DE60019693T2

DE60019693T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen, die wirkstoffabsorptionsfördernde verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE60019693T2
Application number: DE60019693T
Authority: DE
Inventors: Norberto FESTÖ
Original assignee: Inpharma SA
Current assignee: Inpharma SA
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-16
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2020-02-17
Also published as: CA2326756A1; KR100689686B1; CN1178699C; KR20010042626A; CH693625A5; EP1073470B1; EP1073470A1; PT1073470E; HK1036931A1; ES2241575T3; WO2000048636A1; CN1294519A; US7026360B1; ATE293995T1; CA2326756C; JP2002537417A; DE60019693D1

Description

Die Probleme, die mit der perkutanen Absorption von aktiven Bestandteilen oder Wirkstoffen in topischen und transdermalen pharmazeutischen Darreichungsformen (Arzneimittelabgabesysteme) in Beziehung stehen, sind bekannt und sind der Gegenstand von Patenten gewesen, [1] Percutaneous absorption: mechanismsmethodology-drug delivery, 2. Aufl., Bronaugh Maibach, MARCEL DEKKER INC.
Unter den signifikantesten Beispielen, über die in der wissenschaftlichen Literatur berichtet wird, ist es möglich, die verstärkende Aktivität von Decylmethylsulfoxid bei der Erhöhung der perkutanen Absorption von Idoxuridin zu erwähnen, [2] Touitou, E. (1988), Int. J. Pharm. 43:1. Die Wirkung von Dodecylazacycloheptan-2-on (Laurocapram, Azone) bei der Verstärkung der Absorption von verschiedenen Molekülen ist durch Stoughton, [3] Stoughton, R.B. (1982), Arch. Dermatol. 118:474, und durch Sugibayashi, [4], Sugibayashi, K., Hosoya, K., Morimoto, Y., und Higuchi, W.I. (1985), J. Pharm. Pharmacol. 37:578, untersucht worden. Substanzen, die am Markt verfügbar gemacht wurden und anfänglich in anderen Gebieten als dem pharmazeutischen Sektor verwendet wurden, erwiesen sich nachfolgend auch für die pharmazeutische Industrie als von bemerkenswerter Bedeutung.
EP-A-0 390 206 lehrt Emulsionen, die abgesehen von Perfluorpolyethern und Glycerol oder einer großen Vielzahl von polyhydroxylierten Verbindungen wenigstens ein grenzflächenaktives Mittel, u.a. K-cetylphosphat, enthalten.
Dieses klassische grenzflächenaktive Mittel dient dazu, die angestrebten Emulsionen zu stabilisieren.
Phosphatidylcholine, eine der zwei Gruppen von Verbindungen in dem Träger gemäß dieser Erfindung, sind nicht-ionische Phospholipide mit Cholin als amidischer Gruppe und einer gly ceridischen Gruppe (siehe die beigefügten Kopien von S. 370/371 der Dokumenta Geigy: Wissenschaftl. Tabellen, 7. Aufl.).
Die strukturelle Ähnlichkeit des Phosphatidylcholine mit Verbindungen, die in der menschlichen Haut und den menschlichen Organen vorhanden sind, ist – gemäß der Anmelderin – bei der erfinderischen Verwendung der neuen Zusammensetzung hilfreich.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die folgende Erfindung besteht in der Verwendung von PFPE zur Erhöhung der Absorption von aus pharmakologischer Sicht aktiven Bestandteilen in topischen pharmazeutischen Darreichungsformen und/oder in transdermalen Formulierungen (Arzneimittelabgabesystemen), welche Mischungen von wenigstens einem hinsichtlich der Erhöhung der Absorption aktiven Bestandteil enthalten.
Diese Verbindungen können, wenn sie in pharmazeutischen Darreichungsformen, welche eine Kombination oder wenigstens einen aktiven Bestandteil enthalten, enthalten sind, das Permeationsvermögen der aktiven Bestandteile durch die Haut modifizieren, wodurch eine überraschende und unerwartete Fähigkeit zur Förderung der Penetration des aktiven Bestandteils demonstriert wird.
Gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung kann die Aufnahme einer Menge von PFPE bei traditionellen topischen Formulierungen, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf: Cremes, flüssigen Emulsionen, Salben, Lotionen, Mikroemulsionen, Schäumen, Gelen, Aspersionspulvern; und bei transdermalen Formulierungen (Arzneimittelabgabesystemen) angewandt werden.
Der Begriff PFPE bedeutet Moleküle mit der chemischen Struktur
mit Molekulargewichten zwischen 650 und 6250,
C.A.S.-Name: „1-Propene,1,1,2,3,3,3-hexafluoro-, oxidized and polymerized" (1,1,2,3,3,3-Hexafluor-1-propen, oxidiert und polymerisiert)
C.A.S.-Nummer: 69991-67-9
Das Verständnis der Erfindung wird vereinfacht durch die Beschreibung einer Anzahl von Untersuchungen zur perkutanen Absorption von bestimmten Formulierungen, die verschiedene aktive Bestandteile enthalten.

Beispiel A veranschaulicht die Erhöhung der Permeabilität einer Formulierung, die Troxerutin und 3% PFPE enthält, um das ungefähr 10-fache verglichen mit jener einer Referenzformulierung.
Beispiel B demonstriert die Korrelation zwischen der PFPE-Konzentration und der perkutanen Absorption von Formulierungen, die Nimesulid und steigende Konzentrationen von PFPE enthalten.
Beispiel C enthält einen Vergleich der Permeationsgeschwindigkeit von Formulierungen, die nicht-steroidale antiinflammato risch-wirkende Arzneimittel enthalten, gegenüber Formulierungen, zu welchen 3% PFPE hinzugesetzt worden ist.

Beispiel A
Verifizierung der perkutanen Absorption von TROXERUTIN durch Schweinehaut unter Verwendung von verschiedenen Formulierungen, die verschiedene Arten von Absorptionsverstärkern enthalten. Dies umfasste insbesondere die Untersuchung der Freisetzung von TROXERUTIN aus Formulierungen, die PFPE, Norchenodesoxygallensäure und Transcutol enthalten, gegenüber einer Referenzformulierung.
Experimenteller Abschnitt

Apparat: "Franz Cells" (Hersteller: Crown Glass Company Inc., New Jersey) Franz-Diffusionszellen sind eines der Hauptsysteme, die für die Untersuchung der Permeation ex vivo verwendet werden. Diese Untersuchung umfasste die Verwendung von drei Zellen mit jeweils einem Donorkompartiment von 9 mm Durchmesser, was einer Diffusionsfläche von 64 mm² entspricht. Das Rezeptorkompartiment weist ein Fassungsvermögen von 4,8 ml auf. Die Rezeptorkammer wird auf 37°C ± 1 erwärmt.
Testsystem: HPLC, Gilson, Mod. 305, mit Spectra Physics-Detektor, Spectra 200 Mod.

Formulierungen:
Vorbereitung der Haut:
Die Schweinehautproben wurden aus dem Innenohr von Schweinen, die gerade erst getötet worden waren, entnommen.
Man ließ die Proben in Pufferlösung mit pH 7,4 24 h bei 4°C quellen. Die Abschnitte von Bindegewebe und Muskel wurden nachfolgend von der Haut entfernt und die Probe wurde in Quadrate von 2 × 2 cm geschnitten. Die Hautproben wurden bei –20°C aufbewahrt. HPLC-Betriebstestbedingungen:

Säule: KP 18, 5 Mikrometer Licrospher 100

Mobile Phase: 20% Acetonitril, 80% Phosphatpuffer, pH 6,6

Fluss: 1 ml/min

Druck: 1,52 kpsi

Wellenlänge: 245 nm

RT: 8,51
Vorgehensweise:
Die Schweinehaut wird zwischen dem Donorkompartiment und der Rezeptorkammer platziert, wobei die äußere Hautoberfläche dem oberen Kompartiment gegenübersteht. Die Testformulierung wird in das Donorkompartiment gegeben.
Die Rezeptorkammer wird mit einer Phosphatpufferlösung mit pH 7,4 befüllt und in Zeitabständen zwischen 0,5 und 8 h werden 2 ml Lösung aus dieser Kammer abgezogen. Wenn jede Probe entnommen worden ist, wird frische, auf 37°C erwärmte Pufferlösung hinzugesetzt, um das anfängliche Volumen wieder aufzufüllen. Die Proben werden dann unter Verwendung einer HPLC-Methode getestet. Jeder Test wird dreimal wiederholt.
Ergebnisse
Die Ergebnisse hinsichtlich der perkutanen Absorption sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Schlussfolgerungen
Die Formulierungen B, C, D zeigten keinerlei Unterschied bei der Absorption, wohingegen in der achten Stunde die PFPE enthaltende Formulierung A ein Absorptionsausmaß zeigte, das ungefähr 9-10-fach höher war als jenes der Referenzformulierung D.
Beispiel B
Verifizierung der Absorption von NIMESULID durch Schweinehaut unter Verwendung von Franz-Zellen, wie in Beispiel A beschrieben, unter Verwendung von verschiedenen Formulierungen, die unterschiedliche Konzentrationen von PFPE enthalten, gegenüber einer Referenzformulierung.
Formulierungen:
Ergebnisse
Die Ergebnisse hinsichtlich der Permeabilität sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Schlussfolgerungen
Die Formulierungen B, C, D zeigten ein verstärktes Vermögen, durch die Haut zu permeieren; dieses Permeationsvermögen ist mit dem steigenden prozentualen Gehalt von PFPE korreliert.
Beispiel C
Verifizierung der Absorption von topischen Formulierungen, welche entzündungshemmende Arzneimittel enthalten, nach 8 h durch Schweinehaut hindurch unter Verwendung von Franz-Zellen, wie in Beispiel A beschrieben, gegenüber Formulierungen, die auch 3% PFPE enthalten.
Diese Erfindung wird durch die Ansprüche am Ende dieser Beschreibung gekennzeichnet,
mit n und m > 18 und < 46 und mit Molekulargewichten zwischen 600 und 8000 als Verbindungen mit Aktivität zur Erhöhung der Absorption von aktivem Bestandteil.
Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch zwischen 0,01 und 20% (Gew./Gew.) Phosphatidylcholin enthalten; die bevorzugten Zusammensetzungen sind jene mit 0,1 bis 30% (Gew./Gew.) der Verbindungen der Formel I mit n und m > 24 und < 36 und mit Molekulargewichten zwischen 1000 und 4000 und mit 0,1 bis 10% (Gew./Gew.) Phosphatidylcholin.
Sie können auch andere verträgliche Bestandteile enthalten, die in Form von Cremes, Emulsionen, Salben, Lotionen, Schäumen, Gelen und transdermalen Formulierungen vorliegen.
Die Erfindung umfasst auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I
mit n und m > 18 und < 46, vorzugsweise > 24 und < 36, und mit Molekulargewichten zwischen ~600 und ~8000, vorzugsweise zwischen 1000 und 4000, in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur topischen externen oder internen Anwendung zur Erhöhung der Absorption von aktiven Bestandteilen durch Dermis, Cutis, Mucosa, Rektum, Vagina und Urethra, mit oder ohne Phosphatidylcholin. Insbesondere betrifft eine solche Verwendung aktive Bestandteile oder Wirkstoffe, die anabolische, analgetische, androgene, anästhetische, anorektische, antihelmintische, antiallergische, antiamöbische, antiandrogene, antianginale, antiarrhythmische, antiarteriosklerotische, antiarthritische und antirheumatische, antibakterielle, anticholinerge, antikrampfauslösende, antidepressive, antidiabetische, antidiarrhoische, antidiuretische, antiöstrogene, antibiotische, antiglaukomatöse, antigonadotrope, antihistaminische, antihyperlipoproteinämische, antihyperthyroide, antihypertensive, entzündungshemmende, Anti-Malaria-, Anti-Migräne-, Anti-Übelkeit-, antineoplastische, Anti-Parkinson-, antiprotozoale, antipruritische, Anti-Psoriasis-, antipsychotische, antipyretische, antiseptische, antispasmische, antithrombotische, antitussive, antiulzeröse, antivirale, anxiolytische, bronchodilatorische, CA-blockierende oder -regulierende, kardiotonische, stimulierende, abschwellende, diuretische oder enzymatische Wirkung besitzen.
Spezieller bezieht sich die Verwendung dieser Erfindung auf Troxerutin und Nimesulid.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einer oder mehreren wirksamen Bestandteilen 0,01 bis 60% (Gewicht/Gewicht) Verbindungen der Formel I
mit n und m > 18 und < 46 und mit Molekulargewichten von ~600 bis ~8000 in Kombination mit 0,01 bis 20% (Gewicht/Gewicht) Phosphatidylcholin enthalten, als Verbindungen mit Aktivität zur Erhöhung der Absorption von aktivem Bestandteil.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 mit 0,1 bis 30% (Gewicht/Gewicht) der Verbindungen der Formel I mit n und m > 24 und < 36 und mit Molekulargewichten von 1000 bis 4000 und mit 0,1 bis 10% (Gewicht/Gewicht) Phosphatidylcholin.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Ansprüchen 1 bis 2, die andere verträgliche Bestandteile enthalten und in der Form von Cremes, Emulsionen, Salben, Lotionen, Schäumen, Gelen, Aspersionspulvern und transdermalen Formulierungen vorliegen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I
mit n und m > 18 und < 46, vorzugsweise > 24 und < 36 und mit Molekulargewichten von ~600 bis ~8000, vorzugsweise 1000 bis 4000, in Verbindung mit Phosphatidylcholin in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur topischen externen oder internen Anwendung zur Erhöhung der Absorption von aktiven Bestandteilen durch Dermis, Cutis, Mucosa, Rektum, Vagina und Urethra.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die verwendeten aktiven Bestandteile vorzugsweise eine anabolische, analgetische, androgene, anästhetische, anorektische, anthelmintische, antiallergische, antiamöbische, antiandrogene, antianginale, antiarrhythmische, antiarteriosklerotische, antiarthritische und antirheumatische, antibakterielle, anticholinerge, antikrampfauslösende, antidepressive, antidiabetische, antidiarrhoische, antidiuretische, antiöstrogene, antibiotische, antiglaukomatöse, antigonatrope, antihistamine, antihyperlipoproteinämische, antihyperthyroide, antihypertensive, entzündungshemmende, Anti-Malaria-, Anti-Migräne-, Anti-Übelkeit-, antineoplastische, Anti-Parkinson-, antiprotozoale, antipruritische, Anti-Psoriaris-, antipsychotische, antipyretische, antiseptische, antispasmische, antithrombotische, antitussive, antiulzeröse, antivirale, anxiolytische, bronchodilatorische, CA-blockie rende oder -regulierende, kardiotonische, stimulierende, abschwellende, diuretische oder enzymatische Wirkung besitzen.
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittel Troxerutin, Nimesulid und nicht-steroide, entzündungshemmende Arzneimittel wie Ketoprofen, Diclofenac-Natrium, Ibuprofen, Etodolinsäure und Prioxicam sind.