TWI504397B - 含可切換鐵磁性奈米粒子之物質 - Google Patents

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Description

含可切換鐵磁性奈米粒子之物質
本發明係關於一種製造鍵結至可切換鐵磁性奈米粒子之有機物質粒子之方法，對應之診斷物質粒子及此等奈米粒子於高熱治療中之用途。
就本發明而言，表述「鐵磁性」應理解為意指「鐵磁性」及「磁性」兩者。
目前，磁性粒子已具有用於標記及操控生物體之各種用途。與抗體偶合之磁性粒子係用於，例如，疾病之磁性診斷。製造奈米範圍之此等小粒子之問題係磁性粒子形成塊體或聚結物之傾向。此問題使抗體對磁性粒子之均質附著複雜化，且粒徑會以非所欲方式顯著增大。
將諸如Fe3 O4 膠體之磁性粒子用於，例如，特定言之癌症療法中之高熱治療。高熱係一類癌症治療，其中使身體組織曝露於至高45℃之高溫。發現高溫可破壞及殺死癌細胞，一般對正常組織僅輕微副作用。藉由殺死癌細胞及破壞該等細胞結構，高熱可用於縮小腫瘤之尺寸。於本文中，期望使用同樣可於人體中藉由無線電波加熱之具有較佳適宜性的磁性粒子。
此外已知諸如MnFeP0.35 As0.65 及MnAs之具有磁熱特性之物質與活性醫藥成份之聚合載體之鍵結。WO 2008/044963描述此等鍵結之載體粒子，其中加熱磁熱材料可改變活性醫藥成份之相關聚合物基質之釋放特性，以使活性成份可以受控方式釋放。
本發明之一目的係提供一種經改良之用於製造鍵結至可切換鐵磁性奈米粒子之有機物質粒子之方法，該等有機物質粒子可尤其用作生物標誌、生物感測器、高熱活性成份或藥物載體材料。
此目的係根據本發明藉由製造鍵結至平均粒徑為10至1000 nm之可切換鐵磁性奈米粒子之有機物質粒子實現，其中所使用之鐵磁性奈米粒子係最初為非鐵磁性，但當溫度降低時變得具有鐵磁性之彼等奈米粒子，將此等呈分散形式之最初非鐵磁性奈米粒子鍵結至有機物質粒子，及隨後由於溫度降低使鍵結至物質粒子之奈米粒子變得具有鐵磁性。
此目的亦藉由包含鍵結至平均粒徑為10至1000 nm之可切換鐵磁性奈米粒子之有機物質粒子之診斷物質粒子實現，該等物質粒子對待分析之物質具有特異鍵結作用。
此目的另藉由以當溫度降低時變得具有鐵磁性之可切換鐵磁性奈米粒子於製造用於人或動物機體之高熱治療之藥劑上之用途實現。
此目的另藉由用於人或動物機體之高熱治療之藥劑實現，該藥劑包含平均粒徑為10至1000 nm且當溫度降低時變得具有鐵磁性之可切換鐵磁性奈米粒子。
根據本發明已發現可切換鐵磁性奈米粒子可以適宜方式用於製造生物標誌、生物感測器、高熱活性成份或醫藥載體材料。「可切換」鐵磁性奈米粒子應理解為意指最初為非鐵磁性但當溫度降低時變得具有鐵磁性之彼等物。自起始材料製得奈米粒子後，其等最初為非鐵磁性且僅當冷卻時變得具有鐵磁性。奈米粒子較佳最初於周溫(22℃)下為非鐵磁性及當溫度降至低於室溫值時變得具有鐵磁性。
「奈米粒子」應理解為意指平均粒徑為10至1000 nm，較佳20至500 nm，尤其50至200 nm之彼等粒子。平均粒徑較佳係藉由雷射光散射或電子顯微技術確定。其較佳係重量平均粒徑。粒徑之下限係因粒子於周溫或使用溫度下仍需具鐵磁性之事實。10 nm之最小粒徑一般仍如此。
為製造該等物質粒子，一般將最初非鐵磁性奈米粒子引入分散液，例如，水性或基於水之分散液中，及呈分散形式鍵結至有機物質粒子。由於奈米粒子於此時為非鐵磁性，故可有效地防止顆粒聚結及進而防止平均粒徑增大。可隨後將此分散液用於，例如，高熱治療。
可用的有機物質粒子包括賦予所需作用之任何適宜物質粒子。有機物質粒子需具有容許鍵結至鐵磁性奈米粒子之適宜錨定基團。例如，可將有機物質粒子作為鐵磁性奈米粒子之塗層或殼體。其他附著亦可且為熟習本技藝者已知。有機物質粒子可選自大範圍的適宜物質粒子。生物標誌係例如，於後期與其他物質發生相互作用之抗體或生物或有機合成物質。例如，可將鐵磁性奈米粒子鍵結至抗體，然後依序與抗原鍵結因此獲得生物標誌或生物感測器。將偶合至特性抗體之粒子用於，例如，疾病之磁性診斷。就定量診斷而言，重要的是可使用粒徑變化盡可能小之鐵磁性奈米粒子，係因最後計算鐵磁性奈米粒子之比例。
生物標誌可用於，例如，環境分析，水及例如關於蛋白質、醣類或激素之血液分析。
生物感測器可用於檢測，例如，液體或氣流中之任何生物成份。於此情況中，有機物質粒子具有對待分析或待定量之物質之鍵結位點。為識別待確定之物質，生物感測器使用不同整合程度之生物系統。此等生物系統可為，例如，抗體、酶、細胞器或微生物。生物感測器之固定生物系統與分析物相互作用。此導致物理化學變化。藉由應用葡萄糖氧化酶確定操作期間及之後之血液中之葡萄糖。生物感測器於水及廢水分析中之使用範圍可分為用於確定單一組分之生物感測器、用於確定毒性及誘變性之生物感測器及用於確定生化需氧量(BOD)之生物感測器。洗澡用水或廢水之細菌含量可藉由生物感測器確定。
其中培養真菌菌株之生物反應器中之青黴素濃度可藉由生物感測器確定。此處所使用之感測器之生物組分係醯化酶。
有機物質粒子亦可為溶解活性藥物成份之醫藥載體材料。此等有機聚合物物質粒子描述於例如WO 2008/044963中。尤其應參照此文獻之第16頁18行至第17頁11行。
可鍵結至物質粒子之生物活性化合物為，例如，抗原、抗體、核苷酸、成凝膠劑、酶、細菌、酵母、真菌、病毒、多醣、脂質、蛋白質、激素、碳水化合物及細胞物質。此等物質可用作生物感測器材料。為進一步說明，可參照WO 2008/044963，尤其第17頁。
一般感測器組成中可使用生物感測器(生物晶片)以於生物技術中用於生物分析應用。實例為免疫分析，其廣泛用於臨床診斷以檢測疾病或生理狀態。就生物感測器之論述而言，可參照WO 2008/044963第17頁25行至第18頁17行。
尤其將生物標誌及生物感測器用於活性生物成份之定量確定或濃度測定。
最終獲得之鍵結至鐵磁性奈米粒子之有機物質粒子具有為磁熱粒子直徑之較佳1.1至5倍，更佳1.2至2倍之總平均粒徑。
較佳地，可切換鐵磁性奈米粒子最初於22℃或更高之溫度下為非鐵磁性及因冷卻至低於22℃之溫度變得具有鐵磁性。
較佳地，可切換鐵磁性奈米粒子展現原始效應，以使，當先冷卻最初非鐵磁性奈米粒子時，轉化至鐵磁性狀態之臨界溫度(臨界溫度1)低於隨後再加熱及冷卻之臨界溫度(臨界溫度2)。
僅於首次冷卻時貫徹臨界溫度1，而於隨後加熱/冷卻偱環時貫徹臨界溫度2。臨界溫度1較佳低於22℃，較佳<0℃，特定言之<-15℃，尤其<-25℃，及臨界溫度2高於22℃，例如體溫±2℃。
可切換鐵磁性奈米粒子可選自所有適宜奈米粒子。可切換鐵磁性奈米粒子較佳包含Mn及另包含Fe及/或As，且較佳具有Fe2 P結構或Na-Zn-13結構。或者，其等可包含La、Fe及Si。
更佳地，可切換鐵磁性奈米粒子材料包含具有Fe2 P結構之MnFe(P/As、Si/Ge)或含有或不含作為摻雜物之Cu及/或Fe之MnAs，或LaFeSiH。
表述"P/As"及"Si/Ge"意指在每一情況下，可分別存在磷、砷或磷與砷，及矽、鍺或矽與鍺。
適宜組合物亦描述於WO 2008/044963中。
可切換鐵磁性奈米粒子較佳展現磁熱性。奈米粒子較佳展現磁滯及每特斯拉場強2至6 K，例如約4 K之絕熱溫度變化。磁滯較佳為至少5 K。
根據本發明所使用之鐵磁性或熱磁材料可以任何適宜方式製造。
例如，藉由材料的起始元素或起始合金於球磨中之固相反應、隨後壓製、燒結及於惰性氣氛下熱處理及隨後緩慢冷卻至室溫製造鐵磁性或熱磁性材料。此方法描述於，例如，J. Appl. Phys. 99,2006,08Q107中。
亦可藉由熔融紡絲處理。此可獲得更均勻之元素分佈，進而獲得改良之磁熱效應，參照Rare Metals,第25卷，2006年10月，第544至549頁。於此處所描述之方法中，起始元素先於氬氣氛圍中感應融熔及隨後經由噴嘴以熔融態噴塗於旋轉銅輥上。接著於1000℃下燒結及緩慢冷卻至室溫。
此外，製備可參照WO 2004/068512。
藉由此等方法獲得之材料常展現極大的熱磁滯。例如，於由鍺或矽取代之Fe2 P類化合物中，觀察到於10 K或更大範圍內之巨大熱磁滯值。
根據本發明所使用之材料較佳於體溫至高於42℃之間的溫度範圍內展現較佳至少5 K，更佳至少6.5 K之磁滯。
較佳係一種製造鐵磁性或熱磁性材料之方法，其包含以下步驟：
a)以化學計量比對應呈固及/或液相之基於金屬之材料使化學元素及/或合金反應
b)若適宜將來自階段a)之反應產物轉化成固體，
c)燒結及/或熱處理來自階段a)或b)之固體，
d)冷卻來自階段c)之經燒結及/或經熱處理之固體。
當將基於金屬之材料於燒結及/或熱處理後快速或緩慢地冷卻至室溫時可獲得熱磁滯及巨大的磁熱效應。
於該方法之階段(a)中，使存在於隨後鐵磁性或熱磁性材料中之元素及/或合金以化學計量比對應呈固或液相之鐵磁性或熱磁性材料反應。
較佳藉由在密封容器或擠壓機中組合加熱此等元素及/或合金，或藉由在球磨機中之固相反應實施階段a)之反應。特佳，尤其於球磨機中實施固相反應。此反應於原理上獲知，參照上述文獻。一般而言，以適宜重量比將存在於隨後鐵磁性或熱磁性材料中之單個元素之粉末或兩或更多種單個元素之合金之粉末以粉狀形式混合。若需要，可另研磨該混合物以獲得微晶粉末混合物。較佳於球磨機中加熱此粉末混合物，此可進一步磨碎及獲得良好混合，及粉末混合物進行固相反應。或者，將單個元素以所選擇之化學計量比混合成粉末及隨後熔融。
於密封容器中組合加熱可固定揮發性元素及控制化學計量比。特定言之於使用磷之情況中，其會於開放系統中輕易蒸發。
反應後接著燒結及/或熱處理該固體，對此可提供一或多個中間步驟。例如，可壓製階段a)獲得之固體，然後燒結及/或熱處理。此可增大材料之密度，以使於隨後應用中存在高密度熱磁材料。壓製已衆所周知且可藉由或無需壓製輔助物實施。可使用用於壓製之任何適宜模具。藉由壓製，可獲得呈所需三維結構之成形體。壓製後接著階段c)之燒結及/或熱處理，接著階段d)之冷卻或退火。
為製造奈米粒子，可接著研磨。
或者，可使自球磨機獲得之固體實施熔融紡絲方法。熔融紡絲方法已衆所周知且描述於，例如，Rare Metals,第25卷，2006年10月，第544至549頁中亦及WO 2004/068512中。
熔融紡絲獲得高處理速率，係因可縮短隨後之燒結及熱處理。特定言之於工業規模上，鐵磁性或熱磁性材料之製造因此變得更具經濟效益。噴霧乾燥亦獲得高處理速率，尤其係因可輕易地獲得所需之粒徑。
冷卻不應過快，以獲得足夠高的磁滯值。
或者，於階段b)中，可實施噴霧冷卻，其中將來自階段a)之組合物之熔融物噴入噴霧塔中。例如，可另冷卻該噴霧塔。於噴霧塔中，冷卻速率常為103 至105 K/s，特定言之約104 K/s。噴霧冷卻可於電場中進行，以獲得單分散粒子。
於階段c)中固體之燒結及/或熱處理較佳首先於500至1800℃之溫度下燒結及隨後於較低溫度下熱處理。此等值尤其適用於粉末。
燒結較佳進行1至50小時，更佳2至20小時，特定言之5至15小時。熱處理較佳進行10至100小時，更佳10至60小時，特定言之30至50小時。可根據材料調整準確時間長短以符合實際需求。
於使用熔融紡絲方法之情況中，可顯著縮短用於燒結或熱處理之時間長短，例如，縮短至5分鐘至5小時，較佳10分鐘至1小時。相較於10小時燒結及50小時熱處理之其他常用值，此具有極大的時間優勢。
燒結/熱處理可部份地熔融粒子邊界，以進一步壓實材料。
因此於階段b)中之熔融及快速或緩慢冷卻可顯著地減少階段c)之時間長短。此亦容許連續製造鐵磁性或熱磁性材料。
根據本發明特佳係以下方法順序：
a)於球磨機中以化學計量比對應鐵磁性或熱磁性材料進行化學元素及/或合金之固相反應，
b)熔融紡絲或成型階段a)獲得之材料，
c)於430至1200℃，較佳800至1000℃之溫度熱處理來自階段b)之固體10秒或1分鐘至5小時，較佳30分鐘至2小時，
d)退火或冷卻來自階段c)之經熱處理之固體。
或者，於階段c)中，將所得之帶狀物研磨成粉末。
鐵磁性奈米粒子之粒徑較佳係藉由如上所述之雷射光散射確定。
根據本發明較佳地，將當溫度降低時變得具有鐵磁性之可切換鐵磁性奈米粒子用於製造用於人或動物機體之高熱治療之藥劑。此等奈米粒子較佳具磁熱性。高熱治療特定言之係用於癌症治療，如開始時所詳細論述。
本發明亦係關於一種用於人或動物機體之高熱治療之藥劑，其包含所描述之當溫度降低時變得具有鐵磁性之可切換鐵磁性奈米粒子。
該等粒子較佳於冷卻時變得具有鐵磁性。特定言之，於治療癌症之情況中，奈米粒子應於37至42℃之溫度範圍內具鐵磁性。於本發明之一實施例中，於較高溫度或較佳42℃之最高溫度下，其等可失去鐵磁性行為。結果係於過熱情況下磁滯性關閉，以使物質喪失其等鐵磁性及可輕易地自機體排出。
此熱關閉發生於較破壞癌症之溫度更高之溫度下。
對於所有應用尤其重要的是鐵磁性奈米粒子於周溫(22℃)或使用溫度下具鐵磁性。
所使用之較佳材料係MnFe(P,Si)，其展現出乎意料的特性，即製得後於室溫(22℃)下為非磁性。僅於簡單地冷卻低於特定臨界溫度數攝氏度後，其於室溫及更高溫度下便具鐵磁性。相應特性顯示於附圖，圖1中。該圖顯示MnFeP0.50 Si0.50 之磁化與溫度之相關性。曲線(1)顯示原始效應，即，於首次冷卻時之行為。曲線(2)顯示於隨後加熱期間之行為，(3)為隨後冷卻期間之行為。鐵磁性材料之磁滯極易觀察，其遠大於5 K。
起始時之非磁特性可顯著地簡化抗體之附著，以可迄今為止更簡易地製造磁性生物標誌。就體外應用而言，生物相容性並不重要，及因此可鍵結至任何適宜有機物質粒子。於體內使用之情況中，應保證有機物質粒子與人或動物體之最大相容性。除高熱癌症治療外，本發明粒子亦可用作NMR造影劑。
於高熱之情況中，另一益處為圖中所示之材料於高於T2 下加熱一次後，不再具鐵磁性且因此可以較簡單方式排出。
本發明藉由以下實例詳細論述。
 實例1
將裝有MnFePGe之壓縮樣品之經抽真空的石英管置於1100℃下10小時以燒結該粉末。此燒結後，於650℃下熱處理60小時，以實施均一化。接著於烘箱中緩慢冷卻至室溫。XRD圖案顯示所有樣品以Fe2 P類結構結晶。
獲得以下組合物：Mn1.1 Fe0.9 P0.81 Ge0.19 ；Mn1.1 Fe0.9 P0.78 Ge0.22 ；Mn1.1 Fe0.9 P0.75 Ge0.25 及Mn1.2 Fe0.8 P0.81 Ge0.19 。每一樣品之熱磁滯觀察值大於10 K。較快速冷卻可降低磁滯。
熱磁滯係於0.5特斯拉之磁場中確定。
可藉由改變Mn/Fe比及Ge濃度調整居里溫度，熱磁滯值亦如此。
居里溫度及熱磁滯隨Mn/Fe比升高而降低。因此，MnFePGe化合物於弱場中展現相對大之MCE值。
實例2
MnFeP0.50 Si0.50 材料係如實例1所述般製造。磁化與T之相關性顯示於圖1中。
圖1顯示MnFeP0.50 Si0.50 之磁化與溫度之相關性。
(無元件符號說明)

Claims (13)

  1. 一種製造鍵結至具有10至1000nm之平均粒徑之可切換鐵磁性奈米粒子之有機物質粒子之方法，其中所使用之該等鐵磁性奈米粒子係最初為非鐵磁性，但當溫度降低時變為鐵磁性之彼等奈米粒子，將此等呈分散形式之最初非鐵磁性奈米粒子鍵結至該等有機物質粒子，及隨後由於溫度降低使該等鍵結至物質粒子之奈米粒子變得具有鐵磁性。
  2. 如請求項1之方法，其中該等可切換鐵磁性奈米粒子最初於22℃或更高之溫度下為非鐵磁性且由於冷卻至低於22℃之溫度變得具鐵磁性。
  3. 如請求項1之方法，其中該等可切換鐵磁性奈米粒子展現原始效應，以使，當首次冷卻該等最初非鐵磁性奈米粒子時，轉化至鐵磁性狀態之臨界溫度(臨界溫度1)低於隨後再加熱及冷卻之臨界溫度(臨界溫度2)，其中該臨界溫度1低於22℃及該臨界溫度2高於22℃。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該等鍵結至可切換鐵磁性奈米粒子之物質粒子為生物標誌、生物感測器、高熱活性成份或醫藥載體材料。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該可切換鐵磁性奈米粒子包含Mn及另包含Fe及/或As。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該可切換鐵磁性奈米粒子具有Fe2 P或Na-Zn-13結構，或包含La、Fe及Si。
  7. 如請求項5之方法，其中該可切換鐵磁性奈米粒子包含 具有Fe2 P結構之MnFe(P/As,Si/Ge)，或含或不含作為摻雜物之Cu及/或Fe之MnAs，或LaFeSiH。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該等可切換鐵磁性奈米粒子展現磁熱特性。
  9. 一種診斷物質粒子，其包含鍵結至平均粒徑為10至1000nm之可切換鐵磁性奈米粒子之有機物質粒子，該等物質粒子具有對待測試物質之特異鍵結作用，其中所使用之該等鐵磁性奈米粒子係最初為非鐵磁性之奈米粒子，但將此等呈分散形式之最初非鐵磁性奈米粒子鍵結至該等有機物質粒子，及隨後由於溫度降低使該等鍵結至物質粒子之奈米粒子變得具有鐵磁性。
  10. 如請求項9之診斷物質粒子，其中該等鐵磁性奈米粒子係最初為非鐵磁性，但當溫度降低時變為鐵磁性。
  11. 一種用於人或動物體之高熱治療之藥劑，其包含平均粒徑為10至1000nm之可切換鐵磁性奈米粒子，其中所使用之該等鐵磁性奈米粒子係最初為非鐵磁性，但當溫度降低時變為鐵磁性之奈米粒子，將此等呈分散形式之最初非鐵磁性奈米粒子鍵結至有機物質粒子，及隨後由於溫度降低使鍵結至物質粒子之奈米粒子變得具有鐵磁性。
  12. 如請求項11之藥劑，其中該可切換鐵磁性奈米粒子具磁熱性。
  13. 如請求項11或12之藥劑，其係用於癌症治療。
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