WO2011033084A1 - Schaltbare ferromagnetische nanoteilchen enthaltende substrate - Google Patents

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WO2011033084A1
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switchable
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Definitions

  • the invention relates to processes for the preparation of organic substrate particles connected to switchable ferromagnetic nanoparticles, to corresponding diagnostic substrate particles and to the use of such nanoparticles for the treatment of hyperthermia.
  • ferromagnetic is understood to mean both “ferromagnetic” and “magnetic”.
  • Magnetic particles are already widely used today for marking and manipulating biological objects.
  • Antibody-coupled magnetic particles are used, for example, for the magnetic diagnosis of diseases.
  • a problem in the production of such small particles in the nanometer range is the tendency of the magnetic particles to form lumps or aggregates. This makes it difficult to uniformly attach the antibodies to the magnetic particles, and the particle size undesirably increases sharply.
  • Magnetic particles such as Fe 3 0 4 colloids are used, for example, for hyperthermia treatment, especially in cancer therapy.
  • Hyperthermia is a type of cancer treatment in which body tissue is subjected to high temperatures of up to 45 ° C. It has been found that high temperatures can damage and kill cancer cells, usually with only minor side effects on normal tissue. By killing cancer cells and destroying cell structure, hyperthermia can be used to shrink tumors. In doing so, it is desirable to use more suitable magnetic particles which can also be heated by radio waves in the human body.
  • the object of the present invention is to provide an improved process for the production of switchable ferromagnetic nanoparticles.
  • NEN organic substrate particles which are particularly useful as biomarkers, biosensors, hyperthermia drugs or pharmaceutical carrier materials.
  • the object is achieved according to the invention by a method for the production of switchable ferromagnetic nanoparticles having an average particle diameter in the range of 10 to 1000 nm associated organic substrate particles, wherein as ferromagnetic nanoparticles such nanoparticles are used, which are not initially ferromagnetic, but are ferromagnetic at temperature decrease , These first non-ferromagnetic nanoparticles in dispersed form are connected to the organic substrate particles and subsequently by lowering the temperature, the nanoparticles associated with the substrate particles are ferromagnetic.
  • the object is further achieved by diagnostic substrate particles containing organic substrate particles connected to switchable ferromagnetic nanoparticles having an average particle diameter in the range from 10 to 1000 nm, wherein the substrate particles have a specific binding action for a substance to be analyzed.
  • the object is further achieved by the use of switchable ferromagnetic nanoparticles which become ferromagnetic upon lowering the temperature for the manufacture of a medicament for the hyperthermia treatment of the human or animal body.
  • the object is further achieved by a medicament for the hyperthermia treatment of the human or animal body, comprising switchable ferromagnetic nanoparticles having an average particle diameter in the range from 10 to 1000 nm, which become ferromagnetic when the temperature is lowered. It has been found according to the invention that switchable ferromagnetic nanoparticles can be used in a suitable manner for the production of biomarkers, biosensors, hyperthermia active substances or pharmaceutical carrier materials.
  • Switchable refers to those ferromagnetic nanoparticles which are initially non-ferromagnetic, but which become ferromagnetic when the temperature is lowered After the preparation of the nanoparticles from the starting materials, they are initially not ferromagnetic, but only when they cool down, whereby the nanoparticles are preferably at ambient temperature (22 ° C) initially not ferromagnetic and are ferromagnetic when lowering the temperature to values below room temperature.
  • nanoparticles are meant those particles having an average particle diameter in the range from 10 to 1000 nm, preferably from 20 to 500 nm, in particular from 50 to 200 nm
  • the average particle diameter is preferably determined by laser light scattering or electron microscopy
  • the lower limit of the particle size is limited by the fact that the particles must still be ferromagnetic at ambient temperature or application temperature, which is typically still the case with a minimum particle diameter of 10 nm
  • the non-ferromagnetic nanoparticles are usually used to prepare the substrate particles is introduced into a dispersion, for example an aqueous or water-based dispersion, and is bound in the dispersed form to the organic substrate particles.
  • Suitable organic substrate particles are any suitable substrate particles which give the desired effect.
  • the organic substrate particles must have suitable anchor groups that allow a connection with the ferromagnetic nanoparticles. It may, for example, be possible for the organic substrate particles to be applied as a coating or shell to the ferromagnetic nanoparticles. Other connections are possible and known in the art.
  • the organic substrate particles can be selected from a wide range of suitable substrate particles.
  • Biomarkers are, for example, antibodies or biological or organo-synthetic substances that later interact with other substances.
  • ferromagnetic nanoparticles can be linked to antibodies that in turn bind with antigens to obtain biomarkers or biosensors. Particles coupled to particular antibodies are used, for example, for magnetic diagnostics of diseases. For a quantitative diagnosis, it is important to be able to use the ferromagnetic nanoparticles with the smallest possible variation of the particle size, since ultimately the proportion of ferromagnetic nanoparticles is counted.
  • Biomarkers can z. As in environmental analysis, in the analysis of water and blood, z. B. be used on proteins, carbohydrates or hormones.
  • Biosensors can serve to detect any biological ingredients, for example, in liquids or gas streams.
  • biosensors use biological systems at different levels of integration.
  • biological systems may, for.
  • the immobilized biological system of the biosensor interacts with the analyte. This leads to physicochemical changes.
  • the determination of glucose in blood during and after surgery is made possible by applying the enzyme glucose oxidase.
  • biosensors in the analysis of water and wastewater can be subdivided into biosensors for the determination of individual components, biosensors for the determination of toxicity and mutagenicity as well as in biosensors for the determination of biochemical oxygen demand (BOD).
  • BOD biochemical oxygen demand
  • the bacterial content of bathing water or sewage can be determined by means of a biosensor.
  • the penicillin concentration in a bioreactor, in which fungal strains are cultivated, can be determined with a biosensor.
  • the biological component of the sensor used in this case represents the enzyme acylase.
  • the organic substrate particles may also be pharmaceutical carrier materials which absorb pharmacologically active substances.
  • Such organic polymer substrate particles are described, for example, in WO 2008/044963. It may be referenced in particular on page 16, line 18 to page 17, line 1 1 of this document.
  • Bioactive compounds that can be bound to the substrate particles are, for example, antigens, antibodies, nucleotides, gelling agents, enzymes, bacteria, yeasts, fungi, viruses, polysaccharides, lipids, proteins, hormones, hydrocarbons and cell material. These can be used as biosensor materials.
  • WO 2008/044963 in particular page 17.
  • Biosensors are typically used in compositions of sensors for bioanalytical applications in biotechnology. Examples are immunoassays that are widely used in clinical diagnosis for the detection of diseases or physiological conditions. For a description of the biosensors, reference may be made to WO 2008/044963, page 17, line 25 to page 18, line 17.
  • the biomarkers and biosensors are used in particular for the quantitative determination or concentration measurement of biological agents.
  • the finally obtained organic substrate particles bonded to the ferromagnetic nanoparticles generally have an average particle diameter in the range of preferably 1, 1 to 5 times, more preferably 1, 2 to 2 times the diameter of the magnetocaloric particles.
  • the switchable ferromagnetic nanoparticles are preferably not ferromagnetic at temperatures of 22 ° C. or above and become ferromagnetic by cooling to temperatures of less than 22 ° C.
  • the switchable ferromagnetic nanoparticles preferably exhibit a virgin effect of the form that the critical temperature of the transition to the ferromagnetic state (critical temperature 1) is lower during the first cooling of the initially non-ferromagnetic nanoparticles than during the subsequent reheating and cooling (critical temperature 2) ).
  • the critical temperature 1 is only passed through during the first cooling, while the critical temperature 2 is passed through during the subsequent heating / cooling cycles.
  • the critical temperature 1 is below 22 ° C, preferably ⁇ 0 ° C, especially ⁇ -15 ° C, in particular ⁇ -25 ° C and the critical temperature 2 o- over 22 ° C, z.
  • the switchable ferromagnetic nanoparticles can be selected from any suitable nanoparticles.
  • the switchable ferromagnetic nanoparticles contain Mn and additionally Fe and / or As and preferably have the Fe 2 P structure or Na-Zn-13 structure. Alternatively, they may contain La, Fe and Si.
  • P / As and "Si / Ge” means that in each case phosphorus, arsenic or phosphorus and arsenic or silicon, germanium or silicon and germanium can be present.
  • compositions are also described in WO 2008/044963.
  • the switchable ferromagnetic nanoparticles preferably exhibit magnetocaloric properties.
  • the nanoparticles preferably show a hysteresis and. adi Abatic temperature change from 2 to 6 K / Tesla, z. B. about 4 K / Tesla field strength.
  • the hysteresis is preferably at least 5 K.
  • the ferromagnetic or thermomagnetic materials used according to the invention can be produced in any suitable manner.
  • the output elements are first induction-melted in an argon gas atmosphere and then sprayed in the molten state via a nozzle onto a rotating copper roller. This is followed by sintering at 1000 ° C and slow cooling to room temperature.
  • the materials obtained by these methods often show a large thermal hysteresis.
  • thermal hysteresis For example, in Fe 2 P-type compounds substituted with germanium or silicon, large values for thermal hysteresis are observed in a wide range of 10 K or more.
  • Materials used according to the invention preferably exhibit a hysteresis of at least 5 K, more preferably of at least 6.5 K, preferably in a temperature range between body temperature and above 42 ° C.
  • step (a) of the method the reaction of the elements and / or alloys contained in the later ferromagnetic or thermomagnetic material takes place in a stoichiometry corresponding to the ferromagnetic or thermomagnetic material, in the solid or liquid phase.
  • the reaction in step a) is carried out by co-heating the elements and / or alloys in a closed container or in an extruder, or by solid-phase reaction in a ball mill.
  • a solid phase reaction is carried out, which takes place in particular in a ball mill.
  • powders of the individual elements or powders of alloys of two or more of the individual elements, which are present in the later ferromagnetic or thermomagnetic material are typically mixed in powder form in suitable proportions by weight. If necessary, grinding of the mixture may additionally be carried out in order to obtain a microcrystalline powder mixture.
  • This powder mixture is preferably heated in a ball mill, which leads to a further reduction as well as thorough mixing and to a solid phase reaction in the powder mixture.
  • the individual elements are mixed in the selected stoichiometry as a powder and then melted. The common heating in a closed container allows the fixation of volatile elements and the control of the stoichiometry. Especially with the use of phosphorus, this would easily evaporate in an open system.
  • the reaction is followed by sintering and / or tempering of the solid, wherein one or more intermediate steps may be provided.
  • the solid obtained in step a) can be pressed before it is sintered and / or tempered.
  • the pressing is known per se and can be carried out with or without pressing aids. In this case, any suitable shape can be used for pressing. By pressing, it is already possible to produce shaped bodies in the desired three-dimensional structure.
  • the pressing may be followed by sintering and / or tempering step c) followed by cooling or quenching step d).
  • the preparation of the nanoparticles may be followed by grinding.
  • melt spinning processes are known per se and described for example in Rare Metals, Vol. 25, October 2006, pages 544 to 549 as well as in WO 2004/068512.
  • the Meltspinning a high processing speed is achieved because the subsequent sintering and annealing can be shortened. Especially on an industrial scale so the production of ferromagnetic or thermomagnetic materials is much more economical.
  • the spray drying also leads to a high processing speed, especially since the desired particle size can be easily adjusted.
  • the cooling should not be too fast to obtain sufficiently high hysteresis values.
  • a spray cooling may be carried out, in which a melt of the composition from step a) is sprayed into a spray tower.
  • the spray tower can be additionally cooled, for example.
  • cooling rates in the range of 10 3 to 10 5 K / s, in particular about 10 4 K / s are often achieved.
  • the spray cooling can be done in an electric field to obtain monodisperse particles.
  • the sintering and / or tempering of the solid takes place in stage c), preferably first at a temperature in the range from 500 to 1800 ° C. for sintering and subsequently at a lower temperature for tempering. These values apply in particular to powders.
  • the sintering is preferably carried out for a period of 1 to 50 hours, more preferably 2 to 20 hours, especially 5 to 15 hours.
  • the annealing is preferably carried out for a time in the range of 10 to 100 hours, particularly preferably 10 to 60 hours, in particular 30 to 50 hours. Depending on the material, the exact time periods can be adapted to the practical requirements.
  • the time for sintering or tempering can be greatly shortened, for example, for periods of 5 minutes to 5 hours, preferably 10 minutes to 1 hour. Compared to the usual values of 10 hours for sintering and 50 hours for annealing, this results in an extreme time advantage.
  • the sintering / tempering causes the grain boundaries to melt, so that the material continues to densify.
  • stage c) By melting and rapid or slow cooling in stage b), the time duration for stage c) can be considerably reduced. This also enables a continuous production of the ferromagnetic or thermomagnetic materials.
  • Particularly preferred according to the invention is the process sequence a) solid phase conversion of chemical elements and / or alloys in a stoichiometry corresponding to the ferromagnetic or thermomagnetic material, in a ball mill, b) melt spinning or shaping of the material obtained in step a), c) annealing the Solid from stage b) for a period of 10 seconds or 1 minute to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours, at a temperature in the range of 430 to 1200 ° C, preferably 800 to 1000 ° C. d) quenching or cooling the tempered solid from step c).
  • step c) grinding of the resulting ribbons into a powder can take place.
  • the determination of the particle size of the ferromagnetic nanoparticles is preferably carried out by laser light scattering, as described.
  • the switchable ferromagnetic nanoparticles which become ferromagnetic when the temperature is lowered, are preferably used according to the invention for the production of a medicament for the hyperthermia treatment of the human or animal body.
  • the nanoparticles are preferably magnetocaloric.
  • the hyperthermia treatment is used in particular for the treatment of cancer, as already mentioned above.
  • the invention also relates to a medicament for the hyperthermia treatment of the human or animal body, comprising the described switchable ferromagnetic nanoparticles, which become ferromagnetic when the temperature is lowered.
  • the particles are preferably ferromagnetic in a cooling.
  • the nanoparticles should be ferromagnetic in a temperature range of 37 to 42 ° C. At higher temperatures or preferably at a maximum temperature of 42 ° C., they may lose their ferromagnetic behavior according to an embodiment of the invention. This causes the hysteresis to switch off when overheating, so that the substances lose their ferromagnetic character and can easily be eliminated from the body. This thermal shutdown should be done at higher temperatures than the temperatures at which cancer is destroyed.
  • the ferromagnetic nanoparticles are ferromagnetic at ambient temperature (22 ° C.) or at the temperature of use.
  • the preferred material used is MnFe (P, Si), which shows the unexpected property that it is non-magnetic after preparation at room temperature (22 ° C). Only after it has cooled down a few degrees below a certain critical temperature is it ferromagnetic at room temperature and above.
  • the corresponding properties are shown in the accompanying figure in FIG.
  • the figure shows the temperature dependence of the magnetization of MnFeP 0 .5oSio. 5 o-
  • the curve (1) shows the virgin effect, ie the behavior at the first cooling.
  • the curve (2) shows the behavior during the subsequent heating, (3) during the subsequent cooling.
  • the hysteresis of the ferromagnetic material which is significantly larger than 5 K, is very clearly visible.
  • the non-magnetic property at the beginning can greatly simplify the attachment of the antibodies, making a magnetic biomarker much simpler than heretofore.
  • biocompatibility is not important so that it can be combined with any suitable organic substrate particle.
  • the particles according to the invention can also be used as NMR contrast agents. In hyperthermia, it may additionally be of use that the material shown in FIG. 1, once heated above T 2 , is no longer ferromagnetic and thus more easily excreted.
  • Evacuated quartz ampoules containing pressed samples of MnFePGe were kept at 1100 ° C for 10 hours to sinter the powder. This sintering was followed by annealing at 650 ° C for 60 hours to homogenize. This was followed by slow cooling in the oven to room temperature.
  • the XRD patterns show that all samples crystallize in a Fe 2 P-type structure.
  • the thermal hysteresis was determined in a magnetic field of 0.5 Tesla.
  • the Curie temperature can be adjusted by varying the Mn / Fe ratio and the Ge concentration, as well as the thermal hysteresis value.
  • the material MnFePo.soSio.so was prepared as described in Example 1. The T-dependence of the magnetization is shown in FIG.

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Abstract

In einem Verfahren zur Herstellung von mit schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 1000 nm verbundenen organischen Substratteilchen, werden als ferromagnetische Nanoteilchen solche Nanoteilchen eingesetzt, die zunächst nicht ferromagnetisch sind, aber bei Temperaturabsenkung ferromagnetisch werden, diese zunächst nicht ferromagnetischen Nanoteilchen in dispergierter Form mit den organischen Substratteilchen verbunden und nachfolgend durch Absenkung der Temperatur, die mit den Substratteilchen verbundenen Nanoteilchen ferromagnetisch gemacht.

Description

Schaltbare ferromagnetische Nanoteilchen enthaltende Substrate Beschreibung Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von mit schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen verbundenen organischen Substratteilchen, entsprechende Diagnostik- Substratteilchen und den Einsatz derartiger Nanoteilchen zur Hyperthermiebehand- lung. Im Rahmen der Erfindung wird unter dem Ausdruck„ferromagnetisch" sowohl„ferro- magnetisch" wie auch„magnetisch" verstanden.
Magnetische Partikel werden bereits heute vielfältig zur Markierung und Manipulation von biologischen Objekten eingesetzt. An Antikörper gekoppelte magnetische Partikel werden zum Beispiel für die magnetische Diagnose von Krankheiten verwendet. Ein Problem bei der Herstellung derartiger kleiner Teilchen im Nanometer-Bereich ist die Neigung der magnetischen Teilchen zur Bildung von Klumpen oder Aggregaten. Dies erschwert das gleichmäßige Anbringen der Antikörper an den magnetischen Partikeln, und die Teilchengröße steigt in unerwünschter Weise stark an.
Magnetische Teilchen wie Fe304-Kolloide werden beispielsweise zur Hyperthermie- Behandlung, insbesondere in der Krebstherapie, eingesetzt. Die Hyperthermie ist eine Art der Krebsbehandlung, in der Körpergewebe hohen Temperaturen von bis zu 45 °C unterworfen wird. Es wurde gefunden, dass hohe Temperaturen Krebszellen schädigen und töten können, üblicherweise mit nur geringen Nebenwirkungen auf normales Gewebe. Durch Töten von Krebszellen und Zerstören der Zellstruktur kann die Hyperthermie zur Verkleinerung von Tumoren eingesetzt werden. Hierbei ist es wünschenswert, besser geeignete magnetische Teilchen einzusetzen, die ebenso durch Radiowellen im menschlichen Körper aufgeheizt werden können.
Ferner ist es bekannt, Substanzen mit magnetokalorischen Eigenschaften wie MnFeP0,35As0,65 und MnAs mit polymeren Trägern für pharmakologische Wirkstoffe zu verbinden. Die WO 2008/044963 beschreibt derartige verbundene Trägerteilchen, in denen durch Aufheizen der magnetokalorischen Materialien die Freisetzungseigen- Schäften der damit verbundenen Polymermatrix für den pharmakologischen Wirkstoff verändert werden kann, sodass der Wirkstoff gezielt freigesetzt werden kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von mit schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen verbünde- nen organischen Substratteilchen, die insbesondere als Biomarker, Biosensoren, Hy- perthermie-Wirkstoffe oder pharmazeutische Trägermaterialien einsetzbar sind.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von mit schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 1000 nm verbundenen organischen Substratteilchen, wobei als ferromagnetische Nanoteilchen solche Nanoteilchen eingesetzt werden, die zunächst nicht ferromagnetisch sind, aber bei Temperaturabsenkung ferromagnetisch werden, diese zunächst nicht ferromagnetischen Nanoteilchen in dispergierter Form mit den organischen Substratteilchen verbunden werden und nachfolgend durch Absenkung der Temperatur, die mit den Substratteilchen verbundenen Nanoteilchen ferromagnetisch werden.
Die Aufgabe wird ferner gelöst durch Diagnostik-Substratteilchen, die mit schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 1000 nm verbundene organische Substratteilchen enthalten, wobei die Substratteilchen eine spezifische Bindungswirkung für einen zu analysierenden Stoff aufweisen.
Die Aufgabe wird ferner gelöst durch die Verwendung von schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen, die bei einer Absenkung der Temperatur ferromagnetisch werden, zur Herstellung eines Medikaments zur Hyperthermiebehandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Die Aufgabe wird ferner gelöst durch ein Medikament zur Hyperthermiebehandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, enthaltend schaltbare ferromagnetische Nanoteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 1000 nm, die bei einer Absenkung der Temperatur ferromagnetisch werden. Es wurde erfindungsgemäß gefunden, dass schaltbare ferromagnetische Nanoteilchen in geeigneter Weise zur Herstellung von Biomarkern, Biosensoren, Hyperthermie- Wirkstoffen oder pharmazeutischen Trägermaterialien eingesetzt werden können. Unter „schaltbar" werden solche ferromagnetischen Nanoteilchen verstanden, die zunächst nicht ferromagnetisch sind, aber bei Temperaturabsenkung ferromagnetisch werden. Nach der Herstellung der Nanoteilchen aus den Ausgangsstoffen sind diese zunächst nicht ferromagnetisch, sondern werden es erst beim Abkühlen. Dabei sind die Nanoteilchen vorzugsweise bei Umgebungstemperatur (22 °C) zunächst nicht ferromagnetisch und werden beim Absenken der Temperatur auf werte unter Raumtemperatur ferromagnetisch. Unter„Nanoteilchen" werden solche Teilchen verstanden, die einen mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 1000 nm, vorzugsweise 20 bis 500 nm, insbesondere 50 bis 200 nm aufweisen. Der mittlere Teilchendurchmesser wird dabei vorzugsweise durch Laserlichtstreuung oder Elektronenmikroskopie bestimmt. Es handelt sich bevorzugt um den gewichtsmittleren Teilchendurchmesser. Die Untergrenze der Teilchengröße ist dadurch beschränkt, dass die Teilchen noch bei Umgebungstemperatur oder Anwendungstemperatur ferromagnetisch sein müssen. Dies ist typischerweise bei einem minimalen Teilchendurchmesser von 10 nm noch der Fall. Die zunächst nicht ferromagnetischen Nanoteilchen werden zur Herstellung der Substratteilchen üblicherweise in eine Dispersion, beispielsweise eine wässrige oder wasserbasierte Dispersion eingebracht und in der dispergierten Form mit den organischen Substratteilchen verbunden. Da die Nanoteilchen in diesem Moment nicht ferromagnetisch sind, kann eine Agglomeration der Teilchen und damit eine Vergrößerung der mittleren Teilchengröße zuverlässig vermieden werden. Später kann diese Dispersion z. B. zur Hyperthermiebehandlung eingesetzt werden.
Als organische Substratteilchen kommen beliebige geeignete Substratteilchen in Frage, die die gewünschte Wirkung vermitteln. Die organischen Substratteilchen müssen dabei geeignete Ankergruppen aufweisen, die eine Verbindung mit den ferromagnetischen Nanoteilchen erlauben. Es kann beispielsweise möglich sein, dass die organischen Substratteilchen als Beschichtung oder Hülle auf die ferromagnetischen Nanoteilchen aufgebracht werden. Auch andere Anbindungen sind möglich und dem Fachmann bekannt. Die organischen Substratteilchen können aus einem weiten Bereich geeigneter Substratteilchen ausgewählt werden. Bei Biomarkern handelt es sich beispielsweise um Antikörper oder biologische oder organisch-synthetische Stoffe, die später mit anderen Stoffen Wechselwirkungen eingehen. Beispielsweise können fer- romagnetische Nanoteilchen mit Antikörpern verbunden werden, die wiederum mit Antigenen Verbindungen eingehen, um so Biomarker oder Biosensoren zu erhalten. An bestimmte Antikörper gekoppelte Teilchen werden zum Beispiel für magnetische Diagnosen von Krankheiten benutzt. Für eine quantitative Diagnose ist es dabei wichtig, die ferromagnetischen Nanoteilchen mit einer möglichst kleinen Variation der Teilchengröße einsetzen zu können, da letztendlich der Anteil der ferromagnetischen Nanoteilchen gezählt wird.
Biomarker können z. B. in der Umweltanalytik, in der Analytik von Wasser und Blut, z. B. auf Proteine, Kohlenhydrate oder Hormone eingesetzt werden.
Biosensoren können zum Nachweis beliebiger biologischer Inhaltsstoffe beispielsweise in Flüssigkeiten oder Gasströmen dienen. In diesem Fall weisen die organischen Sub- stratteilchen Bindungsstellen zu den zu analysierenden oder zu quantifizierenden Stoffen auf. Für die Erkennung der zu bestimmenden Substanzen nutzen Biosensoren biologische Systeme auf unterschiedlich hohem Integrationsniveau. Solche biologischen Systeme können z. B. Antikörper, Enzyme, Organellen oder Mikroorganismen sein. Das immobilisierte biologische System des Biosensors tritt in Wechselwirkung mit dem Analyten. Dabei kommt es zu physikochemischen Veränderungen. Die Bestimmung von Glucose im Blut während und nach Operationen wird ermöglicht durch Aufbringen des Enzyms Glucose-Oxidase. Die Anwendungsbereiche für Biosensoren in der Analytik von Wasser und Abwasser lassen sich unterteilen in Biosensoren zur Bestimmung von Einzelkomponenten, Biosensoren zur Bestimmung von Toxizität und Mutagenität sowie in Biosensoren zur Bestimmung des Biochemischen Sauerstoffbedarfs (BSB). Der Bakteriengehalt von Badegewässern oder von Abwässern lässt sich mittels eines Biosensors bestimmen. Die Penicillinkonzentration in einem Bioreaktor, in welchem Pilzstämme kultiviert werden, lässt sich mit einem Biosensor bestimmen. Die biologische Komponente des hierbei verwendeten Sensors stellt hierbei das Enzym Acylase dar.
Bei den organischen Substratteilchen kann es sich auch um pharmazeutische Träger- materialien handeln, die pharmakologische Wirkstoffe aufnehmen. Derartige organische Polymer-Substratteilchen sind beispielsweise in WO 2008/044963 beschrieben. Es sein insbesondere auf Seite 16, Zeile 18 bis Seite 17, Zeile 1 1 dieser Schrift verwiesen. Bioaktive Verbindungen, die an die Substratteilchen gebunden werden können, sind beispielsweise Antigene, Antikörper, Nukleotide, Gelbildner, Enzyme, Bakterien, Hefen, Pilze, Viren, Polysaccharide, Lipide, Proteine, Hormone, Kohlenwasserstoffe sowie Zellmaterial. Diese können als Biosensorenmaterialien eingesetzt werden. Für eine weitere Beschreibung kann auf WO 2008/044963, insbesondere Seite 17, verwiesen werden.
Biosensoren (Biochips) werden typischerweise in Zusammensetzungen von Sensoren für bioanalytische Anwendungen in der Biotechnologie eingesetzt. Beispiele sind Immunoessays, die in weitem Bereich in der klinischen Diagnose zur Detektierung von Krankheiten oder physiologischen Zuständen eingesetzt werden. Für eine Beschreibung der Biosensoren kann auf WO 2008/044963, Seite 17, Zeile 25 bis Seite 18, Zeile 17 verwiesen werden.
Die Biomarker und Biosensoren werden insbesondere zur quantitativen Bestimmung bzw. Konzentrationsmessung von biologischen Wirkstoffen eingesetzt. Die letztendlich erhaltenen mit den ferromagnetischen Nanoteilchen verbundenen organischen Substratteilchen weisen insgesamt einen mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von vorzugsweise 1 ,1 bis 5 mal, besonders bevorzugt 1 ,2 bis 2 mal der Durchmesser der magnetokalorischen Teilchen auf.
Bevorzugt sind die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen zunächst bei Temperaturen von 22 °C oder darüber nicht ferromagnetisch und werden durch Abkühlen auf Temperaturen von weniger als 22 °C ferromagnetisch.
Bevorzugt zeigen die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen einen Virgin-Effekt der Gestalt, dass beim ersten Abkühlen der zunächst nicht ferromagnetischen Nanoteilchen die kritische Temperatur des Übergangs in den ferromagnetischen Zustand (kritische Temperatur 1 ) tiefer ist als beim nachfolgenden Wiedererwämen und Abküh- len (kritische Temperatur 2).
Die kritische Temperatur 1 wird dabei nur beim ersten Abkühlen durchlaufen, während die kritische Temperatur 2 bei den darauf folgenden Aufheiz/Abkühl-Zyklen durchlaufen wird. Vorzugsweise liegt die kritische Temperatur 1 unterhalb von 22 °C, vorzugsweise < 0 °C, besonders < -15°C, insbesondere < -25 °C und die kritische Temperatur 2 o- berhalb von 22 °C, z. B. Körpertemperatur ± 2 °C.
Die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen können aus allen geeigneten Nanoteilchen ausgewählt werden. Bevorzugt enthalten die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen Mn und zusätzlich Fe und/oder As und weisen vorzugsweise die Fe2P- Struktur oder Na-Zn-13-Struktur auf. Alternativ können sie La, Fe und Si enthalten.
Besonders bevorzugt ist das Material der schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen MnFe(P/As, Si/Ge) mit Fe2P-Struktur oder MnAs mit gegebenenfalls Cu und/oder Fe als Dopanden, oder LaFeSiH.
Die Schreibweise „P/As" und „Si/Ge" bedeutet, dass jeweils Phosphor, Arsen oder Phosphor und Arsen bzw. Silicium, Germanium oder Silicium und Germanium vorliegen können.
Geeignete Zusammensetzungen sind auch in WO 2008/044963 beschrieben.
Bevorzugt zeigen die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen magnetokalorische Eigenschaften. Dabei zeigen die Nanoteilchen vorzugsweise eine Hysterese und. adi- abatische Temperaturänderung von 2 bis 6 K/Tesla, z. B. etwa 4 K/Tesla Feldstärke. Die Hysteres beträgt vorzugsweise mindestens 5 K.
Die erfindungsgemäß eingesetzten ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Ma- terialien können in beliebiger geeigneter Weise hergestellt werden.
Die Herstellung der ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Materialien erfolgt beispielsweise durch Festphasenumsetzung der Ausgangselemente oder Ausgangslegierungen für das Material in einer Kugelmühle, nachfolgendes Verpressen, Sintern und Tempern unter Inertgasatmosphäre und nachfolgendes langsames Abkühlen auf Raumtemperatur. Ein derartiges Verfahren ist beispielsweise in J. Appl. Phys. 99, 2006, 08Q107 beschrieben.
Auch eine Verarbeitung über das Schmelzspinnen ist möglich. Hierdurch ist eine ho- mogenere Elementverteilung möglich, die zu einem verbesserten magnetokalorischen Effekt führt, vergleiche Rare Metals, Vol. 25, Oktober 2006, Seiten 544 bis 549. In dem dort beschriebenen Verfahren werden zunächst die Ausgangselemente in einer Argongas-Atmosphäre induktionsgeschmolzen und sodann in geschmolzenem Zustand über eine Düse auf eine sich drehende Kupferwalze gesprüht. Es folgt ein Sintern bei 1000 °C und ein langsames Abkühlen auf Raumtemperatur.
Ferner kann für die Herstellung auf WO 2004/068512 verwiesen werden.
Die nach diesen Verfahren erhaltenen Materialien zeigen häufig eine große thermische Hysterese. Beispielsweise werden in Verbindungen des Fe2P-Typs, die mit Germanium oder Silicium substituiert sind, große Werte für die thermische Hysterese in einem großen Bereich von 10 K oder mehr beobachtet.
Erfindungsgemäß eingesetzte Materialien zeigen vorzugsweise eine Hysterese von mindestens 5 K, besonders bevorzugt von mindestens 6,5 K, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen Körpertemperatur und oberhalb 42 °C.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Materialien, umfassend die folgenden Schritte: a) Umsetzung von chemischen Elementen und/oder Legierungen in einer Stöchio- metrie, die dem metallbasierten Material entspricht, in der Fest- und/oder Flüssigphase, b) gegebenenfalls Überführen des Umsetzungsproduktes aus Stufe a) in einen Festkörper, c) Sintern und/oder Tempern des Festkörpers aus Stufe a) oder b), d) Abkühlen des gesinterten und/oder getemperten Festkörpers aus Stufe c).
Die thermische Hysterese kann eingestellt werden und ein großer magnetokalorischer Effekt kann erreicht werden, wenn die metallbasierten Materialien nach dem Sintern und/oder Tempern schnell oder langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt werden. In Schritt (a) des Verfahrens erfolgt die Umsetzung der Elemente und/oder Legierungen, die im späteren ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Material enthalten sind, in einer Stöchiometrie, die dem ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Material entspricht, in der Fest- oder Flüssigphase. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Stufe a) durch gemeinsames Erhitzen der Elemente und/oder Legierungen in einem geschlossenen Behältnis oder in einem Extruder, oder durch Festphasenumsetzung in einer Kugelmühle erfolgen. Besonders bevorzugt wird eine Festphasenumsetzung durchgeführt, die insbesondere in einer Kugelmühle erfolgt. Eine derartige Umsetzung ist prinzipiell bekannt, vergleiche die vor- stehend aufgeführten Schriften. Dabei werden typischerweise Pulver der einzelnen Elemente oder Pulver von Legierungen aus zwei oder mehr der einzelnen Elemente, die im späteren ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Material vorliegen, in geeigneten Gewichtsanteilen pulverförmig vermischt. Falls notwendig, kann zusätzlich ein Mahlen des Gemisches erfolgen, um ein mikrokristallines Pulvergemisch zu erhal- ten. Dieses Pulvergemisch wird vorzugsweise in einer Kugelmühle aufgeheizt, was zu einer weiteren Verkleinerung wie auch guten Durchmischung und zu einer Festphasenreaktion im Pulvergemisch führt. Alternativ werden die einzelnen Elemente in der gewählten Stöchiometrie als Pulver vermischt und anschließend aufgeschmolzen. Das gemeinsame Erhitzen in einem geschlossenen Behälter erlaubt die Fixierung flüchtiger Elemente und die Kontrolle der Stöchiometrie. Gerade bei Mitverwendung von Phosphor würde dieser in einem offenen System leicht verdampfen.
An die Umsetzung schließt sich ein Sintern und/oder Tempern des Festkörpers an, wobei ein oder mehrere Zwischenschritte vorgesehen sein können. Beispielsweise kann der in Stufe a) erhaltene Feststoff verpresst werden, bevor er gesintert und/oder getempert wird. Hierdurch wird die Dichte des Materials erhöht, so dass bei der späteren Anwendung eine hohe Dichte des thermomagnetischen Materials vorliegt. Das Verpressen ist an sich bekannt und kann mit oder ohne Presshilfsmittel durchgeführt werden. Dabei kann jede beliebige geeignete Form zum Pressen verwendet werden. Durch das Verpressen ist es bereits möglich, Formkörper in der gewünschten dreidimensionalen Struktur zu erzeugen. An das Verpressen kann sich das Sintern und/oder Tempern der Stufe c) gefolgt vom Abkühlen oder Abschrecken der Stufe d) anschließen.
Zur Herstellung der Nanoteilchen kann sich ein Mahlen anschließen.
Alternativ ist es möglich, den aus der Kugelmühle erhaltenen Feststoff einem Schmelzspinnverfahren zuzuführen. Schmelzspinnverfahren sind an sich bekannt und beispielsweise in Rare Metals, Vol. 25, Oktober 2006, Seiten 544 bis 549 wie auch in WO 2004/068512 beschrieben.
Durch das Meltspinning wird eine hohe Verarbeitungsgeschwindigkeit erreicht, da das nachfolgende Sintern und Tempern verkürzt werden kann. Gerade im technischen Maßstab wird so die Herstellung der ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Materialien wesentlich wirtschaftlicher. Auch die Sprühtrocknung führt zu einer hohen Verarbeitungsgeschwindigkeit, zumal dabei die gewünschte Teilchengröße leicht eingestellt werden kann. Das Abkühlen sollte nicht zu schnell erfolgen, um ausreichend hohe Hysteresewerte zu erhalten.
Alternativ kann in Stufe b) ein Sprühkühlen durchgeführt werden, bei dem eine Schmelze der Zusammensetzung aus Stufe a) in einen Sprühturm gesprüht wird. Der Sprühturm kann dabei beispielsweise zusätzlich gekühlt werden. In Sprühtürmen werden häufig Abkühlgeschwindigkeiten im Bereich von 103 bis 105 K/s, insbesondere etwa 104 K/s erreicht. Das Sprühkühlen kann in einem elektrischen Feld erfolgen, um monodisperse Teilchen zu erhalten. Das Sintern und/oder Tempern des Festkörpers erfolgt in Stufe c) vorzugsweise zunächst bei einer Temperatur im Bereich von 500 bis 1800 °C zum Sintern und nachfolgend bei einer niedrigeren Temperatur zum Tempern. Diese Werte gelten insbesondere für Pulver. Das Sintern wird vorzugsweise für einen Zeitraum von 1 bis 50 Stunden, besonders bevorzugt 2 bis 20 Stunden, insbesondere 5 bis 15 Stunden durchgeführt. Das Tempern wird vorzugsweise für eine Zeit im Bereich von 10 bis 100 Stunden, besonders bevorzugt 10 bis 60 Stunden, insbesondere 30 bis 50 Stunden durchgeführt. Die exakten Zeiträume können dabei je nach Material den praktischen Anforderungen ange- passt werden. Bei Einsatz des Schmelzspinnverfahrens kann der Zeitraum für ein Sintern oder Tempern stark verkürzt werden, beispielsweise auf Zeiträume von 5 Minuten bis 5 Stunden, bevorzugt 10 Minuten bis 1 Stunde. Im Vergleich zu den sonst üblichen Werten von 10 Stunden für das Sintern und 50 Stunden für das Tempern resultiert ein extremer Zeitvorteil.
Durch das Sintern/Tempern kommt es zu einem Anschmelzen der Korngrenzen, so dass sich das Material weiter verdichtet.
Durch das Schmelzen und schnelle oder langsame Abkühlen in Stufe b) kann damit die Zeitdauer für Stufe c) erheblich vermindert werden. Dies ermöglicht auch eine kontinuierliche Herstellung der ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Materialien. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Verfahrenssequenz a) Festphasenumsetzung von chemischen Elementen und/oder Legierungen in einer Stöchiometrie, die dem ferromagnetischen bzw. thermomagnetischen Material entspricht, in einer Kugelmühle, b) Schmelzspinnen oder Formgeben des in Stufe a) erhaltenen Materials, c) Tempern des Festkörpers aus Stufe b) für einen Zeitraum von 10 Sekunden oder 1 Minute bis 5 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 2 Stunden, bei einer Tempera- tur im Bereich von 430 bis 1200 °C, bevorzugt 800 bis 1000 °C. d) Abschrecken oder Abkühlen des getemperten Festkörpers aus Stufe c). Alternativ kann in Stufe c) ein Mahlen der erhaltenen Bänder zu einem Pulver erfolgen.
Die Bestimmung der Teilchengröße der ferromagnetischen Nanoteilchen erfolgt vorzugsweise durch Laserlichtstreuung, wie beschrieben.
Die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen, die bei einer Absenkung der Tempe- ratur ferromagnetisch werden, werden erfindungsgemäß bevorzugt zur Herstellung eines Medikaments zur Hyperthermiebehandlung des menschlichen oder tierischen Körpers verwendet. Dabei sind die Nanoteilchen vorzugsweise magnetokalorisch. Die Hyperthermiebehandlung dient insbesondere zur Krebsbehandlung, wie bereits eingangs ausgeführt. Die Erfindung betrifft auch ein Medikament zur Hyperthermiebehandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, enthaltend die beschriebenen schaltbaren ferromagne- tischen Nanoteilchen, die bei einer Absenkung der Temperatur ferromagnetisch werden.
Dabei werden die Teilchen vorzugsweise ferromagnetisch bei einem Abkühlen. Gerade bei der Behandlung von Krebs sollten die Nanoteilchen in einem Temperaturbereich von 37 bis 42 °C ferromagnetisch sein. Bei höheren Temperaturen bzw. bei vorzugsweise einer Maximaltemperatur von 42 °C können sie ihr ferromagnetisches Verhalten gemäß einer Ausführungsform der Erfindung verlieren. Hierdurch kommt es zum Ausschalten der Hysterese bei Überhitzung, so dass die Substanzen ihren ferromagneti- schen Charakter verlieren und einfach aus dem Körper ausgeschieden werden können. Dieses thermische Ausschalten sollte bei höheren Temperaturen erfolgen, als den Temperaturen, bei der Krebs zerstört wird.
Es ist insbesondere für alle Anwendungen wichtig, dass die ferromagnetischen Nanoteilchen bei Umgebungstemperatur (22 °C) oder bei der Anwendungstemperatur fer- romagnetisch sind.
Als bevorzugtes Material wird MnFe(P,Si) eingesetzt, das die unerwartete Eigenschaft zeigt, dass es nach der Herstellung bei Raumtemperatur (22 °C) nicht magnetisch ist. Erst nachdem es kurz einige Grad unter eine bestimmte kritische Temperatur abge- kühlt wird, ist es bei Raumtemperatur und darüber ferromagnetisch. Die entsprechenden Eigenschaften sind in der beiliegenden Abbildung in Figur 1 dargestellt. Die Abbildung zeigt die Temperaturabhängigkeit der Magnetisierung von MnFeP0.5oSio.5o- Die Kurve (1 ) zeigt den Virgin-Effekt, das heißt das Verhalten bei der ersten Abkühlung. Die Kurve (2) zeigt das Verhalten beim darauf folgenden Aufheizen, (3) beim darauf folgenden Abkühlen. Die Hysterese des ferromagnetischen Materials, die deutlich größer als 5 K ist, ist sehr gut erkennbar.
Die nicht-magnetische Eigenschaft zu Beginn kann das Anbringen der Antikörper erheblich vereinfachen, so dass ein magnetischer Biomarker erheblich einfacher als bis- her herzustellen ist. Für in-vitro-Anwendungen ist eine Biokompatibilität nicht wichtig, sodass eine Verbindung mit beliebigen geeigneten organischen Substratteilchen möglich ist. Bei einer Verwendung in vivo sollte auf eine möglichst gute Verträglichkeit der organischen Substratteilchen mit dem menschlichen oder tierischen Körper geachtet werden. Neben der hypothermischen Krebsbekämpfung können die erfindungsgemä- ßen Teilchen auch als NMR-Kontrastmittel verwendet werden. Bei der Hyperthermie kann es zusätzlich von Nutzen sein, dass das in Figur dargestellte Material, nachdem es einmal oberhalb von T2 erhitzt wurde, nicht mehr ferromagne- tisch ist und damit einfacher ausgeschieden werden kann.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Evakuierte Quarzampullen, die gepresste Proben von MnFePGe enthielten, wurden für 10 Stunden bei 1 100 °C gehalten, um das Pulver zu sintern. Auf dieses Sintern folgte ein Tempern bei 650 °C für 60 Stunden, um eine Homogenisierung herbeizuführen. Es folgte ein langsames Abkühlen im Ofen auf Raumtemperatur. Die XRD-Muster zeigen, dass alle Proben in einer Struktur des Fe2P-Typs kristallisieren.
Folgende Zusammensetzungen wurden dabei erhalten:
Mni,iFe0,9Po,8i Ge0,i9; Mni,iFe0,9Po,78Ge0,22, Mni,iFe0,9Po,75Ge0,25 und
Mn1 2Feo,8Po,8i Geo,i9. Die beobachteten Werte für die thermische Hysterese sind für diese Proben jeweils mehr als 10 K. Durch schnelleres Abkühlen kann die Hysterese vermindert werden.
Die thermische Hysterese wurde dabei in einem Magnetfeld von 0,5 Tesla bestimmt. Die Curie-Temperatur kann durch Variation des Mn/Fe-Verhältnisses und der GeKonzentration eingestellt werden, ebenso der Wert für die thermische Hysterese.
Die Curie-Temperatur und die thermische Hysterese nehmen mit zunehmendem Mn/Fe-Verhältnis ab. Im Ergebnis zeigen die MnFePGe-Verbindungen relativ große MCE-Werte in niedrigem Feld.
Beispiel 2
Das Material MnFePo.soSio.so wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die T- Abhängigkeit der Magnetisierung ist in Fig. 1 gezeigt.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von mit schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 1000 nm verbundenen organischen Substratteilchen, dadurch gekennzeichnet, dass als fer- romagnetische Nanoteilchen solche Nanoteilchen eingesetzt werden, die zunächst nicht ferromagnetisch sind, aber bei Temperaturabsenkung ferromagne- tisch werden, diese zunächst nicht ferromagnetischen Nanoteilchen in dispergier- ter Form mit den organischen Substratteilchen verbunden werden und nachfolgend durch Absenkung der Temperatur, die mit den Substratteilchen verbundenen Nanoteilchen ferromagnetisch werden.
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen zunächst bei Temperaturen von 22 °C oder darüber nicht ferromagnetisch sind und durch Abkühlen auf Temperaturen von weniger als 22 °C ferromagnetisch werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen einen Virgin-Effekt zeigen, der Gestalt, dass beim ersten Abkühlen der zunächst nicht ferromagnetischen Nanoteilchen die kritische Temperatur des Übergangs in den ferromagnetischen Zustand (kritische Temperatur 1 ) tiefer ist als bei nachfolgendem Wiedererwärmen und Abkühlen (kritische Temperatur 2).
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die kritische Temperatur 1 unterhalb von 22 °C liegt und die kritische Temperatur 2 oberhalb von 22 °C liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die mit schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen verbundenen Substratteilchen Biomarker, Biosensoren, Hyperthermie-Wirkstoffe oder pharmazeutische Trägermaterialien sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das schaltbare ferromagnetische Nanoteilchen Mn und zusätzlich Fe und/oder As enthält und vorzugsweise die Fe2P-Struktur oder Na-Zn-13-Struktur aufweist, o- der La, Fe und Si enthält.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das schaltbare fer- romagnetische Nanoteilchen MnFe(P/As, Si/Ge) mit Fe2P-Struktur oder MnAs mit gegebenenfalls Cu und/oder Fe als Dopanden, oder LaFeSiH aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen magnetokalorische Eigenschaften zeigen.
9. Diagnostik-Substratteilchen, die mit schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 1000 nm verbundene organische Substratteilchen enthalten, wobei die Substratteilchen eine spezifische Bindungswirkung für einen zu analysierenden Stoff aufweisen.
10. Diagnostik-Substratteilchen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definierte Merkmale zeigen.
1 1 . Verwendung von schaltbaren ferromagnetischen Nanoteilchen, die bei einer Absenkung der Temperatur ferromagnetisch werden, zur Herstellung eines Medi- kaments zur Hyperthermiebehandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
12. Verwendung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das schaltbare ferromagnetische Nanoteilchen magnetokalorisch ist.
13. Verwendung nach Anspruch 1 1 oder 12 zur Krebsbehandlung.
14. Medikament zur Hyperthermiebehandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, enthaltend schaltbare ferromagnetische Nanoteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 1000 nm, die bei einer Absenkung der Temperatur ferromagnetisch werden.
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