DE69006000T2

DE69006000T2 - Verstärker des transdermalen Flusses in Kombination mit Iontophorese für die topische Verabreichung von Arzneimitteln.

Info

Publication number: DE69006000T2
Application number: DE90312217T
Authority: DE
Inventors: Michael Lee Francoeur; Russell Owen Potts
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-08
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2010-11-09
Also published as: EP0435436B1; DE69006000D1; PH27105A; PT96021A; JPH0688912B2; JPH03176426A; HUT55629A; IE904281A1; ATE99961T1; IE63597B1; DK0435436T3; US5023085A; MY109727A; PT96021B; CA2030943A1; NZ236253A; ZA909512B; AU613281B1; EP0435436A3; IL96449A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Verstärker des transdermalen Flusses in Kombination mit einer Iontophorese zur topischen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen.
Zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe liegen in ionisierter Form vor. Als Ergebnis vermögen sie in herkömmlichen topischen Arzneimittelabgabesystemen die Oberfläche der Haut nicht in geeigneter Weise zu durchdringen und erreichen so nicht die gewünschte Wirkungsstell e in therapeutischen Konzentrationen. Bei derartigen ionischen Arzneimitteln wurde dieses Problem durch das Verfahren der lontophorese teilweise gelöst. Durch diese Maßnahme wurde es möglich, die lokale bzw. örtlich begrenzte Arzneimittelabgabe an Gewebe (z.B. Haut, Muskel, Knochenverbindungsstellen und dgl.), das sich an oder nahe der Applikationsstelle befindet, zu verstärken. Durch diese Maßnahme wurde es ferner möglich, das Arzneimittel in den Blutstrom zu transportieren und somit eine systemische Abgabe des Arzneimittels an den gesamten Körper zu gewährleisten.
Beim Verfahren der Iontophorese wird an einen örtlich begrenzten Gewebeteil des Körpers ein elektrisches Potential angelegt, während eine ein Arzneimittel enthaltende Lösung an diesem örtlich begrenzten Bereich sich mit der Haut in Berührung befindet. Es wird ein ausreichendes Potential angelegt, um durch die Lösung und das benachbarte Körpergewebe einen schwachen Strom fließen zu lassen. Auf diese Weise wird das Arzneimittel aus der Lösung durch die dermale Schranke in das örtliche Gewebe (zum Aufbau hoher lokaler Gewebegehalte an dem Arzneimittel) oder im Falle ausreichender Zeit und weiterer geeigneter Bedingungen in den Blutstrom durch elektrischen Strom transportiert, wodurch das Arzneimittel systemisch an (eine) entferntere Wirkungsstelle(n) abgegeben wird (bezüglich eines Übersichtsartikels über Iontophorese und Iontophoresevorrichtungen vgl. Tyle, Pharm. Res., Band 3, S. 318 - 326 (1986); FR-A-2 521 007 und EP-A-0 329 464).
Jüngst wurde in Untersuchungen unter Verwendung von Mannit gezeigt, daß der Fluß von neutralen, polaren Molekülen durch Iontophorese insbesondere in Gegenwart eines Kations, z.B. Na&spplus;, verstärkt wird (Burnette et al., J. Pharm. Sci., Bd. 75, S. 738 - 743, (1986), ferner Meyer et al., Am. J. Med. Sci., Bd. 296, S. 321 - 324 (1989)). Somit kann der Fluß eines pharmazeutischen Wirkstoffes, der nicht in ionischer Form vorliegt oder sogar ionisiert werden kann, ferner durch das lokale Anlegen eines elektrischen Potentials erhöht werden.
Bei der topischen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen ist die Iontophorese hauptsächlich durch zwei in Wechselbeziehung stehende Faktoren begrenzt:
(1) Der Transport durch die Haut erfolgt im allgemeinen über Anhanggebilde (z.B. Haarfollikel, Schweißdrüsen usw.) oder kleine "Poren", die nur einen Teil der gesamten Hautoberfläche ausmachen. Folglich sind diese Durchtrittswege relativ zu dem gesamten angelegten Strom einer sehr hohen Ladungsdichte ausgesetzt, wodurch es zu irreversieblen Veränderungen oder Schädigungen kommt.
(2) Da die Arzneimittelabgaberate proportional zum angelegten Strom ist, ist die Abgabemenge in ernster Weise durch das in (1) beschriebene Problem begrenzt.
Als alternatives Verfahren zur Verstärkung des transdermalen Flusses von pharmazeutischen Wirkstoffen wurde eine Vielzahl von sogenannten Durchdringungsverstärkern zur Verwendung als Zusatzstoffe bei der topischen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen vorgeschlagen (vgl. beispielsweise US-PS-3 989 816, 4 316 893, 4 405 616, 4 537 776, 4 557 934; Stoughton, Arch. Derm., Bd. 118, S. 474 - 477 (1982); Cooper, J. Pharm. Sci., Bd. 73, S.1153 - 1156 (1984); Akhtesi et al., J.Pharm. Pharmacol., Bd. 36, S. 7P (1984) und EP-A-0 271 983).
Uberraschenderweise haben wir nun festgestellt, daß die Kombination aus Iontophorese und derartigen Verstärkern des transdermalen Flusses zu einem synergistischen Effekt führt, bei dem der Fluß durch die dermale Schranke viel höher als erwartet ist. Dies erlaubt eine lokale und systemische Abgabe einer gegebenen Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs durch Iontophorese unter viel schonenderen Bedingungen in Hinblick auf das elektrische Potential und die Stromdichte, wodurch die oben angegebenen irreversiblen Veränderungen oder Schädigungen der Haut vermieden werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Herstellung eines Medikaments zur iontophoretischen Verabreichung an die Haut, die
(a) eine sichere und wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs
(b) ein wässriges Lösungsmittel und
(c) eine den transdermalen Fluß verstärkende Menge eines dermalen Durchddringungsverstärkers, bei dem es sich um ein 1- Alkylazacyclo-heptan-2-on, wobei die Alkylgruppe 8 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein cis-Olefin der Formel
CH&sub3;(CH&sub2;)xCH=CH(CH&sub2;)yR³
worin R³ für CH&sub2;OH , CH&sub2;NH&sub2; oder COR&sup4; mit R&sup4; gleich OH (oder C&sub1; bis C&sub4;)-Alkoxy steht, x und y jeweils eine ganze Zahl von 3 bis 13 bedeuten und die Summe von x und y 10 bis 16 beträgt,
handelt.
Bevorzugte dermale Durchdringungsbeschleuniger sind cis- 9-Tetradecensäure, cis-6-Pentadecensäure, cis-6-Hexadecensäure, cis-9-Hexadecensäure, cis-9-Octadecensäure (Ölsäure), cis-6- Octadecensäure (Ölsäure), cis-6-Octadecensäure, cis-11-Octa- decensäure, cis-12-Octadecensäure, cis-5-Eicosensäure, cis-9- Eicosensäure, cis-11-Eicosensäure, cis-14-Eicosensäure, 1- Decylazacycloheptan-2-on, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on oder 1- Tetradecylazacycloheptan-2-on. Bei dem am meisten bevorzugten dermalen Durchdringungsbeschleuniger handelt es sich um Ölsäure.
Der Ausdruck "wässriges Lösungsmittel" bezieht sich auf Wasser selbst als Lösungsmittel, oder ein Lösungsmittel, das zusätzlich zu Wasser ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol oder Glycerin umfaßt.
Das hier beschriebene Verfahren eignet sich im allgemeinen für neutrale pharmazeutische Wirkstoffe, die nicht ionisiert werden können, insbesondere neutrale Wirkstoffe polarer Natur. Dieses Verfahren wird jedoch bevorzugt bei pharmazeutischen Wirkstoffen in ionisierter Form oder pharmazeutischen Wirkstoffen, die ionisiert werden können, verwendet, Dies trifft zu, unabhängig davon, ob hohe Arzneimittelgehalte in der Nähe der Verabreichungsstelle gewünscht werden (wie dies häufig beispielsweise bei der Behandlung lokaler Schmerzen oder Entzündungen oder einer lokalen bakteriellen Infektion oder Pilzinfektion der Fall ist), oder ob eine systemische Abgabe des Arzneimittels an entferntere Stellen gewünscht wird (wie dies im allgemeinen beispielsweise bei der Behandlung cardiovasculärer (Störungs-) Zustände, systemischer Infektionen, ZNS- Störungen oder Diabetes der Fall ist).
Das Verfahren ist von besonderem Wert bei
(a) den bei der Behandlung von Schmerzen und Entzündungskrankheiten verwendeten Analgetika und entzündungshemmenden Mitteln, insbesondere Aspirin, Acetaminophen, Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen, der Verbindung der Formel
(generisch als Tenidab bezeichnet), Piroxicam und Arzneimittelvorstufen von Prioxicam der Formel
worin R für CH(R¹)OCOR² oder CH(R¹)OCOOR² mit R¹ gleich Wasserstoff oder Methyl und R² gleich (C&sub1; bis C&sub9;)-Alkyl steht, und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon;
(b) bei der Behandlung einer Pilzinfektion verwendeten Antipilzmitteln, insbesondere Fluconazol und Tioconazol, und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon;
(c) den bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen verwendeten antibakteriellen Mitteln, insbesondere Erythromycin, Azithromycin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Doxycyclin, Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin und Amoxicillin;
(d) den bei der Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen verwendeten Mitteln, insbesondere Nifedipin, Amlodipin, Prazosin, Doxadocin und den Verbindungen der Formel
wobei X für O oder C=O steht,
und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
Das vorliegende Verfahren ist ferner von besonderem Wert bei den pharmazeutischen Wirkstoffen Sertralin (verwendet bei der Behandlung von Depressionen) und Insulin, Glipizin, der Verbindung der Formel
und der Verbindung der Formel
(verwendet zur Behandlung von Diabetes)
sowie den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
Die vorliegende Erfindung wird in einfacher Weise durchgeführt. Demzufolge wird ein in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart eines herkömmlichen Durchdringungsverstärkers, wie oben definiert, gelöster pharmazeutischer Wirkstoff unter Verwendung einer herkömmlichen iontophoretischen Vorrichtung (beispielsweise vgl. Tyle a.a.O.) topisch verabreicht. In einigen Fällen enthält die Lösung des pharmazeutischen Wirkstoffs ferner ein pharmazeutisch akzeptables ionisiertes Salz, z.B. Natriumchlorid und/oder Pufferbestandteile. Die Anwesenheit eines ionischen Salzes ist besonders wertvoll, wenn ein ionisierbarer pharmazeutischer Wirkstoff bei einem pH-Wert, bei dem der Wirkstoff überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, verabreicht wird, und im allgemeinen essentiell, wenn der pharmazeutische Wirkstoff nicht ionisiert werden kann.
Die Dosis des Arzneimittels sowie die Konzentration des Arzneimittels in der wässrigen Lösung und das Volumen der Lösung hängen selbstverständlich von dem speziellen verabreichten pharmazeutischen Wirkstoff und von der Absicht, ob das Arzneimittel lokal oder systemisch verabreicht werden soll, ab. Wenn im allgemeinen eine systemische Verabreichung angestrebt wird, entspricht die Dosis des pharmazeutischen Wirkstoffs etwa derjenigen, die üblicherweise oral oder systemisch verabreicht wird. Wenn die gastrointestinale Absorption des pharmazeutischen Wirkstoffes bekannterweise gering ist, können durch die vorliegenden iontophoretischen Verfahren mit relativ geringeren Dosen an dem pharmazeutischen Wirkstoff hohe systemische Gehalte an dem pharmazeutischen Wirkstoff erhalten werden.
Typische Dosierungseinheiten der erfindungsgemäß verabreichten pharmazeutischen Wirkstoffe sind, bezogen auf die Verwendung bei einem 50 bis 80 kg schweren Erwachsenen, die folgenden: 1 bis 25 mg Doxazosin, 20 bis 200 mg der Verbindung der Formel (I), 200 bis 1000 mg Aspirin, 200 bis 10.000 mg Acetaminophen, 10 bis 50 mg Indomethazin, 200 bis 1000 mg Ibuprofen, 100 bis 500 mg Naproxen, 0,01 bis 2 mg der Verbindung der Formel (III), 5 bis 20 mg Piroxicam, 0,1 bis 1 g Fluconazol, 0,1 bis 1 g Tioconazol, 100 bis 500 mg Erythromycin, 50 bis 500 mg Azithromycin, 50 bis 500 mg Oxytetracyclin, 50 bis 500 mg Tetracyclin, 10 bis 100 mg Doxycyclin, 100.000 bis 500.000 Einheiten Penicillin G, 100 bis 500 mg Penicillin V, 100 bis 500 mg Ampicillin, 100 bis 500 mg Amoxicillin, 5 bis 20 mg Nifedipin, 1 bis 25 mg Amolodipin, 0,25 bis 1,25 mg Prazosin, 1 bis 10 mg der Verbindung der Formel (IV) mit X gleich O, 1 bis 10 mg der Verbindung der Formel (IV) mit X gleich C=O, 50 bis 1000 Einheiten Insulin, 2,5 bis 10 mg Glipizin, 1 bis 20 mg der Verbindung der Formel (V), 1 bis 20 mg der Verbindung der Formel (VI) und 1 bis 20 mg Sertralin. Unter besonderen Umständen können jedoch nach dem Ermessen des behandelnden Arztes Dosen außerhalb dieser Bereiche verwendet werden.
Wenn hohe lokale Konzentrationen des gewünschten Arzneimittels angestrebt sind, wird der pharmazeutische Wirkstoff im allgemeinen eine relativ kurze Zeitdauer lang iontophoretisch verabreicht, wobei das elektrische Potential an die Stelle, wo eine hohe lokale Konzentration des Wirkstoffs angestrebt wird (bespielsweise bei Analgetika an der Stelle des Schmerzes, bei entzündungshemmenden Mitteln an der Stelle der Entzündung und bei antibakteriellen Mitteln und Antipilzmitteln an der Stelle der lokalen Infektion), angelegt wird
Wird andererseits eine vollständige systemische Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs angestrebt, ist die Verabreichungsstelle weniger kritisch. Die Stelle sollte jedoch mit Blutgefäßen gut versorgt sein, so daß das Mittel den Blutstrom, der es rasch von der Verabreichungsstelle entfernt und im gesamten Körper verteilt, bereitwillig erreicht. Eine systemische Verabreichung erfordert im allgemeinen längere Iontophoresezeiträume, um eine maximale Absorption und systemische Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs zu gewährleisten.
Erfindungsgemäß liegt die verwendete Konzentration an dem Durchdringungsverstärker im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 5 % (g/v), d.h. ähnlich den verwendeten Gehalten ohne Iontophorese.Bevorzugte Gehalte liegen im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 1 %. Eine iontophoretische Verabreichung vonpharmazeutischen Wirkstoffen wird jedoch erfindungsgemäß im allgemeinen unter viel schonenderen Bedingungen hinsichtlich des elektrischen Potentials und der Stromdichte erreicht, so daß irreversible Veränderungen oder Schädigungen der Haut, die bei höheren Potentialen und/oder Stromdichten auftreten können, vermieden werden können.
Die synergistische Wirkung einer Iontophorese und eines Hautdurchdringungsmittels bei der Beförderung eines pharmazeutischen Wirkstoffs durch die dermale Schranke wird durch die im folgenden detailliert dargestellten Iontophoreseuntersuchungen veranschaulicht.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele dargestellt. Es ist jedoch darauf hinzuwisen, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Details dieser Beispiele begrenzt ist.

Beispiel 1

Einfluß von Ölsäure auf den Transport von Natriumionen durch die dermale Schranke mit Hilfe der Iontophorese

Die bei den Iontophoreseuntersuchungen verwendeten Verfahren entsprachen im wesentlichen den bei Burnette et al., J. Pharm. Sci., Bd. 76, S. 765 bis 773 (1987), beschriebenen.
Bei allen Transportuntersuchungen wurden Diffusionszellen (Side-by-Side ; Crown Glass Company, Inc., Sommerville, NJ) verwendet. Der Donor- und Rezeptorkammer jeder Diffusionszelle wurde eine 0,64 cm² große Gewebemembranfläche ausgesetzt. Die Reservoirs wurden mit einem Magneten gerührt, mit einem Wassermantel umgeben und wiesen Volumina von 3,0 ml auf. Die Temperatursteuerung (37 ± 0,2ºC) erfolgte durch ein Bad konstanter Temperatur (Haake A80) mit Hilfe einer externen Zirkulationsvorrichtung (American Scientific Products, McGaw Park, IL). Die Elektroden wurden hergestellt, indem Ag-Drähte (99,9% Reinheit, 4cm x 1,0 mm) schwach mit Sand geschliffen und anschließend 10 min lang bei 50ºC in einer 1 M HCl-Lösung gehalten wurden. Die Ag-Drähte wurden anschließend mit destilliertem Wasser gespült, worauf sie durch 12-stündiges Anlegen eines Stroms von 0,20 mA (sowohl die Kathode als auch die Anode waren Ag-Drähte) durch eine 0,5 M KCl-Lösung mit AgCl beschichtet wurden. Nachfolgend wurden die Ag-AgCl-Drähte mit Platinschwarz beschichtet, indem 3 bis 5 min lang durch eine 0,66 mM Pb(C&sub2;H&sub3;O&sub2;)&sub2; und 0,073 M H&sub2;PtCl&sub6; enthaltende Lösung ein Strom von 100 mA (die Kathode bestand aus der Ag-AgCl-Elektrode und die Anode aus einem Pt- Draht einer 99,99% Reinheit) geleitet wurde. Die Elektroden wurden etwa 2 cm von der jeweiligen Seite der Gewebemembran entfernt angeordnet, wobei die Anode auf der epidermalen und die Kathode auf der dermalen Seite angeordnet wurde. Der bei den Iontophoreseuntersuchungen erforderliche konstante Strom wurde aus einer programmierbaren, einem konstanten Strom lieferden Quelle (Modell 224, Keithley Instruments Inc., Cleveland, OH) erhalten. Schwache pH-Wert-Anderungen während der Iontophorese wurden überwacht (Digi-pH-ase LED pH-Meter mit einer extra dünnhalsigen Glaskörperkombinationselektrode, Cole Parmer, IL) und durch die Zugabe von ul-Mengen einer 1 M HCl- oder 1 M NaOH-Lösung korrigiert. Diese Zugaben veränderten die Na&spplus;- und Cl&supmin;-Gesamtkonzentrationen höchstens um wenige Prozent. Durch diese Technik wurde der pH-Wert bei 7,4 ± 0,1 pH-Werteinheit gehalten.
Aus frisch geschlachteten Schweinen herausgeschnittene Schweinehaut wurde unter Verwendung eines auf eine Dicke von 0,8 mm eingestellten Padgett-Elektrodermatoms (Kansas City, MO) erhalten. Eine Dicke von 0,8 mm wurde gewählt, da sie mit dem Dermatom reproduzierbar erhalten werden konnte und da sie zu Prüflingen führte, die in der Regel intakt waren. Jedes Gewebestück wurde unter einem Stereomikroskop (Stereomaster II, Allied Fischer Scientific, Itasca, IL) bei einer 30- und 60- fachen Vergrößerung unter Verwendung von sowohl durchgelassenem als auch reflektiertem Licht als Beleuchtung auf eine etwaige grobe morphologische Beschädigung, z.B. Risse oder Löcher, untersucht. Alle Gewebe wurden innerhalb von 24 h nach dem Tod gewonnen, mit der dermalen Seite auf ein mit 0,9% NaCl getränktes Filterpapier gelegt, in eine Petrischale gelegt, bei 4º C aufbewahrt und etwa 12 h später verwendet.
Alle Chemikalien wurden verwendet, wie sie (im Handel) erhalten wurden. Alle Lösungen wurden unter Verwendung von destilliertem Wasser, das durch ein Barnstead-PCS-Wasserreinigungssystem (mit einem Kohlefilter und einem Mischbett-Ionenaustauscherharz; das erhaltene Wasser wies einen pH-Wert von 6 bis 8 und einen spezifischen Widerstand von 14 bis 18 MΩ/cm auf) hindurchgeleitet worden war, hergestellt. Transportuntersuchungen wurden unter Verwendung von Pufferlösungen, bei denen es sich um Gemische von 0,13 M NaCl in 25 mM HEPES-Puffer und Ethanol im Volumenverhältnis 3:2 handelte, durchgeführt. Alle Puffer wurden vor Verwendung entgast, indem der Puffer bei 40º C unter vermindertem Druck zur Verhinderung einer Blasenbildung auf dem Gewebe, das zu verfälschten Transportergebnissen führen könnte, beschallt wurde. Radioaktiv markierte Lösungen wurden in dem von NEN Research Products (Boston, MA) erhaltene Puffer ²²Na&spplus; (0,3 uCi/ml) zubereitet. In den Untersuchungen, in denen Ölsäure verwendet wurde, lag diese Verbindung in einem Gehalt von 0,25% g/v in der Pufferlösung vor.
Die Transportuntersuchungen wurden durchgeführt, indem das herausgeschnittene Gewebe in der Diffusionszelle befestigt wurde, reine Pufferlösung in die an die eine Gewebeseite angrenzende Kammer eingebracht wurde, ein einen Tracer enthaltender Puffer in die andere Kammer gegeben wurde, die Elektroden falls erforderlich eingesetzt wurden und die Magnetrührer angeschaltet wurden. Die Anfangszeit wurde als der Zeitpunkt definiert, bei dem der Strom angeschalten wurde. Dabei wurden während 8,25 h in Intervallen von 0,75 bis 1,5 h Proben entnommen. Durch Abklemmen der Stromquelle, Entfernen des gesamten Inhalts der Aufnahmezelle, Spülen der Aufnahmezelle mit frischem Puffer, Ersetzen durch 3 ml frischen Puffers und abermaliges Verbinden der Elektroden und der Stromquelle wurden Proben von 2 ml erhalten. Die ²²Na&spplus;-Proben wurden in einem Auto-gamma-Szintillationsspektrometer 5236 (Packard Instrument Company, Downers Grove, IL) gezählt. Die erhaltenen mitteleren Gesamtcounts wiesen Standardfehler des Mittelwertes (SEM), die weniger als ±5% des Mittelwertes (n=3) betrugen, auf. Bei den Passivdiffusionsproben waren sie jedoch größer als ±5%.
Flüsse wurden aus der Menge des pro Zeiteinheit überführten Radioisotops und der spezifischen Radioaktivität in der Donorkammer berechnet. (Vergleichsuntersuchungen zeigten, daß die spezifische Aktivität der freien Lösung des Isotops in der Donorkammer während des Verlaufs der Untersuchung etwa konstant blieb. Dies impliziert, daß der Isotopenverlust durch Transport in die Aufnahmekammer oder durch Absorption des Isotops auf dem Glas oder den Elektroden vernachlässigbar war.) Die Flüsse wurden pro Flächeneinheit angegeben, indem der Fluß durch die Oberfläche des Gewebes (0,64 cm²) dividiert wurde. Diese Flüsse traten definitionsgemäß während der Zeit auf, die der insgesamt vergangenen Zeit minus des halben Sammlungszeitintervalls entsprach.
Bei den Untersuchungen, deren Ergebnisse in Tabelle 1 angegeben sind, waren die Anode und der Na&spplus;-Tracer in der Kammer angeordnet, die der dermalen Seite des Gewebes zugewandt war. Vergleichsuntersuchungen zeigen, daß ohne elektrischen Strom oder Ölsäure kein merklicher passiver Fluß auftrat.
Die synergistische Wirkung der Iontophorese, gekoppelt mit Ölsäure, wird durch die Daten in Tabelle 2 dargestellt. Der erwartete Fluß, bei dem es sich um die Summe des Flusses durch Strom bzw. Ölsäure alleine handelt, liegt im allgemeinen deutlich unter dem, der bei kombinierter Verwendung von Strom und Ölsäure beobachtet wird. Tabelle 1 Durchschnittl Na&spplus;-Fluß (umol/cm²/h) Strom alleine Zeit (h) ÖS a alleine ÖS a + Strom aÖlsäure Tabelle 2 Zusätzlicher Na&spplus;-Fluß gegen beobachteten Fluß mit Ölsäure und Strom Zeit (h) berechnet beobachtet

Beispiel 2

Behandlung von Bluthochdruck durch Doxazosin unter Verwendung von Iontophorese und Ölsäure

A. Vorrichtung: Ein elektrisches Gerät mit der Fähigkeit zur Erzeugung eines konstanten Stroms von 0,1 bis 9,0 mA unter Verwendung einer Stromquelle von bis zu 10 V. Zwei Elektroden, Anode und Kathode aus einem geeigneten Material (z.B. Ag/Agcl oder Platin). Die Anode oder die positive Elektrode ist ein biegsames Reservoir (3 bis 5 ml) mit einer semipermeablen Membran, die nahe der Haut angeordnet werden kann. Die Kathode oder Rückführelektrode ist mit einem leitfähigen Gel gefüllt.
B. Arzneimittellösungen: Doxazosin (2 bis 20 mg in Form des Mesylatsalzes) wird in einem Volumen von 3 bis 5 ml eines Trägers aus 20 bis 70% (v/v) Ethanol gelöst. Der Träger enthält ferner 5 bis 100 mM eines Phosphatpuffers eines pH-Werts von 3 bis 5 und 0,1 bis 1% (g/v) Ölsäure.
C. Verabreichung: Die obige Doxazosinlösung wird in das Anodenreservoir gefüllt. Die Anode wird mit einem Klebemittel an der Backenfläche befestigt, während die Rückführelektrode auf einer benachbarten Fläche angeordnet wird. 10 bis 90 min lang wird ein Strom von 0,1 bis 5 mA angelegt, bis die Abgabe des Arzneimittels ausreicht, um den Blutdruck auf das gewünschte Niveau zu senken.

Beispiel 3

Behandlung von Muskel- oder Gelenkarthritisschmerzen und -entzündung mit Piroxicam unter Verwendung von Iontophorese und Ölsäure

A. Hintergrund: Diese Behandlungsart ist bei akutem Aufflackern oder Verletzungen anwendbar und wird anstelle oder in Verbindung mit einer oralen Behandlung zur Erhöhung der Arzneimittelgehalte lokal an der gewünschten Stelle verwendet.
B. Vorrichtung: Entspricht dem vorhergehenden Beispiel, mit der Ausnahme, daß die Kathode (-) die Arzneimittelelektrode und die Anode (+) die Rüchführelektrode ist.
C. Arzneimittellösungen: Entsprechen dem vorhergehenden Beispiel, mit der Ausnahme, daß eine Konzentration von 1 mg/ml Piroxicam bei einem pH-Wert von 7,4 verwendet wird.
D. Verabreichung: Entspricht dem vorhergehenden Beispiel, mit der Ausnahme, daß die Elektroden nahe der Stelle der Verletzung oder der Schmerzen/Entzündung angeordnet werden.

Claims

1. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend:

(a) eine sichere und wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs und

(b) eine den transdermalen Fluß verstärkende Menge eines dermalen Durchdringungsverstärkers, bei dem es sich entweder um ein 1-Alkylazacycloheptan-2-on, wobei die Alkylgruppe 8 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein cis-Olefin der Formel

CH&sub3;(CH&sub2;)xCH=CH(CH&sub2;)yR³

worin R³ für CH&sub2;OH, CH&sub2;NH&sub2; oder COR&sup4; mit R&sup4; gleich OH (oder C&sub1; bis C&sub4;)-Alkoxy steht, x und y jeweils eine ganze Zahl von 3 bis 13 bedeuten und die Summe von x und y 10 bis 16 beträgt,

handelt, zur Herstellung eines Medikanents zur iontophoretischen Verabreichung an die Haut.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zubereitung ferner ein wässriges Lösungsmittel umfaßt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der dermale Durchdringungsbeschleuniger aus cis-9-Tetradecensäure, cis-6- Pentadecensäure, cis-6-Hexadecensäure, cis-9-Hexadecensäure, cis-9-Octadecensäure (Ölsäure), cis-6-Octadecensäure, cis-11- Octadecensäure, cis-12-Octadecensäure, cis-5-Eicosensäure, cis- 9-Eicosensäure, cis-11-Eicosensäure, cis-14-Eicosensäure, 1- Decylazacycloheptan-2-on, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on oder 1- Tetradecylazacycloheptan-2-on besteht.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der dermale Durchdringungsbeschleuniger aus cis-9-Octadecensäure besteht.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutische Wirkstoff in ionisierter Form vorliegt oder ionisiert werden kann.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der pharmazeutische Wirkstoff aus Aspirin, Acetaminophen, Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen, einer Verbindung der Formel

Piroxicam oder einer Arzneimittelvorstufe von Piroxicam der Formel

worin R für CH(R¹)OCOR² oder CH(R¹)OCOOR² mit R¹ gleich Wasserstoff oder Methyl und R² gleich (C&sub1; bis C&sub9;)-Alkyl steht,

oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon besteht.

7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der pharmazeutische Wirkstoff aus Erythromycin, Azithromycin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Doxycyclin, Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin oder Amoxicillin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon besteht.

8. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der pharmazeutische Wirkstoff aus Fluconazol oder Tioconazol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon besteht.

9. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der pharmazeutische Wirkstoff aus Nifedipin, Amlodipin, Pradozin, Doxadocin, einer Verbindung der Formel

oder einer Verbindung der Formel

wobei X für O oder C=O steht,

oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon besteht.

10. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der pharmazeutische Wirkstoff aus Sertralin, Insulin, Glipizin, einer Verbindung der Formel

oder einer Verbindung der Formel

oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon besteht.

11. Pharmazeutische Zubereitung entsprechend der Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einer iontophoretischen Vorrichtung.