三次，以完全除去过量的未结合的GMO。最后，将获得的沉淀冻干48小时并储存用于进一步用途。
在一个实施方案中，将抗体偶联至包覆化合物的MENP(例如，GMO-MENP)，例如，将抗体共价连接在包覆化合物的MENP或GMO-MENP的表面上，例如，按照由Kocbek等描述的方案(Kocbek,P.,Obermajer,N.,Cegnar,M.,Kos,J.&Kristl,J.Targeting cancer cellsusing PLGA nanoparticles surface modified with monoclonalantibody.J.Controlled Release 120,18–26,2007)。在一个实例中，为了将抗体共价连接至包覆化合物的MENP，纳米颗粒表面预先功能化。在为GMO-MENP的情况下，向500μl的PBS缓冲液(pH 7.4)添加1mg GMO-MENP。向该溶液添加在PBS缓冲液(pH 7.4)中的1mg/ml浓度的25μl的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和25μl的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。溶液在室温温育4小时同时缓慢搅拌。然后，样品在10℃以14,000rpm离心10分钟，并用1ml的PBS缓冲液(pH 7.4)洗涤沉淀三次。将10μl的抗体(1mg/ml)以及300μl的PBS缓冲液(pH 7.4)添加至沉淀，从而将抗体结合至功能化的磁电纳米颗粒。将溶液温育2小时同时缓慢旋转，并进一步保持于4℃过夜。将溶液在10℃以14,000rpm离心10分钟。用1ml的PBS缓冲液(pH 7.4)洗涤沉淀三次以除去任何过量的抗体。
在一个实施方案中，在AC-MENP已经结合至或已经电穿孔入靶细菌或病毒内后，应用一个或多个的以下机理来杀伤细菌或病毒：
(A).施加外部磁场以在AC-MENP上生成足够强的电场(例如，≥1000V/cm的局部电场，其可以通过施加≥100 Oe的外部磁场从距AC-MENP若干纳米处获得)以杀伤细菌或病毒；
(B).施加交变外部磁场以在AC-MENP上诱导交变电场，而选择场的强度和频率以使得其破坏细菌或病毒的功能，因此引起它们死亡；
(C).施加交变外部磁场以在AC-MENP上生成热以杀伤细菌或病毒，而选择场的强度和频率以生成足够的热以杀伤细菌或病毒而不伤害周围的细胞或组织；
(D).施加交变外部磁场以诱导AC-MENP的机械运动，从而破坏细菌或病毒的功能或对其物理损伤，引起它们死亡；其中，机械运动可以包括：线性运动、切割、碰撞或振动或其组合。
在另一个实施方案中，在AC-MENP已结合至或已电穿孔入细菌或病毒内时使用铁磁共振从而选择性地破坏或阻断细菌或病毒的运转，所述铁磁性共振强烈地依赖于AC-MENP与其纳米环境(在纳米颗粒的周围，与之相距若干纳米的环境)的相互作用。AC-MENP的铁磁共振取决于饱和磁化，所述饱和磁化反过来是由磁电(ME)效应引起的，强烈依赖于与AC-MENP和纳米环境的相互作用相关的电场。随着纳米环境的变化，饱和磁化也发生变化，所以铁磁共振频率也发生变化。通过改变内在性质(例如磁-晶体各向异性能量和交换偶合常数)或外在性质(例如形状导致的各向异性能量)，该谐振频率或谐振频率的集合可以在较宽的范围内变化。此外，谐振频率可通过施加外部DC磁场来控制。通过特异性选择谐振频率，可以基于需求以相对高的特异性关闭癌细胞的某些功能。例如，通过所述AC-MENP的铁磁共振，可远程控制负责癌症细胞增殖的微管。即，在微管附近(2nm)AC-MENP的谐振频率由于饱和磁化的变化而发生变化。饱和磁化的变化是由AC-MENP和微管相互作用引起的ME效应所致。然后可以通过施加处于新修正的谐振频率的外部AC磁场来破坏或损伤细菌或病毒。
上述使用AC-MENP的靶向杀伤细菌或病毒的机理提供了一种新的无毒或低毒的治疗。优选的实施方案的步骤，如图5所示，包含：
步骤1(501)：经由皮下(SC)、腹膜内(IP)、或静脉内(IV)注射(包括IV注射或使用导管滴注)、或口服摄入(OI)、或通过其它手段注射或摄取AC-MENP。
步骤2(任选的，502)：在外部施加第一磁场，以在具有高浓度的靶细菌或病毒的位点处及其附近或器官或机体部分产生高浓度的AC-MENP。该步骤是任选的，且适用于已定位的疾病位点(例如，被细菌或病毒感染或攻击的位点)，且当细菌或病毒广泛分布(例如，分布于循环系统中)时，该步骤可跳过并且不适用(或较不适用)。
步骤3(503)：施加第二磁场以诱导AC-MENP生成上述(A)至(D)的一个或多个效应，从而破坏细菌或病毒的功能。
对于已经定位的细菌或病毒感染，施加针对疾病位点来限制定位的第二磁场。对于靶细菌或病毒广泛分布的疾病施加较宽面积第二磁场，其覆盖较大的机体面积或覆盖机体的全部或大部分，使得可以杀伤在机体中循环的细菌或病毒。
在一个实施方案中，选择步骤3中的第二磁场的强度和/或频率，以引起AC-MENP杀伤靶细菌或病毒，但不引起保持在体内的和未结合至靶细菌或病毒的其它AC-MENP伤害健康或非靶细胞。在另一个实施方案中，其中在步骤1和3之间插入足够长的等待时间，以给予机体充分的时间，将大多数或全部的没有与细菌或病毒结合的游离AC-MENP排出体外。这减小了AC-MENP杀伤健康或非靶细胞的风险，并且在选择步骤3中第二磁场的强度和/或频率以杀伤细菌或病毒的过程中给予更多的自由度。
形状、大小、ME偶合和其他性质对于本发明的实施方案而言是重要的。一个制备具有宽范围的性质的AC-MENP的实施方案包括：首先通过溅射沉积、蒸发或另一沉积技术沉积具有所需性质的薄膜，然后使用离子束接近式光刻(IBL)或刻印或另一先进的光刻方法“切割”所述薄膜成为具有所需形状和大小的AC-磁电纳米颗粒。
除了治愈由细菌和病毒引起的疾病以外，以上实施方案也能够用于皮肤脱皮从而露出更年轻的新皮肤。在一个实施方案中，将包覆、结合或偶联了结合至皮肤细胞的蛋白质或分子的MENP溶液应用于皮肤区域(例如，脸部)，应用强磁场以产生杀伤在皮肤的表面层中的细胞的电场。所述死亡层将剥离，且长出新一层看起来更年轻的皮肤细胞。
已知包覆磁电纳米颗粒、与磁电纳米颗粒结合或偶联的药物或化学品可以通过施加外部磁场释放，如Nair et.al所示(M Nair,R Guduru,P Liang,J Hong,V Sagar and SKhizroev,“Externally controlled on-demand release of anti-HIV drug usingmagneto-electric nanoparticles as carriers”,Nature Communications 4,Articlenumber:1707,2013)。
另一实施方案为用于杀伤细菌或病毒的方法，包括601将杀伤靶细菌或病毒的药物或化学品包覆、结合或偶联至MENP(药物包覆的MENP)；602将与细菌或病毒结合的抗体包覆、结合或偶联至药物包覆的MENP，以生产抗体-偶联药物-包覆的MENP(AC-DC-MENP)；603将含有AC-DC-MENP的溶液应用、摄取或注射至区域，或静脉注射入血流内，并允许AC-DC-MENP结合至靶细菌或病毒；以及604施加磁场以引起AC-DC-MENP释放药物或化学品，来中断靶细菌或病毒的功能或杀伤它们，如图6所示。用于释放化学品或药物的磁场可以是恒定的，如由一个或多个永久磁体产生，或变化的，如由通过在微控制器或其它模拟或数字控制电路控制下的不同电流驱动的电磁体产生。
在一个实施方案中，局部使用AC-MENP或AC-DC-MENP用来杀伤在皮肤表面或在皮肤毛孔中的细菌或病毒，例如，在细菌性痤疮治疗中。将AC-MENP或AC-DC-MENP的溶液应用于受影响的皮肤区域，并施加DC磁场，或DC和AC磁场，以使用诱导的电场和/或释放化学品或药物来杀伤细菌或病毒。
尽管本发明的前述优选实施方案已经显示、描述或阐明了本发明基本的新颖特征或原则，但应理解，本领域技术人员在不偏离本发明精神的情况下会对前述方法、要素或装置的细节形式作出各种省略、替换和变化。因此，本发明的范围不应局限于前述描述。相反，本发明的原理可被广泛地应用于各种方法、系统和装置中，以实现本文描述的优势，并且也达到其他的优势或者满足其他目的。

Claims (6)

1.一种注射用纳米颗粒溶液、磁体和外部场在制备用于靶向相比周围细胞负电荷较少的细胞的药物的方法，其包括：
在一区域注射含纳米颗粒的溶液，所述纳米颗粒为磁电纳米颗粒(MENP)，所述磁电纳米颗粒(MENP)用CoFe2O4-BaTiO3核壳的结构制成；
通过在所述磁电纳米颗粒(MENP)上施加外部场一段时间以增加磁电纳米颗粒的负电荷以便产生电场梯度；以及
所述电场梯度将磁电纳米颗粒从所述区域推动至负电荷较少的细胞；
所述方法还包括：(1)将一个或多个磁体放置、注射或植入癌症位点，其中所述磁体将磁电纳米颗粒(MENP)吸引至癌症位点中并增加癌症位点中磁电纳米颗粒(MENP)的积累，以及增加磁电纳米颗粒(MENP)的负电荷从而将磁电纳米颗粒(MENP)引向癌细胞，所述磁体为永久磁体或电磁体；或者(2)将由永久磁性材料制成的线、液体胶囊、可注射宏观颗粒注射或植入在机体或器官内部的实体瘤位点，其中由这些注射或植入的永久磁性材料产生的磁场将磁电纳米颗粒(MENP)定位于和积累在癌症部位，并同时增强电场梯度以将磁电纳米颗粒(MENP)推向癌细胞。
2.权利要求1的方法，其中所述磁电纳米颗粒通过化合物进一步表面功能化。
3.权利要求1的方法，其进一步包括：使用外部场来引导和/或增强磁电纳米颗粒相比于周围负电荷较多的细胞积累在含有负电荷较少的细胞的位点中。
4.权利要求1的方法，其中所述外部场为变化的磁场，其产生变化或律动的力从而将磁电纳米颗粒(MENP)推向负电荷较少的细胞。
5.权利要求4的方法，其中所述变化的磁场通过驱动周期性或不规则的交流电通过一个或多个电磁体，或通过改变一个或多个永久磁体的位置生成。
6.权利要求5的方法，其进一步包括：改变交变磁场的时间、模式、数量级和/或方向以实现磁电纳米颗粒(MENP)移动。
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