DE102008023228A1 - Nanopartikel zur selektiven Gewebetherapie, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in der Gewebetherapie - Google Patents

Nanopartikel zur selektiven Gewebetherapie, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in der Gewebetherapie Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft Nanopartikel, geeignet zur selektiven Gewebetherapie, aufweisend ein piezoelektrisches, pyroelektrisches oder ferroelektrisches kristallines Kernmaterial mit elektrischen Dipoleigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des kristallinen Kernmaterials eine ladungsneutralisierende Adsorbatschicht aus molekularen und/oder ionischen Spezies aufweist, die ganz oder teilweise von der Oberfläche ablösbar ist und somit die Dipoleigenschaften der Nanopartikel selektiv im Gewebe aktivierbar und damit die Nanopartikel chemisch oder biologisch wirksam sind. Ein Verfahren zur Herstellung der Nanopartikel und deren Verwendung ist beschrieben.

Description

  • Die Erfindung betrifft Nanopartikel zur selektiven Gewebetherapie nach den Merkmalen des Anspruchs 1. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derartiger Nanaopartikel nach den Merkmalen des Anspruchs 9 sowie deren Verwendung in Diagnose und Therapie.
  • Die stimulierende Wirkung elektrischer Felder auf physikalische, chemische und biologische Prozesse ist hinlänglich bekannt. Erklärungen ergeben sich u. a. aus der Betrachtung wichtiger Phänomene, wie z. B. Adsorption, Chemisorption, heterogene Katalyse oder Denaturierung, die maßgeblich auf elektrostatischen Wechselwirkungen beruhen. In den meisten Fällen ist die Bereitstellung derartiger Felder im makroskopischen Maßstab aufwendig oder unpraktikabel. Einfache Rechnungen ergeben, dass für die Erzeugung signifikanter Feldstärken in diesem Größenbereich elektrische Spannungen zwischen entsprechenden Elektroden in der Größenordnung von einem Megavolt und mehr notwendig sind.
  • Für die Überlagerung verschiedener chemischer und physikalischer Prozesse durch elektrische Felder ist in der US 4483756 ein Reaktor beschrieben, in dem sich zusätzlich zu den Reaktionsmedien piezoelektrische oder ferroelektrische Partikel befinden, an deren Oberfläche sich durch geeignete Stimulation (z. B. durch Beauflagung mit einem hydrostatischen Druck) elektrische Felder aufbauen lassen. Die Wirkung elektrischer Felder um pyroelektrische Partikel auf die physikalischen und chemischen Eigenschaften wässriger Lösungen ist Grundlage für unterschiedliche technische Anwendungen. So ist z. B. die Nutzung von pyroelektrischen Tourmalin-Partikeln zur Adsorption verschiedener in Wasser gelöster ionischer Bestandteile und damit zur Wasseraufbereitung durch Entkontaminierung in den US 5569388 , US 5770089 und US 7264735 B2 beschrieben. Des Weiteren wird in den US 6308356 B1 , US 5599455 sowie US 6034013 die Verwendung pyroelektrischer Tourmalin-Partikel vorgesehen, um die Benetzungseigenschaften von Wasser zu verbessern. Durch die diesen Erfindungen zugrunde liegende Aktivierung des Wassers ist eine Anwendung als Reinigungswasser oder zur effektiven Trennung von Wasser-Öl Gemischen möglich, wobei auf den Zusatz von die Umwelt belastenden Detergenzien verzichtet werden kann. Ein weiterer Anwendungsaspekt elektrischer Felder um Pyroelektrika beruht auf deren bakteriozider und fungizider Wirksamkeit ( US 5776346 ).
  • Eine Nutzung der von elektrisch polaren Kristallen und speziell pyroelektrischen Partikeln unter bestimmten Bedingungen bereitgestellten elektrischen Felder für therapeutische Zwecke, wie es die vorliegende Erfindung vorsieht, ist bisher nicht bekannt.
  • Allerdings werden Nanopartikel verschiedenster Substanzklassen in zunehmendem Maße für klinisch therapeutische Zwecke verwendet. Oft dienen diese Partikel als Träger, beispielsweise für den Transport von Anti-Tumormedikamenten, und vermitteln so keine direkte therapeutische Wirkung (Vijayaraghavalu, S., Raghavan, D., Labhasetwar, V., Nanoparticles for delivery of chemotherapeutic agents to tumors. Curr Opin Investig Drugs. 2007 Jun; 8(6): 477–484, z. B. EP1450751 ). Anders ist dies bei magnetischen Nanopartikeln, die durch starke elektromagnetische Wechselfelder aufgeheizt werden und so eine direkte thermische Wirkung am umliegenden Gewebe hervorrufen können (Thermotherapie). Nachteilig ist dabei unter anderem, dass die magnetischen Nanopartikel durch Injektion in das betreffende (Tumor-) Gewebe appliziert werden müssen (Jordan, A., Maier-Hauff, K., Wust, R., Rau, B., Johannsen, M., Thermotherapy using magnetic nanoparticles. ONKOLOGE. 13 (10) 896–902).
  • Weitere Ansätze der Thermotherapie basieren auf der Verwendung von Nanopartikeln aus Gold. Dabei wird durch die Bestrahlung der Nanopartikel mit niedrigenergetischem Laserlicht unter Ausnutzung des Nahfeldeffektes thermische Energie in das umliegende Medium abgegeben. Einschränkend für die Breite möglicher Anwendungen sind jedoch die limitierte Eindringtiefe von Licht im biologischen Gewebe sowie die durch die Wärmediffusion nur begrenzt kontrollierbare Lokalisierung der Gewebebeeinflussung. Gleichermaßen sind so die Verfahren der photodynamischen Therapie (Review: Brian C Wilson1 and Michael S Patterson2 2008), bei denen eine Aktivierung der applizierten Substanzen durch Bestrahlung mit Licht im sichtbaren oder Infrarot-Bereich erreicht wird, auf oberflächennahe Applikationen begrenzt. Einer ähnlichen Limitierung unterliegt die Verwendung von Ultraschall in Kombination mit geeigneten Nanopartikeln zur lokalen Erwärmung von Gewebe ( EP 1819277 ). Dabei werden zunächst Mikroblasen durch Bestrahlung der Nanopartikel mit Licht im UV-, sichtbaren oder nahen infrarot-Bereich induziert. Eine nachfolgende Ultraschallbehandlung führt an diesen Stellen zur Gewebebeeinflussung.
  • Obgleich die Wirkung pyroelektrischer Materialen, z. B. von Tourmalin, auf Organismen, wie z. B. Hefen oder Bakterien (Ni, H. et al, 2007) bzw. Enzyme (Dehydrogenase, (Xia, Process Biochemistry 41, 221–225 (2006)) bereits dokumentiert wurde, fanden sich bisher keine Nachweise für die Verwendung pyroelektischer Nanopartikel für therapeutische Zwecke. Andererseits ist die Anwendung elektrischer Felder (Elektrotherapie) zur Behandlung von Tumorgewebe Stand der Technik ( EP 1747039 ). Nachteile dieser Verfahren sind die begrenzte Steuerbarkeit der hochpräzisen Lokalisierung der elektrischen Felder auf zellulärem Niveau bis hin zu einer spezifischen Selektiviät bestimmter Zellen oder Zellorganelle.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Nanopartikel sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung anzugeben, welche die Vorteile der möglichen gerichteten und biologisch kompatiblen Induzierbarkeit der elektrischen Felder um elektrisch polare Kristalle und hier insbesondere pyroelektrische Partikel nutzt.
  • Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch Nanopartikel mit den im Anspruch 1 genannten Merkmalen gelöst. Diese Nanopartikel zeichnen sich für verschiedene Arten der Applizierung, ihren Transport in die Zellen des zu behandelnden Gewebes und gegebenenfalls zusätzlich vorgesehene externe Stimuli zur Entfaltung ihrer Wirkung am Zielort im Organismus aus.
  • Weiterhin wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung der Nanopartikel mit den im Anspruch 9 genannten Merkmalen gelöst. Vorteilhafte Varianten des Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.
  • Ferner wird die Aufgabe durch die Verwendung der Nanopartikel mit den in den Ansprüchen 13 bis 15 genannten Merkmale gelöst.
  • Erfindungsgemäß werden zur lokalen Bereitstellung elektrischer Felder piezoelektrische oder pyroelektrische und ferroelektrische kristalline Materialien verwendet. Durch das Vorliegen einer polaren Achse weisen diese Materialien eine spontane elektrische Polarisation auf, welche den Aufbau eines starken elektrischen Feldes zur Folge hat. Die Ferroelektrika bilden dabei eine Untermenge der Pyroelektrika und diese wiederum eine Untermenge der Piezoelektrika. Ihnen gemeinsam ist, dass die spontane elektrische Polarisation durch Änderungen äußerer Kontrollparameter, insbesondere der Temperatur und des Druckes, in definierter Weise geändert werden können, was für die Erfindung wesentlich ist. Das Wesentliche an der vorliegenden Erfindung kann gut am Beispiel der Pyroelektrika erläutert werden, weshalb diese Untermenge in das Zentrum der Beschreibung gestellt wird. Für die drei aufgezählten Gruppen kann zusammenfassend der Begriff „elektrisch polare Kristalle” gelten.
  • Ein pyroelektrischer Kristall kann vereinfacht als ein permanenter elektrischer Dipol angesehen werden, bei dem zwei sich gegenüberliegende Flächen unterschiedliche Polarität aufweisen. Für einen ca. 1 μm großen und von der Gestalt her als sphärisch angenommenen Tourmalin-Kristall lässt sich über eine einfache elektrostatische Rechnung die Feldstärke abschätzen zu 107 V/m unmittelbar an der Oberfläche bis 104 V/m in einer Entfernung von ca. 10 μm von der Kristalloberfläche. Diese Feldstärken sind ausreichend, um die Valenzelektronen verschiedener atomarer und molekularer Spezies signifikant zu beeinflussen. Befindet sich ein pyroelektrischer Kristall in einem umgebenden Medium (z. B. Atmosphäre, wässrige Lösung), so wird das elektrische Feld durch an der Kristalloberfläche angelagerte Ladungen (z. B. polare oder ionische Moleküle sowie elementare Ionen) ganz oder zumindest teilweise abgeschirmt. Eine Temperaturänderung des pyroelektrischen Kristalls bedingt eine Änderung des Dipolfeldes, d. h. ein Teil der Kompensationsladungen wird freigesetzt oder zusätzliche Abschirmladungen werden angezogen. Die Abschirmprozesse können durch eine geeignete Stimulation, z. B. in Form elektromagnetischer Strahlung oder Ultraschallanregung, beeinflusst werden. Es ist bekannt, dass eine Desorption von an der Oberfläche anhaftenden molekularen und ionischen Spezies sogar bei konstanter Temperatur herbeigeführt und so ein Teil des Dipolfeldes nach außen wirksam gemacht werden kann (Patentanmeldung DE 10 2007 053 076.7 ).
  • Die von den pyroelektrischen Partikeln ausgehenden starken elektrischen Felder können beispielsweise zu Veränderungen des pH-Wertes oder zu Redoxvorgängen und damit zum Schalten kritischer Zellmetabolismen, gegebenenfalls auch zur Denaturierung von biologischem Material führen. Die pyroelektrischen Nanopartikel können entsprechend erfindungsgemäßer Ausgestaltungen zusätzlich durch externe Felder, wie Ultraschall oder gerichtete elektromagnetische Bestrahlung aktiviert werden. Darüber hinaus sind auch interne zell- bzw. gewebespezifische Stimuli, wie beispielsweise der niedrigere pH-Wert von Tumorgewebe im Vergleich zum umliegenden Gewebe oder die Unterschiede im Redoxpotential im Inneren und außerhalb einer Zelle zur Induktion der therapeutischen Wirkung vorgesehen. In diesen Fällen beruht die Aktivierung wesentlich auf der bioselektiven Entfernung der abschirmenden Adsorbatschicht der pyroelektrischen Partikel. Durch Steuerung der Adsorption geeigneter biologischer Funktionsschichten können die Eigenschaften der pyroelektrischen Partikel gezielt modifiziert werden. Darüber hinaus unterstützt das um pyroelektrische Partikel generierte elektrische Feld die Penetration biologischer Zellmembranen.
  • Dieser Effekt, der als Elektroporation bezeichnet wird, wird u. a. in der EP 1818046 für die lokale Bereitstellung von Wirkstoffen genutzt. Dabei ist ein ferroelektrischer Nanokondensator vorgesehen, der sich innerhalb einer membranösen Hülle befindet. Bei Stimulation dieses Kondensators mittels externer Felder wird ein elektrisches Feld aufgebaut, welches die Poren der umgebenden Membran aufweitet und damit den Wirkstoff freisetzt. Auf Einschränkungen wird weiter unten im Zusammenhang eingegangen.
  • Für die Aufnahme in Zellen von Organismen dürfen die erfindungsgemäßen pyroelektrischen Partikel eine bestimmte Maximalgröße nicht überschreiten. Abhängig vom Zelltyp ergeben sich typische Werte im Sub-Mikrometerbereich. Deshalb wird im Weiteren auch der Begriff „Nanopartikel” verwendet.
  • Der zielgerichtete Transport von therapeutisch wirksamen Nanopartikeln zum Zielgewebe im Organismus ist eine wichtige Voraussetzung, um negative Nebenwirkungen zu minimieren. Dabei werden Nanopartikel vorteilhaft mit biologisch adressierbaren Molekülen, z. B. Antikörpern, gekoppelt, um aktiv an definierte Zelltargets zu binden. Ebenso ist eine passive Adressierung durch geeignete Modifikationen der Oberfläche, wie Ladungen oder die Exposition von Polyethylenglycol möglich (Ganta, S. et al. 2008). Um die Aufnahme und Kompatibilität der Nanopartikel im Organismus zu erhöhen, können diese beispielsweise in Proteinhüllen (z. B. Apoferritin) verpackt werden (s. US 5690903 , US 5358722 , US 5304382 ).
  • Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen pyroelektrischen Nanopartikel besitzen den Vorteil, dass sie sowohl eine direkte therapeutische Wirkung infolge der starken elektrischen Felder auslösen können, als auch einfach adressierbar und aktivierbar sind.
  • Im Gegensatz zur EP 1818046 vereinfacht die Verwendung pyroelektrischer Nanopartikel die Anwendung, indem auf die kombinierte Verpackung von Medikament und Nanokondensator, dem gemäß EP 1818046 nur die Funktion der Membranpenetration und damit der Freisetzung des Medikamentes zukommt, verzichtet werden kann. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass der Vorgang der Aktivierung über die Änderung eines Kontrollparameters, zum Beispiel der Temperatur, reversibel geführt werden kann und es im Unterschied zu bekannten Drug-Delivery-Systemen praktisch zu keiner Erschöpfung der Funktion des therapeutischen Effekts kommt.
  • Die Verwendung photokatalytisch wirksamer Nanopartikel, bestehend aus einem halbleitenden Material (z. B. TiO2, ZnO), zur Desinfektion wie auch für therapeutische Zwecke ist ebenfalls Stand der Technik (Blake et al. Separation And Purification Methods 28, 1–50 (1999)). Durch Anregung dieser Materialien mit elektromagnetischer Strahlung im Spektralbereich von UV bis zu sichtbarem Licht werden in dem Halbleiter Elektron-Loch-Paare erzeugt, welche an die Oberfläche diffundieren und dort Redoxreaktionen mit umgebenden chemischen und biologischen Spezies sowie weitere Folgereaktionen initiieren können. Ein Verfahren, welches die therapeutische Nutzung dieses Effekts vorsieht, ist in der WO 003018006 beschrieben. Erfindunsgemäß kann durch die Kombination der pyroelektrischen Nanopartikel mit solchen photokatalytisch wirksamen Nanopartikeln deren Wirksamkeit entscheidend erhöht werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die ionisierende Wirkung elektromagnetischer Strahlung insbesondere mit Photonenenergien im Bereich harter Röntgenstrahlung ein ( DE 10 2006 016 430 A1 und DE 197 26 766 A1 ). Diese kann, dem von einem Pyroelektrikum generierten elektrischen Feld überlagert, chemische Prozesse, wie z. B. Redoxprozesse oder Denaturierung biologischer Moleküle, entscheidend befördern.
  • Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von nachfolgenden Ausführungsbeispielen noch näher beschrieben.
  • 1. Ausführungsbeispiel:
  • Es werden pyroelektrischer Nanopartikel aus einem kristallinen Material auf LiNbO3– Basis mit gezielt ausgewählten, an der Kristalloberfläche adsorbierten, ladungsneutralisierenden molekularen und/oder ionischen Spezies bereitgestellt. Diese Adsorbatschicht wird durch eine thermische Behandlung der Kristallpartikel in einer Atmosphäre oder Lösung mit gezielt gewählter Zusammensetzung erzeugt. Die so vorbehandelten pyroelektrischen Nanopartikel werden anschließend administriert und zielgerichtet zum Ort der therapeutischen Wirkung in das Gewebe transportiert. Die definierte Adsorbatschicht ist so gewählt, dass sie unter spezifischen metabolischen Bedingungen von z. B. Tumorzellen teilweise oder ganz von der Kristalloberfläche der Partikel abgelöst wird, wodurch die elektrischen Dipolfelder der Partikel örtlich definiert freigesetzt und so chemisch oder biologisch wirksam werden können.
  • 2. Ausführungsbeispiel
  • In einer weiteren Ausführung werden die, in analoger Weise wie im Ausführungsbeispiel 1, mit einer definierten Adsorbatschicht versehenen pyroelektrischen Nanopartikel nach Inkorporation in den Organismus und Transport zum Ort der vorgesehenen therapeutischen Wirkung durch die lokale Einwirkung extern applizierter physikalischer Felder stimuliert. Infolge dieser Stimulation wird die neutralisierende Adsorbatschicht um die Partikel teilweise oder ganz abgelöst, woraufhin das elektrische Feld wirksam wird. Mögliche externe Stimuli umfassen z. B. Ultraschallanregung oder die Bestrahlung mit elektromagnetischen Wellen, u. a. im infraroten Spektralbereich und harten Röntgenbereich.
  • 3. Ausführungsbeispiel
  • Um die Administration und die biologische Kompatibilität der pyroelektrischen Nanopartikel zu verbessern, können diese in Protein- oder Polymerstrukturen eingekapselt werden. Hierfür kann Apoferritin, das als Vehikel für Metall-Nanopartikel Gegenstand verschiedener Patente ist, für die erfindungsgemäß vorgesehenen pyroelektrischen Nanopartikel verwendet werden. Dazu können die gemäß Ausführungsbeispiel 1 und 2 vorgesehenen pyroelektrischen Nanopartikel durch Kontakt mit selbstassemblierenden Apoferritin-Monomeren oder S-Layerproteinen mit einer Proteinhülle versehen werden.
  • 4. Ausführungsbeispiel
  • Die gemäß den Ausführungsbeispielen 1 und 2 nach Ausführungsbeispiel 3 modifizierten pyroelektrischen Nanopartikel werden zusätzlich mit bioadressierbaren Molekülen verknüpft, um eine zielgerichtete zell-, gewebe- oder organspezifische Anreicherung und Wirkung zu erreichen. Vorgesehen ist die kovalente Anbindung von Antikörpern, die gegen spezifische Oberflächenrezeptoren von Tumorzellen gerichtet sind, an die Proteinhülle. Für andere Zielsetzungen kommen entsprechend rezeptorspezifische Liganden und andere Targetmoleküle an der Oberfläche zum Einsatz, die gegen spezielle Zellbestandteile gerichtet sind.
  • 5. Ausführungsbeispiel
  • Zusätzlich zu dem Vorgehen entsprechend der Ausführungsbeispiele 1–4 ist eine Modifizierung der Oberflächenbedeckung der Nanopartikel durch eine gezielt erzeugte Adsorbatschicht, welche die biologische Kompatibilität, Zellaufnahme und Ortselektivität der Partikel im menschlichen Körper unterstützen kann, vorgesehen. Die Pyroelektrika werden zu diesem Zweck durch Desorption, z. B. durch gezielten Temperaturwechsel unter Vakuumbedingungen, aktiviert. Anschließend findet ein kontrollierter Adsorptionsprozess in Gegenwart funktioneller Substanzen statt. In Betracht kommen dabei z. B. Moleküle, die die Membrangängigkeit generell erhöhen können (z. B. Polyethylenglycol) oder solche, die gezielt an Rezeptoren für die Nährstoffaufnahme binden. Für eine Tumortherapie besteht ein Ansatz in dem erhöhten Stoffwechsel der Tumorzellen, die eine erhöhte Konzentration dieser Rezeptoren auf der Oberfläche bedingt. Ein erfindungsgemäßes Verfahren sieht dabei eine Schicht entsprechend Folat-modifizierter Nanopartikel vor, von denen bekannt ist, dass sie durch Endocytose bevorzugt von Tumorzellen aufgenommen werden (Ganta, S., Devalapally, H., Shahiwala, A., Amiji, M., A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery. J. Control Release. 2008 Mar 20; 126(3): 187–204).
  • 6. Ausführungsbeispiel
  • Zusätzlich zu dem Vorgehen entsprechend der Ausführungsbeispiele 1–4 ist eine Modifizierung der Oberflächenbedeckung der Nanopartikel durch eine gezielt erzeugte Adsorbatschicht, welche durch den pH-Wert am vorgesehenen Wirkungsort ganz oder teilweise abgelöst werden kann, vorgesehen. Vom pH-Wert abhängige Desorptionsprozesse werden zur selektiven Aktivierung der Nanopartikel in Tumorgewebe genutzt. Dafür wird der Umstand genutzt, dass der extrazelluläre pH-Wert von Tumorgewebe im leicht sauren Bereich liegt, während der pH Wert von Blut ca. 7,4 beträgt (Vaupel, P., Kallinowski, F., Okunieff, P., Blood flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors: a review. Cancer Res. 1989 Dec 1; 49(23): 6449–6465).
  • 7. Ausführungsbeispiel
  • Zusätzlich zu dem Vorgehen entsprechend der Ausführungsbeispiele 1–4 ist eine Modifizierung der Oberflächenbedeckung der Nanopartikel durch eine gezielt erzeugte Adsorbatschicht, welche redox-sensitiv ist, vorgesehen. Durch die reduzierenden Bedingungen innerhalb des vorgesehenen Zellgewebes kann so die Desorption und damit die Aktivierung der Nanopartikel vermittelt werden.
  • 8. Ausführungsbeispiel
  • Durch die Kombination der Selbstassemblierung von Proteinen mit der nasschemischen Synthese pyroelektrischer Nanopartikel aus metallorganischen Precursoren unter kontrollierten Bedingungen werden spezifische biologischanorganische Funktionseinheiten für die erfindungsgemäße Zielsetzung generiert. Dabei können die Proteine dahingehend verändert werden, dass diese strukturell organisierte Nukleationskeime für die geordnete Kristallisation der pyroelektrischen Partikel aufweisen. Diese Funktionseinheiten stehen für die Optimierung der in den vorangehend genannten Ausführungsbeispielen beschriebenen Zielsetzung zur Verfügung.
  • 9. Ausführungsbeispiel
  • Dieses Ausführungsbeispiel sieht eine Kombination des Vorgehens nach den Ausführungsbeispielen 1–8 mit dem Einsatz zusätzlich applizierter medikamentöser Wirkstoffe vor. Diese können lokal, d. h. am Zielort, appliziert werden oder bezogen auf den gesamten Organismus, ggf. hinsichtlich einer Anreicherung am Zielort zur Verstärkung der Selektivität, zur Auslösung oder Verstärkung der Wirksamkeit verabreicht werden.
  • 10. Ausführungsbeispiel
  • Die pyroelektrischen Nanopartikel werden mit metallischen Nanopartikeln (vorzugsweise Gold oder Silber) konjugiert, um so über den Effekt der elektrischen Nahfeldverstärkung die thermische Anregung der pyroelektrischen Nanopartikel mit äußerer elektromagnetischer Strahlung geringer Feldenergie zu ermöglichen.
  • 11. Ausführungsbeispiel
  • Nach der nass-chemischen Synthese der pyroelektrischen Nanopartikel aus metallorganischen Precursoren werden diese in Dendrimere (z. B. Polyprophylänimin-Dendrimer) niedriger Generation (2 bis 5. Generation) eingebettet. Diese Funktionseinheiten stehen für die Optimierung der in den vorangehend genannten Ausführungsbeispielen beschriebenen Zielsetzung zur Verfügung.
  • 12. Ausführungsbeispiel
  • Die pyroelektrischen Nanopartikel werden mit speziellen Biomolekülen (vorzugsweise Nanopartikel aus Chitosan) konjugiert, um die Blut-Hirnschranke zu überwinden und somit Zielgewebe im Gehirn zu erreichen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (15)

  1. Nanopartikel, geeignet zur selektiven Gewebetherapie, aufweisend ein piezoelektrisches, pyroelektrisches oder ferroelektrisches kristallines Kernmaterial mit elektrischen Dipoleigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des kristallinen Kernmaterials eine ladungsneutralisierende Adsorbatschicht aus molekularen und/oder ionischen Spezies aufweist, die ganz oder teilweise von der Oberfläche ablösbar ist, und somit die Dipoleigenschaften der Nanopartikel selektiv im Gewebe aktivierbar und damit die Nanopartikel chemisch oder biologisch wirksam sind.
  2. Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das kristalline Kernmaterial aus LiNbO3 besteht.
  3. Nanopartikel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorbatschicht aus molekularen und/oder ionischen Spezies unter spezifischen metabolischen Bedingungen ablösbar ist.
  4. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorbatschicht aus molekularen und/oder ionischen Spezies durch lokale Einwirkung extern applizierter physikalischer Felder ablösbar ist.
  5. Pyroelektrische Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorbatschicht aus molekularen und/oder ionischen Spezies unter spezifischen pH-Wert-Bedingungen ablösbar ist.
  6. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das kristalline Kernmaterial mit der Adsorbatschicht aus molekularen und/oder ionischen Spezies in einer Protein- oder Polymerstruktur eingekapselt ist.
  7. Nanopartikel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die gekapselten kristallinen Nanopartikel mit bioadressierbaren Molekülen verknüpft sind.
  8. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorbatschicht aus molekularen und/oder ionischen Spezies membran- oder rezeptorselektiv eingestellt ist.
  9. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorbatschicht aus molekularen und/oder ionischen Spezies redox-sensitiv eingestellt ist.
  10. Verfahren zur Herstellung von Nanopartikel, geeignet zur selektiven Gewebetherapie, bei dem ein piezoelektrisches, pyroelektrisches oder ferroelektrisches kristallines Kernmaterial mit elektrischen Dipoleigenschaften mit Abmessungen im Sub-Mikrometerbereich ausgewählt wird, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Atmosphäre oder Lösung ladungsneutralisierende molekulare und/oder ionischen Spezies bereitgestellt werden und zur Ausbildung einer Adsorbatschicht auf der Oberfläche des kristallinen Kernmaterials mit diesem in Kontakt gebracht werden, wobei zur Auslösung einer chemischen oder biologischen Wirkung die Adsorbatschicht mittels äußerer Einwirkung ganz oder teilweise ablösbar eingestellt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorbatschicht mittels externen Felder, wie Ultraschall oder gerichtete elektromagnetische Bestrahlung ganz oder teilweise ablösbar eingestellt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorbatschicht mittels interner zell- oder gewebespezifischer Stimuli, wie beispielsweise eines niedrigeren pH-Wertes von Tumorgewebe im Vergleich zum umliegenden Gewebe oder die Unterschiede im Redoxpotential im Inneren und außerhalb einer Zelle ablösbar eingestellt wird.
  13. Nanopartikel nach den Ansprüchen 1 bis 9 zur Verwendung als Mittel zur selektiven Gewebetherapie.
  14. Verwendung von Nanopartikel nach den Ansprüchen 1 bis 9 zur selektiven Gewebetherapie.
  15. Verwendung von Nanopartikel nach Anspruch 14 zur selektiven Gewebetherapie, dadurch gekennzeichnet, dass die Verwendung unter Einwirkung äußere Einflüsse zur Reaktivierung der neutralisierten Dipoleigenschaften der Nanopartikel erfolgt.
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R003 Refusal decision now final

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