DE112006004066B4

DE112006004066B4 - Magnetischer Träger und medizinisches Präparat zur kontrollierbaren Zuführung und Freisetzung von Wirkstoffen, Herstellungsverfahren dafür und Behandlungsverfahren unter Verwendung davon

Info

Publication number: DE112006004066B4
Application number: DE112006004066T
Authority: DE
Inventors: Aleksandr Mettalinovich TISHIN; Juri Alekseevich Rochev; Aleksandr Vladimirovich Gorelov
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2012-07-05
Anticipated expiration: 2026-12-30
Also published as: US9017713B2; WO2008044963A3; RU2006136148A; US20090258073A1; RU2373957C2; GB2458229B; GB2458229A8; GB2458229A; GB0906225D0; DE112006004066T5; WO2008044963A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft magnetische Träger und medizinische Präparate zur kontrollierbaren Zuführung und Freisetzung von Wirkstoffen. Der Träger für Wirkstoffe umfaßt Material A, das magnetisch oder elektrisch empfindlich ist, und Material B, das zur Kontrolle der Retentions-/Freisetzungsrate des Wirkstoffs von dem Träger befähigt ist, wobei die Retentions-/Freisetzungsrate temperaturabhängig ist; wobei das mindestens eine Material B in thermischem Kontakt mit Material A steht und das Material A einen so großen magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekt hat, daß die Retentions-/Freisetzungsrate des Wirkstoffs von dem Träger wesentlich variiert wird. Die Erfindung stellt Ferner Verfahren zur kontrollierbaren Zuführung und Freisetzung von Wirkstoffen an einem vorbestimmten Ort und zu einer vorbestimmten Zeit und Behandlungsverfahren unter Verwendung dieser Träger bereit. Außerdem werden Verfahren zur Herstellung von magnetischen Trägern vorgeschlagen.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Medizin, Pharmakologie und Biotechnologie und insbesondere Zusammensetzungen zur kontrollierbaren Zuführung von medizinischen oder therapeutischen Mitteln oder anderen bioaktiven Materials zu eifern menschlichen Organismus.
Hintergrund der Erfindung
Die Zuführung von Pharmazeutika zu Zielorganen in einem menschlichen Organismus ist eines der grundlegenden Probleme in der Medizin, Pharmakologie und Biotechnologie, d. h. in den Bereichen, die mit der Behandlung verschiedener Erkrankungen in Zusammenhang stehen.
Des weiteren ist es bei der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen häufig wichtig und sogar notwendig, eine oder mehrere Verbindungen in einen Organismus eines Patienten, insbesondere einen Organismus eines Säugetiers, über einen langen Zeitraum kontrolliert freizusetzen.
Traditionelle Verfahren zur Verabreichung von Pharmazeutika, wie die orale Einnahme oder direkte Injektion eines Pharmazeutikums, liefern jedoch keine langfristig kontrollierte Freisetzung des Arzneistoffs. Statt eine kontrollierte Konzentration eines Pharmazeutikums über einen langen Zeitraum bereitzustellen, führen diese Verabreichungsverfahren zur sofortigen Freisetzung eines Arzneistoffs in einen Organismus und eine nachfolgende relativ schnelle Abnahme der Konzentration im Blut. In vielen Fällen ist jedoch die sofortige Freisetzung eines Pharmazeutikums mit nachfolgender Abnahme seines Niveaus im Blut häufig kein bevorzugter Verabreichungsweg. Die Wirksamkeit der Behandlung kann viel höher sein, wenn die Konzentration eines Pharmazeutikums im Blut über einen langen Zeitraum auf einem vorbestimmten festen Niveau gehalten wird oder wenn ein Pharmazeutikum zu einem vorbestimmten Zeitpunkt freigesetzt wird. Des weiteren kann die sofortige Verabreichung eines Pharmazeutikums in einen Organismus zu einer Erhöhung seiner Konzentration führen, die die Fähigkeiten von aktiven Zentren zu seiner Verdauung übersteigt, und die Kapazität des Stoffwechsel- und Ausscheidungsmechanismus eines lebenden Organismus übersteigen. Wenn das Niveau des Pharmazeutikums erhöht bleibt, können Gewebe oder Organe beeinträchtigt werden.
Im Gegensatz dazu ist die kontinuierliche kontrollierte Freisetzung eines Pharmazeutikums über einen langen Zeitraum mit wesentlichen klinischen Vorteilen verbunden. So ist beispielsweise dann, wenn die Behandlung mit einem Pharmazeutikum über einen langen Zeitraum vor sich gehen soll, die Verabreichung eines Pharmazeutikums durch Einnahme oder direkte Injektion mit den Unbequemlichkeiten der Notwendigkeit einer wiederholten Verabreichung verbunden. Außerdem besteht dann, wenn eine Behandlung eine wiederholte Verabreichung von Pharmazeutika erfordert, die Möglichkeit, daß ein Patient die Einnahme eines Pharmazeutikums vergißt oder absichtlich darauf verzichtet. Wenn eine Gelegenheit zur kontinuierlichen Verabreichung eines Pharmazeutikums bereitgestellt wird, so daß dessen kontrollierte Freisetzung über einen langen Zeitraum erfolgt, entfällt die Notwendigkeit einer wiederholten Verabreichung.
Traditionelle Verfahren zur Verabreichung von medizinischen Materialien tief in biologischen Geweben sind Spritzen oder nadellose Injektoren, die Behälter mit pharmazeutischem Fluid repräsentieren, aus denen medizinisches Fluid durch eine Spritzennadel (oder durch ein Drosselloch eines Injektors) unter hohem Druck durch durchbrochene Haut tief in biologische Gewebe strömt.
Dieses klassische Verfahren zur Verabreichung von Pharmazeutika sorgt jedoch weder für eine zweckdienliche Zuführung zu Zielorganen noch für eine kontrollierte Freisetzung in einen Organismus.
Die WO 2005/110395 A1 bezieht sich auf ein Verfahren zur Positionierung einer magnetischen, Wirkstoffträgerkomponente innerhalb eines Körpers eines Individuums umfassend die Platzierung eines Gegenstands innerhalb des Körpers des Individuums oder außerhalb des Körpers eines Individuums; Einführen einer magnetischen Wirkstoffträgerkomponente in den Körper des Individuums und aufbringen eines externen magnetischen Feldes auf den Gegenstand, wodurch verursacht wird, dass die magnetische Wirkstoffträgerkomponente von dem Gegenstand angezogen wird. Ebenfalls offenbart sind Gegenstände, Systeme und Ausstattungen welche in den offenbarten Methoden verwendet wenden können.
Die WO 2004/034411 A1 bezieht sich auf stabilisierte superparamagnetische Komponenten die aus superparamagnetischen Einzelbereichsteilchen sowie Ansammlungen von superparamagnetischen Komponenten, die mit aliphatischen Dicarbonsäure oder Polycarbonsäure stabilisiert sind und welche hoch geladene Ionen von chemischen Elementen auf der Oberfläche kleiner superparamagnetischer Einzelbereichsteilchen enthalten, sowie, optional, eine zusätzliche gewebebindende Substanz oder eine pharmakologisch wirkende Substanz. Die superparamagnetischen Komponenten bestehen aus einer Mischung kleiner Superparamagnetischer Einzelbeteichsteilchen mit einer Partikelgröße von 3 bis 5 Nanometer und stabile, abbaubare Ansammlungen von kleinen superparamagnetischen Teilchen mit einer Partikelgröße von 10–100 Nanometern, die aus Eisen-Hydroxid, Eisen-Oxid-Hydrat, Eisenoxid, Eisen-Misch-Oxid oder Eisen bestehen. Die genannten Teilchen können verwendet werden als Bakteriostatikum, in radiologisch wirksamen Arzneimitteln zur Bekämpfung von Tumoren, um die Verengung von Blutgefäßen zu verhindern, um entzündliche Krankheiten zu bekämpfen, zur funktionalen Kontrolle von Organen, für magnetische Wirkstoffeinbringung, als Magnetresonanz-Kontrastmittel, als magnetischer Ionentauscher und magnetischer Adsorber für Trennverfahren, in der Produktion extrem kleiner Metallpartikel, als Magnetpartikel für die In-Vitro-Diagnose, optional in Verbindung mit magnetischen Feldern.
In der SU 556805 , 05.05.77, wurde ein Verfahren zur Verabreichung (Zuführung) eines Pharmazeutikums durch Aufbringen einer mit Medizin versehenen Kompresse auf einen Nidus mit gleichzeitiger Stillung des Blutstroms im Nidusbereich und Ultraschallexposition über einen Zeitraum von 30 Minuten mit periodischem Lösen eines Tourniquets offenbart.
Aus der SU 882528 , 01.04.1979, ist ein anderes Verfahren zur Verabreichung von Pharmazeutika in einem Organismus durch eine Vorrichtung mit einem Tragkasten, einem Behälter mit medizinischem Fluid und einem Ultraschallwandler bekannt. Die Zuführung von Pharmazeutikum erfolgt durch Konraktwirkung von hochfrequentem Ultraschall auf ein biologisches Gewebe in einem Bereich von pathologischem Nidus durch einen Watrebausch mit einem Pharmazeutikum.
Nachteilig ist an den erwähnten Verfahren, daß der hochfrequente Ultraschall mit kleinen Strahlerkopfamplituden nur eine Mikromassage der Oberfläche des biologischen Gewebes durchführt, die keine ausreichende Infiltration eines medizinischen Materials durch ein Integument bereitstellt, und die Penetrationstiefe die Dicke der Hautepidermis nicht übersteigt.
Bekannt ist das Verfahren der Zuführung (Verabreichung) von Pharmazeutika zu einer verwundeten Oberfläche, bei dem eine medizinische Lösung in Form einer mit Ultraschall, behandelten Fahne von medizinischem Aerosol aufgesprüht wird ( SU 1106485 , 10/22/1982). Dieses Verfahren sorgt dafür, daß Pharmazeutika nur in Bereichen von biologischem Gewebe mit durchbrochener Hornschicht der Hautepidermis penetrieren. Die Zuführung von Pharmazeutika tief in biologische Gewebe durch intaktes Integument ist unzweckmäßig, da die Hornschicht der Epidermis als schützende Barriere dient, die für aus externen Medien kommende Flüssigkeiten praktisch undurchlässig ist.
Aus der RU 2076746 , 4/10/1997, ist das Verfahren zur Verabreichung von Pharmazeutika bekannt, bei dem man ein biologisches Gewebe mit einer medizinischen Lösung in Form eines mit einer Ultraschallvibrationsfrequenz von 44–66 kHz und einer Strahlerkopfvibrationsamplitude von 25–35 Mikron behandelten Fahne von medizinischem Aerosol besprüht und ein biologisches Gewebe mit niederfrequentem Ultraschall mit einer Frequenz von 26,5 kHz und einer Vibrationsamplitude von 40–50 Mikron bei einer Exposition von 5–10 ssm^–2 behandelt. Dabei wird vorher über der Oberfläche des biologischen Gewebes eine lokale Heizzone mit einer Temperatur von 40–50°C erzeugt, wodurch Diaphorese daraus induziert wird. Dann wird das biologische Gewebe unverzüglich mit einer Fahne eines Aerosols von medizinischem Material auf 20–25°C abgekühlt und nach Aufsprühen eines Pharmazeutikums mit niederfrequentem Ultraschall behandelt und gleichzeitig mit dem Ultraschall ein alternierendes magnetisches Feld mit einer magnetischen Induktionsamplitude von 30–40 mT angelegt.
Die Verfahren sind nur für die Zuführung eines medizinischen (therapeutischen) Mittels zur externen, im allgemeinen verwundeten Oberfläche eines biologischen Gewebes konzipiert und sind daher nur begrenzt anwendbar.
Aus der RU 2250102 C2 , 4/20/2005, ist das Verfahren zur Arzneistoffverabreichung mit direktem Transfer und nachfolgender Freisetzung einer bioaktiven Verbindung in den Organismus von Tieren nach Kontakt mit Schleimhäuten bekannt, insbesondere als Verfahren zur oralen und intrapulmonalen Verabreichung. Die bioaktive Verbindung wird in einer Mikrokapsel aus biokompatiblem Polymer oder Copolymer verkapselt, die den Magen-Darm-Trakt passieren kann und auf einer Schleimhautoberfläche ohne Zerstörung konserviert werden kann oder dieser Oberfläche unbedeutend ausgesetzt ist. Dies sorgt für die Aufnahme von bioaktiver Verbindung in Peyer-Plaques oder andere lymphatische Gewebe, die mit Schleimhaut assoziiert sind, und zur Penetration in diese in anfänglich wirksamen Mengen. Der Begriff „biokompatibles Polymeres Material” bezeichnet ein Polymer, das keine Toxizität oder karzinogene oder inflammatorische Wirkung in einem Organismus besitzt Es ist wünschenswert, daß ein indifferentes polymeres Material für Mikrokapseln biologischem Abbau ausgesetzt wurde, d. h. bei physiologischen Prozessen zu Produkten zersetzt wurde, die sich nicht in Geweben ansammeln und aus einem Organismus ausgeschieden werden. Mikrokapseln sollten derartige Abmessungen und physikalische und chemische Eigenschaften aufweisen, die für ihre effektive selektive Aufnahme in Peyer-Plaques sorgen würden. In der Erfindung werden die Probleme des direkten Transfers von bioaktiven Verbindungen zu Peyer-Plaques und anderen Geweben, die mit Schleimhäuten und Inklusionen assoziiert sind, gelöst.
Das bekannte Verfahren betrifft jedoch nur das Verfahren der oralen Verabreichung eines Antigens an Tiere, bei dem es Peyer-Plaques erreicht und in diese aufgenommen wird, wodurch das Immunsystem der Schleimhaut ohne Verlust der immunisierenden Aktivität während des Transports durch den Magen-Darm-Trakt stimuliert wird.
Das bekannte Verfahren zur oralen Verabreichung einer bioaktiven Verbindung an Tiere sorgt für deren Transport und Aufnahme in Peyer-Plaques zur Etablierung einer lokalen oder systemischen Konzentration eines Arzneistoffs, betrifft aber die Zuführung einer bestimmten pharmakologischen Form eines Therapeutikums, enthaltend einen bioaktiven Bestandteil und ein vorzugsweise biologischem Abbau ausgesetztes polymeres oder copolymeres inertes Material, das zum Transport zu Schleimhäuten mit Hilfe dieses Verfahrens geeignet ist.
Es sind verschiedene Implantate zur Erzielung eines geforderten Niveaus eines Pharmazeutikums im Blut über einen langen Zeitraum entwickelt worden, die bei Verabreichung an einen Patienten für eine kontinuierliche kontrollierte Freisetzung sorgen.
Implantate enthalten aktives Material oder ein Pharmazeutikum in Kombination mit einem polymeren Zuführungssystem, das die Freisetzung des Pharmazeutikums kontrolliert. Das Pharmazeutikum ist physikalisch in einer polymeren Matrix verkapselt und wird durch Diffusion durch das Polymer oder beim Bruch einer polymeren Matrix aus der Matrix freigesetzt. Im allgemeinen handelt es sich bei dem polymeren Zuführungssystem um eine biokompatible sich auflösende polymere Matrix. Die polymere Matrix löst sich jedoch nicht immer auf. Bei Verwendung von sich nicht auflösenden Implantaten muß das Implantat nach der Freisetzung eines Pharmazeutikums chirurgisch entfernt werden.
Es sind verschiedene Matrices zur kontrollierten Freisetzung eines Pharmazeutikums entwickelt worden, einschließlich polymerer Matrices aus Hydrogelen, Gelatine, Cellulose, Organopolysiloxan-Kautschuken, Polyurethanen, Wachs, Poly(vinylalkohol), Polyglykolsäure und Milchsäurepolymer. Häufig repräsentiert die polymere Matrix ein Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure („PLGA”, Polymer von Milchsäure und Glykolsäure). Die Freisetzung von Pharmazeutikum aus der PLGA-Matrix erfolgt bei der hydrolytischen Spaltung der Matrix. Wenn sich die polymere Matrix zersetzt, wird das Pharmazeutikum in angrenzende Fluide eines Organismus freigesetzt.
Die Freisetzungsrate eines Pharmazeutikums hängt von dem Satz von Variablen ab, der beispielsweise die Wahl der polymeren Matrix, die Konzentration des Pharmazeutikums in der Matrix, die Größe und Form eines Implantats, das Verfahren, der Implantatherstellung, die Implantatoberfläche und die Porengröße enthält.
Aus der RU 2272617 , 3/27/2006, ist das Verfahren zur kontrollierten Freisetzung eines Pharmazeutikums in einen Organismus eines Patienten bekannt, bei dem man ein pharmazeutisches Implantat verabreicht, das Mikropartikel von einem oder mehreren Pharmazeutika in einem sich auflösenden Polymer dispergiert enthält, wobei die Mikropartikel so gut miteinander in Verbindung stehen, daß die vorgegebene Implantatform ohne vollständiges Sintern des Polymers gestutzt wird, und das Implantat zu einer bestimmten Zeit nach der Verabreichung in separate Mikropartikel aufbricht. Ein derartiges Implantat wird intramuskulär oder subkutan verabreicht.
Heutzutage sind verschiedene physikalische Verfahren zur medizinischen Behandlung weit verbreitet, beispielsweise die Magnetotherapieverfahren, die auf der Wirkung eines elektromagnetischen Felds und der Verwendung von verschiedenen magnetischen Materialien beruhen.
So ist beispielsweise aus der US 5236410 , 1993, ein Verfahren zur Tumorbehandlung bekannt, das auf der Verwendung von magnetischen Partikeln zusammen mit einem Therapeutikum und dem Einfluß eines elektromagnetischen Felds basiert. Das Verfahren umfaßt die selektive Katheterisierung der Leberarterie oder Nierenarterie bei einem Nierentumor. Die Dispersion von Bariumhexaferrit oder Strontium in einer Öllösung von Dioxadet wird durch einen Katheter durch ein externes magnetisches Feld unter Kontrolle einer Röntgenoskopie in einen Tumorbereich injiziert. Bei großen Tumoren wird ein arterieller Blutstrom danach mit einer Metallspirale reduziert. In 1–3 Tagen wird der Tumor mit einem elektromagnetischen Mikrowellenfeld oder Ultraschall zur Erzielung einer Temperatur von 43–43,5°C im Tumor über eine Dauer von 5–45 Minuten bei dieser Temperatur angegriffen. In 6–7 und in 15–20 Tagen und erneut in 3–6 Monaten wird eine Punktionsbiopsie durchgeführt, und in Gegenwart von lebensfähigen Tumorzellen wird die Hyperthermie wiederholt.
Ein derartiges Verfahren aufgrund des gleichzeitigen Einwirkens eines chemischen Arzneistoffs und von Hyperthermie auf Tumorzellen schränkt die Möglichkeit der Freisetzung von Tumorzellen und Zelltrümmern in den allgemeinen Blutstrom ein, was die Wahrscheinlichkeit von Metastasen und Intoxikation eines Organismus reduziert. Die Radioopazität von Embolisat ermöglicht die Kontrolle des Tumorzustands und gegebenenfalls die Durchführung von wiederholten Hyperthermiebehandlungszyklen.
Demgemäß und auch angesichts von anderen nicht weniger wichtigen Faktoren haben magnetoaktive Verbindungen einschließlich Pharmazeutika breite Anwendungen.
Die Zuführung von Pharmazeutika zu Zielorganen in einem menschlichen Organismus ist eines der grundlegenden Probleme beispielsweise bei der Chemotherapie. Wie aus den obigen Ausführungen hervorgeht, werden bei einer Herangehensweise an dieses Problem magnetosensitive Träger für Pharmazeutika verwendet, die in Blutgefäße verabreicht, durch den Blutstrom transportiert und mit Hilfe eines magnetischen Felds an einem vorgegebenen Ort lokalisiert werden. Es sind magnetosensitive und biokompatible Nanokügelchen bekannt, die zur Injektion in Gefäße und Lokalisierung an einem bestimmten Ort konzipiert sind und aus einer kristallinen Kohlenhydratmatrix und magnetischen Partikeln bestehen (Anmeldung WO 83/01738 , 1983). Bei der kristallinen Kohlenhydratmatrix handelt es sich um Stärke, Glykogen, Dextran oder Derivate davon. Der bekannte Träger besitzt eine unzureichende hydrolytische und enzymatische Stabilität.
Es sind auch magnetische Verbundmikrokügelchen auf der Basis eines vernetzten Organosiliciumpolymers bekannt, die aus einem Kern, der ein magnetisierbares Material mit Größen von weniger als 300 × 10^–4 Mikron repräsentiert, das gleichmäßig in einem Netz aus Polysilsesquioxan verteilt ist, welches mehr als 2 Vinylgruppen in einem Molekül und wahrscheinlich eine ionogene und/oder nichtvinylische aktive Gruppe enthält, und einer Schale, die vernetztes Organosiliciumpolymer repräsentiert, bestehen – Anmeldung EPO 0435785, 1991. Die polymere Matrix des bekannten Trägers besitzt jedoch eine unzureichende Biokompatibilität.
Es ist noch ein anderes Verfahren, zur intravenösen Verabreichung von biologisch zerstörtem magnetosensitivem Träger, der mit einer polymeren Matrix bedeckte magnetische Partikel enthält, bekannt ( US N 4247406 , 1981). Der Träger enthält Fe₃O₄ als magnetische Partikel und Albumin als polymeren Überzug in einem Massenverhältnis von 5–350 Fe₃O₄ zu 100 Albumin. Der Träger sorgt für eine recht schnelle Freisetzung eines medizinischen oder biologisch aktiven Materials in einem wäßrigen Medium oder Blut, und wenn die Mikrokügelchen nicht mit proteolytischem Enzym angegriffen werden, konserviert der Träger die Integrität und Aktivität über einen Zeitraum von bis zu 48 Stunden.
Das Verfahren hat den Nachteil, daß der verwendete Träger eine unzureichende hydrolytische und enzymatische Stabilität und Magnetisierbarkeit aufweist.
Die Verwendung von kontrollierten Verfahren zur Zuführung von medizinischen (therapeutischen) Mitteln beispielsweise mit Hilfe von magnetischen Trägern ist von großer Bedeutung, da sie die Zuführung eines Pharmazeutikums zu einem Zielorgan unter einem angelegten externen magnetischen Feld ermöglicht Die Verwendung von magnetischen Pharmazeutika verringert im allgemeinen die Toxizität von medizinischem Material und sorgt auch für eine längere Wirkdauer. was die Verringerung der Dosen von medizinischem Material ermöglicht. Des weiteren hat die vorliegende Arbeit theoretische Bedeutung, speziell da sie es gestattet, vorzuschlagen, welche Pharmazeutika (ihre strukturellen Analoga) zur Verabreichung von magnetoaktive Verbindungen verwendet werden können.
Es sind Verfahren zur Verabreichung von magnetoaktiven Pharmazeutika bekannt, die auf der Verkapselung eines aktiven Materials und einer magnetischen Komponente in eine Bindungsschale (Giano Guan, Lin Shi yin, Zhang Xizeng, Zhongguo uaxue zazhi, Chin Pharm. G. – 1996. – 31, Band 1.-S. 27–29; T. M. Shvets, N. F. Kushchevskaja, E. V. Klochko, Vrach. Delo
1997. S. 37–78) und auf der Sorption von Pharmazeutika an der Oberfläche eines magnetischen Trägerpartikels ( RU 2030618 und RU 2068703 ) und auf der Verabreichung einer magnetischen Komponente und der Bildung eines polymeren Überzugs, in dem ein medizinisches Material verabreicht wird, auf der Oberfläche der magnetischen Komponente ( RU 2065302 ; Formulation und characterization of magnetic poly(glutaraldehyde) nanoparticles as carriers for poly(1-lysinemethotrexate)/Hung C. T., Mcleod A. D., Gupta P. K.//Drug Dev. and Ind. Pharm. – 1994. – 16,3. S. 509–521; N. L. Lukjanchikova, L. I. Autenshljus, N. A. Brusentsov, Bull. Sib. Branch of AMS USSR, 1989. – 1. S. 17–21) bekannt. Es sind hochwirksame Pharmazeutika, die durch Pelletieren einer Mischung von magnetischen Materialien, Antitumor-Pharmazeutika (Fluorouracil, Bleomycin, Chromomycin) und adhäsiven wasserlöslichen, Polymeren (Hydroxypropylcellulose usw.) erhalten werden (Anmeldung 2-9813 Japan), sowie Arnzeistoffe enthaltende magnetische Materialien sowie ihre Verwendungen (Ito Ritsuko, Matida Isikharu, Yaminami Takanari. – 6339599//J. of Chem. Abstr. 19. Chemistry VINITI-1991 – 60. – S. 76) bekannt.
Das Verfahren zur Zuführung von beispielweise Adriablastin mit einem magnetischen Träger ( RU 2018312 , 8/30/1994) ist bekannt. Hierzu wird das Adriablastin in wäßriger Lösung unter Verwendung von frisch hergestelltem Magnetit oder Pulver von reduziertem Eisen, das vorher mit 0,05 N Lösung von anorganischer Säure aktiviert wird, auf ein Ferromagnetikum aufgebracht. Der Magnetit und die wäßrige Lösung eines Therapeutikums werden separat hergestellt, wonach das Pharmazeutikum auf dem ferromagnetischen Pulver abgeschieden wird. Dieser Schritt wird folgendermaßen durchgeführt: ein bestimmtes Volumen einer wäßrigen Suspension von synthetischem Magnetit oder aktiviertem Eisenpulver, das 1 g trockenes Ferromagnetikum enthält, wird in ein Reaktionsgefäß mit Rührer gegeben. Die wäßrige Lösung von Adriablastin mit einer Konzentration von 1–5 × 10^–4 M wird zu der Reaktionsmischung gegeben und bei 20°C 0,5–4 Minuten gerührt. Das erhaltene Produkt wird durch Dekontieren von überschüssigem wäßrigem Medium abgetrennt. Es ist noch ein anderes Verfahren zur Zuführung von Pharmazeutika unter Verwendung eines magnetosensitiven Trägers bekannt. Der magnetosensitive Träger besteht aus Mikrokapseln aus hochmolekularen organischen Verbindungen mit darin eingearbeiteten magnetosensitiven Partikeln. Ein Pharmazeutikum wird auf den Träger aufgebracht und zur Behandlung von Tumorerkrankungen unter Verwendung von gerichtetem Transport eines Mittels zu einem Nidus mit Hilfe einer externen Quelle eines magnetischen Felds verwendet (K. Widder et al., J. of Pharm. Sci., 1976, Band 68, N 1, S 79–89).
Die bekannten magnetisch kontrollierten Mikrokapseln haben jedoch in der onkologischen Praxis aus einigen Gründen keine reale Anwendung gefunden:

– die Verabreichung von magnetisch kontrollierten Mikrokapseln ist mit ernst haften technologischen Problemen verbunden;
– das Problem der Standardisierung der nach dem bekannten Verfahren erhaltenen Mikrokapseln ist noch nicht gelöst worden;
– das Problem der industriellen Herstellung von Mikrokapseln ist noch nicht gelöst worden.

Außerdem werden bei dem Verfahren zur Verabreichung der bekannten Mikrokapseln aggressive Medien und/oder hohe Temperaturen verwendet, die mit zahlreichen Pharmazeutika inkompatibel sind. Die wesentliche Komponente der bekannten Mikrokapseln, hochmolekulare organische Verbindungen, stellt ein Risiko der Entwicklung von allergischen Reaktionen dar, für die die Empfänglichkeit der Bevölkerung in den letzten Jahren zugenommen hat.
Aus der RU 2143266 , 12/27/1999 , ist das Verfahren zur Zuführung (und Behandlungen) eines Pharmazeutikums zu einem menschlichen Organismus unter Verwendung eines magnetisch kontrollierten Träger bekannt, bei dem man durch einen an ein Tumorgewebe versorgenden Gefäße angeschlossenen Katheter an Ferrokohlenstoffpartikel sorbierte Pharmazeutika injiziert und ein Mittel mit Hilfe der Platzierung eines Magneten auf der auf den Tumor projizierten Körperoberfläche in einem Nidus lokalisiert. Die Verwendung des Magneten liefert einen Gradienten der magnetischen Dichte von mindestens 3 T m^–1; und als lokales Chemotherapeutikum und/oder Strahlungsantitumormittel wird eine Suspension eines Antitumormittels verwendet, die mit einer Rate von höchstens 1–2 ml min^–1 verabreicht wird. Die Lokalisierung eines Mittels in Metastasen erfolgt aufgrund des natürlichen Tropfismus von Ferrokohlenstoffpartikeln für Orte der Lokalisation von Tumorkonglomeraten, und nach seiner magnetischen Lokalisierung in einem Tumorwachstumsbereich wird es allmählich biotransformiert, und die resultierenden Komplexverbindungen stimulieren die Hämopoiesie und Atrepsie.
Das Verfahren zur durch ein magnetisches Feld kontrollierten Zuführung von Pharmazeutika ist bekannt, bei dem nichtrostender Stahl SUS 316L, der mit Hydrogel von magnetischer Gelatine bedeckt ist, verwendet wird (Li-Ying Huang et al, Abstract PSTu-L-494 of ICM 2006, Kyoto, Japan, August 20–25, 2006). Gelatine findet wegen ihres guten Quellungsvermögens und ihrer Biokompatibilität in Systemen zur Zuführung von Pharmazeutika breite Anwendung. Die Porengröße des Hydrogels kann durch eine Änderung der Polymerzusammensetzung, Anbindungsbedingungen und die Konzentration der magnetischen Vorstufe kontrolliert werden. Nach Anlegen eines magnetischen Felds wurde ein Modellpharmazeutikum in den Gelfilm eingeführt. Die Freisetzungsrate des Pharmazeutikums nahm im Vergleich mit dem Fall der Abwesenheit des Felds merklich ab. Anscheinend kann dies mit einer dichteren Konfiguration des Hydrogels assoziiert werden, die durch Aggregation von magnetischen Nanopartikeln und die Abnahme der Gelporengröße verursacht wird. Das Gel zeigte eine ziemlich geringe Zytotoxizität für die Zellinie L 929, was seine gute Biokompatibilität erkennen läßt. Das verwendete Verfahren zeigt gute Möglichkeiten für biomedizinische Vorrichtungen als kardiovaskulärer Stent mit Zuführung von Pharmazeutika sowie zum Tissue Engineering.
Ein gutes Beispiel für die Anwendung von wärmeempfindlichen, Polymeren zur Zuführung von Zellen ist die Verwendung von Copolymer von N-Isopropylacrylamid und Acrylsäure zur Zuführung von Chondrozyten bei der Erhaltung von Knorpelgewebe (J. Biomed. Mater. Res. A, 69,2,367-372, Au, usw.). In einem derartigen System kann sich die Temperatur unter einem angelegten magnetischen Feld ändern.
Wärmeempfindliche Ferrofluide (Typ F 127), die beispielsweise aus magnetischer Nanopartikeln, die mit einer Schale aus Pluronic F 127 bedeckt sind, bestehen, können bekanntlich zur durch ein magnetisches Feld kontrollierten Desorption von Pharmazeutika verwendet werden (Ting – Vu Liu, et al, Abstract We A1-C2-3, ICM 2006, August 20–25, 2006, Kyoto, Japan). Es ist festgestellt worden, daß derartiges F-127-Ferrofluid bei einer Temperatur über 23,8 C Gele bilden, was merklich unter der Temperatur für reines Pluronic F 127 liegt (40,5°C). Ein Pharmazeutikum kann in F-127-Ferrofluid unterhalb der unteren kritischen Lösungstemperatur homogen verteilt und dann bei einer Temperatur oberhalb der kritischen Temperatur in dem Ferrogel verkapselt werden. Zur Bildung derartiger Gele kann man magnetische Partikel mit einem alternierenden magnetischen Feld erhitzen (J. H. Park et al, J. Magn. Magn. Mater, 2005, Band 293, S. 328; D. H. Kim et al, J. Magn. Magn. Mater, 2005, Band 293, S. 320). Experimente haben auch gezeigt, daß die Desorption von Pharmazeutika in ähnlichen Gelen auch durch ein konstantes magnetisches Feld kontrolliert werden kann. Nach Anlegen eines magnetischen Felds an das Gel war die Freisetzung von Vitamin B₁₂ um 20% erhöht.
Physikalische und chemische Mechanismen, die zur Erhöhung der Desorption unter einem angelegten konstanten magnetischen Feld führen, sind jedoch unbekannt und können daher nicht kontrolliert werden.
Das Verfahren der Verwendung eines alternierenden magnetischen Felds, das eine Remagnetisierung von magnetischen Momenten von Partikeln und ihre nachfolgende Erhitzung verursacht, ist bekannt und wird bei der Hyperthermie verwendet.
Daher besteht nach wie vor Bedarf an der Bereitstellung von neuen Zusammensetzungen zur Arzneistoffzuführung mit kontrollierter Freisetzungsrate, für kontrollierte Arzneistoffzuführung an einen menschlichen Organismus und verbesserten, Verfahren zur Herstellung von Arzneistoffen, die nicht nur für die Zuführung des Wirkstoffs auf kontrollierte Art und Weise, sondern auch für die kontrollierte Freisetzung des Arzneistoffs zu einer vorbestimmten Zeit und an einem vorbestimmten Ort im Körper eines Patienten sorgen.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Aufgabe der Erfindung ist somit die Bereitstellung pharmazeutischer Formen zur Zuführung eines Pharmazeutikums oder einer bioaktiven Verbindung.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines magnetischen Trägers für pharmazeutische Mittel mit verbesserter Effektivität der Zuführung eines Pharmazeutikums zu einem vorgesehenen Ort und verbesserter Effektivität der Lokalisierung an einem vorgesehenen Ort. Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines magnetischen Trägers für chemische Substanzen und medizinische Mittel mit verbesserter Retentions-/Sorptionskapazität hinsichtlich der chemischen und pharmazeutischen Mittel sowie verbesserter Kontrollierbarkeit der nachfolgenden Freisetzung/Desorption eines oder mehrerer Chemikalien/Pharmazeutika an einem vorgesehenen Ort.
Noch eine weitere Aufgabe ist die Erweiterung der Palette verfügbarer magnetischer Träger, die für die Verwendung in medizinischer Diagnostik geeignet sind, wie die Computertomographie.
Noch eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines magnetischen Trägers, der für biologische Makromoleküle (Proteine und Lipoproteine), Zellen, DNA und ähnliche biologische Objekte geeignet ist.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Trägers, der magnetische Nanopartikel umfaßt, die in Polymeren (Poly-(GMA)) verkapselt sind, die zur selektiven Bindung an zu studierende andere Moleküle befähigt sind.
Die obigen technischen Aufgaben und andere technische Aufgaben wurden in der vorliegenden Erfindung gelöst durch Bereitstellung eines Trägers für Wirkstoffe, der zur Verwendung in der pharmazeutischen Industrie, als Träger für bioaktive Materialien und biologische Objekte, zur Verwendung in der Medizin in Diagnostik und Behandlung und für andere Verwendungen geeignet ist.
Erfindungsgemäß umfaßt der Träger für Wirkstoffe:
mindestens ein Material A, das magnetisch oder elektrisch empfindlich ist, und
mindestens ein Material B, das zur Kontrolle der Retentions-/Freisetzungsrate des Wirkstoffs von dem Träger befähigt ist, wobei die Retentions-/Freisetzungsrate temperaturabhängig ist;
wobei das mindestens eine Material B in thermischem Kontakt mit Material A steht und das Material A einen so großen magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekt hat, daß die Retentions-/Freisetzungsrate des Wirkstoffs von dem Träger wesentlich variiert wird.
Des weiteren betrifft die Erfindung eine magnetisch responsive medizinische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge Wirkstoff und einen erfindungsgemäßen Träger für Wirkstoffe. Die medizinische Zusammensetzung kann in einer für Injektionen, wie intravenöse, intramuskuläre, transdermale Injektion oder Injektion in Knochen, einer für die topische Verabreichung geeigneten Form, wie Pflaster, einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, wie Tabletten, Kapseln, Dragees usw., geeigneten Form, z. B. als Dosiseinheitsform formuliert, hergestellt werden.
Besonders bevorzugt für eine medizinische Zusammensetzung ist die Verwendung von Material A mit der Temperatur des magnetischen Phasenübergangs in dem Intervall oder um das Intervall, das die Temperatur eines Tier- oder Menschenkörpers umfaßt.
Der Begriff „magnetisch empfindliches Material A” bedeutet jedes Material, das in Abwesenheit eines magnetischen Felds in einem bestimmten Temperaturbereich zu spontaner magnetischer Polarisation befähigt und gegenüber externen Bedingungen empfindlich ist.
Der Begriff „elektrisch empfindliches Material A” bedeutet jedes Material, das in Abwesenheit eines elektrischen Felds in einem bestimmten Temperaturbereich zu spontaner elektrischer Polarisation befähigt und gegenüber externen Bedingungen empfindlich ist.
Der Begriff ”Material B, das zur Kontrolle der Retentions-/Freisetzungsrate befähigt ist,” bedeutet, daß das Material B unter Materialien ausgewählt ist, die zur Beeinflussung einer Retentions-/Freisetzungsrate einer Substanz von dem Träger auf mehrere Arten befähigt sind, egal welche Struktur der Träger hat und von welchem Typ das Material B ist. So kann beispielsweise ein Wirkstoff an Material A adsorbiert sein, während es sich bei Material B um ein das Material A verkapselndes Polymer handeln kann, so daß die Freisetzungsrate des Wirkstoffs von dem Träger durch die Penetrationsrate des Wirkstoffs durch den Polymerüberzug kontrolliert wird. In dem Fall, daß ein Wirkstoff in auf Material A aufgebrachtem Material B gelöst ist, wird die Freisetzungsrate von dem Träger von der Löslichkeit und Diffusionsrate dieses Wirkstoffs in dem Polymer abhängen. Ein anderer Fall könnte sein, daß es sich bei Material B um ein thermisch empfindliches Polymer mit einem Übergang von einer unlöslichen in eine lösliche Form um LCST (untere kritische Lösungstemperatur) handelt und es sich bei dem Wirkstoff um Zellen handelt, die oberhalb der LCST an die Polymeroberfläche gebunden sind und unterhalb von LCST „abheben”.
Der Begriff „temperaturabhängig” bedeutet, daß die Freisetzungsrate mit Erhöhung/Erniedrigung der Temperatur beispielsweise signifikant genug variiert, um durch Sensoren detektiert zu werden oder die Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion zu verändern oder eine therapeutisch wirksame Konzentration im Organismus eines Patienten zu erzeugen usw.
Der Begriff „in thermischem Kontakt” bedeutet, daß die beiden Materialien in einem Kontakt stehen, der für einen Wärmetransfer von einem Material zum anderen sorgt, der dazu ausreicht, daß Material B seine Retentions-/Freisetzungsmerkmale ändert, wenn sich die Temperatur von Material A ändert.
Der Begriff „so großer magnetokalorischer oder elektrokalorischer Effekt, daß die Retentions-/Freisetzungsrate des Wirkstoffs von dem Träger wesentlich variiert wird,” bedeutet, daß die Temperaturänderung durch das Material A signifikant genug sein soll, um den Übergang in Material B zur Bewirkung der Freisetzung von Wirkstoff von dem Träger zu verursachen.
Erfindungsgemäß handelt es sich bei Material A um ein magnetisches, ferroelektrisches Material oder eine Kombination davon; so kann Material A beispielsweise zwei oder mehr magnetische Materialien umfassen oder eine Kombination von magnetischen und ferroelektrischen Materialien sein.
Erfindungsgemäß wird ein magnetisches Material aus der Grippe, die u. a. Seltenerdmetalle, wie Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Übergangsmetalle, wie Eisen, Nickel, Cobalt, Magnesium, Edelmetalle, wie Rhodium, Palladium; ihre Oxide, Zusammensetzungen, Kombinationen, festen Dispersionen und Legierungen, wie Gd₅Si₄, Gd₅Si_2,0Ge_1,94, Gd₇Pd₃; MnFeP_0,35As_0,64 und MnAs, enthält, ausgewählt. Erfindungsgemäß wird ein ferroelektrisches Material aus der Gruppe, die Zusammensetzungen, komplexe Oxide, Legierungen, feste Dispersionen und andere Kombinationen von Elementen der Gruppe IV, einschließlich u. a. Blei, Zirconium, Titan, Zinn, dotiert mit kleinen Mengen der Elemente der Gruppen III und V, wie Scandium und Niob, einschließlich u. a. der folgenden Materialien: PbZr_0,95TiO_0,05O₃, Pb_0,99Nb_0,02(Zr0,75Sn_0,2Ti_0,05)_0,98O₃; PbSc_0,5Ta_0,5O₃ 0,9(PbMn_1/3Nb_2/3O₃)0,1(PbTiO₃), vorzugsweise in Form eines dünnen Films, enthält, ausgewählt.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung besteht das Material A aus einer magnetischen oder ferroelektrischen Komponente, die mit einem Film von Material 13, bei dem es sich um ein biokompatibles wärmeempfindliches Material (Polymer) handelt, bedeckt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist das Material A in Material 13, bei dem es sich um ein wärmeempfindliches Medium handelt, dessen Eigenschaften sich beim Erhitzen/Abkühlen über/unter die Temperatur eines menschlichen Körpers ändern, verteilt.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform, die besonders gut für medizinische Zwecke geeignet ist, besteht die magnetische oder ferromagnetische Komponente aus einem Material mit hohem magnetokalorischem oder elektrokalorischem Effekt und mit einer Phasenübergangstemperatur in der Nähe der Temperatur eines menschlichen Körpers, das aus der Gruppe, die Seltenderdmetalle, Übergangsmetalle und Edelmetalle, ihre Legierungen und untermetallischen Verbindungen enthält, ausgewählt ist.
Im allgemeinen kann das magnetische oder ferroelektrische Material erfindungsgemäß in vielen anderen Formen, sowohl in der Masse als auch partikulär, eingesetzt werden.
Die magnetische Komponente oder das ferromagnetische Material kann beispielsweise in einer Form mit mindestens einer Abmessung von weniger als einem Mikrometer, vorzugsweise von etwa 1 Mikrometer bis etwa 1 Nanometer, einschließlich Nanofolie, Nanodraht, Nanopartikel, beispielweise aus Gadolinium oder Fe_0,49Rh_0,51-Legierung, vorliegen.
Die magnetische Komponente oder das ferromagnetische Material kann in Form von kleinteiligen Partikeln vorliegen, d. h. Nanopartikeln mit Größen von beispielsweise einigen nm bis 400 nm; vorzugsweise etwa 25 nm bis etwa 400 nm, vorzugsweise 50 nm bis 100 nm.
In einer anderen Ausführungsform kann der Träger in Form von Kohlenstoffröhren, die mit magnetischer Verbindung oder ferromagnetischem Material gefüllt sind, vorliegen.
Die magnetische Komponente oder das ferromagnetische Material können hauptsächlich auf einem Substrat angeordnet werden, das traditionell beispielsweise in der Fertigung verwendet wird, beispielsweise anorganischen Substraten, vorzugsweise aus Siliciumdioxid oder Magnesiumoxid; es kann auch vorher mit einer Schutzschicht, beispielsweise aus Graphit, Siliciumdioxid oder Glas, die eine mögliche weitere Oxidation verhindert, bedeckt werden.
In noch einer anderen Ausführungsform bilden das Material A und das Material B separat oder zusammen eine Dispersion, wie eine Suspension, ein Aerosol, eine Lösung, eine kolloidale Lösung, wie ein Gel, einschließlich Hydrogel.
Es können zwei oder mehr magnetische oder ferromagnetische Materialien mit verschiedenen Werten des magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekts gleichzeitig verwendet werden. Außerdem können zwei oder mehr wärmeempfindliche Polymere oder Medien mit verschiedener Phasenübergangstemperatur verwendet werden.
Erfindungsgemäß bedeutet der Begriff „Wirkstoff” eine Substanz, die u. a. ein chemisches Mittel, ein Pharmazeutikum, einen biologischen Wirkstoff, ein biologisches Objekt und ein genetisches Konstrukt einschließt.
In der Medizin werden besonders bevorzugte Wirkstoffe aus der Gruppe, die u. a. Antiphlogistika, Antibiotika, Schmerzmittel, Antiallergika, Antihistaminika, Antitumormittel, Antivirusmittel, Antidiabetika, Antiulkusmittel, Antihyperlipidämika, Antithrombotika, Beta-Blocker, Vasodilatatoren, Knochenresorptionsinhibitoren und andere enthält, ausgewählt.
Der Begriff „Pharmazeutikum” bezieht sich auf ein Produkt, das alle Verbindungen einschließt, die eine bestimmte biologische Reaktion hervorrufen. Der Begriff „Pharmazeutikum” bezieht sich auf jeden Arzneistoff, der an Säugetiere einschließlich u. a. Menschen, Haustiere, wilde Tiere und zur Verwendung ihres Fleisches oder anderer Produkte aufgezogene Tiere, wie Landwirtschaftstiere und Vieh. Der Begriff „Pharmazeutikum” schließt u. a. die folgenden Klassen von Pharmazeutika ein: therapeutische Arzneistoffe, präventive Arzneistoffe und diagnostische Arzneistoffe. Beispiele für Pharmazeutika, die in einer polymeren Matrix implantiert werden können, sind u. a.: narkotische analgetische Arzneistoffe; Goldsalze; Kortikosteroide; Hormone; Antimalariamittel; Indolderivate; Pharmazeutika für die Behandlung von Arthritis; Antibiotika, einschließlich Tetracyclinen, Penicillin, Streptomycin und Aureomycn; Antihelmintika und Staupenarzneistoffe, die an Haustiere und Großvieh verabreicht werden, wie beispielsweise Phenothiazin; Arzneistoffe auf Basis von Schwefel, wie beispielsweise Sulfioxazol; Antitumormittel; Pharmazeutika zur Überwachung von Abhängigkeiten, wie Mittel zur Kontrolle von Alkoholabhängigkeit und Mittel zur Kontrolle von Tabakabhängigkeit; Antagonisten von Arzneistoff- oder Drogenabhängigkeit, wie Methadon; Arzneistoffe zur Gewichtskontrolle; Arzneistoffe zur Kontrolle der Schilddrüse; Analgetika; Arzneistoffe zur Kontrolle von Fertilisations- oder Kontrazeptionshormonen; Amphetamine; Antihypertonika; Antiphlogistika; Antitussiva; Sedativa; neuromuskuläre Relaxantien; Antiepileptika; Antidepressiva; Antidisrhythmika; Vasodilatatoren; antihypertensive Diuretika; Antidiabetika; Antikoagulantien; Antituberkulosemittel; Antipsychotika; Hormone und Peptide. Es wird angenommen, daß die obige Aufzählung nicht vollständig ist und einfach die breite Vielfalt von Pharmazeutika, die in Mikropartikel eingearbeitet werden können, repräsentiert. Vorzugsweise bezieht sich ein Pharmazeutikum auf ein Peptid.
Die in einer polymeren Matrix verteilte Arzneistoffmenge hingt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich beispielsweise dem spezifischen Pharmazeutikum; der Funktion, die es ausüben soll; dem geforderten Zeitraum für die Freisetzung eines Pharmazeutikums; der Menge des verabreichten Pharmazeutikums und den Abmessungen eines Implantats. Im allgemeinen wird die Dosierung eines Pharmazeutikums, d. h. die Menge an Pharmazeutikum in Mikropartikeln, aus dem Bereich von etwa 0,5% (w/w) bis 95% (w/w), vorzugsweise etwa 5% (w/w) bis etwa 75% (w/w) und ganz besonders bevorzugt von etwa 10% (w/w) bis etwa 60% (w/w) ausgewählt.
Erfindungsgemäß kann der Wirkstoff entweder an Material A und/oder Material B oder sowohl an Material A als auch an Material B gebunden sein.
Der Begriff „gebunden” schließt hierin u. a. adsorbierte Form, absorbierte, solvatisierte, dispergierte, suspendierte, verkapselte Form, verknüpft durch kovalente Bindungen oder Van-der-Vaals-Bindungen, über Linker, Peptidbindungen, enthält, in einer semipermeablen Membran eingeschlossen oder über mechanische Bindungen oder physikalische Bindungen, wie durch magnetische Kräfte oder elektrische Kräfte, wie Dipol-Dipol-Bindungen, gebunden ist.
Gemäß einer Ausführungsform ist das Material B eine polymere Matrix, bei der es sich um ein sich auflösendes (biologisch abbaubares) biokompatibles wärmeempfindliches Polymer handelt.
Allgemeiner handelt es sich bei Material B um ein beliebiges temperaturempfindliches (wärmeempfindliches) Medium oder eine wärmeempfindliche Verbindung, insbesondere wärmeempfindliche polymere Filme und wärmeempfindliche Hydrogele. Als wärmeempfindliches Polymer können Polymere und Copolymere mit unterer kritischer Lösungstemperatur verwendet werden. So können beispielsweise die folgenden Chemikalien als wärmeempfindliche Monomere verwendet werden: N-Ethylacrylamid, N-n-Propylacrylamid, N-n-Propylmethacrylamid, N-Isopropylacrylamid, N-Isopropylmethacrylamid, N-Cyclopropylacrylamid, N-Cyclopropylmethacrylamid, N-Ethoxyethylacrylamid, N-Ethoxyethylmethacrylamid, N,N-disubstitutiertes(Meth)acrylamid, wie N,N-Dimethyl(meth)acrylamid, und Copolymere auf Basis davon.
Als Comonomere für wärmeempfindliche Copolymere können N-substituierte Acrylamide und Methacrylamide, O-substituierte Acrylamide und Methacrylamide sowie andere Monomere, die mit Monomeren copolymerisiert werden können, die wärmeempfindliche Polymere bilden. Neben Acrylamiden und Methacrylamiden können die folgenden Verbindungen mit unterer kritischer Lösungstemperatur als wärmeempfindliche Polymere verwendet werden: N-Vinylcaprolactam und Polyoxamere auf Basis davon, wie Dreiblockcopolymere aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen.
Neben den Polymeren mit unterer kritischer Lösungstemperatur können Biopolymere, die bei zunehmender Temperatur ein Gel bilden, wie Methylcellulose, verwendet werden. Wärmeempfindliche Medien können Lösungen und Gele auf Basis von Gelatine und Kollagen sein.
Wärmeempfindliche Materialien bilden Lösungen, Gele, kolloidale Lösungen, Suspensionen und Dispersionen mit Partikeln, der magnetischen oder ferroelektrischen Komponente, wobei in der Chemie allgemein bekannte spezifische Additive, die ihre Bildung fördern, verwendet werden.
Insbesondere kann es sich bei der magnetischen Komponente um ein wärmeempfindliches Ferrofluid, wie ein ferromagnetisches Fluid in Form einer Suspension von ferromagnetischen Partikeln in einem bioaktiven Fluid, beispielsweise in Extrakt von phytogenen bioaktiven Verbindungen, insbesondere in Aloe-Extrakt; oder in Form eines Ferrosilicium-Fluids handeln.
Bioaktive Verbindungen in der Ausführungsform der Erfindung sind Antigene, Antikörper, Nukleotide, Gelierungsmittel, Enzyme, Bakterien, Hefe, Pilze, Viren, Polysaccharide, Lipide, Proteine, Hormone, Kohlenhydrate, Zellmaterial. Dies sind Biosensormaterialien zur Entwicklung von Biosensoren, die unter Verwendung des Trägers hergestellt werden, der als eine der Ausführungsformen der Erfindung beansprucht wird.
Biosensoren (Biosensorelemente, Biochips) sind zur Verwendung in der Zusammensetzung von. insbesondere Sensoren für die bioanalytische Analyse in Biotechnologien, insbesondere in Immunassays, die in der klinischen Diagnostik zum Nachweise von Erkrankungen oder physiologischen Zuständen breite Anwendung finden, konzipiert.
Biosensoren enthalten traditionell ein Substrat und eine Schicht aus Sensormaterial, die das Substrat gleichmäßig bedeckt, wobei das Sensormaterial für Analytspezies spezifisch ist, und wenn der Biosensor mit einem den spezifizierten Analyten enthaltenden Medium in Berührung kommt, werden diese Spezies an das Sensormaterial gebunden.
Erfindungsgemäß umfaßt das Substrat ein Substrat aus der Liste von Materialien, die Kunststoffe oder Glas, gegebenenfalls mit Metall bedeckt, Siliciumwafer oder Folie, bedeckt mit dem Träger, der eine der Ausführungsformen der Erfindung ist, enthält.
Das Sensormaterial ist mindestens eines der folgenden Materialien: Antigene, Antikörper, Nukleotide, Chelatbildner, Enzyme, Bakterien, Hefe, Pilze, Viren, Bakterienpili, Komponenten von bakteriellen Flagella, Nukleinsäuren, Palysaccharide, Lipide, Proteine, Kohlenhydrate, Metalle, Hormone, Aptamere, Peptide und korrespondierende Rezepturen für diese Materialien.
Analytspezies ist beispielsweise mindestens eines der folgenden Objekte: Bakterium; Hefe; Pilz; Virus; Rheumafaktor; Antikörper IgG, IgM, IgA, IgD und IgE; karzinoembryonales Antigen; Gruppe-A-Streptokokkus-Antigen; virales Antigen; Antigene, die mit der Autoimmunerkrankung assoziiert sind; Allergene; Antitumor-Antigene; Gruppe-B-Streptokokkus-Antigene; HIV-I- oder HIV-II-Antigene; vitale Antikörper; Antigene, die für vitale Atemwegsinfektionen spezifisch sind; Antikörper; Antigen; Enzym; Hormon; Polysaccharid; Protein; Lipid; Kohlenhydrat; Pharmazeutikum; Nukleinsäure; Neisseria meningitides Gruppen A, B, C, Y und Untergruppen 135B; Streptococcus pneumoniae; coli K1; Haemophilus influenza Typ A/B; aus Mikroorganismen erhaltenes Antigen; prostataspezifisches Antigen und CRP-Antigen; Hapten; ein Pharmazeutikum, das auf Mißbrauch hindeutet; medizinischer Arzneistoff; Umweltagentien oder hepatitisspezifische Antigene.
Der unter Verwendung einer magnetischen oder ferromagnetischen Komponente mit hohem magnetokalorischem oder elektrokalorischem Effekt in Kombination mit wärmeempfindlichern Material (einem wärmeempfindlichen Biopolymer, wärmeempfindlichen Medium) erhaltene erfindungsgemäße Träger kann auch zur Herstellung verschiedener Implantate, insbesondere Osteoblasten, verwendet werden.
Zur Herstellung von „entmineralisierten Knochen (DMB) durch differenzierte Entfernung des Knochenminerals behandelter menschlicher Knochen ist bei Transplantation in einen Menschen zur aktiven Induzierung von Knochenwachstum in der Lage (J. N. Kearney und R. Lomez, Advances in Tissue Banking, 1997, 1, 43–71). Derartige Materialien finden in der Odontologie und Gesichts- und Kieferchirurgie breite Anwendung, da die Osteoinduktionsfähigkeit derartiger allogener Knochen die Durchführung der Transplantation von primitiven Zellen, den Mesenchymvorläufern für Chondroblasten oder Osteoblasten, ermöglicht (C. J. Yim, Advances in Tissue Banking, 1999, 3, 87–111). Die vorliegende Erfindung ermögliche die Transformation von DMB in eine Verbindung mit signifikant erhöhter osteoinduktiver Aktivität, was die Knochenbildung beschleunigt und die Qualität von neu gebildetem Knochen verbessert.
Erfindungsgemäß fördert die Verwendung des Trägers zur Herstellung von Implantaten, beispielsweise Osteoblasten, die Stimulierung von Osteoblastenwachstum und beschleunigt die lokale Zuführung dieser Implantate zu einer Wunde oder einem Knochendefekt.
Ein derartiges pharmazeutisches Implantat ist zur kontrollierten Freisetzung eines Pharmazeutikums nach seiner Verabreichung in einen Organismus mit Hilfe eines angelegten magnetischen oder elektrischen Feld konzipiert. Es zersetzt sich (zuerst abgelöst – vom Substrat-Träger desorbierend) zur Separierung von Mikropartikeln über einen bestimmten notwendigen und definierten Zeitraum.
Die Erfindung stellt demgemäß auch das Implantat zur kontrollierten Freisetzung eines Pharmazeutikums in einen Organismus eines Patienten bereit. Das pharmazeutische Implantat enthält Mikropartikel von einem oder mehreren Pharmazeutika, die in sich auflösendem (biologisch abgebautem) Polymer (wärmeempfindlichem Medium) verteilt sind, wobei die Mikropartikel so gut miteinander in Verbindung stehen, daß eine bestimmte vordefinierte Form des Implantats ohne vollständige Adhäsion des Polymers aufrechterhalten wird und das Implantat nach der Verabreichung mit der Zeit biologisch in separate Mikropartikel abgebaut wird und wobei es einen in der Erfindung beanspruchten Substrat-Träger bedeckt.
Der Gehalt an Pharmazeutikum kann etwa 0,5 bis etwa 95% (w/w) von Mikropartikeln betragen. Vorzugsweise beträgt der Gehalt an Pharmazeutikum etwa 5 bis etwa 75% (w/w) von Mikropartikeln.
Der Träger, der eine der Ausführungsformen der Erfindung ist, kann zur Verabreichung eines Substrats (mit einem wärmeempfindlichen Polymer bedeckt) in Zelltechnologien verwendet werden und sorgt für die Freisetzung von darauf (in vitro) kultivierten Zellen [zur nachfolgenden Transplantation] ohne Verwendung von proteolytischen Enzymen und Dissoziationsmitteln.
Als wärmeempfindliche Polymere weiden hauptsächlich Copolymere von N-Isopropylacrylamid (NIPAAm) und N-tert-Butylacrylamid (tEuAM) verwendet.
Für die Freisetzung von Zellen wird durch Verringerung der Umgebungstemperatur unter den durch die Phasenübergangstemperatur in wäßrigen Polymerlösungen definierten kritischen Punkt unter Verwendung eines magnetischen oder ferromagnetischen Materials (einer magnetischen oder ferromagnetischen Komponente) mit hohem magnetokalorischem oder elektrokalorischem Effekt als Träger von polymerem Substrat gesorgt.
Die Aufgabe der Erfindung wird auch gelöst durch die Bereitstellung einer medizinischer Zusammensetzung zur Verwendung bei der kontrollierbaren Zuführung eines pharmazeutischen oder therapeutischen Arzneistoffs oder einer bioaktiven Verbindung in einen Körper eines Patienten.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch die Bereitstellung einer medizinischen Zusammensetzung für die Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder Störung bei einem Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen medizinischen Zusammensetzung.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält eine Zusammensetzung:
einen ersten Wirkstoff, wobei der erste Wirkstoff an Material A oder Material B gebunden ist und zur Reaktion mit einem zweiten Wirkstoff befähigt ist;
wobei der erste Wirkstoff zur vorbestimmten Zeit und/oder am vorgewählten Ort freigesetzt wird, wenn ein zweiter Wirkstoff in bestimmter Konzentration im Organismus vorliegt oder in bestimmter Konzentration an den Organismus verabreicht wird.
Die erfindungsgemäße medizinische Zusammensetzung kann in Behandlungszyklen verabreicht werden.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Verwendung bei der Verabreichung eines Pharmazeutikums bereitgestellt, bei dem das Pharmazeutikum aus einem medizinischen Arzneistoff oder therapeutischen Arzneistoff oder einer bioaktiven Verbindung besteht, der bzw. die auf einem magnetischen Material oder ferromagnetischen Material, das mit einem Film aus wärmeempfindlichem Polymer bedeckt und/oder in einem anderen wärmeempfindlichen Medium verteilt ist, adsorbiert ist, wobei die Verwendung für eine kontrollierte Desorption eines pharmazeutischen oder therapeutischen Arzneistoffs oder einer bioaktiven Verbindung infolge des Phasenübergangs vom unlöslichen in den löslichen Zustand bei Verringerung der Temperatur des Mediums unter den durch die Phasenübergangstemperatur eines Polymers definierten kritischen Punkt und unter die Temperatur des menschlichen Körpers sorgt.
Erfindungsgemäß wird somit ein magnetisches oder ferromagnetisches Material aus einem Material mit hohem negativem magnetokalorischem oder elektrokalorischem Effekt, dessen Phasenübergangstemperatur in der Nähe der Temperatur des menschlichen Körpers liegt, hergestellt. Ein magnetisches oder ferromagnetisches Material wird aus der Gruppe, die Seltenerdmetalle, Übergangsmetalle und Edelmetalle, ihre Legierungen und intermetallischen Verbindungen oder Oxide, beispielsweise FeRh-Legierungen, enthält, ausgewählt. Die Aufgabe wird auch gelöst durch Lokalisierung eines medizinischen oder therapeutischen Arzneistoffs oder eines bioaktiven Materials in einem Zielbereich. Die Verringerung der Temperatur an einem vorgesehenen Ort, die die Desorption eines medizinischen oder therapeutischen Arzneistoffs oder bioaktiven Materials verursacht, erfolgt durch ein angelegtes externes magnetisches oder elektrisches Feld und durch Abkühlen des magnetischen oder ferromagnetischen Materials, was aufgrund des negativen magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekts für eine Abkühlung des wärmeempfindlichen Polymers oder anderen wärmeempfindlichen Mediums sorgt.
Magnetisches oder ferromagnetisches Material sind Partikel mit kleiner Größe bis hin zur Nanogröße; des weiteren können sie in Form von Platten oder Folie hergestellt werden, und daneben kann es sich bei dem magnetischen oder ferromagnetischen Material um Nanoröhren, die mit magnetischem oder ferromagnetischem Material gefüllt sind, handeln. Das magnetische oder ferromagnetische Material kann aus Nanodtähten aus Nickel oder Fe_0,49Rh_0,51-Legierung mit einem Durchmesser von 200 nm und einer Länge von 20 Mikron bestehen; sie können auch aus magnetischen Nanopartikeln, Filmen oder Objekten anderer Formen, anderer regulärer oder ungeordneter Bulkstruktur mit großer Oberfläche und daher hohem Wärmeaustausch, die direkt durch Aufbringen auf ein Substrat hergestellt werden können, hergestellt werden. Das magnetische oder ferromagnetische Material kann vorher mit einer dünnen Schutzschicht, die seine weitere Oxidation verhindert, beschichtet werden. Dementsprechend wird die Schutzschicht aus Graphit, Siliciumdioxid oder Glas hergestellt.
Die Aufgabe wird auch gelöst durch die Bereitstellung einer Zusammensetzung für die Verwendung bei der kontrolliertbaren Zuführung eines pharmazeutischen oder therapeutischen Arzneistoffs oder einer bioaktiven Verbindung zu einem Organismus einschließlich der Verabreichung eines Pharmazeutikums, das aus einem medizinischen Arzneistoff oder therapeutischen Arzneistoff oder einer bioaktiven Verbindung, der bzw. die an einem magnetischen Material oder ferromagnetischen Material, das mit einem Film aus wärmeempfindlichem Polymer bedeckt und/oder in einem anderen wärmeempfindlichen Medium verteilt ist, adsorbiert ist, das für die kontrollierte Desorption eines pharmazeutischen oder therapeutischen Arzneistoffs oder einer bioaktiven Verbindung infolge des Phasenübergangs vom unlöslichen in einen löslichen Zustand bei Erhöhung der Temperatur des Mediums über den durch die Phasenübergangstemperatur eines Polymers definierten kritischen, Punkt und über die Temperatur des menschlichen Körpers sorgt. Somit wird ein magnetisches oder ferromagnetisches Material aus einem Material mit hohem positivem magnetokalorischem oder elektrokalorischem Effekt, dessen Phasenübergangstemperatur in der Nähe der Temperatur des menschlichen Körpers liegt, hergestellt. Ein magnetisches oder ferromagnetisches Material wird aus der Gruppe, die Seltenerdmetalle, Übergangsmetalle und Edelmetalle, ihre Legierungen und intermetallischen Verbindungen enthält, ausgewählt. Die Aufgabe wird auch gelöst durch Lokalisierung eines medizinischen Arzneistoffs in einem Zielbereich. Die Verringerung der Temperatur eines Mediums, beispielsweise eines Polymers, die die Desorption eines medizinischen oder therapeutischen Arzneistoffs oder bioaktiven Materials verursacht, erfolgt durch anfängliches Erhitzen von magnetischem oder ferromagnetischem Material durch Anlegen eines externen magnetischen oder elektrischen Felds an das magnetische oder ferromagnetische Material mit hohem positivem magnetokalorischem oder elektrokalorischem Effekt, was aufgrund des magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekts für eine Erhitzung mit weiterer natürlicher Abkühlung des magnetischen Materials auf die Temperatur angrenzender Gewebe mit schließlicher Abkühlung des magnetischen Materials unter die Temperatur des menschlichen Körpers aufgrund der Aufhebung des magnetischen oder elektrischen Felds sorgt.
Ein magnetisches Material ist Gadoliniummetallfolie mit einer Dicke von 0,1 mm. Ein Ferroelektrikum mit hohem elektrokalorischem Effekt (unter angelegtem externem elektrischem Feld) kann in Form eines Films auf Basis von PbZr_0,95Ti_0,05O₃ (Mischenko A. S., et. al, Science, 2006, Band 311, S. 1270–1271) oder Materialien wie PbSc_0,5Ta_0,5O₃ in Form von 20 × 10 × 0,5 mm großen, Platten (Y. V. Sinyavsky et. al., Ferroelectrics, 1989, Band 90, S. 213–217) hergestellt werden.
NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Im folgenden werden besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anhand von nicht einschränkenden Beispielen ausführlich beschrieben, welche sich auf Träger für Pharmazeutika, bioaktive Materialien, Bioobjekte, medizinische Zusammensetzungen zur Verwendung in kontrollierbarer Zuführung von Pharmazeutika, die den Träger umfassen, und deren Verwendung bei der Verabreichung von Pharmazeutika beziehen. In der Erfindung sorgt ein Träger für Wirkstoffe, wie medizinische (therapeutische) Mittel, der magnetisches Material in Form von magnetischen oder ferroelektrischen Partikeln umfaßt, für einen effektiven Transport (eine effektive Zuführung), die Lokalisierung eines medizinischen (therapeutischen) Mittels und dessen kontrollierte Freisetzung in einen Zielbereich unter einem angelegten externen magnetischen oder elektrischen Feld auf der Basis des sogenannten magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekts oder aufgrund der beispielsweise bei der Demagnetisierung von magnetischen Partikeln durch ein alternierendes magnetisches Feld freigesetzten Wärme.
Der magnetokalorische Effekt (MCE) oder elektrokalorische Effekt umfaßt die Wärmefreisetzung oder Wärmeabsorption in einem magnetischen oder ferroelektrischen Material unter einem angelegten magnetischen oder elektrischen Feld. Wenn diese Änderungen unter adiabatischen Bedingungen stattfinden, führen sie zu einer Erhöhung oder Verringerung der Probentemperatur. Der magnetokalorische Effekt wurde im Jahre 1881 von Warburg entdeckt. Der MCE beruht auf der Fähigkeit jedes magnetischen Materials, seine Temperatur und Entropie unter einem angelegten konstanten magnetischen Feld zu ändern, wie es bei der Gas- oder Wasserdampfverdichtung oder -expansion oder beispielsweise in traditionellen Kühlschränken geschieht.
Die Änderung der Temperatur des magnetischen Materials erfolgt als Ergebnis der Umverteilung der inneren Energie des magnetischen Materials zwischen dem System von magnetischen Momenten und seinen Atomen und seinem Kristallgitter.
Der magnetokalorische oder elektrokalorische Effekt kann insbesondere bei der Technologie der magnetischen oder elektrischen Kühlung verwendet werde, beispielweise bei der Klimatisierung großer Räume, in Lebensmittellagerungseinrichtungen und insbesondere bei der Herstellung von Kältesystemen für Industrie und Haushalt. In magnetischen Kühlschränken, die nach dem Prinzip der magnetokalorischen Kühlung arbeiten, werden verschiedene magnetische Materialien als Arbeitskörper verwendet.
Der magnetokalarische Effekt bestimmt insbesondere die magnetokalorischen Eigenschaften von magnetischen Materialien, und je höher der Effekt ist, desto effektiver ist die Freisetzung oder Adsorption von Wärme in magnetischen Materialien unter einem magnetischen Feld. Dies führt zu einer Erweiterung der Funktionalität von magnetischen Materialien und zur Erhöhung der Effizienz der Zuführung von medizinischen Präparaten zu einem Zielort und insbesondere der Effizienz der Magnetotherapie verschiedener Erkrakungen, beispielsweise der Magnetotherapie von malignen Neoplasmen.
Beispiele für die bei den beanspruchten Zusammensetzungen verwendeten Materialien mit hohem magnetokalorischem Effekt und mit einer Phasenübergangstemperatur in der Nähe der Temperatur des menschlichen Körpers (von 36°C bis etwa 37°C) sind in Einzelheiten angegeben (A. M. Tishin, Y. I. Spichkin Magnetocalorie effect und its application, Institute of Physics Publishing, Bristol und Philadelphia, 2003, S. 410–411). Insbesondere gibt es Legierungen auf Basis von Edelmetallen (Rhodium, Palladium, Platin), Seltenerdelementen (Seltenerdmetallen), wie beispielsweise Gadolinium Gd (Curie-Temperatur etwa 295 K und MCE-Wert ΔT = 5,8 K bei H = 2 T), Legierungen oder ihre intermetallischen Verbindungen, wie beispielsweise Eisen-Rhodium-Legierung Fe_0,49Rh_0,51 (magnetische Phasenübergangstemperatur von Antiferromagnetismus – Ferromagnetismus beträgt etwa 310–316 K, und der MCE-Wert erreicht minus 13 K in einem Feld von 2 T); Gadolinium-Silicium-Legierung Gd₅Si₄ (mit Temperatur des maximalen MCE-Werts ΔT = 8,8 K bei T = 336 K und H = 5 T); Gadolinium-Silicium-Germanium-Legierung Gd₅Si_2,06Ge_1,94 (ΔT = 8 K in einem Feld von 5 T und bei T = 306 K); Gadolinium-Palladium-Legierung Gd₇Pd₅ (AT = 8,5 K bei T = 323 K und H = 5 T); Mangan-Eisen-Phosphor-Arsen-Legierung MnFeP_0,35As_0,65 (Maximum von MCE T = 332 K); Mangan Arsen-Legierung MnAs (ΔT = 13 K bei T = 318 K und H = 5 T) und andere.
Bei dem ferromagnetischen Material kann es sich um Filme auf Basis von Material des Typs PbZr_0,55Ti_0,05O₃ oder Pb_0,99Nb_0,02(Zr_0,75Sn_0,20Ti_0,05)_0,98O₃ (Mischenko A. S., et. al., Science, 2006, Band 311, S. 1270–1271) oder Materialien des Typs PbSc_0,5Ta_0,5O₃ (Y. V. Sinyavsky et. al., Ferroelectrics, 1989, Band 90, S. 213–217) handeln.
Beide Materialien werden mit chemischen Additiven verwendet, die eine Verschiebung des Temperaturbereichs, in dem ein hoher elektrokalorischer Effekt beobachtet wird, zum Bereich der Temperatur des menschlichen Körpers erlauben. Das elektrische Feld von bis zu 25 V wird während des Desorptionsprozesses angelegt. Die Temperatur eines Ferroelektrikums kann bis zu 10–12°C (d. h. 0.48 kV^–1) variieren, A. S. Mischenko, et al., Science, 2006, Band 311, S. 1270–1271.
Ein anderes Beispiel für ein ferromagnetisches Material kann 0,9(PbMn_1/3Nb_2/3O₃)0,1(PbTiO₃) sein. Unter einer angelegten elektrischen Spannung von V = 25 V umfaßte der Effekt 5 K bei 60°C (A. S. Mischenko et al, arXive:cond-mat/0604268. v1, 11. April 2006). In Materialien des Typs PbZr_0,95Ti_0,05O₃ erreicht der elektrokalorische Effekt einen Wert ΔT = 1,4–1,8 K bei E = 15–25 kV sm^–1 und nimmt mit steigender Temperatur leicht ab (Y. V. Sinyavsky et. al., Ferroelecttics, 1989, Band 90, S. 213–217).
Derartige magnetische oder ferroelektrische Materialien werden in Form von Platten, Folien oder in Form von Partikeln mit Größen von beispielsweise 100 nm bis 400 nm verwendet. Aus magnetischen Messungen ist bekannt, daß die Temperaturen von magnetischen Phasenübergängen stark von der Konzentration legierter Metalle und Elemente und Verbindungen von Seltenerdmetallen (SEM) abhängen. Es ist möglich, den geforderten magnetokalorischen Effekt zu erzielen und die geforderte Temperatur, beispielsweise des magnetischen Phasenübergangs, in der Nähe der Temperatur des menschlichen Körpers bereitzustellen, indem man den Gehalt eines bestimmten Elements in der Legierung variiert. Im allgemeinen erfolgt der magnetische Phasenübergang beispielsweise in einem weiten Bereich von magnetischen Feldern mit einer magnetischen Stärke von einigen kE bis 60 kE (Kiloerstad) und mehr.
Partikel von magnetischem oder ferroelektrischem Material werden nach verschiedenen bekannten Technologien hergestellt, beispielsweise nach dem Plasmaverfahren in inertem Medium (beispielsweise unter Argon) von Partikeln aus dem einen oder anderen Metall (Element) mit einer Anfangsgröße von beispielsweise 50–100 Mikron, oder beispielsweise in Analogie zu dem Verfahren gemäß der SU 1746162 , 7/7/1992, oder durch Abscheidung einer Nanopartikelschicht auf einem Substrat.
In der Ausführungsform der Erfindung können nach (beispielsweise aus der SU 1722256 , 1991) bekannten Verfahren Partikel aus Kohlenstoff (Graphit) auf den oben erwähnten ferroelektrischen oder magnetischen Partikeln abgeschieden werden. Sie können in Form von Kohlenstoffnanoröhren verwendet werden, die mit ferroelektrischen oder magnetischen Partikeln von Materialien mit hohem magnetokalorischem oder elektrokalorischem Effekt gefüllt oder bedeckt sind. Auf ihre Oberfläche wird dann ein wärmeempfindliches Polymer aufgebracht. Die Teilchengröße wird in dem Bereich von ultradispergierbar bis Nanogröße variiert.
Des weiteren wird wärmeempfindliches Polymer beispielsweise auf den magnetischen Träger aufgebracht, und medizinische therapeutische Arzneistoffe werden auf ersterem absorbiert. Die Arzneistoffe liegen beispielsweise in Form einer Suspension vor und weiden durch Anlegen eines externen magnetischen Felds bei Verwendung von magnetischen Partikeln mit hohem magnetokalorischem Effekt (MCE) dem definierten Ort zugeführt. Die verwendeten magnetischen Partikel sollten eine hohe Pulverdispersität aufweisen was für eine freie Bewegung des Trägers mit einem Pharmazeutikum in Gefäßen bei Verabreichung in vitro sorgt; eine zur Kontrolle der Bewegung des Trägers mit einem Pharmazeutikum mit einer Quelle eines externen Magnetfelds ziemliche geringer Intensität ausreichende Magnetisierungssättigung besitzen; für die kontrollierte Zuführung eines Arzneistoffs zu einer Zielort (vorgewählten Ort) sorgen. All dies wird durch die Verwendung der magnetischen Partikel mit hohem negativem oder positivem magnetokalorischem Effekt bereitgestellt.
Die einem Organismus eines Menschen zugeführten Pharmazeutika sind verschiedene medizinische Produkte, Arzneistoffe, Enzyme, wie beispielsweise Adriablastin, Adriamycin, Riboflavin (Vitamin B₂), Novocain, Chinosolum, Antitumormittel wie Fluorouracil, Bleomycin, Chromomycin und andere medizinische und therapeutische Arzneistoffe. Die Konzentration des resultierenden Pharmazeutikums kann je nach seinem Typ und seiner Wirkung auch verschieden sein, da das Pharmazeutikum entweder in Form von wäßrigen Lösungen oder in Form von Lösungen, Suspensionen in einem physiologisch annehmbaren Träger verwendet werden.
Bei dem wärmeempfindlichen Polymer (wie aus den obigen Ausführungen hervorgeht) handelt es sich in diesem Fall insbesondere um ein Polymer, dessen Desorptionseigenschaften beim Erhitzen aufgrund des Phasenübergangs vom unlöslichen Zustand in den löslichen Zustand erhöht werden. Das medizinische (oder therapeutische) Produkt kann daher aus zwei aktiven Pharmazeutika bestehen, die notwendigenfalls und unter bestimmten Bedingungen (beispielsweise in Kontakt und Einfluß eines externen magnetischen oder elektrischen Felds) miteinander wechselwirken können, wodurch ihre medizinische Wirkung erhöht wird; und nur ein (erstes reagierendes Pharmazeutikum ist auf dem Träger (gemäß obiger Beschreibung) adsorbiert, und seine Desorption wird notwendigenfalls zu einem Zeitpunkt und/oder an einem definierten Ort durchgeführt, wenn das zweite reagierende Pharmazeutikum (oder bioaktive Material) in einen Organismus verabreicht wird (oder bereits in einem Organismus vorliegt).
Bei einer Ausführungsform handelt es sich bei dem wärmeempfindlichen Polymer, das für eine kontrollierte Desorption eines medizinischen oder therapeutischen Arzneistoffs oder bioaktiven Materials an einem vorgegebenen Ort (seine Lokalisierung) sorgt, beispielsweise um Poly-N-isopropylacrylamid(Co)polymers, andere (Co)polymere von (Meth)acrylamid, beispielsweise Propylmethacrylamid, Polymere mit Ethylenoxidgruppen, Cellulosederivate, beispielsweise Ethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat und andere.
Die Bildung von Filmen des wärmeempfindlichen Polymers auf einem magnetischen oder ferroelektrischen Material (Substrat, Träger) erfolgt beispielsweise aus Alkohollösungen von Polymeren. Man erhält das wärmeempfindliche Substrat, auf dessen Oberfläche dann der medizinische oder therapeutische Arzneistoff oder das bioaktive Material sorbiert wird.
Die Eliminierung (Desorption) eines Pharmazeutikums wird bei Verringerung der Temperatur eines Mediums unter den durch die Übergangstemperatur des Polymers in wäßriger Lösung definierten kritischen Wert durchgeführt. Die wärmeempfindlichen Polymere durchlaufen bei der als untere kritische Lösungstemperatur (LCST) bezeichneten Temperatur einen Phasenübergang vom wasserunlöslichen (festes Substrat) in den löslichen Zustand.
Der Gehalt an magnetischen oder ferroelektrischen Partikeln in dem Träger kann von 1 bis 99 Gew.-% variiert werden, was entsprechend eine Sorptionskapazität von 3,0 bis 96% ergibt. Die Adsorptionskapazität wird anhand der Masse von sorbiertem Farbstoff, Methylenblau, abgeschätzt. Die magnetische oder elektrische Empfindlichkeit der magnetischen oder ferroelektrischen Partikel hängt von der chemischen Zusammensetzung der magnetischen oder ferroelektrischen Partikel ab.
Das sich auflösende (biologisch abbaubare) Polymer kann, ein Polymer von Milchsäure, Glykolsäure, Polyethylenglykol, Poly(ortho-ester), Polycaprolactone oder Copolymere davon repräsentieren.
Das pharmazeutische Implantat kann zusätzlich ein oder mehrere Additive enthalten. Bei den Additiven kann es sich um sich auflösende (biologisch abbaubare) Polymere, Mannitol, Stärkezucker, Inosit, Sorbitol, Glucose, Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Aminosäuren, Magnesiumchlorid, Citronensäure, Essigsäure, Hydroxylbutandisäure, Phosphorsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Polysorbitol, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumphosphat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Magnesiumstearat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykole, Carboxymethylcellulosen, Methylcellulosen, Stärke oder Mischungen davon handeln.
Das pharmazeutische Implantat kann eine zylindrische Form mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis etwa 5 mm und einer Länge von etwa 0,5 bis etwa 10 cm aufweisen. Vorzugsweise beträgt sein Durchmesser etwa 1 bis etwa 3 mm und seine Länge etwa 1 bis etwa 5 cm.
Die verwendeten kultivierten Zellen sind beispielsweise Fibroblasten der Linie NCTC-Klon L 929. Die Zellen wurden in Medium ”Needle”, Dulbecco-Modifikation, mit 10% embryonalem Kälberserum (EVS), 50 μg ml^–1 Penicillin, 50 μg ml^–1 Streptomycin und 1% L-Glutamin bei 37°C in Feuchtatmosphäre mit 95% Luft und 5% CO₂ kultiviert. Die folgenden Beispiele sollen die Ausführungsform der Erfindung erläutern, aber nicht einschränken.
Beispiel 1
Beispielsweise liegt das Polymer Poly-N-isopropylacrylamid bei T = 37°C in festem (unlöslichem) Zustand vor, so daß es als festes Substrat verwender werden kann, auf dem ein Pharmazeutikum, beispielsweise Immunglobulin, sorbiert werden kann. Die Verringerung der Temperatur unter die LCST, beispielsweise auf eine Temperatur von etwa 32,5°C, für das oben angegebene Polymer verursacht Hydratation des Polymers und Freisetzung des Pharmazeutikums, Immunglobulin, von der Substratoberfläche. Wärmeempfindliche Polymere haben eine LCST im physiologischen Bereich. Je nach der Beschaffenheit des Polymers, einem Comonomerenverhältnis bei einem Copolymer, ist es möglich, den LCST-Wert zu variieren. Beispielsweise beträgt die LCST für das Polymer N-Isopropylactylamid 32,9°C, für seine Copolymere mit N-tert-Butylacrylamid (tBuAM) variiert die LCST von 25,2°C (15% tBuAM) bis 9,6°C (50% tBuAM). Die Desorption wird bei Entfernung des externen magnetischen Felds gestoppt und geht bei wiederholter Anwendung des Felds weiter, und zwar bis zur vollständigen Desorption eines Pharmazeutikums.
Der in der Erfindung beanspruchte Träger wird aus schnell abgeschreckter Legierung Fe_0,51Rh_0,49 mit hohem negativem magnetokalorischem Effekt hergestellt. Den Wert des magnetokalorischen Effekts in der Legierung bei einer Temperatur von 310 K beträgt etwa 4,9 K/T. Partikel der Legierung mit einer Größe von 90–120 nm wurden mit einem Film von biokompatiblem wärmeempfindlichem Polymer – Poly-N-isopropylacrylamid, bedeckt, auf dessen Oberfläche das Pharmazeutikum (Immunglobulin) sorbiert wurde.
Die Zuführung dieses medizinischen Anästhetikums gemäß der Erfindung wird folgendermaßen durchgeführt. Das magnetisch kontrollierte Pharmazeutikum wird verabreicht, und es wird ein magnetisches Feld von 1 T angelegt.
Im ersten Schritt wurde die Adsorption von Photoinitiator an der Oberfläche von Partikeln von magnetischem Material durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde zunächst eine wäßrige Lösung von Photoinitiator 0,5 × 10^–4 M hergestellt. Dann wurde die Adsorption von Riboflavin an der Partikeloberfläche durch Schütteln der Partikel mit wäßriger Lösung von Riboflavin erreicht. Die Menge des adsorbierten Riboflavins wurde durch Analyse der Kontaktierungslösung mittels UV-Vis-Spektroskopie nach vorheriger Auftragung eines Graphen der optischen Dichte bei 440 nm als Funktion der Konzentration der Lösung bestimmt. Gemäß den Analyseergebnissen entspricht der Gehalt an Photoinitiator auf der Partikeloberfläche 1,5–2,0 monomolekularen Lagen. Dann wurden Partikel des magnetischen Materials in einen Quarzreaktor mit Rührer eingetragen, der zuvor mit 2%iger Lösung von Acrylamid in Glycerin unter Zugabe eines Vernetzers – N,N-Methylen-bis-acrylamid und Novocain beschickt worden war. Die Synthese wurde unter kontinuierlichem Rühren und Bestrahlen der Reaktionsmischung mit einer leistungsfähigen Quelle von sichtbarem Licht über einen Zeitraum von 2–3 Stunden bei einer Temperatur von 25°C durchgeführt Die in dem auf der Oberfläche der magnetischen Partikel erhaltenen Netz von vernetztem Polyacrylamid eingebettete Menge an Novocain wurde durch UV-Spektroskopie an Absorptionsbanden bei 220 und 290 nm aus der Analyse der Kontaktierungslösung nach der Synthese bestimmt. Der Novocaingehalt in dem resultierenden synthetischen Produkt beträgt 2,50 Gew.-% des Polyacrylamidüberzugs des magnetischen Materials.
Eine Studie der anästhetischen Aktivität des Arzneistoffs wurde an 5 Kaninchen mit einem Gewicht von 2,0–2,5 kg unter Bedingungen eines akuten Experiments durchgeführt. (V. A. Trotsevich). Eine klinisch-pharmakologische Studie des anästhetischen Effekts von Pharmazeutika und ihren Kombinationen wurde auf dem CHN-Analysator von PerkinElmer (USA) durchgeführt. Der Gehalt an in dem auf der Oberfläche der magnetischen Partikel ethaltenen Netz von vernetztem Polyacrylamid eingebettetem Novocain wurde auf der Basis der Analyse von Kontaktierungs- und Waschflüssigkeiten durch UV-Spektroskopie (Absorptionsbande von Novocain bei 290 nm) bestimmt. Tests der anästhetischen Aktivität des Arzneistoffs „Ferrocain” wurden an 5 nicht reinrassigen Kaninchen durch Messung des hervorgerufenen Potentials gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt.
Zur Herstellung des Anästhetikums mit verlängerter Wirkung, mit erhöhter Dauer der anästhetischen Wirkung, wurden die folgenden Materialien verwendet:
Novocain der technischen Spezifikationen (TU) 64-3-167-84
Acrylamid (rein), CH₂=CHCONH₂, technische Spezifikationen Interstate (MRTU) 6-09-356-63
N,N-Methylen-bis-acrylamid (rein) CH₂(NHOCCH = CH₂)₂ technisch Spezifikationen (TU) 6-09195-70
Glycerin, HOCH₂CHOHCH₂OH, (analytisches Reagens) GOST 6259-52
Ethanol, CH₂CH₃OH, technische Spezifikationen (TU) IREA 20-66
Wasser destilliert technische Spezifikationen Interstate (MRTU) 6-09-688-63
Riboflavin, Vitamin B₂, Produkt von „Sigma Chemical Company”, USA.
Partikel von magnetischem Material mit hohem magnetokalorischem Effekt Eisen-Rhodium-Legierung Fe_0,49Rh_0,51 (maximaler MCE erreicht minus 13 K in einem Feld von 2 T) werden beispielsweise nach einer der bekannten Verfahrensweisen mittels Mechanochemie erhalten.
Vor der Verabreichung eines Arzneistoffs wird zur Intensivierung seiner anästhesierenden Wirkung in einem Organismus Dextran eingetragen.
Beispiel 2
Die Dauer der anästhesierenden Wirkung eines Anästhetikums kann durch Verwendung des erfindungsgemäßen Trägers, eines der medizinischen Materialien, ethöht werden, wenn beispielsweise Novocain auf dem Träger absorbiert ist und das Material dann durch Desorption zum notwendigen Zeitpunkt und an einem notwendigen Ort bei Verabreichung des zweiten medizinischen Materials, beispielsweise Dextran, freigesetzt wird.
Novocain zeigt bekanntlich keine anästhesierende Wirkung über einen ausreichend langen Zeitraum.
Es wurde gefunden, daß Produkte der Wechselwirkung von Novocain und Dextran Eigenschaften besitzen, was ihre Verwendung in der therapeutischen Praxis als anästhesierende Pharmazeutika für lokale Langzeitwirkung erlaubt. Der Novocaingehalt in einem Endprodukt beträgt 0,1–95,0 Gew.-%, hauptsächlich 1–30 Gew.-%. Die Synthesen von Novocain und Dextran wurden durch Aktivierung von Hydroxylgruppen von Dextran durch Cyanogenbromid unter Bildung von cyclischen Iminocarbonaten, die homöopolare Bindungen mit der para-Aminogruppe von Novocain bilden, durchgeführt.
In diesem Beispiel wird der Träger aus dem folgenden Material hergestellt:
wärmeempfindliches Ferrofluid auf Basis von Legierung Fe_0,51Rh_0,49, wärmeempfindliches Medium-Polyacrylamid. Partikel des magnetischen Materials werden mit einer Polyacrylamid-Schale (vernetzt) bedeckt.
Beispielweise eines der Pharmazeutika auf dem Träger (als aktives Material) adsorbiert, beispielsweise als Liposomen, in Form des pharmazeutischen Arzneistoffs, und insbesondere sind Antiphlogistika, Antiseptika oder wundheilende Mittel und Antibiotika das zweite in einen Organismus verabreichte medizinische Material. Die Erhöhung des medizinischen Effekts erfolgt aufgrund von möglichen Wechselwirkungen dazwischen während der Freisetzung (Desorption) eines der Materialien (erstes Material) und der Verabreichung (zur notwendigen Zeit und am notwendigen Ort) eines anderen.
Es ist auch möglich, als einen Wirkstoff eine mikrobielle Masse lebensfähiger Bifidobakterien auf dem in der Erfindung beanspruchten, Träger absorbiert zu verabreichen (beispielweise in den Magen-Darm-Trakt) und sie nachfolgend zu desorbieren. Bei Verabreichung des zweiten medizinischen Materials, beispielsweise bioaktiver Bestandteile mit immunmodulierender, regenerierender und schützender Wirkung. Der Arzneistoff kann Lysozyme, Interferone, Immunglobuline, Hyaluronsäure, bioaktive Peptide, Bifidobakterien-Wachstumsfaktoren sowie antimikrobielle, antivirale oder antimykotische Mittel enthalten.
Es ist darauf hinzuweisen, daß Bifidobakterien, als Teil von Zusammensetzungen oder unabhängig, zur Etablierung und Aufrechterhaltung der normalen Darmflora, zur Regulierung einer Darmmikroflora, zur Behandlung von Darmdysbakteriose, Dysenterie, infantiler Kolik, reaktiver postinfektiöser Arthritis, atopischer Dermatitis, zur Verabreichung von immunmodulierendem Faktor, zur Verringerung der Harnstoffkonzentration in einem Organismus, zur Regulierung des Cholesterinspiegels im Blutplasma, zur biologisches Desodorisierung usw angewandt werden ( DE 2755037 AL , EP 0482530 A3 , SU 1286212 A1 , SU 1258414 A1 , DE 3716938 , SU 1553132 A1 , SU 1816215 A3 , RU 2023445 , DE 3406772 A1 , EP 0181170 B1 , EP 0208818 B1 , EP 0228861 B1 ).
Möglich ist auch die Anwendung von binären Arzneistoffen, wobei beide durch das oben angegebene Verfahren sorbiert werden. Die Freisetzung beider, pharmazeutischer oder chemischer, Verbindungen erfolgt gleichzeitig an einem Zielort. Dann führen ihre Wechselwirkung und ihr nachfolgender Einfluß auf einen Organismus oder ein Organ zu dem erwarteten therapeutischen Effekt zum notwendigen Zeitpunkt. Jedes dieser Mittel oder Materialen ist separat biologisch inert und wirkt nicht allein auf einen menschlichen Organismus ein.
Die Verwendung der binären Verfahrensweise ist auch für die folgenden Zwecke möglich. Auf dem ersten Substrat wird ein Pharmazeutikum absorbiert, das entweder den Effekt eines oder mehrerer auf einem anderen Substrat angeordneter Mittel erhöht oder die Konsequenzen ihrer Wirkung abschwächt oder beispielsweise eine andere Wirkzeit als das erste Mittel aufweist.
Im Fall der Verabreichung von superwirksamen Arzneistoffen in Kapseln kann man die erste Komponente zur Zerstörung eines Materials einer Kapsel verwenden, wobei die zweite Komponente (Pharmazeutikum) gleichzeitig Oder zeitversetzt freigesetzt wird.
Die Anwendung von wärmeempfindlichen Polymeren mit verschiedenen Phasenübergangstemperaturen für jede Komponente ist ebenfalls möglich. Sie kann beispielsweise dazu führen, daß die erste Komponente unter einem angelegten Feld von 1 T und die zweite bei 2 T freigesetzt wird.
Spezifisches Ausführungsbeispiel 4
Entsprechend einer speziellen Ausführungsform wird abgeschrecktes magnetisches Material Fe_0,49Rh_0,51, bedeckt mit wärmeempfindlichem Polymer zusammen mit einem Pharmazeutikum (beispielsweise einem Antiphlogistikum), in Form von Partikeln mit einer Größe von etwa 150–200 nm im Inneren eines Organismus durch einen Katheter verabreicht, wonach die Zuführung der obigen Partikel zu einem Zielorgan oder einem Gewebe durchgeführt wird. Ein magnetisches Feld von 2 T wird an den Bereich, in dem die Partikel konzentriert sind, angelegt. Das magnetische Material wird um 13°C abgekühlt, was zur Abkühlung eines wärmeempfindlichen Polymers beispielsweise (Co)polymer N-Isopropylacrylamid, auf eine Temperatur unter der LCST, in diesem Fall auf 24°C, führt, und es findet Desorption des Pharmazeutikums von der Oberfläche des wärmeempfindlichen Polymers statt.
Spezifisches Ausführungsbeispiel 5
Entsprechend einer speziellen Ausführungsform wird magnetisches Material Gd₅Si_2,06Ge_1,94 mit einem Phasenübergangspunkt in der Nähe von 306 K (Gschneidner K. A., Jr. und Pecharsky V K., 2002, in Intermetallic Compounds – Principles and Practic Hrsg. J. H. Westbrook und R. L. Fleischer, New York, Wiley, Band 3), bedeckt mit einem wärmeempfindlichen Polymer zusammen mit einem Pharmazeutikum (Antitumormittel), in Form von Partikeln mit einer Größe von etwa 250–300 nm einem Organismus durch einen Katheter verabreicht, insbesondere durch eine angelegte magnetische Feldintensität von 3 T. Das magnetische Material wird adiabatisch, magnetisiert (mittels schneller Umschaltung eines konstanten magnetischen Felds), was eine Erhöhung der Temperatur beim Wert des magnetokalorischen Effekts (ΔT = 4,5 K bei T = 310 K) verursacht, d. h. es findet Erhitzung statt; ferner kühlt sich das magnetische Material aufgrund von Wärmeaustausch mit Blut und Geweben ab; dann wird das magnetische Feld entfernt, und es findet adiabatische Demagnetisierung statt, wodurch das wärmeempfindliche Polymer, beispielsweise (Co)polymer N-Isopropylactylamid, auf eine Temperatur unter der LCST, in diesem Fall auf 32,6°C, abgekühlt wird und das Pharmazeutikum von der Oberfläche des Films von wärmeempfindlichem Polymer eliminiert (freigesetzt, desorbiert) wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird folgendes verwendet: ein magnetisches Feld, gebildet durch ein System von Permanentmagneten, (magnetisches Feld), magnetisches Arbeitsmaterial in Form von Partikeln sowie Hilfsstoffe, die notwendigenfalls für die Verabreichung eines magnetischen Materials in einen Tumor, seinen Transport und seine Aufkonzentrierung an einem definierten Ort sorgen.
Das magnetische Feld kann beispielsweise auch durch einen supraleitendes Solenoid gebildet werden. Die Konzentrierung von Partikeln an einem bestimmten Tumorort steigt im Voraus infolge des angelegten magnetischen Felds.
Spezifisches Ausführungsbeispiel 6
In einem Tumor konzentrierte Partikel eines magnetischen Materials werden unter einem angelegten magnetischen Feld gleichmäßig erwärmt. Wenn sie aufgrund von MCE-Wärmeerzeugung oder aufgrund der Remagnetisierung von alternierenden magnetischen Feldern umgebende Gewebe auf 40–42°C (313–315 K) erwärmen, werden Krebszellen zerstört. Die Partikel kühlen dann infolge von Wärmeaustausch mit umgebenden Geweben auf die Anfangstemperatur in der Nähe der Temperatur des menschlichen Körpers ab; ferner demagnetisieren die Materialpartikel infolge der Entfernung des permanenten Felds (kühl) und kühlen das wärmeempfindliche Polymer ab. Nach der Temperaturverringerung findet Desorption des Pharmazeutikums von der Polymeroberfläche statt; und danach ist eine erneute Magnetisierung möglich. Dementsprechend weiden sie unter einem angelegten magnetischen Feld erneut auf die notwendige Temperatur erhitzt und erwärmen folglich die verletzten Gewebe, d. h. das Ablauf basiert auf einem bestimmten thermodynamischen Zyklus.
Gleichzeitig mit der Zuführung eines Pharmazeutikums zu Tumoren werden die Magnetotherapie-Sitzungen (Hyperthermie-Sitzungen) unter Verwendung medizinischer Zusammensetzungen gemäß der Erfindung durchgeführt, die (zusammen mit Pharmazeutika) bei der Abtötung von Krebszellen helfen, wobei gesunde Zellen sicher bleiben.
Beispiel 7. Es wird in Analogie zu Beispiel 4 verfahren, wobei aber das Pharmazeutikum Adriablastin in einen Organismus verabreicht wird, wenn der magnetische Träger eine Legierung von Eisen-Rhodium Fe_0,49Rh_0,51 repräsentiert, dessen Oberfläche mit Copolymer NIPAAm mit 35 Mol-% tBuAM-Film bedeckt ist, wobei die Legierungsoberfläche zuvor mit einer dünnen Graphitschutzschicht (die Oxidation verhindert) bedeckt wird; das magnetische Material wird in Form von Platten hergestellt.
Nach Zuführung eines Pharmazeutikums zu einem Organismus und seiner Lokalisierung gemäß der vorliegenden Erfindung wird seine Desorption durch Abkühlen eines Substrats mit dem Film aus thermoplastischem Polymer auf eine Temperatur unter der LCST – in diesem Fall auf eine Temperatur von 15,9°C, durchgeführt. Die Desorptionszeit beträgt 30 ± 5 Minuten.
Beispiel S. Es wird in Analogie zu Beispiel 4 verfahren, wobei aber Kohlenstoffnanoröhren (20–30 nm und bis zu 1 mm Länge), bedeckt mit magnetischen Partikeln aus Eisen Rhodium Fe_0,45Rh_0,51 mit einer Größe von etwa 100 nm, als Partikel des magnetischen Trägers verwendet werden.
Beispiel 9. Es wird in Analogie zu Beispiel 7 verfahren, wobei aber Gadolinium-Nanodrähte mit einer Länge von 20 Mikron und einem Durchmesser von 200 nm als magnetisches Material verwendet werden.
Beispiel 10. Es wird in Analogie zu Beispiel 7 verfahren, wobei aber zwei verschiedene (oder gleiche, aber modifizierte) wärmeempfindliche Polymere mit verschiedenen Phasenübergangstemperaturen, die sich um 5°C unterscheiden, gleichzeitig verwendet werden. Die Freisetzung eines Pharmazeutikums aus dem ersten Polymer mit dem höheren Phasenübergangspunkt erfolgt unter ein fern angelegten Feld von 1 T (ΔT = –5–6 K) und die Desorption des zweiten unter einem angelegten Feld von 2 T (ΔT = –13 K).
Beispiel 11. Es wird in Analogie zu Beispiel 7 verfahren, wobei aber die Legierungen Fe_0,49Rh_0,51 und Fe_0,47Rh_0,53 gleichzeitig als magnetische Träger verwendet werden. An diesen Legierungen werden verschieden Formulierungsbestandteile sorbiert. Da sich der MCE-Wert in diesen Legierungen unter einem angelegten Feld von 1 T um ungefähr 3 K unterscheidet, wird die Abkühlung der Fe_0,47Rh_0,53-Legierung um 3,5 K ohne Phasenübergang in dem wärmeempfindlichen Polymer und Desorption des ersten Arzneistoffs stattfinden. In genau dem gleichen Polymer, das die Fe_0,49Rh_0,51-Legierung bedeckt, wir der Phasenübergang ferner unter einem Feld von 1 T stattfinden, da diese Legierung sich um 6,5 K abkühlen wird und daher eine der Komponenten eines Pharmazeutikums oder einer Chemikalie desorbiert werden wird. Unter 2 T wird sich die Fe_0,47Rh_0,53-Legierung um 7 K abkühlen, was zur Desorption der zweiten Komponente führt.
Beispiel 12. Es wird in Analogie zu Beispiel 5 verfahren, wobei aber anstelle von magnetischem Material ein ferromagnetisches Material, ein dünner Film auf Basis von modifiziertem Material des Typs PbSc_0,5Ta_0,5O₃, verwendet wird. Die Modifizierung erlaubt die Verschiebung des Temperaturbereichs, bei dem hohe Werte des elektrokalorischen Effekts beobachtet werden, zum Temperaturbereich des menschlichen Körpers. Beim Desorptionsprozeß angelegte elektrische Felder sind bis zu 25 V. Die Temperatur des Ferroelektrikums ändert sich um 5–5,3 K, und die Filmdicke beträgt etwa 2 Mikron.
Beispiel 13 (Verwendung des Trägers als Biosensor gemäß einer der Ausführungsformen der Erfindung).
Der Biosensor enthält den als eine der Ausführungsformen der Erfindung beanspruchten Substrat-Träger, an den bioaktive Materialien, beispielsweise, H.-Pylori-Antikörper oder antigenbindende Fragmente angebunden sind, die zusammen mit Biomolekülen eines wärmeempfindlichen Mediums (mit abstoßenden Biomolekülen) eine Schicht eines Sensormaterials bilden, das für ein Analytobjekt spezifisch ist, wie Bakterien, Hefe, Viren, Antikörper IgG, IgM, IgA, IgD und IgE, karzinoembryonales Antigen, Gruppe-A-Streptokokkus-Antigene, virale Antigene, Antigene, die mit der Autoimmunerkrankung assoziiert sind, Allergene, Antitumor-Antigene, Gruppe-B-Streptokokkus-Antigene, HIV-I- oder HIV-II-Antigene, virale Antiköper, Antigene, die für vitale Atemwegsinfektionen spezifisch sind, Antikörper, Antigen, Enzym, Hormon, Polysaccharid, Protein, Lipid, Kohlenhydrat, Pharmazeutikum, Nukleinsäure, Neisseria meningitides Gruppen A, B, C, Y und Untergruppe 135B, Streptococcus pneumoniae, E. coli K1, Haemophilus influenza Typ A/B, aus Mikroorganismen erhaltenes Antigen, prostataspezifisches Antigen und CRP-Antigen, Hapten, ein Pharmazeutikum, das auf Mißbrauch hindeutet, pharmazeutische Umweltagentien oder hepatitisspezifische Antigene.
Des weiteren findet eine Wechselwirkung einer von einem an einer Infektion leidenden Patienten erhaltenen biologischen Probe mit einem Biosensor unter einem angelegen externen magnetischen oder elektrischen Feld statt. Das bei der Bildung eines Antikörper-Antigen-Komplexes erscheinende Signal wird detektiert.
Darm wird gezeigt, daß die Herstellung des Biosensors für die Detektion von Chemikalien in zu analysierenden Fluiden auf Kulturen von Stammzellen von Rattengeschmacksrezeptoren basiert.
Die mit Geruchsrezeptoren angereicherte anfängliche Zellkultur wird präparativ aus der Rattenzunge isoliert. Die Stammzellinien werden aus der anfänglichen Zellkultur isoliert. Die zu Geschmacksrezeptorzellen differenzierten Stammzellen, werden mittels Licht- und Elektronenmikroskopie morphologisch detektiert (siehe beispielsweise Mandairon N, Jourdan F, Didier A. Deprivation of sensory inputs to the olfactory bulb up-regulates cell death und proliferation in the subventricular zone of adult mice. Neuroscience. 2003; 119 (2): 507–16). Die präparierten Sinneszellen werden in Behälter mit einem Nährmedium eingebracht, beispielsweise als Teil des erfindungsgemäßen magnetischen Trägers, der mit an eine externe Vorrichtung angeschlossen ist. Die intrinsische elektrische Aktivität der Sinneszellen wird registriert. Die Kalibrierung des Biosensors ist etwas kompliziert, da die verwendeten Sinneszellen komplexe Anordnungen von Rezeptormolekülen enthalten, von denen jedes für die Rezeption einer speziellen Gruppe von Chemikalien verantwortlich ist. Die Abkömmlinge verschiedener Stammzellen können verschiedene Empfindlichkeitsmuster besitzen. Daher ist es notwendig, keine unkontrollierbare Mischung von Sinneszellen – Abkömmlingen verschiedener Stammzellen in der Struktur eines Biosensors zu gestatten. Die Kalibrierung wird nach dem Verfahren der Zugabe von reinen Verbindungen oder Mischungen von Chemikalien, die für „bittere”, „saure”, „salzige” usw Empfindungsspektren verantwortlich sind, oder Materialien mit starker oder lästigem Geruch zu einem Fluidmedium, in das der Biosensor abgesetzt wird. Die Aufbringung der präparierten Zellen auf den Träger und die Kalibrierung des Biosensors werden unter Verwendung einer breiten Palette von Chemikalien durchgeführt, die entweder einem Fluidmedium, das Sinneszellen des Biosensors mit einem dünnen Film bedeckt, oder einem geschlossenen nach Möglichkeit minimalen, Volumen eines gasförmigen Mediums, in das empfindliche Zellen des Biosensors eingebracht werden, zugesetzt werden. Im letztgenannten Fall ist es notwendig, die Expositionszeit von Analyten zu erhöhen, um ihre Diffusion durch eine dünne Schicht von Fluidmedium, das die Sinneszellen bedeckt, zu erlauben.
Der Bau einer neuen Generation der Sensorvorrichtungen auf Basis der erfindungsgemäßen Träger und biologischer Rezeptoren und/oder ihrer Teile zur Detektion von eingehenden Signalen ist ein relevantes Problem der Biotechnologie. Derartige Sensoren könnten Kompaktheit, hohe Empfindlichkeit und Umweltsicherheit mit Betrieb im Standardtemperaturbereich und relativer Kostengünstigkeit kombinieren. Biosensoren könnten für wissenschaftliche Zwecke, Haushaltszwecke sowie zur Detektion von verschiedenen Typen von elektromagnetischer Strahlung und des Vorliegens von verschiedenen Chemikalien in au analysierenden Medien verwendet werden. Die Entwicklung von Nanotechnologien ermöglicht die Schaffung von Trägern, die Signale von isolierten Rezeptorzellen effektiv empfangen, verstärken, umwandeln und übertragen. Da sie in einer geordneten Struktur organisiert sind, würden derartige Behälter-Träger Sensorvorrichtungen mit einer durch die Wahl der verwendeten Zellen-Rezeptoren definierten Empfindlichkeit sein. Zugleich sind die auf dem Gebiet existierenden Herangehensweisen durch die Verwendung von direkt aus einem Organismus-Donor entnommene Zellen beschränkt, ohne daß eine Möglichkeit zur künstlichen Erzeugung von Zellen-Rezeptoren aus replizierten Zellkulturen besteht.
Das magnetische oder elektrische Feld wird als externe Vorrichtung verwendet.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren erlaubt eine Erhöhung der Effizienz der Zuführung eines Pharmazeutikums zu einem menschlichen Organismus, eine Erhöhung seines Lokalisierungsgrads an einem vorgegebenen Ort und die nachfolgende Durchführung einer kontrollierten Desorption eines Pharmazeutikums über einen kurzen Zeitraum infolge der Verwendung eines magnetischen oder ferroelektrischen Materials mit hohem positivem oder negativem magnetokalotischem oder elektrokalorischem Effekt, der für die Abkühlung eines wärmeempfindlichen Polymers unter die LCST und die Desorption eines Pharmazeutikums oder bioaktiven Materials sorgt.

Claims

Träger für Wirkstoffe, umfassend: mindestens ein Material A, das magnetisch oder elektrisch empfindlich ist, und mindestens ein Material B, das zur Kontrolle der Retentions-/Freisetzungsrate des Wirkstoffs von dem Träger befähigt ist, wobei die Retentions-/Freisetzungsrate temperaturabhängig ist; wobei das mindestens eine Material B in thermischem Kontakt mit Material A steht und das Material A einen so großen magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekt hat, dass die Retentions-/Freisetzungsrate des Wirkstoffs von dem Träger wesentlich variiert wird.
Träger nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Material A um ein magnetisches, ferroelektrisches Material oder eine Kombination davon handelt.
Träger nach Anspruch 1, wobei das magnetische oder ferroelektrische Material in einer Form mit mindestens einer Abmessung von weniger als einem Mikrometer, vorzugsweise von etwa 1 Mikrometer bis etwa 1 Nanometer, einschließlich Nanofolie, Nanodraht, Nanopartikel, vorliegt.
Träger nach Anspruch 3, wobei das Material A in Form von Nanopartikeln mit Abmessungen von etwa 25 nm bis etwa 400 nm und vorzugsweise 50 nm bis 100 nm vorliegt.
Träger nach Anspruch 3, wobei das Material A in Form einer Folie oder in Form von dünnen Platten, wie Gadoliniumfolie (Gd-Folie) oder Fe-Rh-Platten, vorliegt.
Träger nach Anspruch 2, wobei das magnetische Material aus der Gruppe, die u. a. Seltenerdmetalle, wie Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Übergangsmetalle, wie Eisen, Nickel, Cobalt, Magnesium, Edelmetalle, wie Rhodium, Palladium; ihre Oxide, Zusammensetzungen, Kombinationen, festen Dispersionen und Legierungen, wie Gd₅Si₄, Gd₅Si_2,06Ge_1,94, Gd₇Pd₃; MnFeP_0,35As_0,69 und MnAs, enthält, ausgewählt ist.
Träger nach Anspruch 2, wobei das ferroelektrische Material aus der Gruppe, die Zusammensetzungen, komplexe Oxide, Legierungen, feste Dispersionen und andere Kombinationen von Elementen der Gruppe IV, einschließlich u. a. Blei, Zirconium, Titan, Zinn, dotiert mit kleinen Mengen der Elemente der Gruppen III und V, wie Scandium und Niob, einschließlich u. a. der folgenden Materialien: PbZr_0,95Ti_0,05O₃, Pb_0,99Nb_0,02(Zr_0,75Sn_0,20Ti_0,05)_0,98O₃; PbSc_0,5Ta_0,5O₃ 0,9(PbMn_1/3Nb_2/3O₃)0,1(PbTiO₃), vorzugsweise in Form eines dünnen Films, enthält, ausgewählt ist.
Träger nach Anspruch 1, wobei das Material A eine vorbestimmte Temperatur des magnetischen oder ferroelektrischen Phasenübergangs hat.
Träger nach Anspruch 8, wobei die Temperatur des magnetischen Phasenübergangs in dem Intervall oder um das Intervall, das die Temperatur eines Tier- oder Menschenkörpers umfaßt, liegt.
Träger nach Anspruch 1, wobei das Material A zwei oder mehr magnetische oder ferroelektrische Materialien umfaßt, die sich im Wert oder in der Polarität der magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekte unterscheiden.
Träger nach Anspruch 1, wobei das Material A auf ein inertes Substrat, wie ein Kohlenstoff- oder Keramiksubstrat, wie aus SiO₂. aufgebracht ist.
Träger nach Anspruch 1, wobei das Material A durch inertes Material mikro- oder makroverkapselt ist.
Träger nach Anspruch 12, wobei das Material A durch einen Schutzüberzug, der seine Oxidation verhindert, bedeckt ist, wie aus Graphit, Siliciumdioxid, Glas.
Träger nach Anspruch 1, wobei das Material A in Form einer geordneten oder ungeordneten dreidimensionalen Struktur mit hoher spezifischer Oberfläche, wie in Form eines dünnen Films oder einer kolumnaren Struktur, vorliegt.
Träger nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Material A um eine wärmempfindliche eisenhaltige Flüssigkeit oder ein thermisch empfindliches eisenhaltiges Gel handelt.
Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Material B ein mindestens teilweise gasförmiges, flüssiges oder dispergiertes, wie kolloidales, Medium umfaßt.
Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Material A und das Material B separat oder zusammen eine Dispersion, wie eine Suspension, ein Aerosol, eine Lösung, eine kolloidale Lösung, wie ein Gel, einschließlich Hydrogel, bilden.
Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Material B zwei oder mehr thermisch empfindliche Materialien umfaßt, die sich in ihren Werten der kritischen Lösungstemperatur oder Übergangstemperatur oder Temperatur einer anderen strukturellen Transformation unterscheiden.
Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Material B durch mindestens einen temperaturabhängigen Parameter gekennzeichnet ist, der die Retentions-/Freisetzungsrate des Wirkstoffs durch das Material B beeinflußt.
Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei es sich bei dem Material B um ein natürliches oder synthetisches Polymer handelt.
Träger nach Anspruch 20, wobei das Polymer biokompatibel und/oder biologisch abbaubar ist.
Träger nach Anspruch 21, wobei das biokompatible thermisch empfindliche Material in Form einer semipermeablen Membran, wie Molsieb, vorliegt.
Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Wirkstoff unter einem chemischen Mittel, einem Pharmazeutikum, einer medizinischen Formulierung, einem biologischen Wirkstoff, einem biologischen Objekt und einem genetischen Konstrukt ausgewählt ist.
Träger nach Anspruch 23, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe, die u. a. Antiphlogistika, Antibiotika, Schmerzmittel, Antiallergika, Antihistaminika, Antitumormittel, Antivirusmittel, Antidiabetika, Antiulkusmittel, Antihyperlipidämika, Antithrombotika, Beta-Blocker, Vasodilatatoren, Knochenresorptionsinhibitoren und andere enthält, ausgewählt ist.
Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Wirkstoff an Material A und/oder Material B gebunden ist.
Träger nach Anspruch 25, wobei die gebundene Form u. a. adsorbierte Form, absorbierte, solvatisierte, dispergierte, suspendierte, verkapselte Form, verknüpft durch kovalente Bindungen oder Van-der-Vaals-Bindungen, über Linker, Peptidbindungen, enthält, in einer semipermeablen Membran eingeschlossen oder über mechanische Bindungen oder physikalische Bindungen, wie durch magnetische Kräfte oder elektrische Kräfte, wie Dipol-Dipol-Bindungen, gebunden ist.
Träger nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Material B um ein thermisch empfindliches Polymer mit einem Übergang vom unlöslichen in den löslichen Zustand beim Erhitzen über den kritischen Lösungspunkt oder die Übergangstemperatur handelt, während das Material A einen so großen positiven Wert des magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekts hat, daß die Übergangstemperatur oder der kritische Lösungspunkt des Materials B erreicht wird.
Träger nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Material B um ein thermisch empfindliches Polymer mit einem Übergang vom unlöslichen in den löslichen Zustand beim Abkühlen unter den kritischen Lösungspunkt oder die Übergangstemperatur handelt, während das Material A einen so großen negativen Wert des magnetokalorischen oder elektrokalorischen Effekts hat, daß die Übergangstemperatur oder der kritische Lösungspunkt des Materials B erreicht wird.
Verwendung eines Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von medizinischen Präparaten in der pharmazeutischen Industrie zur Verwendung bei der Diagnose, wie Tomographie, und Behandlung von Tieren und Menschen.
Verwendung eines Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von chemischen Mitteln und katalytischen Mitteln für die chemische Synthese und Analyse.
Verwendung eines Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von chemischen und biologischen Wirkstoffen in der Landwirtschaft und im Veterinärbereich.
Verwendung eines Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von chemischen und biologischen Sensoren für die chemische und biologische Analyse.
Verwendung eines Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Implantaten für die Knochen- und Geweberekonstruktion auf Basis von Zellstrukturen, insbesondere Chondrozyten.
Verwendung eines Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Substraten in Zelltechnologien, wobei der Träger die Anhaftung/Ablösung und die Freisetzung von kultivierten Zellen zur nachfolgenden Transplantation bereitstellt, ohne daß proteolytische Enzyme und Dissoziationsmittel verwendet werden müssen.
Magnetisch responsive medizinische Zusammensetzung, umfassend: – eine therapeutisch wirksame Menge Wirkstoff und – einen Träger nach einem der Ansprüche 21 bis 28.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei die Zusammensetzung in einer für Injektionen, wie intravenöse, intramuskuläre, transdermale Injektion oder Injektion in Knochen, geeigneten Form hergestellt wird.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei die Zusammensetzung in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form, wie Pflaster, hergestellt wird.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei die Zusammensetzung in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, wie Tabletten, Kapseln, Dragees usw., hergestellt wird.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei das Material A die Temperatur des magnetischen Phasenübergangs in dem Intervall oder um das Intervall, das die Temperatur eines Tier- oder Menschenkörpers umfaßt, aufweist.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 35, formuliert als Dosierungseinheitsform.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei die Zusammensetzung zwei Wirkstoffe, die nicht miteinander wechselwirken können, umfaßt, wobei der erste Wirkstoff an einen Teil oder eine Seite von Material A gebunden ist und der zweite Wirkstoff an den anderen teil oder die andere Seite von Material A gebunden ist, so daß die beiden Wirkstoffe beim Anlegen eines magnetischen oder elektrischen Felds an den Organismus zur vorbestimmten Zeit und/oder am vorgewählten Ort gleichzeitig oder aufeinanderfolgend freigesetzt werden.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei die Zusammensetzung zwei oder mehr Wirkstoffe, die miteinander wechselwirken können, umfaßt, wobei die Wirkstoffe an Material A und/oder Material B gebunden sind, so daß sie beim Anlegen eines magnetischen oder elektrischen Felds an den Organismus zur vorbestimmten Zeit und/oder am vorgewählten Ort gleichzeitig oder aufeinanderfolgend freigesetzt werden.
Kit zur Verabreichung von medizinischen und/oder biologischen Wirkstoffen, umfassend: – eine medizinische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 35 bis 42; – ein Mittel zur Bereitstellung eines magnetischen oder elektrischen Felds, das bei Einwirkung auf einen Menschen- oder Tierkörper eine lokalisierte Freisetzung des Wirkstoffs zur vorbestimmten Zeit und an einem vorbestimmten Ort im Körper bewirkt.
Kit nach Anspruch 43, wobei das Kit in tragbarer Form hergestellt wird, die von einem Patienten, der eines derartigen Kits bedarf, getragen werden kann.
Kit nach Anspruch 43, wobei das Mittel zur Bereitstellung eines magnetischen Felds Permanentmagneten umfaßt und ein magnetisches Feld von etwa 10 bis etwa 20 kOersted erzeugt.
Kit nach Anspruch 43, wobei das Mittel zur Bereitstellung eines elektrischen Felds zur Verwendung in der Medizin zugelassene Schockmittel umfaßt.
Kit nach Anspruch 43, wobei die medizinische Zusammensetzung in Dosiseinheitsform, die zur Verabreichung durch einen Patienten geeignet ist, bereitgestellt wird.
Eine medizinische Zusammensetzung, die einen Wirkstoff und einen magnetischen oder ferroelektrischen Träger nach einem der Ansprüche 35 bis 42 umfaßt, zur Verwendung bei der kontrollierbaren Zuführung einer aktiven Substanz in einen Körper eines Patienten.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 48, bei der der Träger ferroelektrisches Material mit großem negativem elektrokalorischem Effekt, der durch Anlegen eines externen elektrischen Felds induziert wird, wie einen modifizierten Film auf Basis von PbZr_0,95Ti_0,05O₃, umfaßt.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 48, wobei das magnetische Material in Form einer geglühten Legierung von Fe_0,49-Rh_0,51 oder einer Gadoliniumfolie vorliegt.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 48, wobei der Träger in Form eines Gels, einer Lösung, einer Kolloidlösung, einer Suspension oder einer Dispersion vorliegt.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 48, wobei das Material B zur Entfernung von unerwünschten Substanzen vom Patientenkörper durch Sorption an dem Material B und/oder Material A abgekühlt wird.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 48, wobei der Wirkstoff in einem Medikament für die Zuführung in den Magen-Darm-Trakt vorgesehen ist.
Verfahren zur magnetisch kontrollierbaren Freisetzung eines Wirkstoffs von einem Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 28, bei dem man: einen mit dem Wirkstoff beladenen Träger bereitstellt, wobei das magnetische Material einen positiven magnetokalorischen Effekt aufweist; den Träger in ein für die Freisetzung des Wirkstoffs vorgesehenes Medium einbringt; an dass Medium und den Träger ein magnetisches Feld anlegt, um das Vorerhitzen des Trägers und des Mediums unter Verwendung der aufgrund des positiven magnetokalorischen Effekts in dem magnetischen Material freigesetzten Wärme zu erreichen; den Träger und das Medium auf Umgebungstemperatur abkühlen läßt; das magnetische Feld von dem Träger und dem Medium entfernt, um eine zusätzliche Abkühlung des Trägers und des Mediums auf eine Temperatur unter dem Übergangspunkt zu erreichen, um die Freisetzung des Wirkstoffs au ermöglichen.
Medizinische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 35 bis 42 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder Störung bei einem Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 55 in Rückbeziehung auf Anspruch 42, wobei der erste Wirkstoff an Material A oder Material B gebunden ist und zur Reaktion mit einem zweiten Wirkstoff befähigt ist; wobei der erste Wirkstoff zur vorbestimmten Zeit und/oder am vorgewählten Ort freigesetzt wird, wenn ein zweiter Wirkstoff in bestimmter Konzentration im Organismus vorliegt oder in bestimmter Konzentration an den Organismus verabreicht wird.
Medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 56, wobei die genannte medizinische Zusammensetzung in Behandlungszyklen verabreicht wird.