CN111658625A - 双硫仑在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了双硫仑在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用，所述的系统性红斑狼疮，是以姥鲛烷诱导的狼疮小鼠模型为实验对象。本发明中，双硫仑能够有效改善狼疮小鼠病情，具体表现如下：(1)双硫仑处理后狼疮小鼠尿蛋白水平明显下降；(2)双硫仑能够降低狼疮小鼠外周血抗dsDNA及炎症因子IL‑1β水平；(3)用了双硫仑进行干预后，狼疮小鼠肾脏病理损害明显减轻以及免疫复合物IgG、C3沉积也同样减少。

Description

双硫仑在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及双硫仑在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用。
背景技术
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累积于全身多器官的自身免疫性疾病，典型特征是机体出现大量针对自身胞内外成分的抗体，并形成抗原-抗体复合物。SLE主要累及育龄期女性，病情复杂，发病率高，该病病程反复迁延，致残率高。
但是，目前SLE治疗措施仍是以糖皮质激素和细胞毒药物为主。但是，这种临床治疗手段存在着机会性感染、骨折、性腺抑制等副作用，且花费较高，需长期甚至终身服用。因此，进一步寻找一种疗效佳、更安全的治疗SLE的药物至关重要。
双硫仑(又名戒酒硫、安塔布司)，结构式如下：
Figure BDA0002578608130000011
分子式为：C10H20N2S4，分子量为297。该药物能够用于治疗酒精成瘾，主要是通过抑制乙醛脱氢酶，使乙醇在体内氧化成乙醛后不能继续氧化，从而引起体内乙醛蓄积，产生一系列不适反应，如恶心、胸闷、焦虑、心率加快及呼吸急促等，从而达到戒酒的目的。近年对双硫仑的研究发现它还能用于多种肿瘤及HIV的治疗。但迄今，尚未见有双硫仑在治疗SLE的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供双硫仑在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用，以解决现有系统性红斑狼疮治疗手段副作用大、价格昂贵的问题。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
双硫仑在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用；
所述的系统性红斑狼疮，是以姥鲛烷诱导的狼疮小鼠模型为实验对象；
所述治疗系统性红斑狼疮，具体体现在：降低了狼疮小鼠尿蛋白、外周血抗dsDNA抗体、炎症因子IL-1β、免疫复合物IgG和C3等的含量，以及减轻了狼疮小鼠肾脏病理损害；
所述的药物还可以含有一种以上药学上可以接受的载体；所述的载体优选为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂等；
所述的药物可以进一步制成注射剂、片剂、粒剂或胶囊等多种形式，各种剂型的药物可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、本发明中，双硫仑能够有效改善狼疮小鼠病情，具体表现如下：(1)双硫仑处理后狼疮小鼠尿蛋白水平明显下降；(2)双硫仑能够降低狼疮小鼠外周血抗dsDNA及炎症因子IL-1β水平；(3)用了双硫仑进行干预后，狼疮小鼠肾脏病理损害明显减轻以及免疫复合物IgG、C3沉积也同样减少。
2、本发明提供了一种安全、价廉、有效的治疗系统性红斑狼疮药物双硫仑，以解决现有系统性红斑狼疮治疗手段副作用大、价格昂贵的问题。
3、双硫仑是一种传统的戒酒药物，具有价格便宜、容易获得、安全的特点，近年在治疗多种肿瘤和HIV上取得了巨大成效，本发明进一步拓宽了双硫仑的用途，够用于制备治疗狼疮的药物。
附图说明
图1是双硫仑对pristane狼疮小鼠尿蛋白水平的影响；
图2是双硫仑对pristane狼疮小鼠抗dsDNA抗体水平的影响；
图3是双硫仑对pristane狼疮小鼠肾脏形态的影响；
图4是双硫仑对pristane狼疮小鼠肾脏C3沉积量的影响；
图5是双硫仑对pristane狼疮小鼠肾脏IgG沉积量的影响；
图6是双硫仑对pristane诱导狼疮小鼠血浆IL-1β水平的影响；
其中，Control:n＝7,PIL Model:n＝7,PIL Model+disulfiram:n＝7；*P＜0.05,**P＜0.01,***P＜0.001。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例
实验动物选用6-8周龄、雌性的BALB/c小鼠，购买自广东省实验动物中心。所有动物都饲养在南方医科大学实验动物中心特定非致病的条件下饲养。所有实验操作和饲养的方式都经过南方医科大学的实验动物伦理审查委员会审核通过。
方法：
(1)Pristane诱导狼疮小鼠模型建立
选用6-8周、雌性的BALB/c小鼠，一次性腹腔注射pristane(姥鲛烷)500μl进行造模，在注射后第6周开始，每两周检测尿蛋白水平，直到连续两次出现尿蛋白的评分大于1个+时，判断小鼠已经发病，造模成功，尿蛋白评分详见方法(3)。
(2)小鼠分组及给药
BALB/c小鼠造模成功后，根据小鼠尿蛋白水平随机分成2组，使每组小鼠的尿蛋白水平分布和均值基本相同：第一组为双硫仑药物治疗组(PIL Model+双硫仑组)7只，每日予戒双硫仑腹腔注射，剂量为每公斤体重50mg，另外一组为溶剂组(PIL Model+生理盐水组)7只，每天给予双硫仑药物治疗组等体积的生理盐水进行腹腔注射。并且，另外选择7只具有相仿周龄和体重的雌性BALB/c小鼠为正常对照组(Control组)。观察14周，每2周测一次各组小鼠尿蛋白。
(3)小鼠尿蛋白测定
采用Albustix试纸法对尿蛋白进行定性和半定量检测。
A、用手指轻轻地按摩鼠的腹部，起到刺激小鼠排尿的作用；
B、收集小鼠尿液，将排出的尿液滴在试纸反应区上；
C、1min内读取试纸结果，将试纸反应区显示的颜色和标准显色卡条带进行比较，判断小鼠尿蛋白含量。含量对照如下：①阴性(－)：0mg/L②(±)：150mg/L～300mg/L③(+)：300mg/L～1000mg/L④(++)：1000mg/L～3000mg/L⑤(+++)：3000mg/L～20000mg/L⑥(++++)：>20000mg/L。
(4)小鼠标本留取
4.1麻醉取血
A、狼疮小鼠观察结束后，用1％戊巴比妥麻醉；
B、摘除小鼠眼球取血，将血收集到含EDTA抗凝的采血管中，并让血液尽可能与管壁上的EDTA接触；
C、将采血管放入离心机中，调整转速为500g，时间10分钟进行离心；
D、收集上清后，将上清进行离心，转速为1500g，时间为10分钟；
E、离心后收集上层的血浆，-80℃储存。
4.2分离肾脏
A、留取小鼠左肾，放置在4％多聚甲醛中固定，用于石蜡切片；
B、留取小鼠右肾，放置在液氮罐中，用于冰冻切片和WB使用。
4.3小鼠血浆抗dsDNA抗体检测
A、提前将抗ds-DNA抗体试剂盒和各组小鼠的血浆样品取出，恢复至室温；
B、配制标准品
①准备7个2ml的EP管，分别标记为S2-S8，然后在每个管子先加入样品稀释液250μl；
②将1支标准品取出，6000r离心，时间30秒；在标准品中加入样品稀释液1ml，充分吹打混匀，得到浓度为20ng/ml，记为S1；
③取出S1管子中液体250ul加入到S2管子中，充分混匀，得到浓度为10ng/ml；
④取出S2管子中液体250ul加入到S3管子中，充分混匀，得到浓度为5ng/ml；
⑤取出S3管子中液体250ul加入到S4管子中，充分混匀，得到浓度为2.5ng/ml；
⑥取出S4管子中液体250ul加入到S5管子中，充分混匀，得到浓度为1.25ng/ml；
⑦取出S5管子中液体250ul加入到S6管子中，充分混匀，得到浓度为0.625ng/ml；
⑧取出S6管子中液体250ul加入到S7管子中，充分混匀，得到浓度为0.312ng/ml；
C、稀释样品：在新的96孔板用样品稀释液将小鼠的血浆样品进行稀释，充分混匀后，用排枪取小鼠样品100μl加到微孔板上相应的样品孔中；
D、按照S1-S8顺序，分别取100μl到微孔板中标准品孔，注意设置复孔，然后将盖上透明膜，放置在37℃中孵育，时间为2小时；
E、提前10分钟，用生物素标记物稀释液按1:100的比例稀释生物素标记物工作液；
F、将微孔板液体倒弃，用纸巾包裹拍干微孔板；
G、加入100μl稀释好的生物素标记物工作液，盖上透明膜，放置在37℃中孵育，时间为1小时；
H、提前10分钟，用辣根过氧化物酶标记亲和素稀释液按1:100的比例稀释辣根过氧化物酶标记亲和素工作液；
I、将微孔板液体倒弃，用纸巾包裹拍干微孔板；
J、加入100μl稀释好的辣根过氧化物酶标记亲和素工作液，盖上透明膜，放置在37℃中孵育，时间为1小时；
K、将微孔板液体倒弃，用纸巾包裹拍干微孔板；
L、加入90μl底物溶液，在避光、37℃的条件下，显色15-30分钟；
M、S1标准品孔的液体颜色变成深蓝色的时候，加入50μl终止液；
N、5分钟内使用多功能酶标仪检测450nm处的吸光度；
O、根据标准品孔各个浓度的吸光值，绘制出标准曲线，然后将样品吸光值代入标准曲线的公式，计算出检测小鼠样品浓度值。
4.4ELISA检测小鼠血浆IL-1β水平
A、提前将IL-1β试剂盒和各组小鼠的血浆样品取出，恢复至室温；
B、配制1×洗涤液：向25ml 20×浓缩洗涤液中加入475ml超纯水稀释成1×洗涤工作液；
C、配制标准品
①准备7个2ml的EP管，分别标记为S2-S8，然后在每个管子先加入样品稀释液200μl；
②在标准品中加入样品稀释液0.8ml，充分吹打混匀，得到浓度为1000pg/ml，记为S1；
③取出S1管子中液体200ul加入到S2管子中，充分混匀，得到浓度为500pg/ml；
④取出S2管子中液体200ul加入到S3管子中，充分混匀，得到浓度为250pg/ml；
⑤取出S3管子中液体200ul加入到S4管子中，充分混匀，得到浓度为125pg/ml；
⑥取出S4管子中液体200ul加入到S5管子中，充分混匀，得到浓度为62.5pg/ml；
⑦取出S5管子中液体200ul加入到S6管子中，充分混匀，得到浓度为31.25pg/ml；
⑧取出S6管子中液体200ul加入到S7管子中，充分混匀，得到浓度为15.6pg/ml；
D、稀释样品：在新的96孔板用样品稀释液将小鼠的血浆样品进行稀释，充分混匀后，用排枪取小鼠样品100μl加到微孔板上相应的样品孔中；
E、按照S1-S8顺序，分别取100μl到微孔板中标准品孔，注意设置复孔，然后将盖上透明膜，放置在37℃中孵育，时间为90分钟；
F、提前10分钟，30×的生物素化抗体工作液用生物素化抗体稀释液稀释成1×工作液；
G、将微孔板液体倒弃，用洗涤液洗板5次，用纸巾包裹拍干微孔板；
H、加入100μl稀释好的生物素标记物工作液，空白孔加入生物素标记物稀释液，盖上透明膜，放置在37℃中孵育，时间为1小时；
I、提前10分钟，将30×的浓缩酶结合物用酶结合物稀释液稀释成1×工作液；
J、将微孔板液体倒弃，用洗涤液洗板5次，用纸巾包裹拍干微孔板；
K、加入100μl稀释好的酶结合物工作液，空白孔加入酶结合物稀释液，盖上透明膜，放置在37℃中孵育，时间为30分钟；
L、将微孔板液体倒弃，用洗涤液洗板5次，用纸巾包裹拍干微孔板；
M、加入100μl显色底物溶液(TMB)，在避光、37℃的条件下，显色15分钟；
N、加入100μl终止液，3分钟内使用多功能酶标仪检测450nm处的吸光度；
O、根据标准品孔各个浓度的吸光度绘制出标准曲线，然后代入样品的吸光值到标准曲线的公式中，计算出检测小鼠样品浓度值。
4.5小鼠肾脏常规石蜡切片制片
A、小鼠左侧肾脏在4％多聚甲醛中浸泡24-48小时后，用自来水进行过夜冲洗；
B、将肾脏组织放入全自动的脱水机进行脱水；
C、将脱完水的肾脏组织进行石蜡包埋；
D、切片前先将肾脏蜡块放在-20℃冰箱里存放3小时，然后常规石蜡切片，厚度为4μm；
E、将肾脏石蜡切片放在41℃水浴池里展平，然后用载玻片捞起肾脏石蜡切片，并用铅笔在载玻片上标记组别、时间；
F、将石蜡切片放在37℃烘箱里烘干，常规石蜡切片制片完成。
4.6小鼠肾脏HE染色及病理损害评估
A、把烘干的肾脏石蜡切片放置在65℃烘箱，时间2-3小时；
B、进行常规脱蜡水化：(二甲苯溶液各8分钟，各浓度梯度的乙醇溶液均5分钟)；
C、在肾脏石蜡切片上滴加苏木素染液5分钟后，流水冲洗，除去多余染料；
D、将玻片放进1％盐酸乙醇中数秒后，立即用流水冲洗；
E、当标本颜色出现蓝色时，在显微镜下观察组织切片中细胞核的颜色，若颜色偏浅，重复(C)-(D)步骤；
F、在肾脏石蜡切片上滴加伊红染液约30秒后，流水冲洗后，在显微镜下观察组织，若红色偏深，则继续予流水冲洗；
G、脱水透明：依次用无水乙醇脱水、二甲苯透明后，用中性树胶进行封片。
4.7小鼠肾脏免疫复合物IgG、C3沉积情况检测
A、将小鼠右侧肾脏组织予少量OTC包埋剂包埋后，放在恒冷切片机中切片，厚度为7μm；
B、将肾脏组织切片附着在载玻片上，室温干燥30分钟；
C、将载玻片放在染缸中，PBS洗3遍，每次5分钟；
D、抗原修复：在肾脏冰冻切片上滴加蛋白酶K(50ng/ml)，37℃条件下修复30分钟；
E、封闭：5％的山羊血清进行封闭，时间1小时；
F、PBS洗3遍，每次5分钟；
G、孵育抗体
IgG染色：在肾脏组织切片上滴加抗小鼠IgG H&L抗体(1：300)，4℃，过夜，避光；
C3染色：在肾脏组织切片上滴加兔单克隆抗C3抗体(1：300)，4℃，过夜后，用PBS洗三遍，每次5分钟，然后向肾脏组织切片上滴加荧光标记抗兔IgG抗体(1：200)，孵育时间2小时，室温，避光；
H、PBS洗3遍，每次5分钟，注意避光；
I、室温下风干切片后，用甘油进行封片，注意避光；
J、荧光显微镜观察拍照，并且根据IgG/C3沉积不同强度分为0-3分，0分表示无沉积，3分表示强沉积，进行评分。
结果：
(1)双硫仑能降低pristane诱导的狼疮模型(PIL Model)小鼠的尿蛋白水平
确定pristane狼疮模型小鼠造模成功后，将小鼠分为PIL Model组及PIL Model+双硫仑治疗组，并将此时定为0周；之后，两组小鼠尿蛋白水平如图1所示。在第6周开始，与PIL Model组相比，双硫仑治疗组尿蛋白下降，且有统计学差异(P<0.05)；在第14周时，双硫仑治疗组较PIL Model组尿蛋白出现了显著地下降，有明显的统计学差异(P＜0.001)。
(2)双硫仑降低pristane诱导的狼疮模型(PIL Model)小鼠血浆抗dsDNA抗体水平
如图2所示，Control组(正常BALB/c小鼠)血浆抗ds-DNA抗体很低；而PIL Model组血浆抗ds-DNA抗体水平较Control组显著升高，且两者之间有显著统计学差异(P＜0.001)，而经过双硫仑治疗后，狼疮小鼠血浆抗ds-DNA抗体水平明显降低，两者之间有统计学差异(P＜0.05)。
(3)双硫仑减轻pristane诱导的狼疮模型(PIL Model)小鼠肾脏病理改变
如图3所示，与Control组小鼠(正常BALB/c小鼠)比较，PIL Model组可见肾脏组织内肾小球周围有明显炎症细胞的浸润，系膜细胞稍增生，有的肾小球萎缩变形，肾小管结构稍紊乱；经过双硫仑治疗后小鼠肾小球周围炎症细胞明显减少，系膜细胞增生减少，肾小球形态轮廓较良好，肾小管结果紊乱有所改善。
(4)双硫仑能减轻pristane诱导狼疮小鼠肾脏补体C3、IgG沉积
如图4和图5所示，与Control组小鼠(正常BALB/c小鼠)比较，PIL Model组小鼠肾小球部位可见大量补体C3、IgG沉积，经过双硫仑治疗后小鼠肾小球补体C3、IgG沉积明显减少，且两者之间评分具有显著统计学差异。
(5)双硫仑降低pristane诱导狼疮小鼠血浆IL-1β水平
如图6所示，与Control组小鼠(正常BALB/c小鼠)比较，PIL Model组狼疮小鼠血浆中IL-1β水平升高(P＜0.001)，经双硫仑治疗后，PIL Model小鼠血浆中IL-1β水平明显降低(P＜0.001)。
由上述实验结果可知：pristane诱导的狼疮小鼠出现尿蛋白水平明显升高，血浆中抗dsDNA抗体升高，肾脏中肾小球周围出现炎性细胞浸润、系膜区增生、C3及IgG沉积明显等改变，说明狼疮模型小鼠造模是成功的。与pristane诱导的狼疮小鼠相比，经过双硫仑治疗后小鼠尿蛋白、抗dsDNA抗体明显减少，肾脏病理损害及免疫复合物沉积明显改善。此外，我们发现狼疮小鼠外周血中炎症因子IL-1β明显升高，而经过双硫仑治疗后IL-1β水平能够明显下降，说明双硫仑能够缓解pristane诱导的狼疮小鼠炎症状态。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.双硫仑在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的系统性红斑狼疮，是以姥鲛烷诱导的狼疮小鼠模型为实验对象。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗系统性红斑狼疮，是降低了狼疮小鼠尿蛋白、外周血抗dsDNA抗体、炎症因子IL-1β、免疫复合物IgG和C3的含量，以及减轻了狼疮小鼠肾脏病理损害。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物含有一种以上药学上可以接受的载体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物制成注射剂、片剂、粒剂或胶囊。
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王嘉妮等: "NLRP3炎性小体与系统性红斑狼疮的相关研究", 《临床医学进展》 *

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