DE69725312T2

DE69725312T2 - Verbesserte elektrophoretische verabreichung von therapeutischen wirkstoffen mit polybasischen anionischen gegenionen

Info

Publication number: DE69725312T2
Application number: DE69725312T
Authority: DE
Inventors: O. Thomas MURDOCK
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-06-12
Filing date: 1997-06-03
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2017-06-04
Also published as: EP0910432A1; ES2208911T3; CA2252899A1; DE69725312D1; AU3227397A; JP2000512181A; ATE250957T1; PT910432E; BR9709780A; JP3916669B2; CN1108173C; WO1997047354A1; DK0910432T3; CN1222093A; EP0910432B1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft allgemein verbesserte Elektrotransportverfahren zur Abgabe eines Wirkstoffs. Insbesondere betrifft die Erfindung Verfahren zur Verbesserung des Flusses von Wirkstoffen mit mehrbasischen anionischen Gegenionen, die iontophoretisch abgegeben werden.
Hintergrund der Erfindung
Die perkutane Verabreichung von Wirkstoffen oder therapeutischen Mitteln ist eine wichtige Verabreichungsart für Medikamente. Die perkutane Wirkstoffverabreichung umgeht gastrointestinalen Abbau und hepatischen Stoffwechsel, während sie gleichzeitig eine langsame, aber kontrollierte systemische Abgabe eines Wirkstoffs oder eines Mittels in den Blutstrom eines Patienten gewährleistet. Es ist eine besonders attraktive Verabreichungsart für Wirkstoffe oder Mittel mit einer begrenzten therapeutischen Breite, kurzer Halbwertszeit und wirksamer Aktivität.
Bei der perkutanen Durchdringung der meisten Verbindungen handelt es sich um einen passiven Diffusionsprozess. Der maximale Fluss eines Wirkstoffes über die Haut eines Patienten, d. h. die über eine gegebene Hautfläche abgegebene Menge Wirkstoff, wird in erster Linie durch den Verteilungskoeffizienten und die Löslichkeitseigenschaften des Wirkstoffs bestimmt. Die perkutane Durchdringung kann jedoch durch Iontophorese verstärkt werden.
Iontophorese ist ein Verfahren, bei dem der perkutane Transport von therapeutischen Mitteln oder Wirkstoffen unter Verwendung elektrischer Abstoßung als treibender Kraft erhöht oder kontrolliert wird. Durch Anwendung eines externen elektrischen Feldes auf z. B. ein Wirkstoff-enthaltendes Reservoir einer Elektrotransportvorrichtung werden Wirkstoffe oder Mittel gleicher Ladung von abstoßenden Kräften über die Haut geleitet. Solchermaßen wird die perkutane Verabreichung zu einem eher kontrollierbaren als zu einem passiven Verfahren, und der Transportfluss eines Mittels oder Wirkstoffes wird dadurch erhöht.
Iontophoretische Vorrichtungen sind seit Beginn des 20. Jahrhunderts bekannt. Ein britisches Patent mit der Nummer 410,009 aus dem Jahre 1934 beschreibt eine tragbare iontophoretische Vorrichtung, die einen der Nachteile früherer Vorrichtungen überwandt, nämlich den, dass der Patient in der Nähe der Stromquelle immobilisiert werden musste. In jüngerer Zeit wurde eine Reihe von US-Patenten auf dem Gebiet der Iontophorese erteilt, was auf ein erneuertes Interesse an dieser Art der Wirkstoffabgabe hindeutet. Zum Beispiel offenbaren Vernon et al., US-Patent 3,991,755; Jacobsen et al., US-Patent 4,141,359; Wilson, US-Patent 4,398,545; und Jacobsen, US-Patent 4,250,878 Beispiele iontophoretischer Vorrichtungen sowie einiger Anwendungen davon.
Bei den derzeit bekannten Iontophoresevorrichtungen werden mindestens zwei Elektroden verwendet. Beide dieser Elektroden sind so angeordnet, dass sie in unmittelbarem elektrischen Kontakt mit einem Teil der Haut des Körpers stehen. Eine Elektrode, die „aktive" oder Donor-Elektrode genannt, ist die Elektrode, von der das ionische (oder ionisierbare) Mittel, der Wirkstoff-Vorläufer oder Wirkstoff durch Iontophorese über die Haut in den Körper abgegeben wird. Die andere Elektrode, die Gegen- oder Rückelektrode genannt, dient dazu, den elektrischen Stromkreis durch den Körper zu schließen. In Verbindung mit der durch die Elektroden kontaktierten Haut des Patienten wird der Stromkreis durch Anschluss der Elektroden an eine Quelle elektrischer Energie, z. B. einer Batterie, geschlossen.
In Abhängigkeit von der elektrischen Ladung des perkutan abzugebenden Mittels kann entweder die Anode oder die Kathode die „aktive" oder Donor-Elektrode sein. Wenn die in den Körper zu leitende ionische Substanz zum Beispiel positiv geladen ist, dann wird die Anode die aktive Elektrode sein und die Kathode wird dazu dienen, den Stromkreis zu schließen. Wenn die abzugebende ionische Substanz andererseits relativ negativ geladen ist, dann wird die kathodische Elektrode die aktive Elektrode sein und die anodische Elektrode wird die Gegenelektrode sein.
Alternativ können sowohl die Anode als auch die Kathode verwendet werden, um Wirkstoffe geeigneter Ladung in den Körper abzugeben. In einem solchen Fall werden beide Elektroden als aktive oder Donor-Elektroden angesehen. Zum Beispiel kann die anodische Elektrode positiv geladene Substanzen in den Körper leiten, während die kathodische Elektrode negativ geladene Substanzen in den Körper leiten kann.
Die vorhandenen Iontophoresevorrichtungen erfordern im Allgemeinen ein Reservoir oder eine Quelle des ionisierten oder ionisierbaren Mittels (oder eines Vorläufers einer solchen Spezies), das iontophoretisch in den Körper abgegeben oder eingeführt werden soll. Beispiele solcher Reservoire oder Quellen ionisierter oder ionisierbarer Spezies umfassen einen Beutel, wie in dem zuvor genannten Jacobsen, US-Patent 4,250,878 beschrieben, einen vorgeformten Gelkörper, wie in Webster, US-Patent 4,382,529 offenbart, und ein im Allgemeinen konisches oder gewölbtes Formteil von Sanderson et al., US-Patent 4,722,726. Solche Wirkstoffreservoire sind elektrisch an die Anode oder an die Kathode einer Iontophoresevorrichtung angeschlossen, um eine zubereitete oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer gewünschter Mittel oder Wirkstoffe bereitzustellen.
In jüngerer Zeit wurden iontophoretische Vorrichtungen zur Abgabe entwickelt, bei denen der Aufbau der Donor- und Gegen-Elektrode eine „Multi-Laminat"-Konstruktion aufweist. Bei diesen Vorrichtungen umfasst der Aufbau der Donor- und Gegenelektrode jeweils mehrere Schichten (im Allgemeinen) polymerer Matrices. Zum Beispiel offenbart Parsi, US-Patent 4,731,049 einen Donorelektrodenaufbau mit einem Elektrolytreservoir und Wirkstoffreservoirschichten auf Basis eines hydrophilen Polymers, eine Hydrogelschicht für den Hautkontakt und gegebenenfalls eine oder mehrere semipermeable Membranschichten. Ariura et al., US-Patent 4,474,570 offenbart außerdem eine Vorrichtung, bei der der Elektrodenaufbau eine Elektrodenschicht aus einem leitenden Harzfilm, eine Reservoirschicht aus einem hydrophilen Gel und eine leitende Schicht aus Aluminiumfolie sowie eine isolierende Rückschicht umfasst.
Hydrogele sind besonders bevorzugt als Wirkstoffreservoirmatrix und Elektrolytreservoirmatrix in iontophoretischen Vorrichtungen zur Abgabe verwendet worden, zum Teil aufgrund ihres hohen Wassergehalts im Gleichgewicht und ihrer Fähigkeit, Wasser rasch zu absorbieren. Zusätzlich weisen Hydrogele tendenziell eine gute Biokompatibilität gegenüber der Haut und gegenüber Membranen der Schleimhäute auf.
Die Iontophorese wurde sowohl für die lokale als auch für die systemische Verabreichung von Wirkstoffen verwendet. Das Iontophoreseverfahren war bei der perkutanen Verabreichung jeglicher Anzahl von Medikamenten oder Wirkstoffen brauchbar. Die Kontrolle elektrischer Faktoren, wie etwa Intensität, Profil und Dauer der Anwendung elektrischen Stroms, sowie physikochemische Faktoren, wie etwa der pH oder die Ionenstärke, gestattet es, die Geschwindigkeit und die Dauer der Durchdringung zu modulieren. Für die vorliegenden Zwecke kann der jeweilige abzugebende Wirkstoff vollständig geladen (d. h. zu 100% ionisiert), vollständig ungeladen oder teilweise geladen und teilweise ungeladen vorliegen. Der Wirkstoff oder das Mittel kann durch Elektromigration, Elektroosmose oder durch eine Kombination der beiden abgegeben werden. Im Allgemeinen resultiert die Elektroosmose aus der Migration des Lösungsmittels, in dem das Mittel enthalten ist, infolge der Einwirkung elektromotorischer Kraft auf das Reservoir des therapeutischen Mittels.
Die perkutane Abgabe analgetischer Wirkstoffe zur syntemischen Behandlung moderater bis schwerer Schmerzen ist von besonderem Interesse. Für die systemische perkutane Abgabe analgetischer Wirkstoffe ist die Kontrolle der Geschwindigkeit und Dauer der Wirkstoffabgabe besonders wichtig, um das potenzielle Risiko einer Überdosis und den Nachteil einer ungenügenden Dosis zu vermeiden.
Eine Klasse Analgetika, die beim perkutanen Verabreichungsweg Anwendung gefunden hat, sind die synthetischen Opiate, eine Gruppe von 4-Anilinpiperidinen. Die synthetischen Opiate, z. B. Fentanyl und bestimmte seiner Derivate, wie etwa Sufentanil und Alentanil, sind für die perkutane Verabreichung besonders gut geeignet. Diese synthetischen Opiate zeichnen sich durch ihr rasches Einsetzen der Analgesie, hohe Wirksamkeit und kurze Wirkungsdauer aus. Es wird geschätzt, dass sie 80 bzw. 800 mal wirksamer als Morphium sind. In der angewendeten Form handelt es sich bei diesen Wirkstoffen um schwache Basen, d. h. Amine, deren Hauptanteil in saurer Lösung kationisch ist. Des Weiteren weisen diese Wirkstoffe oder Mittel mehrbasische anionische Gegenionen auf, z. B. Citrat, Tartrat und Maleat.
Die erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Aminwirkstoffe sind pharmazeutisch als Citrate zugänglich, z. B. Fentanylcitrat und Sufentanilcitrat. Es wurde über In vitro- und In vivo-Studien der iontophoretischen Verabreichung dieser analgetischen Citrate berichtet. Siehe z. B. Thysman und Preat, Anesth. Analg., Band 77 (1993)61–66. In einer In vivo-Studie zur Bestimmung der Plasmakonzentration verglichen Thysman und Preat die einfache Diffusion von Fentanyl und Sufentanil mit der iontophoretischen Abgabe in Citratpuffer bei pH 5. Die einfache Diffusion rief keine detektierbare Plasmakonzentration hervor. Die erreichbaren Plasmaspiegel hingen vom maximalen Fluss des Wirkstoffes, der die Haut durchdringen kann, und von den mit der pharmakokinetischen Clearence zusammenhängenden Variablen des Wirkstoffes ab. Es wurde berichtet, dass die iontophoretische Abgabe einen signifikant verkürzten Zeitverzug aufwies (d. h. die zur Erreichung maximaler Plasmaspiegel benötigte Zeit) verglichen mit passiven perkutanen Stellen (1,5 h gegenüber 14 h). Bezüglich der aktiven elektrophoretischen Verabreichung von Wirkstoffen gegenüber der passiven Verabreichung dieser Wirkstoffe verbleiben somit viele offene Aspekte. So kommt zum Beispiel Fentanyl in saurer Lösung als das Kation FH⁺ vor, worin F für Fentanyl steht. Beim Fentanylcitrat, einer pharmazeutisch zugänglichen Form von Fentanyl mit einem mehrbasischen Citratanion, scheint die Salzbildung mit Fentanyl nur über eine der drei Carbonsäuregruppen der Zitronensäure zu erfolgen. Beim pH für eine optimierte Permselektivität der Haut, nämlich pH ≈ 6,0; sind die verbleibenden zwei Carbonsäuregruppen ionisiert und die bei der Ionisierung erzeugten Protonen (H⁺) konkurrieren im Elektrotransportverfahren mit FH⁺ um die Abgabe. Diese Konkurrenz vermindert die Gesamteffizienz der Abgabe des FH⁺-Mittels.
Frühere Arbeiten umfassten die Neutralisierung von Fentanylcitrat mit Basen, wie etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid. Es wurde gefunden, dass solche Neutralisierungen von Fentanylcitrat mit Natrium- oder Kaliumhydroxid wenig mehr bewirken, als die Einführung eines weiteren einwertigen Kations, das, ähnlich wie Protonen, während eines Elektrotransportverfahrens mit dem Fentanylkation um die Abgabe konkurriert.
Die WO 96/02232 betrifft die Verwendung von Elektrotransportverstärkern, um die Abgabegeschwindigkeit mittels Elektrotransport eines Wirkstoffes über eine Körperoberfläche zu erhöhen. Es werden Elektrotransportverstärker mit einem hydrophoben Schwanz und einem polaren Kopf beschrieben.
Bis heute wurde keine adäquate Lösung für das Problem gefunden, kompetitive Ionen im Elektrotransportverfahren zu vermindern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte Elektrotransportvonichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes über eine Körperoberfläche mittels Elektrotransport bereit, wobei der Wirkstoff ein Wirkstoffkation und ein mehrbasisches anionisches Gegenion in Lösung umfasst. Die Elektrotransportvorrichtung umfasst ein eine Lösung des abzugebenden Mittels und eine Verbindung enthaltendes Donorreservoir, wobei die Verbindung in Lösung ein Metallkation M und ein pH-erhöhendes Anion X umfasst und das Metallkation M eine Wertigkeit von wenigstens +2 aufweist und mit dem mehrbasischen anionischen Gegenion unter Bildung eines Komplexes reagieren kann. Bei dem Verfahren bringt man die Lösung auf eine Wirkstoff-übertragende Weise mit einer Körperoberfläche in Verbindung und gibt den Wirkstoff mittels Elektrotransport über die Körperoberfläche ab.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung durch Anpassung des pH einer Lösung eines Wirkstoffes in einem Donorreservoir einer zur Abgabe bestimmten Elektrotransportvorrichtung. Bei dem Verfahren bringt man eine Verbindung eines mehrwertigen Metalls der Formel: MX (I), worin M für ein metallisches Kation mit einer Wertigkeit von wenigstens +2 steht und mit dem mehrbasischen anionischen Gegenion unter Bildung eines Komplexes reagieren kann und X für ein pH-erhöhendes Anion steht.
M ist bevorzugt ausgewählt unter Aluminium, Calcium, Kobalt, Kupfer, Eisen, Nickel, Titan und Zink. X ist bevorzugt ausgewählt unter Oxid, Hydroxid, Carbonat, Alkoxid, Alkyl, Hydrid, Acetonylacetonat und gemischtem Acetylacetonat-Alkoxid. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen M für Calcium, Zink oder Aluminium und X für Oxid oder Hydroxid steht. Bei dem Wirkstoff handelt es sich bevorzugt um ein Salz, besonders bevorzugt um ein Amin und ganz besonders bevorzugt um ein unter Fentanylcitrat, Sufentanilcitrat und Alfentanilcitrat ausgewähltes Aminsalz.
Zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung geeignete Amin-Wirkstoff-Komplexe umfassen solche der Formel:
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter -H, -OH, niederem Alkyl, Carboxyl oder Alkoxy; R₃ ausgewählt ist unter -H, -OH, niederem Alkyl oder Alkoxy; R₄ und R₅ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter -H, -OH, Alkyl, niederem Alkyl, Alkoxy oder Carboxyl; Y für den abzugebenden Amin-Wirkstoff steht; M für ein metallisches Kation steht; und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder größer ist. Vorzugsweise beträgt die Komplexbildungskonstante für den Amin-Komplex der Formel (II) 1 × 10⁴.
Bevorzugte Komplexe umfassen diejenigen der Formel:
worin M für ein unter Aluminium, Calcium, Kobalt, Kupfer, Eisen, Nickel, Titan und Zink ausgewähltes metallisches Kation steht; Y für Fentanyl, Sufentanil oder Alfentanil steht; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder größer ist, und wobei die Komplexbildungskonstante für den Metallkomplex (III) größer als etwa 1 × 10⁴ ist. Beim bevorzugten Komplex der Formel (III) stehen R₁, R₂, R₄ und R₅ der Formel (II) für Wasserstoff (-H), und R₃ für Hydroxyl(-OH).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Wirkstoffreservoir für eine Iontophoresevorrichtung. Das Reservoir umfasst einen iontophoretisch abzugebenden Wirkstoff; eine mit dem Wirkstoff gesättigte Hydrogelscheibe mit gegenüberliegenden Flächen und eine Verbindung eines mehrwertigen Metalls der Formel (1), mit dem die Hydrogelscheibe auf einer Fläche beschichtet ist. Bei dem abzugebenden Mittel handelt es sich um Fentanyl, Sufentanil oder Alfentanil, dieses liegt geeigneterweise in Form eines Salzes einer Polycarbonsäure vor. Alternativ enthält die Hydrogelscheibe sowohl das Wirkstoffsalz als auch die Metallverbindung der Formel (1). Die Hydrogelscheibe kann im Wesentlichen jedes geeignete Hydrogel umfassen. Vorzugsweise umfasst die Scheibe ein Hydrogel das ausgewählt ist unter synthetischen Polymeren, wie etwa Polyacrylamid, Poly(2-hydroxyethylacrylat), Poly(2-hydroxypropylacrylat), Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), Poly(N-methylolacrylamid), Poly(diacetonacrylamid), Poly(2-hydroxyethylmethacrylat), Polyvinylalkohol und Polyallylalkohol. Hydroxyfunktionelle kondensierte Polymere (d. h. Polyester, Polycarbonate, Polyurethane) sind ebenfalls Beispiele geeigneter synthetischer Polymere. Zur Verwendung als Gelmatrix geeignete natürlich vorkommende Polymere (oder Derivate davon) sind beispielsweise Celluloseether, Methylcelluloseether, Cellulose und hydroxylierte Cellulose, Methylcellulose und hydroxylierte Methylcellulose, Gummis, wie etwa Guarkernmehl, Johannisbrotkernmehl, Karayagummi, Xanthangummi, Gelatine und Derivate davon.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Iontophoresevorrichtung. Die Vorrichtung umfasst eine ein Wirkstoffreservoir einschließende Donor-Elektrode; eine Gegenelektrode; und eine Quelle elektrischer Energie in elektrischer Verbindung mit der Donor-Elektrode und der Gegenelektrode. Das Wirkstoffreservoirumfasst einen iontophoretisch abzugebenden Wirkstoff, eine mit dem Wirkstoff gesättigte Hydrogelscheibe mit gegenüberliegenden Flächen und eine Verbindung eines mehrwertigen Metalls der Formel (I), mit dem die Hydrogelscheibe auf einer Seite beschichtet ist. Bei dem abzugebenden Wirkstoff handelt es sich um Fentanyl, Sufentanil oder Alfentanil, dieser liegt in Form eines Salzes einer Polycarbonsäure vor. Alternativ enthält die Hydrogelscheibe sowohl das Wirkstoffsalz als auch die Metallverbindung der Formel (I). Die Hydrogelscheibe umfasst ein wie zuvor beschriebenes Hydrogel. Die Verbindung eines mehrwertigen Metalls ist ebenfalls zuvor beschrieben und umfasst vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I).
Wie hier verwendet, sollte der Begriff „Behandeln" breit ausgelegt werden, sodass er ohne darauf beschränkt zu sein, „Umsetzen", „Fällen", „Komplexieren^„, „Chelatieren" und „Mischen" umfasst.
Wie hier verwendet soll der Ausdruck „mehrbasisches anionisches Gegenion" zum Beispiel in Bezug auf Carbonsäuren jede Carbonsäure mit zwei oder mehr für die Salzbildung zur Verfügung stehenden Wasserstoffatomen umfassen. Di-, Tri- und Tetracarbonsäuren (sowie höhere) werden von der vorliegenden Erfindung durchdacht, sollten jedoch nicht als diese beschränkend angesehen werden. Ohne Einschränkung umfasst dieser Ausdruck zum Beispiel Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und allgemein jede Polycarbonsäure. Eine weitere Familie mehrbasischer anionischer Gegenionen sind die Copolymere aus Styrol/Maleinsäure. Der Fachmann ist in der Lage, diese Definition auf weitere chemische Mittel anzuwenden.
Wie hier verwendet und wie allgemein im Fachgebiet verwendet, beziehen sich die Ausdrücke „mehrzähnig" oder „zweizähnig" auf die Anzahl koordinativer Bindungen, die ein einzelner Ligand mit einem Metallion bildet. Diese Ausdrücke sind weitgehend synonym zu dem Ausdruck „mehrbasisch", wie oben definiert.
Weitere Vorteile und ein besseres Verständnis spezieller Anpassungen, kompositioneller Variationen und physikalischer Eigenheiten der vorliegenden Erfindung werden durch eine Kenntnisnahme der folgenden Zeichnungen, der ausführlichen Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen sowie der beigefügten Ansprüche ersichtlich. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Zeichnungen allein dem Zweck der Veranschaulichung und Beschreibung dienen und keine Definition einer Beschränkung der Erfindung darstellen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die bevorzugte beispielhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend in Verbindung mit der beigefügten Zeichnung beschrieben, in der 1 eine Explosionszeichnung einer erfindungsgemäßen Elektrotransportvorrichtung zur Wirkstoffabgabe darstellt.
Ausführungsformen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich im weitesten Sinne auf verbesserte Verfahren zur iontophoretischen Abgabe von Wirkstoffen und auf ein Abgabesystem dafür. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung besonders gut geeignet zur Verabreichung bestimmter Wirkstoffe oder therapeutischer Mittel durch eine Abgabe mittels Elektrotransport. Die bevorzugten Wirkstoffe in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform sind basisch, bevorzugt Amine, und besonders bevorzugt Fentanyl und verwandte Mittel, wie oben beschrieben. Dementsprechend wird die vorliegende Erfindung nun im Hinblick auf solche bevorzugten Mittel im Detail beschrieben. Der Fachmann wird jedoch erkennen, dass eine solche Beschreibung der Erfindung lediglich beispielhaft gemeint ist und nicht als eine Einschränkung des gesamten Bereiches davon angesehen werden sollte.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Erhöhung des Flusses bei der iontophoretischen Wirkstoffabgabe eines Aminwirkstoffsalzes oder Aminwirkstoffes offenbart. Aminwirkstoffsalze zur Behandlung entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt unter den synthetischen Opiaten der 4-Anilinpiperidin-Gruppe. Wie viele Wirkstoffe liegen diese Verbindungen als Kationen in wässriger Lösung vor. Diese synthetischen Opiate sind pharmazeutisch als Citratsalze zugänglich. Bevorzugte erfindungsgemäße synthetische Opiate sind Diamincitratsalze z. B. von Fentanylcitrat, Sufentanilcitrat und Alfentanilcitrat.
Eine wässrige Lösung Fentanylcitrat (20 mg der freien Fentanylbase pro ml) weist einen pH von etwa 3,8 auf. Es wurde gefunden, dass, wenn man Aminsalze mit einer Verbindung eines mehrwertigen Metalls, wie etwa einem Oxid oder einem Hydroxid, z. B. Zinkoxid oder Calciumhydroxid, behandelt, d. h. neutralisiert, der pH erhöht wird und der Elektrotransport des Wirkstoffkations erhöht wird. Zugabe einer stöchiometrischen Menge der Metallverbindung (d. h. Zugabe von 1 Mol Metallverbindung pro Mol Citratanion) erhöht den pH auf etwa 5 bis 6, den optimalen pH zur Permselektivität der Haut.
Bei Amincitratsalzen, wie etwa Fentanylcitrat, ist nur eine der Carbonsäuregruppen der Zitronensäure an der Salzbildung mit dem Opiatamin beteiligt. Die zwei verbleibenden Carbonsäuregruppen werden ionisiert und die Protonen konkurrieren mit dem Fentanylkation, FH⁺, um den Elektrotransport. Polycarbonsäuren, wie etwa Zitronensäure, wirken jedoch auch als mehrzähnige Liganden, d. h. die Carbonsäuregruppen wirken als Liganden. Im Allgemeinen binden mehrwertige Metallionen stark an mehrzähnige Liganden. Ohne dass eine Bindung an die Theorie beabsichtigt ist, besteht ein für die durch das erfindungsgemäße Verfahren erreichten Ergebnisse vorgeschlagener Mechanismus darin, dass die Umsetzung der Carbonsäuregruppen mit Basen mehrwertiger Metalle zu einer Komplexierung zwischen den Metallion- und den Carbonsäuregruppen führt, d. h. die Säuregruppen wirken als zweizähnige Liganden, sodass das Metallion komplexiert wird. Eine solche Neutralisierung/Komplexierung wird durch die folgende Gleichung dargestellt, die Fentanylcitrat als das Salz veranschaulicht und Zinkoxid als die basische Verbindung eines mehrwertigen Metalls:
Bei einer solchen Umsetzung wird die Konzentration des mehrwertigen Metallions in wässriger Lösung im Vergleich zu nicht komplexierenden Metallionen, wie etwa Natrium oder Kalium, in hohem Maße vermindert, wenn Natrium- oder Kaliumhydroxide zur Neutralisation der Säuregruppen verwendet werden. Wenn die Metallionenkonzentration in Lösung vernachlässigbar ist, dann ist der Elektrotransport des Fentanylkations nicht herabgesetzt.
Die Stabilität von Metallkomplexen mit Liganden wird durch die Komplexbildungskonstante, K, beschrieben, die ein Maß für das Gleichgewicht zwischen den komplexierten und nicht-komplexierten Metallionen darstellt, wie unten veranschaulicht. Mⁿ⁺ + L^3– ⇔ ML^+n–3 worin Mⁿ⁺ für das Metallkation steht, wie oben beschrieben, und L für einen Liganden mit einer Ladung –3, wie etwa Citrat, steht. Die Komplexbildungskonstante K beträgt demnach
Wenn K für die Komplexierung des Metallions mit einem Liganden groß ist, dann ist die Konzentration des Metallions in Lösung klein. In diesem Fall sind die erfindungsgemäßen Metallionen stark an die zwei Carbonsäuregruppen von z. B. Fentanylcitrat gebunden. Die Konzentration freier Metallionen, die aus der Komplexierung mit dem Aminsalzwirkstoff resultiert, beträgt daher typischerweise < 0,05 mM (oder weniger als etwa 0,01% des Wirkstoffes), die Komplexbildungskonstante K liegt im Bereich von etwa 1 × 10⁺⁴ bis etwa 1 × 10⁺⁸ oder darüber.
Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist eine Zusammensetzung eines Aminwirkstoffes, die in einem wässrigen Medium eine verstärkte iontophoretische Abgabe des Aminwirkstoffes an ein Lebewesen gewährleistet, wobei die Zusammensetzung in wässrigem Medium den Komplex der Formel:
umfasst, worin YH⁺ ein Kationwirkstoff ist, der unter Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil ausgewählt ist; M für ein unter Aluminium, Calcium, Kobalt, Kupfer, Eisen, Nickel, Titan und Zink ausgewähltes mehrwertiges Metallion steht; n eine ganze Zahl mit dem Wert 2 oder größer ist, und wobei die Komplexbildungskonstante für die M-COO^–-Bindung größer als 1 × 10⁴ beträgt. Bevorzugt sind die Zusammensetzungen der Formel (III), bei denen M für Zink, Calcium und Aluminium steht und der pH des Komplexes der Formel (III) in wässrigem Medium etwa 5 bis 6 beträgt.
Komplexbildung und verbesserter Elektrotransport wurde zunächst durch Studien mit Modellverbindungen bestätigt, in denen N-Methylpiperidin, eine strukturell dem Fentanyl ähnliche Verbindung, mit den Verbindungen der Formel (I) umgesetzt wurde.
Das Infrarot-(IR)-Spektrum von N-Methylpiperidincitrat wurde mit dem IR-Spektrum eines durch Zugabe einer stöchiometnschen Menge Zinkoxid zu einer wässrigen Lösung von N-Methylpiperidincitrat gebildeten Komplexes verglichen. Das IR-Spektrum stimmte mit der abgeleiteten Verbindung überein und unterschied sich merklich von demjenigen von Zinkcitrat und N-Methylpiperidincitrat.
Ein verbesserter Elektrotransport für Opiatamincitrate wurde erfindungsgemäß aufgezeigt. Mit Verbindungen der Formel (I) neutralisiertes Fentanylcitrat wurde in eine Elektrotransportvorrichtung gegeben, und der Elektrotransportfluss wurde gemessen. Es wurde gefunden, dass die Behandlung mit der Metallverbindung der Formel (I) den Elektrotransportfluss (mg/cm² h) von Fentanyl um zwischen etwa 25% bis etwa 150% verbessert.
Der Fachmann wird erkennen, dass das vorliegende Verfahren in Verbindung mit einer großen Breite von Elektrotransportsystemen zur Wirkstoffabgabe verwendet werden kann, da das Verfahren in dieser Hinsicht in keiner Weise begrenzt ist. Bezüglich Beispielen von Elektrotransportsystemen zur Wirkstoftabgabe sei auf die US-Patente Nr. 5,147,296 von Theeuwes et al., Nr. 5,080,646 von Theeuwes et al., Nr. 5,169,382 von Theeuwes et al., und Nr. 5,169,383 von Gyory et al. verwiesen.
1 veranschaulicht eine repräsentative Elektrotransportvorrichtung zur Abgabe, die in Verbindung mit dem vorliegenden Verfahren verwendet werden kann. Die Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16, eine Leiterplatte 18, ein unteres Gehäuse 20, Anodenelektrode 22, Kathodenelektrode 24, Anodenreservoir 26, Kathodenreservoir 28 und einen hautverträglichen Klebestreifen 30. Das obere Gehäuse 16 weist laterale Flügel 15 auf, die dazu beitragen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines Patienten zu halten. Das obere Gehäuse 16 besteht bevorzugt aus einem spritzgießbaren Elastomer (z. B. Ethylenvinylacetat). Die bestückte Leiterplatte 18 umfasst einen integrierten Schaltkreis 19, der an die einzelnen Komponenten 40 und Batterie 32 angeschlossen ist. Die Leiterplatte 18 ist mittels durch die Öffnungen 13a und 13b geführter Stege (in 1 nicht gezeigt) mit dem Gehäuse 16 verbunden, wobei die Enden der Stege erhitzt/geschmolzen werden, um die Leiterplatte 18 durch die Hitzeeinwirkung am Gehäuse 16 zu befestigen. Das untere Gehäuse 20 ist mit dem oberen Gehäuse 16 mittels des Klebestreifens 30 verbunden, wobei die obere Oberfläche 34 des Klebestreifens 30 sowohl an dem unteren Gehäuse 20 als auch an dem oberen Gehäuse 16 einschließlich der Unterseiten der Flügel 15 haftet.
Auf der Unterseite der Leiterplatte 18 ist (teilweise) eine Knopfzellbatterie 32 gezeigt. Andere Arten von Batterien können zum Betrieb der Vorrichtung 10 ebenfalls verwendet werden.
Die Vorrichtung 10 umfasst im Allgemeinen eine Batterie 32, Schaltungstechnik 19, 40, Elektroden 22, 24 und Wirkstoff-/chemische Reservoire 26, 28, die alle in einer abgeschlossenen Einheit integriert sind. Die Ausgänge (nicht gezeigt in 1) der Leiterplatte 18 stehen mittels elektrisch leitender Klebestreifen 42, 42' durch Öffnungen 23, 23' in den im unteren Gehäuse 20 ausgebildeten Vertiefungen 25, 25' in elektrischem Kontakt mit den Elektroden 24 und 22. Die Elektroden 22 und 24 stehen wiederum in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der Wirkstoffreservoire 26 und 28. Die Unterseiten 46', 46 der Wirkstoffreservoire 26, 28 stehen durch die Öffnungen 29', 29 im Klebestreifen 30 mit der Haut des Patienten in Kontakt.
Die Vorrichtung 10 ist gegebenenfalls so ausgelegt, dass der Patient sich eine Dosis des Wirkstoffes mittels Elektrotransport selbst verabreichen kann. Durch Drücken des Druckknopfschalters 12 liefert die elektronische Schaltungstechnik auf der Leiterplatte 18 einen vorbestimmten DC-Strom während eines Abgabeintervalls von vorbestimmter Länge an die Elektroden/Reservoire 22, 26 und 24, 28. Der Druckknopfschalter 12 ist geeigneterweise auf der Oberseite der Vorrichtung 10 angebracht und lässt sich leicht durch die Kleidung betätigen. Zur Inbetriebnahme der Vorrichtung zur Wirkstoffabgabe wird bevorzugt ein doppeltes Drücken des Druckknopfschalters 12 innerhalb einer kurzen Zeitdauer, z. B. 3 Sekunden, verwendet, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer unbeabsichtigten Inbetriebnahme der Vorrichtung 10 minimiert wird. Vorzugsweise übermittelt die Vorrichtung dem Benutzer eine visuelle und/oder akustische Bestätigung für den Beginn des Wirkstoffabgabeintervalls, indem eine LED 14 aufleuchtet und/oder ein akustisches Tonsignal von z. B. einem „Pieper" ertönt. Der Wirkstoff wird über die Haut des Patienten mittels Elektrotransport, z. B. auf dem Arm, während des vorbestimmten Abgabeintervalls abgegeben.
Die anodische Donor-Elektrode 22 umfasst bevorzugt Silber und die kathodische Gegenelektrode 24 umfasst bevorzugt Silberchlorid. Beide Reservoire 26 und 28 umfassen bevorzugt Polymerhydrogelmaterialien. Die Elektroden 22, 24 und die Reservoire 26, 28 werden durch das untere Gehäuse 20 zusammengehalten.
Der Druckknopfschalter 12, die elektronische Schaltungstechnik auf der Leiterplatte 18 und die Batterie 32 sind zwischen dem oberen Gehäuse 16 und dem unteren Gehäuse 20 klebend „versiegelt". Das obere Gehäuse 16 besteht bevorzugt aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material. Das untere Gehäuse 20 besteht bevorzugt aus einem Kunststoff oder elastomeren bahnförmigen Material (z. B. Polyethylen), das leicht geformt werden kann, um Vertiefungen 25, 25' auszubilden, und leicht geschnitten werden kann, um Öffnungen 23, 23' auszubilden. Die zusammengesetzte Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserresistent (d. h. spritzwassergeschützt) und ganz besonders bevorzugt wasserdicht. Das System besitzt einen flachen Querschnitt, der sich leicht an den Körper anpasst, wodurch Bewegungsfreiheit am und um den Trageort gewährleistet wird. Die Reservoire 26 und 28 sind auf der Haut-kontaktierenden Seite der Vorrichtung 10 angebracht und ausreichend voneinander getrennt, um ein versehentliches elektrisches Kurzschließen während der normalen Handhabung und Verwendung zu verhindern.
Die Vorrichtung 10 haftet mittels des peripheren Klebestreifens 30, der eine obere Seite 34 und eine Körper-kontaktierende Seite 36 aufweist, an der Körperoberfläche (z. B. Haut) des Patienten. Die anhaftende Seite 36 besitzt Hafteigenschaften, die gewährleisten, dass die Vorrichtung 10 während der normalen Benutzertätigkeit an Ort und Stelle auf dem Körper bleibt und die dennoch eine angemessene Entfernung nach der vorbestimmten (z. B. 24 Stunden) Tragedauer gestatten. Die obere klebende Seite 34 haftet am unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden und Wirkstoffreservoire in den Gehäusevertiefungen 25, 25' und sorgt für eine Verbindung des unteren Gehäuses 20 mit dem oberen Gehäuse 16.
Die Reservoire 26 und 28 umfassen im Allgemeinen eine Gelmatrix, wobei die Wirkstofflösung gleichmäßig im anodischen Reservoir 26 dispergiert ist. Es können Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von etwa 1 × 10^–4 M bis 1,0 M oder mehr verwendet werden, wobei Wirkstoffkonzentrationen im unteren Teil des Bereiches bevorzugt sind. Für die Gelmatrix geeignete Polymere können im Wesentlichen jedes synthetische und/oder natürlich vorkommende polymere Material umfassen. Eine polare Beschaffenheit ist bevorzugt, wenn der Wirkstoff polar ist und/oder einer Ionisierung zugänglich ist, so dass die Wirkstofflöslichkeit erhöht wird. Gegebenenfalls ist die Gelmatrix wasserquellbar. Beispiele geeigneter synthetischer Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyacrylamid, Poly(2-hydroxyethylacrylat), Poly(2-hydroxypropylacrylat), Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), Poly(N-methylolacrylamid), Poly(diacetonacrylamid), Poly(2-hydroxylethylmethacrylat), Polyvinylalkohol und Polyallylalkohol. Hydroxyfunktionelle Kondensationspolymere (d. h. Polyester, Polycarbonate, Polyurethane) sind ebenfalls Beispiele geeigneter polarer synthetischer Polymere. Polare natürlich vorkommende Polymere (oder Derivate davon), die zur Verwendung als Gelmatrix geeignet sind, sind zum Beispiel Celluloseether, Methylcelluloseether, Cellulose und hydroxylierte Cellulose, Methylcellulose und hydroxylierte Methylcellulose, Gummis, wie etwa Guarkernmehl, Johannisbrotkernmehl, Karayagummi, Xanthangummi, Gelatine und Derivate davon. Ionische Polymere können ebenfalls für die Matrix verwendet werden, vorausgesetzt, dass die verfügbaren Gegenionen entweder Wirkstoffionen oder andere Ionen sind, die bezüglich des Wirkstoffes eine entgegengesetzte Ladung aufweisen.
Die erfindungsgemäße Wirkstofflösung mit eingestelltem pH wird in das Wirkstoffreservoir, z. B. eine Gelmatrix, wie oben beschrieben, gegeben und unter Verwendung eines Elektrotransportsystems zur Wirkstoffabgabe, gegebenenfalls wie oben veranschaulicht, an einen Patienten verabreicht. Das Eingeben der Wirkstofflösung kann auf beliebige Weise geschehen, d. h. durch Aufsaugen der Lösung in die Reservoirmatrix, durch Vermischen der Wirkstofflösung mit dem Matrixmaterial vor der Hydrogelbildung oder durch Aufsaugen der Lösung in die Reservoirmatrix nach Ausbildung der Matrix. Alternativ können der Wirkstoff und die Verbindung MX in eine trockene Donorreservoirmatrix gegeben werden und ein flüssiges Lösungsmittel (z. B. Wasser) wird später zu der trockenen Matrix hinzugefügt (z. B. zum Verwendungszeitpunkt).
Die Verbindung MX ist vorzugsweise im gesamten Donorreservoir 26 dispergiert. Bevorzugt stimmt die molare Beladung der Verbindung MX etwa mit der molaren Beladung des Wirkstoffes im Reservoir 26 überein. Aufgrund der Art und Weise, in der der pH der Zusammensetzung eingestellt wird, wird die Zufuhr kompetetiver Ionen oder fremder Verunreinigungen vermieden und der Wirkstofffluss optimiert.
Das Donorreservoir 26 weist typischerweise eine Hautkontaktfläche im Bereich von etwa 1 cm² bis etwa 50 cm² auf. Im Allgemeinen wird ein Strom im Bereich von etwa 50 bis 5.000 μA während der Wirkstoftabgabe angewendet.
Wie oben erwähnt, kann die vorliegende Erfindung für die Abgabe mittels Elektrotransport von im Wesentlichen jedem therapeutischen Mittel, das ein Wirkstoffkation und ein mehrbasisches anionisches Gegenion umfasst, angewendet werden. Beispiele weiterer therapeutischer Mittel, auf die die Erfindung gerichtet sein kann, umfassen, ohne Begrenzung, Lisurid-Maleat, Loxapin-Succinat, Metaraminol-Bitartrat und -oxalatdihydrat, Epinephrin-Bitartrat, Brovincamin-Fumarat, Diethylcarbamazin-Citrat, Dimethpyrinden-Maleat, Dextromoramid-Tartrat, Acepromazin-Citrat und Diethylcarbamazin-Citrat. Im Allgemeinen ist Zinkoxid das bevorzugte Mittel MX, mit dem der ausgewählte Wirkstoff umzusetzen ist. Der den vollen Bereich der vorliegenden Erfindung ermessende Fachmann erkennt leicht, dass es viele weitere therapeutische Mittel gibt, auf die diese Erfindung angewendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung wird des Weiteren durch die folgenden Beispiele erläutert, die nicht dahingehend ausgelegt werden sollten, dass der erfindungsgemäße Bereich begrenzt sei. In den Beispielen beschriebene Verfahrensschritte werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt, sofern nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Veranschaulichung von Neutralisation und Komplexbildung mit Calciumhydroxid
Es wurde zunächst eine Studie mit einer Modellverbindung durchgeführt, um die Reaktion zwischen einem Amincitratsalz und Calciumhydroxid zu untersuchen, d. h. um speziell die Fähigkeit von Calciumhydroxid zur Einstellung des pH von Citratsalzlösungen zu beurteilen. Bei dem ausgewählten Amin handelte es sich um N-Methylpiperidin wegen seiner strukturellen Ähnlichkeit mit den synthetischen Opiatwirkstoffen.
N-Methylpiperidiniumcitrat wurde durch Reaktion von Zitronensäure und N-Methylpiperidin in Ethanol hergestellt. Zitronensäure und Ethanol wurden bei 25°C bis zur vollständigen Lösung vermischt. N-Methylpiperidin wurde tropfenweise zu der Zitronensäurelösung über einen Zeitraum von 5 Minuten hinzugefügt. Das Salz wurde aus heißem Ethanol umkristallisiert; es wurde ein IR-Spektrum aufgenommen, welches mit der gewünschten Verbindung übereinstimmte.
Zu 10 ml einer wässrigen Lösung 0,05 mM N-Methylpiperidiniumcitrat wurde (eine äquimolare Menge) 0,37 g Calciumhydroxid hinzugegeben. Nachdem die Lösung etwa 5 Minuten bei 25°C gerührt wurde, bildete sich eine klare Lösung. Nach etwa 30 Minuten bildete sich ein weißer Niederschlag. Das IR-Spektrum des isolierten Niederschlags stimmte mit dem Spektrum von Calciumcitrat überein. Das Zwischenprodukt, bei dem ein Calciumion an zwei Säuregruppen des Citratmoleküls gebunden ist, wurde nicht isoliert. Durch Zugabe von Calciumhydroxid wurde der pH der Lösung von 3,7 auf 6,1 eingestellt. Die Ergebnisse zeigen, dass Calciumhydroxid zur Einstellung des pH von Citratwirkstoffsalzen geeignet ist.
Beispiel 2
Veranschaulichung der Neutralisation und Komplexbildung mit Zinkoxid
Es wurde eine ähnliche Studie wie in Beispiel 1 durchgeführt, um die Fähigkeit von ZnO zur Einstellung des pH einer wässrigen Lösung von N-Methylpiperidiniumcitrat zu beurteilen. Die Zugabe von Zinkoxid ergab insofern leicht unterschiedliche Ergebnisse, als dass die Reaktion kein Zinkcitrat als Niederschlag erzeugte.
N-Methylpiperidiniumcitrat wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Zu 10 ml einer wässrigen Lösung von 0,05 mM N-Methylpiperidiniumcitrat wurde eine äquimolare Menge (0,005 Mol) Zinkoxid hinzugegeben. Ein Zinkkomplex wurde durch Fällung mit Isopropylalkohol isoliert und aus heißem Isopropylalkohol/Wasser umkristallisiert. Das IR-Spektrum des resultierenden Komplexes stimmte mit dem gewünschten Produkt überein, d. h. das Zinkion war an die zwei Säuregruppen gebunden, und unterschied sich deutlich von dem IR-Spektrum von Zinkcitrat. Durch Zugabe von Zinkoxid wurde der pH der Lösung von 3,7 auf 5,7 eingestellt. Die Ergebnisse zeigen, dass Zinkoxid zur Einstellung des pH von Citratwirkstoffsalzen geeignet ist.
Beispiel 3
Neutralisation und Komplexbildung unter Verwendung eines mit Calciumhydroxid beschichteten Hydrogelreservoirs
Bei diesem Versuch wurde der pH von N-Methylpiperidiniumcitrat enthaltenden Hydrogelen (geeignet als Donorreservoir) durch die Zugabe von Calciumhydroxid eingestellt. Zur Verwendung in einer Elektrotransportvorrichtung geeignete Hydrogelscheiben mit der folgenden Zusammensetzung wurden durch im Fachgebiet bekannte Verfahren wie folgt hergestellt.
N-Methylpiperidiniumcitrat wurde auf einem Stück Wägepapier eingewogen und auf die Oberfläche der Hydrogelscheibe überführt. Das stark wasserlösliche Amincitratsalz diffundierte in weniger als 5 Minuten in die Hydrogelscheibe. Diese vollgesogenen Gelscheiben wurden in versiegelten Beuteln bei 5°C gelagert. Nach 24 Stunden wurde der pH des Gels gemessen. Mit einem Spatel wurde Calciumhydroxid gleichmäßig auf einer Seite der Hydrogelscheiben verteilt. Der pH dieser Hydrogele wurde 72 und 168 Stunden nach der Aufbringung des Calciumhydroxids gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Die Reaktion in den Hydrogelen korrelierte mit den in der Lösung des Beispiels 1 beobachteten Reaktionen. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, neutralisierte die Zugabe von Calciumhydroxid den pH der Hydrogele. Tabelle 1 zeigt auch auf, dass eine verstärkte Neutralisierung auftritt, wenn das molare Verhältnis der Metallverbindung zum Citratsalz sich 1 : 1 nähert. Nach sieben Tagen wurde ein weißer Feststoff auf der Oberfläche der Scheiben beobachtet. Bei dem Feststoff handelte es sich um eine Mischung aus nicht umgesetztem Calciumhydroxid und/oder Calciumcitrat.
Beispiel 4
Neutralisation und Komplexbildung unter Verwendung eines mit Zinkoxid beschichteten Hydrogelreservoirs
Wie in Beispiel 3 hergestellte Hydrogelscheiben wurden mit N-Methylpiperidiniumcitrat vollgesogen. Der pH des Gels wurde nach 24-stündiger Lagerung der Gele in einem versiegelten Beutel bei 5°C gemessen. Dann wurde Zinkoxid gleichmäßig mit einem Spatel auf einer Seite der Hydrogelscheiben verteilt. Die Gele wurden weitere 24 Stunden in einem versiegelten Beutel gelagert, dann wurde der pH gemessen. Nach 6 und 7 Tagen (d. h. 144 h und 168 h nach Anwendung) wurde der pH der Gele erneut gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Auf der Oberfläche der Gele wurde kein unumgesetztes Zinkoxid beobachtet.
Tabelle 2
Die Reaktion in den Hydrogelen korrelierte mit den in der Lösung des Beispiels 2 beobachteten Reaktionen. Zinkoxid reagierte mit N-Methylpiperidiniumcitrat und neutralisierte die Hydrogele wirksam. Tabelle 2 zeigt auch auf, dass eine verstärkte Neutralisierung auftritt, wenn das molare Verhältnis der Metallverbindung zum Citratsalz sich 1 : 1 nähert. Die im Gel beobachtete, relativ große pH-Verschiebung resultierte daher, dass etwas Zinkoxid nicht mit dem N-Methylpiperidiniumcitrat im Gel umgesetzt wurde. Sobald mehr Zinkoxid reagierte, nahm der pH ab.
Beispiel 5
Neutralisation und Komplexbildung unter Verwendung eines mit Fentanyl vollgesogenen Hydrogels
Entweder Zinkoxid oder Calciumhydroxid enthaltende Hydrogelscheiben wurden aus Mischungen mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
Diese Hydrogele wurden mit Fentanylcitrat in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 mit der Metallverbindung im Gel vollgesogen. Hydrogele dieser Zusammensetzung ohne die Metallverbindungen weisen einen pH von 3,8 auf. Die Zugabe von Calciumhydroxid oder Zinkoxid zu den Hydrogelen erhöhte den pH auf 5,8.
Die Hydrogele aus diesem Beispiel wurden dann in Elektrotransportvorrichtungen gegeben, um die Abgabe von Fentanyl über Proben humaner Epidermis festzustellen. Bei diesen Systemen wurde ein Strom von 100 μA über eine Wirkstoff-freisetzende Fläche von 1 cm² angewendet; die Ergebnisse der Messung des Elektrotransportflusses sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3 Zusammenfassung des stationären Zustands
Tabelle 3 zeigt, dass im stationären Zustand sowohl Zinkoxid als auch Calciumhydroxid den Fluss von Fentanyl über die Haut verstärken. Die Zugabe von Calciumhydroxid erhöhte den Fentanylfluss des Systems jedoch erheblich im Vergleich zu einer unter denselben Bedingungen ohne Komplexbildung betriebenen Vorrichtung.
Beispiel 6
Epinephrin-Bitartrat wird zur Bildung einer wässrigen Lösung in Wasser gelöst. Die Epinephrin-Bitartratlösung wird des Weiteren mit Zinkoxid vermischt. Die Zugabe von Zinkoxid zu der Epinephrin-Bitartratlösung erhöht deren pH und bildet einen Komplex. Der Komplex zeigt eine verstärkte Abgabe mittels Elektrotransport.
Zusammengefasst stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung des Elektrotransports basischer, in erster Linie Aminwirkstoffsalze, insbesondere Salze der synthetischen Opiate, bereit, wobei die nicht an der Salzbildung beteiligten Säuregruppen vor der iontophoretischen Abgabe behandelt, d. h. neutralisiert und komplexiert, werden.
Eine iontophoretische Vorrichtung unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ebenfalls bereitgestellt.
Während die vorliegende Erfindung hier mit einiger Detailgenauigkeit beschrieben und beispielhaft veranschaulicht wurde, erkennt der Fachmann die verschiedenen Modifikationen, einschließlich Variationen, Hinzufügungen und Weglassungen, die an dem Beschriebenen vorgenommen werden können. Dementsprechend sollen diese Modifikationen ebenfalls von der vorliegenden Endung umfasst sein und der erfindungsgemäße Bereich soll allein durch die weiteste Interpretation, die den beigefügten Ansprüchen gesetzlich zugemessen werden kann, begrenzt sein.

Claims

Donorreservoir (26, 28) für eine Elektrotransportvorrichtung (10), die einen Wirkstoff über eine Körperoberfläche abgibt, wobei das Reservoir einen abzugebenden Wirkstoff umfasst und der Wirkstoff ein Wirkstoffkation und ein anionisches Gegenion umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Gegenion um ein mehrbasisches anionisches Gegenion handelt und das Reservoir außerdem eine Verbindung umfasst, die in Lösung ein Metallkation M mit einer Wertigkeit von wenigstens +2 und ein pH-erhöhendes Anion X umfasst, wobei das Kation M mit dem mehrbasischen anionischen Gegenion unter Bildung eines Komplexes reagieren kann.
Donorreservoir (26, 28) nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel aufweist: MX worin: M für Aluminium, Calcium, Kobalt, Kupfer, Eisen, Nickel, Titan oder Zink steht; und X für Oxid, Hydroxid, Carbonat, Alkoxid, Akyl, Hydrid, Acetylacetonat oder ein gemischtes Acetylacetonat-Alkoxid steht.
Donorreservoir (26, 28) nach Anspruch 2, wobei MX für Zinkoxid oder Calciumhydroxid steht.
Donorreservoir (26, 28) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung den pH des Reservoirs hebt.
Donorreservoir (26, 28) nach Anspruch 4, wobei das Reservoir (26, 28) einen pH in dem Bereich aufweist, in dem die Permselektivität der Körperoberfläche gegenüber dem Elektrotransportfluss des Wirkstoffs erhöht ist.
Donorreservoir (26, 28) nach Anspruch 4, wobei der pH des Reservoirs im Bereich von etwa 5 bis etwa 7 liegt.
Donorreservoir (26, 28) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei es sich bei dem mehrbasischen anionischen Gegenion um Citrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Maleat, Polyacrylat, Polymethacrylat, Polyacrylamidomethansulfonat, Fumarat oder ein Gemisch davon handelt.
Donorreservoir (16, 28) nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem mehrbasischen anionischen Gegenion um Citrat handelt.
Donorreservoir (26, 28) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung im Donorreservoir (26, 28) in einer stöchiometrischen Menge vorliegt.
Donorreservoir (26, 28) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei es sich bei dem Wirkstoff um Fentanylcitrat, Sufentanilcitrat oder Alfentanilcitrat handelt.
Donorreservoir (26, 28) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der zwischen dem Metallkation M und dem mehrbasischen anionischen Gegenion gebildete Komplex eine Komplexbildungskonstante aufweist, die größer als 1 × 10⁴ ist.
Donorreservoir (26, 28) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Reservoir (26, 28) eine wässrige Lösung des Wirkstoffs umfasst.
Donorreservoir (26, 28) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Reservoir (26, 28) eine Matrix aufweist, die eine Lösung des Wirkstoffs enthält.
Donorreservoir (26, 28) nach Anspruch 13, wobei die Matrix ein hydrophiles Polymer umfasst.
Elektrotransportvorrichtung (10) zur Abgabe eines Wirkstoffs, umfassend das Donorreservoir (26, 28) nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
Verfahren zur Herstellung eines Donorreservoirs (26, 28) für eine Elektrotransportvorrichtung (10), die einen Wirkstoff durch Elektrotransport über eine Körperoberfläche abgibt, bei dem man eine Lösung des Wirkstoffs und einer Verbindung bereitstellt, wobei der Wirkstoff in Lösung ein Wirkstoffkation und ein anionisches Gegenion umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Gegenion um ein mehrbasisches anionisches Gegenion handelt, die Verbindung in Lösung ein Metallkation M und ein pH-erhöhendes Anion X bildet, wobei M eine Wertigkeit von wenigstens +2 aufweist und zur Komplexierung mit dem mehrbasischen anionischen Gegenion fähig ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Verbindung die Formel aufweist MX worin: M für Aluminium, Calcium, Kobalt, Kupfer, Eisen, Nickel, Titan oder Zink steht; und X für Oxid, Hydroxid, Carbonat, Alkoxid, Alkyl, Hydrid, Acetonylacetonat oder ein gemischtes Acetylacetonat-Alkoxid steht.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei MX für Calciumhydroxid oder Zinkoxid steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei die Verbindung den pH der Lösung um wenigstens 2 pH-Einheiten hebt.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Verbindung den pH auf einen Wert hebt, bei dem die Permselektivität der Körperoberfläche gegenüber dem Elektrotransportfluss des Wirkstoffs erhöht ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei die Lösung einen pH im Bereich von etwa 5 bis etwa 7 aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, wobei es sich bei dem mehrbasischen anionischen Gegenion um Citrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Maleat, Polyacrylat, Polymethacrylat, Polyacrylamidomethansulfonat, Fumarat oder ein Gemisch davon handelt.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei es sich bei dem mehrbasischen anionischen Gegenion um Citrat handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, wobei man die Verbindung in einer Menge zu der Lösung gibt, die die Konzentration an nichtkomplexiertem M in der Lösung im Wesentlichen minimiert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, wobei es sich bei dem Wirkstoff um Fentanylcitrat, Sufentanilcitrat oder Alfentanilcitrat handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 25, wobei der zwischen dem Metallkation M und dem mehrbasischen anionischen Gegenion gebildete Komplex eine Komplexbildungskonstante aufweist, die größer als 1 × 10⁴ ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 26, wobei die Lösung eine wässrige Lösung umfasst.